Заболевание крови миелофиброз. Первичный миелофиброз у взрослых

24.09.2017

Хронический идиопатический является одним из редких заболеваний, недуг может протекать в острой и подострой форме. Понятие идиопатический означает, что истинные причины, вызывающие нарушение — не выявлены. Триггером к появлению симптомов первичного миелофиброза могут стать как наследственные генетические аномалии, так и внешние факторы.

Сложность заболевания в силу редких случаев его проявления, заключается в том, что оно не до конца изучено, и достаточно сложно выставить прогноз и подобрать оптимальный курс терапии. Успех лечения зависит от стадии патологического разрушительного процесса и диагноза.

Данный недуг характеризуется аномальным разрастанием тканей костного мозга, что в свою очередь влечет за собой сопутствующие заболевания крови (анемию), селезенки и печени. Аномалия происходит за счет активизации и мутирования гена в стволовых клетках кроветворной системы.

Чаще всего патологию диагностируют у пожилых людей в возрасте 60-65 лет. Половая принадлежность не отражается на распространении болезни. Процент выживаемости составляет 10-15 %. Если миелофиброз диагностирован в возрасте до 45 лет процент выживаемости составляет 20-25%. Средний срок жизни пациента с выраженным миелофиброзом протекающим в острой форме от 2 до 5 лет.

О причинах заболевания

Факторы, влияющие на перерождение стволовых клеток костного мозга еще не полностью изучены наукой. Кроме того, идиопатический миелофиброз встречается примерно 1 раз на 10000 пациентов. Такая статистика свидетельствует скорее не о редкости данной проблемы, а о сложности диагностики, так как зачастую симптомы миелофиброза можно принять за проявления других инфекционных или возрастных отклонений.

Однако изучив общее количество страдающих миелофиброзом, удалось выяснить, что в группе риска состоят люди с уже имеющимися заболеваниями крови (онкологические, вирусные, аутоиммунные), перенесшие туберкулез и остеомиелит.
Кроме того, спровоцировать мутацию костного мозга могут и такие факторы как облучение радиацией, отравление пестицидами и тяжелыми металлами.

Симптоматика идиопатического миелофиброза

Основным признаком миелофиброза считается увеличение селезенки, которое можно ощутить при пальпации. Остальные симптомы и интенсивность их проявления скорее зависит от стадии патологического процесса. На ранних стадиях болезнь диагностируют крайне редко. В скрытой форме миелофиброз может протекать до года. В каждом индивидуальном случае болезнь может прогрессировать с разной скоростью.

Разрастание кроветворной ткани костного мозга

Первые признаки патологии такие же, как и симптомы малокровия: слабость, постоянная сонливость, ощущение головокружения, тошнота, потеря аппетита, слабая физическая выносливость.

Поскольку в первую очередь миелофиброз отражается на селезенке, на первичных стадиях больной чувствует вздутие, по причине увеличения селезенки, отечность, изжогу. Селезенка может увеличиваться до критических показателей и занимать все пространство брюшной полости, провоцируя инфаркт селезенки.

Для заболевания характерны такие осложнения как патологическая ломкость сосудов, варикоз вен органов пищеварения, а также асцит и портальная гипертензия.

Неспособность кровеносной системы выполнять свои непосредственные функции вызывает накопление инфильтратов в тканях и органах, при этом наблюдается симптоматика нарушений обменных процессов, таких как подагра и недостаток липазы, повышенный уровень сахара в крови.

Проявляется это в болезненности суставов и мышц нижних конечностей, зудом, интенсивность которого увеличивается при повышении температуры в помещении, судороги, ощущение ломоты в костях. Как можно понять перечисленные симптомы не редкость для людей, достигших возраста 50-60 лет, данный фактор усложняет постановку диагноза и начало лечения.

Одним из распространенных нарушений при миелофиброзе является аномальное разрастание коллагена, который приводит к проксимальным эпифизам костной ткани и очагам атеросклероза. К сожалению, это не упрощает диагностику заболевания, поскольку новообразования распространяются в хаотичном порядке и единичная биопсия костной ткани дает результат только с 30% точностью.

Диагностические процедуры

Показателем стадии развития патологического процесса при идиопатическом миелофиброзе является степень поражения клеток крови. У 70 % всех больных обнаруживается анемия в тяжелой форме. Также, о существовании миелопролиферативной патологии могут говорить полихромазия, нарушения свертываемости (как в большую, так и меньшую сторону), наличие каплевидных клеток и появление ядросодержащих эритроцитов в периферической крови. Даже при небольших кровопотерях возникает недостаток железа.

Зачастую для определения полной клинической картины одного забора крови недостаточно. Проводится комплексное исследование венозной и капиллярной крови. Степень поражения органов и сосудов узнают с помощью анализов мочи, исследований УЗИ сосудов и МРТ.

Более или менее точный результат дает метод трепанобиопсии тканей подвздошной кости, аномальные клетки выявляются с помощью серебрения.

Лечение и прогноз

Поскольку определенной специфической терапии при идиопатическом миелофиброзе не существует, лечение представляет собой комплексное применение различных процедур и медикаментозных препаратов для устранения основной симптоматики. Однако следует учесть, что некоторые способы, к примеру, лучевая или гормональная терапия могут ускорить снижение концентрации гемоглобина в сыворотке крови.

Среди безопасных способов продлить жизнь пациенту и частично устранить симптомы анемии это прием препаратов фолиевой кислоты, регулярно, длительным курсом в дозе не менее 5 мг в сутки. Поскольку анемия характеризуется дефицитом витаминов группы В, их комплекс назначают к ежедневному употреблению.

Если клиническая картина заболевания характеризуется серьезными нарушениями деятельности сердечно-сосудистой системы, принимается решение о назначении соответствующих препаратов в комплексе с переливанием крови. Переливание дает временное улучшение состояния больного на месяц полтора. Однако в дальнейшем это время сокращается до 10 дней, и переливание теряет свою резонность.

Первоочередной задачей докторов является решение проблемы с увеличенной селезенкой. Для этого назначают курс приема миелосана. Его принимают по 2 недели, после чего делают длительный перерыв, как правило. Состояние селезенки стабилизируется уже после первой недели лечения данным медикаментом.

Среди дополнительных методов облучение селезенки и малоинвазивная спленэктомия, однако, применение данных процедур на больных перешедших 50-летний возрастной рубеж непрактично из-за высокого процента летальных исходов.

Одним из спорных методов также является трансплантация костного мозга. Данная операция тяжело переносится больными и показана к проведению у пациентов в возрасте не старше 45 лет. Однако при положительной реакции иммунной системы прогноз предполагает продолжительность жизни 5-7 лет, при проценте выживаемости в пост операционный период 60%.

Дополнительные меры терапии оказывают симптоматический эффект. Больным назначается специальная диета, богатая витаминами и микроэлементами, стимулирующими систему кроветворения, аспирин (в качестве тромболитика), гипотензивные препараты, анальгетики. Для устранения боли в суставах применяются местные мази с хондроитином, при выраженной варикозной болезни – венотоники и растирки местно и сосудоукрепляющие препараты внутрь.

Принятие решений о назначении тех или иных медикаментозных средств основывается на выборе между практической пользой и возможными осложнениями вследствие приема. Поскольку болезнь поражает не только кровеносную систему, но и органы пищеварения, печень, почки и сердце. Прием лекарств может вызвать ухудшение состояние больного, возникновение почечной или сердечной недостаточности, увеличение печени, желтуху, отравление и внутренние кровоизлияния.

На последних стадиях миелофиброза терапия ограничивается уколами обезболивающих препаратом и внутривенным вливанием глюкозы.

Существует ли профилактика?

Профилактические меры в случае с идиопатическим миелофиброзом выделить довольно сложно. Однако, зная основные триггеры заболевания можно избежать попадания в группу риска. Перерождение стволовых клеток запускают различные негативные факторы, которые на протяжении всей жизни одолевают организм человека. В основе процесса малигнизации лежит отравление клеток, различными ядами.

Это могут быть канцерогенные вещества, поступающие вместе с пищей, различные ГМО, пестициды и химические добавки и прочее. Большую роль также играет экологическая обстановка, загрязнения воды и воздуха.

Для людей, которые перенесли онкологические заболевания или тяжелые инфекционные (сифилис, туберкулез, энцефалит и прочие характеризующиеся поражением крови и костной системы) необходимо регулярно (раз в полгода) проходить комплексное обследование, сдавать кровь на предмет аномального продуцирования клеток крови.

Несмотря на престарелый возраст, для которого характерны приступы слабости, нарушения свертываемости, варикозное расширение вен и потеря веса, нужно внимательнее относится к данным симптомам.

Первичный миелофиброз (идиопатический миелофиброз, сублейкемический миелоз, остеомиелофиброз, остеомиелосклероз, агногенная миелоидная метаплазия с миелофиброзом, идиопатическая миелоидная метаплазия, миелосклероз) - хроническое клональное миелопролиферативное заболевание, возникающее вследствие трансформации клетки-предшественника миелопоэза c развитием фиброза костного мозга, наличием очагов экстрамедуллярного гемопоэза, особенно трехростковой миелоидной метаплазией селезенки с выраженной спленомегалией и появлением лейкоэритробластической картины периферической крови, каплевидной формы эритроцитов периферической крови, симптомов цитопении или цитоза.

Эпидемиология первичного миелофиброза:

Ежегодная частота первичного миелофиброза составляет 0,5-1,5 случаев на 100 000 жителей. Заболевание несколько чаще выявляется у мужчин, обычно во второй половине жизни: средний возраст пациентов превышает 50 лет с медианой около 65 лет, количество случаев нарастает с возрастом.

В то же время имеются сообщения о начале первичного миелофиброза у взрослых моложе 30 лет и даже в подростковом и детском возрасте (чаще у девочек).

Причины первичного миелофиброза:

Миелофиброз рассматривается как сочетание двух различных, но взаимосвязанных патогенетических процессов: клональной миелопролиферации в качестве главного двигателя заболевания и воспалительного состояния, характеризующегося изменением стромы костного мозга повышенной экспрессией провоспалительных цитокинов. У 60% больных первичным миелофиброзом выявлена мутация тирозинкиназы JAK2V617F, однако нарушение сигнального пути, опосредованного JAK2-киназой, и активация транскрипционных факторов имеется у всех пациентов, вне зависимости от мутационного статуса JAK2-киназы. В 5-20% также выявляются мутации других генов: MPL (5-10%), TET2 и ASXL1 - до 17%, CBL - в 6%, LNK (менее 5%), IDH1/2 - до 4%, а также IKZF1 или EZH2.

При этом фибробласты костного мозга являются поликлональными. Причина чрезмерного фиброза костного мозга остается неясной. Собственно миелофиброз является неспецифической воспалительной реакцией на медиаторы воспаления и цитокины, вырабатываемые трансформированным клоном и клетками микроокружения.

Выделяют следующие причины развития первичного миелофиброза:

1. Помимо мутации JAK2V617F и других генов, у 30-40% больных первичным миелофиброзом встречаются различные хромосомные аномалии, что часто указывает на плохой прогноз (наиболее часто находят делецию длинного плеча 20 и 13 хромосомы, трисомию 8 и 9, удвоение частей 1q и трисомию 1q). Трисомия 1q, del(13q), del(20q) и трисомия 8 выявляется у 2/3 пациентов с хромосомными аберрациями. Реципрокная транслокация t(6;10)(q27;q11) при первичном миелофиброзе сочетается с эозинофилией, трисомия 13 хромосомы считается возможным предиктором быстрого фатального исхода.

В системе прогнозирования DIPSS Plus неблагоприятным кариотипом при первичном миелофиброзе учитывается выявление (изолированно или в комбинации) трисомии 8, моносомии 7/7q-, изо-хромосомы , инверсии , делеции 5/5q- , 12p- или перестройки 11q23.
2. Различные механизмы, приводящие к ингибированию апоптоза, могут способствовать автономной пролиферации мегакариоцитов при первичном миелофиброзе.
3. Пролиферация фибробластов и остеобластов вследствие воздействия факторов роста, выделяемых как мегакариоцитами, так и тромбоцитами, и последующее раннее развитие миелофиброза, а часто и остеомиелосклероза - трансформирующего фактора роста β, матриксной металлопротеиназы 9, а также других цитокинов (тромбоцитарного фактора роста, основного фактора роста фибробластов b-FGF, ИЛ-1, циркулирующих сосудистых факторов, колониестимулирующих факторов). Это подтверждается тем фактом, что на фоне приобретенной недостаточности хранения цитокинов в плотных гранулах тромбоцитов может также развиваться первичному миелофиброзу (так называемая «болезнь хранения»). В прогрессировании первичного миелофиброза важную роль играет повышенный ангиогенез за счет сосудистого эндотелиального фактора роста VEGF, а также фактора роста гепатоцитов HGF. У 70% больных имеется повышенная плотность микрососудов как в костном мозге, так и в экстрамедуллярных очагах.
4. Миелофиброзу также способствует нарушение иммунного статуса - у пациентов с первичным миелофиброзом определяется повышенный уровень иммунных комплексов и IgG в периферической крови, моноклональная гаммапатия, увеличение содержания иммунокомпетентных клеток в гистоморфологических препаратах костного мозга. Имеет значение не только пролиферация мегакариоцитарного ростка с дефектом созревания, но и гиперплазия моноцитов-макрофагов, а также пролиферация тучных клеток и базофилов.
5. Пролиферация мегакариоцитарного ростка имеет не только костномозговое происхождение. Имеются данные, что значительное увеличение промегакариобластов в костном мозге при первичном миелофиброзе может иметь внекостномозговое происхождение, вероятно, за счет селезеночного гемопоэза: в селезенке по сравнению с костным мозгом выявлено повышенное содержание CD34+. У больных первичным миелофиброзом количество циркулирующих CD34+ значительно повышено также и в периферической крови по сравнению с другими кМПЗ, что предсказывает эволюцию заболевания в направлении бластного криза или острого лейкоза.

Симптомы первичного миелофиброза:

У 25% больных первичным миелофиброзом заболевание протекает бессимптомно и диагностируется при случайном выявлении спленомегалии или изменений в периферической крови. Прогрессирование миелофиброза коррелирует с клинико-лабораторными данными: нарастанием анемии и увеличением размеров селезенки.

Другим характерным признаком является развитие экстрамедуллярных очагов гемопоэза, прежде всего в селезенке и печени, реже - в легких (кровохарканье, легочная гипертензия, дыхательная недостаточность), желудочно-кишечном тракте (с кровотечением), выпот в плевру и перикард, асцит. Встречаются очаги в средостении, центральной нервной системе - сдавление спинного мозга, фокальные судороги; компрессионная боль (или неврологический дефект) в нижних и верхних конечностях, резистентная к анальгетикам, а также в почках и мочевом пузыре (с появлением гематурии), периферическихлимфатических узлах, мезентериальных или забрюшинных лимфатических узлах, коже.

Симптомы проявления первичного миелофиброза могут быть:

1) связанные со значительной спленомегалией (от чувства тяжести в животе до периодических острых болей, вызываемых инфарктом селезенки и периспленитом);
2) обусловленные избыточным клеточным катаболизмом (так называемые общие ослабляющие конституциональные симптомы - немотивируемое снижение массы тела, повышенная слабость, необъяснимый субфебрилитет и лихорадка, профузные ночные поты, значительный вклад в развитие которых вносит повышенный уровень фактора некроза опухолей TNF, гиперурикемия);
3) возникшие в связи с недостаточностью костного мозга (анемия, тромбоцитопения).

Ппервичный миелофиброз является единственным среди кМПЗ заболеванием с самой разнообразной симптоматикой. В зависимости от преобладания клинико-лабораторных симптомов выделены 6 вариантов первичного миелофиброза: классический, тромбоцитемический, эритремический, анемический без ретикулоцитоза, анемический с ретикулоцитозом, тромбоцитопенический.

Учитывая эволюцию первичного миелофиброза как кМПЗ - от гиперклеточности костного мозга, почти неотличимой в дебюте заболевания от таковой при хроническом миелолейкозе - до недостаточности костного мозга, клинико-гистологические различия, а также связанную с ними тактику лечения, для практической деятельности целесообразно выделять в развитии первичного миелофиброза следующие фазы:
1) пролиферативную (префибротическая, ранняя);
2) фибротическую (фибротически-склеротическая, продвинутая);
3) трансформацию в острый лейкоз (бластная фаза первичного миелофиброза).

Среди основных гематологических проявлений пролиферативной фазы первичного миелофиброза чаще всего встречается умеренный лейкоцитоз. Обычно количество лейкоцитов крови находится в границах от 3х109/л до 25х109/л. Возможны эритроцитоз с проявлениями плеторы, постепенно переходящий в устойчивую к лечению анемию, умеренная спленомегалия и/или гепатомегалия, и, часто, тромбоцитоз, что может вызывать сходство с эссенциальной тромбоцитемией. У 15% больных выявляют лабораторные признаки диссеминированного свертывания крови (повышение продуктов деградации фибрина).

Относительно редко в пролиферативной фазе выявляются признаки миелофтиза в периферической крови (эритроидные и миелоидные предшественники - лейкоэритробластическая картина, и каплевидный пойкилоцитоз). Отмечается значительно повышенный уровень щелочной фосфатазы нейтрофилов. костный мозг характеризуется повышенной клеточностью, трехростковой гиперплазией с выраженным сдвигом влево нейтрофильного гранулопоэза, возможен начальный ретикулиновый миелофиброз. В дифференциальной диагностике плеторических проявлений у больных первичныым миелофиброзом с истинной полицитемией имеет значение раннее и значительное увеличение селезенки вследствие миелоидной метаплазии при первичном миелофиброзе, особенности мегакариопоэза при первичном миелофиброзе, а также выявление дефицита железа в гистологических препаратах у больных истинной полицитемией.

Фибротическая фаза первичного миелофиброза обозначает прогрессирование заболевания с развитием значительного миелофиброза и миелоидной метаплазии. У пациентов на этой стадии в связи с миелофиброзом нелегко аспирировать костный мозг (возможен «сухой прокол»), развиваются гипоклеточность костного мозга, выраженная пролиферация мегакариоцитов и их атипизм, нарастание признаков остеосклероза. На первый план выходят симптомы, возникшие в связи с недостаточностью костного мозга (анемия, тромбоцитопения), а также связанные с выраженной спленомегалией, обусловленной миелоидной метаплазией. Спленомегалия (определяется у 97-100% больных первичным миелофиброзом) может выявляться за 10 лет до развернутой клинико-гематологической картины, а у некоторых пациентов может служить своеобразным маркером «предрасположенности» к первичному миелофиброзу даже с детства - в виде определяемой спленомегалии.

Гепатомегалия также является нередким симптомом первичного миелофиброза и встречается более чем у половины больных на момент диагностики, однако значительное увеличение печени отмечается обычно у спленэктомированных больных. При гепатомегалии иногда имеется возможность развития портальной гипертензии, обусловленной увеличением кровотока в печени и внутрипеченочной обструкцией, вплоть до тромботического блока, аналогичного синдрому Бадда-Киари.

Анемический синдром нередко выходит на передний план в поздней стадии заболевания. Возможными патогенетическими механизмами анемии, неодинаковыми по значению, являются: недостаточность костного мозга, гиперволемия, гиперспленизм, аутоиммунный гемолиз эритроцитов, ускоренный гемолиз эритроцитов в результате синдрома пароксизмальной ночной гемоглобинурии, ферментные дефекты, усиление перекисного окисления липидов, дефицит железа и фолиевой кислоты. С течением первичного миелофиброза нарастают анемия, спленомегалия (могут наблюдаться спонтанные разрывы селезенки), геморрагический синдром, прогрессирующие нарушения функции внутренних органов, рецидивирующиеинфекционные осложнения. У части больных развивается легочная гипертензия с последующей смертью от сердечно-легочных расстройств.

Пролиферативная и фибротическая фазы являются хроническими фазами первичного миелофиброза. Эволюция первичного миелофиброза как заболевания системы крови характеризуется постепенным нарастанием лейкоцитоза при исходно различном количестве лейкоцитов. У 5-20% больных на протяжении 10 лет течения первичного миелофиброза может развиться вторичный острый лейкоз, резистентный к лечению. Развитие острого лейкоза наблюдается как в случаях прогрессирующего лейкоцитоза, так и лейкопении, однако большинство больных не доживают до развития типичного острого лейкоза.

Диагностики первичного миелофиброза:

Для диагностики первичного миелофиброза необходимо выполнить клинический анализ крови, рентгенографию или магнитно-резонансную томографию костей (неоднородное повышение плотности), магнито-резонансную томографию селезенки и печени, аспирацию и биопсию костного мозга, цитогенетическое исследование костного мозга и/или периферической крови (FISH для выявления цитогенетических аномалий), полимерная цепная реакция лейкоцитов периферической крови (или костного мозга) для выявления мутации JAK2V617F, (а также для исключения bcr/abl).

Классическими критериями диагноза первичного миелофиброза ранее являлись сплено-мегалия, коллагеновый миелофиброз и лейкоэритро-бластическая картина периферической крови. В соответствии с критериями ВОЗ, современный диагноз первичного миелофиброза базируется на оценке клинических, морфологических, цитогенетических и молекулярных данных.

При дифференциальном диагнозе следует исключить заболевания, которые могут быть причиной развития миелофиброза. Некоторыми авторами отмечено снижение выраженности клинических симптомов у больных первичным миелофиброзом за период в 15 лет. Так, у пациентов, диагностированных до 1987 г., более часто определяли конституциональные симптомы (лихорадку, ночную потливость, снижение массы тела), более высокую частоту спленомегалии и гепатомегалии и более часто фазу остеосклероза при диагностике, чем у тех, у кого диагноз был установлен в 1990-х гг. Однако при этом не найдено значимой разницы в прогностических факторах и выживаемости между этими группами больных.

Одним из основных методов диагностики первичного миелофиброза остается трепанобиопсия с последующим гистологическим и/или гистоморфометрическим исследованием костного мозга. В связи с клинико-гистологическими различиями начальной префибротической фазы первичного миелофиброза и продвинутых фаз с развитием коллагенового фиброза костного мозга используется термин, отражающий гистологические особенности ранней (пролиферативной) фазы первичного миелофиброза - эссенциальная мегакариоцитарно-гранулоцитарная метаплазия. При эссенциальной мегакариоцитарно-гранулоцитарной метаплазии наблюдается неопластическая пролиферация нарушенного мегакариоцитарного и гранулоцитарного ростков. Миелоидная метаплазия может встречаться уже и на этой фазе.

Гистопатологически в костный мозг, как при эссенциальной мегакариоцитарно-гранулоцитарной метаплазии, так и классическом первичным миелофиброзом, доминируют атипичные, увеличенные и незрелые мегакариоциты с облаковидными незрелыми диспластическими ядрами, которые не наблюдаются при эссенциональной тромбоцитемии и истинной полицитемии. Особенности мегакариопоэза могут быть отличительным диагностическим признаком пролиферативной (префибротической) фазы первичного миелофиброза, разграничивающим первичным миелофиброзом и другие кМПЗ.

Миелофиброз при первичным миелофиброзе, как и при всех кМПЗ, является генерализованным прогрессирующим с разной скоростью процессом с неоднородной по степени выраженностью в разных областях костного мозга - в подвздошных костях, позвонках и грудине. Эволюция фиброза костного мозга в значительной степени связана с преобладанием больших атипичных, возможно, длительно живущих и гиперплоидных мегакариоцитов, а не с увеличением клеток-предшественников. В то же время при миелоидной метаплазии селезенки, связанной с первичным миелофиброзом, мегакариоцитопоэз селезенки имеет значительные отличия: мегакариоциты уменьшенных размеров, нарушено их ядерно-цитоплазматическое соотношение, определяется относительное увеличение частоты промегакариобластов; в целом, экстрамедуллярный мегакариоцитопоэз отличается более высокой степенью незрелости, чем костномозговой мегакариоцитопоэз при первичном миелофиброзе.

Миелофиброз сопровождает развитие всех миело-пролиферативных заболеваний и проявляется в разной степени выраженности при разных заболеваниях, а данные относительно его прогрессирования остаются весьма гетерогенными. В работе M. Adamkov и соавт. при первичной диагностике на основе гистологического полуколичественного измерения импрегни-рованных ретикулиновых волокон миелофиброз выявлен более чем у 94,4% больных первичным миелофиброзом, у 27,3% больных истинной полицитемией, у 21% больных эссенциальной тромбоцитемией, а также у 48% пациентов с хроническиим миелолейкозом. При повторных биопсиях наиболее частым было прогрессирование миелофиброза при первичном миелофиброзе.

Миелофиброз костного мозга может возникать не только при первичном миелофиброзе, но так же как исход при других кМПЗ - истинная полицитемия, эссенциальная тромбоцитемия. В то же время, поскольку фиброз костного мозга является неопухолевой реакцией стромальных клеток костного мозга, он может развиваться и при других, не связанных с кМПЗ заболеваниях. Вторичный фиброз костного мозга встречается и при некоторых других онкогематологических заболеваниях: хроничсекий миелоелйкоз, волосатоклеточном лейкозе, реже - при остром лейкозе, остром миелофиброзе - редком злокачественном заболевании системы крови с плохим прогнозом; при миелодисплатсическом синдроме («синдром перекреста»), злокачественных лимфомах.

Фиброзирование костного мозга отмечается и при солидных опухолях с метастазами в костном мозге (рак предстательной железы, молочной железы, легких). Нередко фиброз костного мозга развивается при диффузных заболеваниях соединительной ткани (системной склеродермии) - как аутоиммунный фиброз костного мозга, а также изредка как сосуществование двух заболеваний - тяжелого фиброза костного мозга и системной волчанки. Описано несколько случаев ассоциации фиброза костного мозга с висцеральным лейшманиозом, миелоидной метаплазией при туберкулезе, недостаточностью витамина D при рахите.

Первичный миелофиброз (хронический идиопатический миелофиброз, сублейкемический миелоз) – это заболевание крови опухолевой природы, которое характеризуется выраженной , лейкоэритробластной картиной периферической крови, фиброзом костного мозга различной степени выраженности и наличием очагов экстрамедуллярного кроветворения. Это относительно редкая патология, относящаяся к гемобластозам. Более предрасположены к развитию болезни люди старших возрастных групп мужского пола. У женщин первичный миелофиброз встречается реже.

Почему возникает

При этом заболевании в костном мозге формируются участки фиброза.

Заболевание возникает в результате неуправляемой пролиферации мутантного клона клеток, происходящего из стволовой полипотентной клетки, способной дифференцироваться в направлении эритроцитов, гранулоцитов, тромбоцитов. При этом обычно преобладает мегакариоцитопоэз с повышенной продукцией факторов, стимулирующих рост фибробластов и синтез коллагеновых волокон. Это запускает процесс образования фиброзной ткани в костном мозге. Сначала он является очаговым, позже становится диффузным. По мере прогрессирования болезни клеточность костного мозга снижается и происходит новообразование капилляров.

В связи с повышенным уровнем в крови макрофагального и гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующих факторов прогрессирует миелоидная пролиферация и кроветворение распространяется за пределы костного мозга.

Симптомы

Первичный миелофиброз начинается незаметно для больного. Длительное время он может не вызывать никаких симптомов.

Клинические проявления заболевания могут быть связаны:

• с увеличением селезенки;
• усиленным клеточным катаболизмом;
• функциональной недостаточностью костного мозга.

Ведущим и первым симптомом данной патологии нередко является именно спленомегалия. Такие лица обращаются к врачу, заметив беспричинное увеличение размеров живота. Также они могут жаловаться:

• на тяжесть в левом подреберье;
• ощущение давления в кишечнике или желудке;
• периодическую , обусловленную или воспалением ее капсулы.

Селезенка может достигать огромных размеров, занимая не только левые, но и правые отделы живота и сдавливая внутренние органы. Она имеет повышенную плотность и бугристость.

У части больных увеличивается печень и развивается синдром с , асцитом и отеками.

Проявлениями усиленного клеточного катаболизма являются:

• нарастание уровня мочевой кислоты в крови (может давать клинику хронической );
• повышение температуры тела.

При снижении уровня тромбоцитов возможно развитие сосудистых осложнений:

• тромбозы артерий или вен;
• кровоизлияния в органы и ткани;
• ДВС-синдром.

На поздних стадиях болезни на первый план может выходить , который проявляется:

• слабостью;
• снижением трудоспособности;
• ломкостью ногтей и выпадением волос;
• и ощущением сердцебиений при физической нагрузке и др.

Причин его развития существует несколько:

• недостаточность кроветворной функции костного мозга;
• дефицит железа и фолиевой кислоты;
• депонирование крови в увеличенной селезенке;
• аутоиммунный гемолиз.

Заболевание часто сопровождается скрытой недостаточностью кровообращения из-за гиперволемии.

Следует отметить, что у больных с первичным миелофиброзом имеется повышенная склонность к инфекционным болезням и аллергическим реакциям.

Течение болезни может быть различным. Чаще оно медленно прогрессирующее доброкачественное. У многих пациентов длительность болезни составляет 10 лет и более. Но несмотря на это возможно и острое развитие болезни с быстро развивающейся спленомегалией, лихорадкой, ранней анемией и различными осложнениями.

Диагностика

В классических случаях, протекающих с и селезенки, характерной картиной крови и фиброзом костного мозга, диагностика не вызывает особых трудностей. Однако на ранних стадиях, когда патологический процесс только начинается и имеет скудные симптомы, поставить правильный диагноз непросто. При этом учитываются:

• жалобы больного;
• история его заболевания;
• объективные данные (полученные врачом во время осмотра и обследования);
• результаты лабораторных и инструментальных обследований.

Среди лабораторных анализов особое место занимает , в котором выявляются:

• анемия различной степени тяжести;
• каплевидные эритроциты;
• осколки мегакариоцитов и мегаформы тромбоцитов;
• изменение количества лейкоцитов (лейкопения или лейкоцитоз);
• изменение уровня тромбоцитов, как в сторону увеличения до 800×10⁹/л и выше, так и снижения до 100×10⁹/л и ниже.

Подтвердить диагноз помогает исследование костного мозга. Причем наиболее информативна трепанобиопсия подвздошной кости. Характерными признаками первичного миелофиброза являются:

• гиперплазия трех ростков кроветворения (гранулоцитарного, эритроцитарного, мегакариоцитарного);
• усиление мегакариоцитопоэза;
• очаги фиброза и остеосклероза в костном мозге.

Нередко у пациентов с первичным миелофиброзом имеются иммунологические нарушения:

• появляются антинуклеарные антитела;
• высокие титры ревматоидного фактора;
• увеличение содержания в крови циркулирующих иммунных комплексов.

Инструментальные исследования позволяют визуализировать селезенку и печень (при необходимости и другие органы) для выявления структурных изменений.

Важным этапом постановки диагноза является исключение других заболеваний, протекающих с явлениями вторичного фиброза костного мозга:

• хронический миелолейкоз;
• эссенциальная ;
• миелодиспластические синдромы;
• метастазирование в костный мозг опухолей различных локализаций и др.

Лечение

При тяжелой анемии больным с миелофиброзом назначают переливание эритроцитарной массы.

При лечении больных с первичным миелофиброзом редко применяются стандартные программы химиотерапии. На начальных стадиях болезни при отсутствии явного прогрессирования такие пациенты могут находиться некоторое время под наблюдением без специфической терапии.

Показаниями к применению цитостатиков являются:

• быстрое увеличение размеров селезенки;
• нарастающий тромбоцитоз и лейкоцитоз.

Для лечения данной патологии используются препараты:

• гидроксимочевины;
• α-интерферонов.

При гемолитической анемии с тромбоцитопенией и спленомегалией применяются кортикостероиды. При анемии с низким числом ретикулоцитов эффективны андрогены.

Для нормализации показателей гемоглобина и эритроцитов при выраженном анемическом синдроме проводятся трансфузии эритроцитарной массы и терапия рекомбинантными эритропоэтинами.

Одним из способов лечения первичного миелофиброза может быть спленэктомия. Учитывая возможность осложнений после операции, она проводится только по строгим показаниям:

• рецидивирующие инфаркты селезенки;
• выраженная , не поддающаяся консервативным методам лечения;
• глубокая тромбоцитемия с геморрагическим синдромом;
• внепеченочный портальный блок.

На этапе планирования вмешательства обязательно проводится коррекция нарушений гемостаза и профилактика тромбозов.

Методом выбора при лечении пациентов, страдающих первичным миелофиброзом, является аллогенная трансплантация костного мозга или стволовых клеток. В большинстве случаев она приводит к полному регрессу заболевания.

К какому врачу обратиться

Подозрение на заболевание обычно возникает у терапевта по результатам общего анализа крови. В дальнейшем пациент направляется на лечение к онкогематологу.

РЦРЗ (Республиканский центр развития здравоохранения МЗ РК)
Версия: Клинические протоколы МЗ РК - 2015

Хроническая миелопролиферативная болезнь (D47.1)

Онкогематология

Общая информация

Краткое описание

Рекомендовано
Экспертным советом
РГП на ПХВ «Республиканский центр
развития здравоохранения»
Министерства здравоохранения
и социального развития
Республики Казахстан
от «9» июля 2015 года
Протокол № 6

Определение: Первичный миелофиброз (ПМФ, хронический идиопатический миелофиброз, агногенная миелоидная метаплазия, миелосклероз с миелоидной метаплазией, сублейкемический миелоз, хронический гранулоцитарно-мегакариоцитарный миелоз) возникает denovo, характеризуется клональной пролиферацией BCR-ABL1 - негативныхстволовых клеток, аномальной экспрессией цитокинов, фиброзом костного мозга, гепато-спленомегалией как следствие экстрамедуллярного гемопоэза, симптомами опухолевой интоксикации, кахексией, лейкоэритробластозом в периферической крови, лейкемической прогрессией, невысокой выживаемостью

Название протокола: Первичный миелофиброз у взрослых.

Код протокола:

Код МКБ -10:
D 47.1 - первичный миелофиброз.

Дата разработки протокола: 2015 год.

Сокращения, используемые в протоколе:
* - препараты, закупаемые в рамках разового ввоза
АГ - артериальная гипертензия
АД - артериальное давление
АЛаТ - аланинаминотрансфераза
Алло-ТГСК - алогенная трансплантация стволовых гемопоэтических клеток
Алло-ТКМ - алогенная тансплантация костного мозга
АСаТ - аспартатаминотрансфераза
АЧТВ - активированное частичное тромбопластиновое время
БФ - бластна фаза
ВИЧ - вирус иммунодефицита человека
ГГТП - гаммаглютамилтранспептидаза
ИП - истинная полицитемия
ИФА - иммуноферментный анализ
КТ - компьютерная томография
ЛДГ - лактатдегидрогеназа
ЛТ - лучевая терапия
МПО - миелопероксидаза
МНО - международное нормализованноеотношение
НЭ - нафтилэстераза
ОАК - общий анализ крови

ОМЛ - острый миелобластный лейкоз
ОПЛ - острый промиелоцитарный лейкоз
ПМФ - первичный миелофиброз
пост-ИПМФ - МФ, развившийся после Истинной Полицитемии
пост-ЭТМФ - МФ, развившийся после Эссенциальной Тромбоцитемии
ПСА - простатический специфический антиген
ПЦР - полимеразная цепная реакция
СОЭ - скорость оседания эритроцитов
ТВ - тромбиновое время
УЗДГ - ультразвуковая допплерография
УЗИ - ультразвуковое исследование
ФВ - фракция выброса
ФГДС - фиброгастродуоденоскопия
ХМЛ - хроничсекий миелобластный лейкоз
ХФ - хроничсекая фаза
ЧД - частота дыхания
ЧСС - частота сердечных сокращений
ЭКГ - электрокардиография
ЭхоКГ - эхокардиография
CIC ASCT - аллогенная трансплантация костного мозга со стандартным режимом кондиционирования
DIPSS - International Prognostic Scoring System (Международная шкала оценки прогноза)
FAB- классификация - франко-американско-британская классификационная система
FISH - флюоресцентная in situ гибридизация
HLA - система лейкоцитарных антигенов человека
IPSS - International Prognostic Scoring System (Международная шкала оценки прогноза)
RIC ASCT - аллогенная трансплантация костного мозга с редуцированным режимом кондиционирования

Пользователи протокола: терапевты, врачи общей практики, онкологи, гематологи.

Шкала уровней доказательности

Уровень доказательности Характеристика исследований, которые легли в основу рекомендаций А Высококачественный мета-анализ, систематический обзор рандомизированных клинических исследований (РКИ) или крупное РКИ с очень низкой вероятностью (++) систематической ошибки, результаты которых, могут быть распространены на соответствующую популяцию. В Высококачественный (++) систематический обзор когортных или исследований случай-контроль или Высококачественное (++) когортное или исследований случай-контроль с очень низким риском систематической ошибки или РКИ с невысоким (+) риском систематической ошибки, результаты которых могут быть распространены на соответствующую популяцию. С Когортное или исследование случай-контроль или контролируемое исследование без рандомизации с невысоким риском систематической ошибки (+), результаты которых, могут быть распространены на соответствующую популяцию или РКИ с очень низким или невысоким риском систематической ошибки (++ или +), результаты которых не могут быть непосредственно распространены на соответствующую популяцию. D Описание серии случаев или Неконтролируемое исследование или Мнение экспертов

Классификация

Клиническая классификация:
В клиническом течении ПМФ выделяют две фазы, отражающие степень прогрессирования заболевания: хроническую фазу (ХФ) и терминальную фазу бластнойтрансформации или бластную фазу (БФ).
Хроническая фаза является начальной стадией ПМФ и диагностируется у большинства (более 90%) впервые выявленных больных. Наиболее характерными признаками являются изменения клинического анализа крови (лейкоэритробластоз, постепенный сдвиг в нейтрофильноми эритроидном ряду до молодых форм с наличием промежуточных форм созревания), увеличение размеров печени и селезенки, наличие симптомов опухолевой интоксикации (лихорадка, потеря веса, профузные ночные поты).
Бластная фаза является терминальной стадией развития патологического процесса при ПМФ. Диагностическим критерием БФ ПМФ является наличие в периферической крови или в костном мозге ≥ 20% бластных клеток.
Морфологически выделяют пре-фиброзную/раннюю стадию и фиброзную стадию заболевания. Дифференциальная диагностика между ними должна проводиться на основании гистологического исследования трепанобиоптата костного мозга.
Трансформация пре-фиброзной/ранней стадии в фиброзную отмечается в 65% наблюдений в течение 4,2 лет, трансформация в острый лейкоз отмечается в 5-30% наблюдений. Вместе с тем, пре- фиброзная/ранняя стадия ПМФ может сохраняться без прогрессии в фиброзную стадию в течение 10 и более лет.


Прогностические индексы
Продолжительность жизни больных ПМФ на 31% меньше, чем в популяции у людей того же пола и возраста. Средняя продолжительность жизни составляет 5 лет, хотя более молодые пациенты могут жить дольше
При постановке диагноза и в процессе лечения больных с ПМФ необходимо учитывать прогностические факторы, определяющие длительность жизни и прогноз пациентов.
Ниже приведены шкалы оценки прогноза МФ:

Признак	Подсчет риска по системе стратификации IPSS 17	Подсчет риска по системе стратификации DIPSS 18,19,20	Подсчет риска по системе стратификации DIPSSPlus 21
Возрастболее 65 лет	1	1	1
Уровень гемоглобина менее 100г/л	1	2	2
Уровень лейкоцитов более 25x10 9 /л	1	1	1
Бласты в периферической крови равно или более 1%	1	1	1
Конституциональныесимптомы	1	1	1
Тромбоциты<100х10 9 /л	1	1	1
Необходимостьпереливанияэритроцитов		1	1
Неблагоприятный кариотип: +8,-7/7q-, (17q),inv(3), -5/5q-, 12p-, перестройки 11q23			1
Группы риска	. 0 балов - низкий риск	.0 балов- низкий риск	. 0 балов - низкий риск
	.1 балл - промежуточный 1	. 1 - 2 балла - промежуточный 1	. 1 балл - промежуточный 1
	. 2 балла - промежуточный 2	.3-4 балла - промежуточный 2	. 2 - 3 балла - промежуточный 2
	. 3 балла или более - высокий риск	. 5 - 6 балла или более - высокий риск	. 4 балла или более - высокий риск
	Система IPSS (International Prognostic ScoringS ystem) служит для определения прогноза на момент постановки диагноза	Система Dynamic IPSS (DIPSS) способна предсказывать риск трансформации в любой момент подсчета, а не только при установлении диагноза	Система стратификации DIPSS+ позволяет прогнозировать не только общую выживаемость, но и время до фазы бластной трансформации

Согласно группе риска можно определить относительную медиану выживаемости.

Группа риска	Шкала IPSS		Шкала D IPSS		Шкала D IPSS +
	Признак (n)	Медиана выживаемости (годы)	Признак(n)	Медиана выживаемости (годы)	Признак(n)	Медиана выживаемости (годы)
Низкий	0	11,3	0	Не достигнута	0	15,4
Промежуточный-1	1	7,9	1-2	14,2	1	6,5
Промежуточный-2	2	4,0	3-4	4	2-3	2,9
Высокий	≥3	2,3	5-6	1,5	≥4	1,3

Диагностика

Перечень основных и дополнительных диагностических мероприятий:
Основные (обязательные) диагностические обследования, проводимые на амбулаторном уровне :
· общий анализ крови развернутый с визуальным исследованием мазка для морфологической характеристики миелоидного ростка (нарушение созревания нейтрофилов со сдвигом формулы влево, патология размеров и формы эритроцитов, наличие внутриклеточных включений, нормобластов);

· биохимический анализ крови: общий билирубин, АСТ, АЛТ, ЛДГ, мочевая кислота, мочевина, креатинин, общий белок, альбумин, ЛДГ, щелочная фосфатаза, электролиты (калий, натрий, кальций, фосфор), сывороточное железо, ферритин, трансферрин, фолиевая кислота, витамин В12, эритропоэтин;
· миелограмма.

Дополнительные диагностические обследования, проводимые на амбулаторном уровне :
· определение уровня гаптоглобина;
· проба Кумбса при наличии признаков гемолиза, определение антител к эритроцитам, лейкоцитам, тромбоцитам, миелокариоцитам, исключение иммунной природы цитопений;
· цитогенетическое исследование клеток костного мозга;
· молекулярно-генетическое исследование периферической крови методом FISH;
· коагулограмма (АЧТВ, ТВ, МНО, фибриноген) при риске тромботических или геморрагических осложнений;
· молекулярно-генетическое исследование;
· HLA-типирование у молодых пациентовс промежуточным 2 и высоким риском по системам IPSS, DIPSS+ для решения вопроса о возможности проведения алло-ТКМ;
· ИФА на маркеры вирусных гепатитов;
· ИФА на маркеры ВИЧ;
· ИФА на маркеры вирусовгерпес - группы;
· ЭКГ;
· УЗИ органов брюшной полости (печень, селезенка, поджелудочной железа, желчный пузырь, лимфатические узлы, почки), у женщин - малого таза;
· фиброгастродуоденоскопия;
· рентгенография трубчатых костей;
· рентгенография органов грудной клетки.

Минимальный перечень обследования, который необходимо провести при направлении на плановую госпитализацию:
· общий анализ крови (подсчет лейкоформулы, тромбоцитов в мазке);
· миелограмма;
· группа крови и резус фактор
· биохимический анализ крови (общий белок, альбумин, общий билирубин, прямой билирубин, креатинин, мочевина, АЛаТ, АСаТ, глюкоза, ЛДГ, С-реактивный белок);
· УЗИ органов брюшной полости и селезенки;
· УЗИ органов малого таза - для женщин.

Основные (обязательные) диагностические обследования, проводимые на стационарном уровне :
· общий анализ крови развернутый с визуальным исследованием мазкадля морфологической характеристики миелоидного ростка (нарушение созревания нейтрофилов со сдвигом формулы влево, патология размеров и формы эритроцитов, наличие внутриклеточных включений, нормобластов);
· гистологическое исследование биоптата (лимфоузел, гребень подвздошной кости);
· биохимический анализ крови: (общий билирубин, АСТ, АЛТ, ЛДГ, мочевая кислота, мочевина, креатинин, общий белок, альбумин, ЛДГ, щелочная фосфатаза, электролиты (калий, натрий, кальций, фосфор), сывороточное железо, ферритин, трансферрин, фолиевая кислота, витамин В12, эритропоэтин;
· миелограмма;
· группа крови и резус фактор.

Дополнительные диагностические обследования, проводимые на стационарном уровне :
. ИФА на маркеры вирусных гепатитов;
. ИФА на маркеры ВИЧ
. исследование вязкости крови;
. цитогенетическое исследование клеток костного мозга;
. молекулярно-генетическое исследование периферической крови методом FISH: качественная на наличие мутации JAK2V617F; при положительномрезультате определение аллельной нагрузки мутантного JAK2V617F и «дикого» типов JAK2гена методом real-time ПЦР (необходимо помнить, что только у 45-68% пациентов с ПМФ определяется JAK2 V617F мутация, ее отсутствие не исключает миелофиброз);
. HLA типирование;
. определение мутаций в экзоне 12 гена JAK2, генах MPL, LNK, CBL, TET2, ASXL1, IDH, IKZF1, EZH2 у JAK2V617F отрицательныхбольных;
. определение уровня гаптоглобина с целью определения активности гемолиза;
. проба Кумбса при наличии признаковгемолиза, определение антител к эритроцитам, лейкоцитам, тромбоцитам, миелокариоцитам, исключение иммунной природы цитопений;
. коагулограмма (АЧТВ, ТВ, МНО, фибриноген) при риске тромботических или геморрагических осложнений;
. молекулярно-генетическое обследование на маркеры наследственной тромбофилии, гомоцистеин, консультация сосудистого хирурга приналичии предшествующих тромбозов и тромбоэмболий для определения показаний и объема антикоагулянтной терапии;
. HLA-типирование у молодых пациентовс промежуточным 2 и высоким риском по системам IPSS, DIPSS+ для решения вопроса о возможности проведения алло-ТКМ;
. проба Реберга-Тареева;
. УЗИ органов брюшной полости (печень, селезенка, поджелудочной железа, желчный пузырь, лимфатические узлы, почки), щитовидная железа, у мужчин - предстательной железы, у женщин - малого таза;
. ЭКГ;
. ЭХО - кардиография;
. фиброгастродуоденоскопия;
. рентгенография трубчатых;
. рентгенография органов грудной.

Диагностические мероприятия, проводимые на этапе скорой медицинской помощи:
· сбор жалоб и анамнеза заболевания;
· физикальное обследование.

Диагностические критерии постановки диагноза:

Жалобы на :
· слабость;
· потливость;
· утомляемость;
· субфебрилитет;
· познабливание;
· боли в костях или суставах;
· снижение массы тела;
· геморрагические высыпания в виде петехий и экхимозов на коже;
· эпистаксис;
· меноррагии;
· повышенная кровоточивость.

Анамнез : следует обратить внимание на:
- длительно сохраняющуюся слабость;
- быстрая потеря веса
- быструю утомляемость;
- частые инфекционные заболевания;
- повышенную кровоточивость;
- появление геморрагических высыпаний на коже и слизистых оболочках.

Физикальное обследование:
Клинические проявления ПМФ не имеют патогномоничных симптомов и складываются из нескольких синдромов 7,8,9 .
. синдром опухолевой интоксикации - прогрессирующая слабость, не соответствующая степени анемии, снижение аппетита, потеря веса, потливость, субфебрильная температура, боли в костях, суставах, зуд кожи, ухудшение течения сопутствующих заболеваний;
. синдром опухолевой пролиферации - боли и чувство тяжести в левом подреберье, связанное с увеличением селезенки, гепатомегалия, при длительном течении заболевания убольных могут также развиваться очаги экстрамедуллярного кроветворения в других органах (лимфатические узлы, легкие, плевра, брюшина, спинной и головной мозг, кожа, мягкие ткани конечностей), обусловливая клинические проявления, связанные с оражением этих органов;
. анемический синдром - общая слабость, одышка, снижение толерантности к физической нагрузке, бледность кожи и слизистых, тахикардия, гипотония, ухудшение течения сердечно-сосудистых заболеваний;
. тромботические осложнения - тромбозы и тромбоэмболии сосудов различных органов и тканей, тромбофлебиты периферических сосудов, инфаркт миокарда, нарушениямозгового кровообращения, которые при бессимптомном течении ПМФ, служат поводом к обследованию и установлению диагноза ПМФ;
. синдроми нфекционных осложнений - развитие оппортунистических или более тяжелое течение обычных инфекционных заболеваний;
. геморрагический синдром - кровоточивость при минимальных травмах или
спонтанные петехиальные или синячковые кровоизлияния, причинами кровоточивости могут тромбоцитопения на фоне фиброза костного мозга, гипертромбоцитоз и вторичный дефицит фактора Виллебранда, коагулопатия вследствие нарушения функции печени и развития портальной гипертензии:
− клинические проявления, обусловленные компрессией органов, за счет выраженной спленомегалии, гепатомегалии;
− портальная гипертензия (выделяют следующие причины печеночных блоков: пресинусоидальный тромботический блок; синусоидальная обструкция; постсинусоидальный блок по типу синдрома Бадда-Киари).

Лабораторные исследования:
Согласно классификации ВОЗ, диагноз ПМФ основан на сочетании клинических, морфологических, молекулярных, цитогенетических характеристик . Критерии подразделяются на большие и малые. Для установления диагноза необходимо наличие трех больших и не менее двух малых критериев.

Критерии ПМФ:

Большие критерии	Малые критерии
1. Пролиферация и атипия** мегакариоцитов, сочетающаяся с ретикулиновым /иликоллагеновым фиброзом костного мозга; при отсутствии выраженного ретикулинового фиброза - повышенная клеточностькостного мозга с пролиферацией клеток гранулоцитарного ряда и угнетением эритропоза (префиброзная клеточная фаза ПМФ).	1.Повышение активности ЛДГ
2.Отсутствие критериев других миелопролиферативных заболеваний (нр, ИП, BCR/ABL1+ХМЛ, МДС).	2.Пальпируемая селезенка
3.Обнаружение клональных маркеров (нр, MPL W515K/L, JAK 2 V617F) или отсутствие признаков реактивного миелофиброза (инфекции, аутоиммунные заболевания, хроническое воспаление, волосатоклеточный лейкоз, другие лимфопролиферативные заболевания, метастазы солидных опухолей, токсические миелопатии)	3.Лейкоэритробластоз
	4.Анемия
	5.Конституциональные симптомы (проливные ночные поты, потеря веса >10% в течение 6 месяцев, необъяснимая лихорадка >37,5◦С или диффузная боль в костях)***
Для постановки диагноза ПМФ необходимо наличие всех трех больших и двух малых критериев!!!
* *От малых до крупных мегакариоцитов с незрелой морфологией - нарушеннымядерноцитоплазматическим соотношением, атипичными гиперхромнымигиполобулярными/уродливыми ядрами, с формированием рыхлых и плотных кластеров. ***Согласно классификации ВОЗ к малым критериям относят 1-4

Помимо диагностических критериев ВОЗ возможно применение диагностических критериев Campbell&Green и Итальянской Объединенной Исследовательской группы:

ВОЗ , 2008		Campbell & Green, 2006		ItalianCooperativeStudyGroup, 1999
Необходимые критерии для постановки диагноза
A1-A3 и только 2 любых B		A1 + A2 и только 2 любых B		A1-A3 итолько 2 любых B или A1-A2 и 4 любых В
Критерии группы А
A1	Мегакариоцитарнаяатипия и фиброз или мегакариоцитарная атипия, повышенная гранулоцитарнаяклеточность или пониженная эритроиднаяклеточность без фиброза	А1	Ретикулин 3 ст (по шкале 0-4)	А1	Диффузный фиброз костного мозга
A2	Отсутствуют ВОЗ критерии для ИП, ХМЛ, МДС или других миелопролиферативных заболеваний	А2	Патогенетическая мутация (н-р: JAK2 или MPL) или отсутствие BCR-ABL1	А2	Отсутствие BCR-ABL1
A 3	Приобретенные мутации или клональный маркер или отсутствие причины реактивного фиброза			A3	Пальпируемая спленомегалия
Критерии группы В
В1	Лейкоэритробластоз	B1	Пальпируемаяспленомегалия	B1	Дакриоциты***
В2	Повышение активности ЛДГ	B2	Необъяснимаяанемия	В2	Циркулирующие незрелые миелоидныеклеки
В3	Анемия*	B3	Дакриоциты	В3	Циркулирующие эритробласты
В4	Пальпируемая спленомегалия	B4	Лейкоэритробластоз	В4	Мегакариоцитарная атипия
		B5	Конституциональныесимптомы**	В5	Экстрамедуллярный гематопоэз
		B6	Экстрамедуллярныйгематопоэз

*Гемоглобин 115 г/лдлямужчин; <100г/л для женщин;
** Потеря веса>10% в течение 6 месяцев, проливные поты или диффузная боль в костях.
***Эритроциты в форме слезы или капли.

Инструментальные исследования [ 2,6 ]:
· УЗИ: органов брюшной полости увеличение размеров печени, селезенки, сосудов портальной системы, артерий почек.
. Фиброгастродуоденоскопия: при признаках портальной гипертензии для исключения варикозного расширения вен пищевода и желудка;
. Рентгенография трубчатых костей: длякосвенной оценки остеосклероза при отказе больного от трепанобиопсии;
· Рентгенография органов грудной клетки: для исключения вторичной миелофиброза на фоне хронических заболеваний и новообразований легких
· ЭКГ: нарушение проводимости импульсов в сердечной мышце;
· ЭхоКГ: признаки сердечной недостаточности (ФВ<60%), снижение сократимости, диастолическая дисфункция, легочная гипертензия, пороки и регургитации клапанов.

Показания для консультации узких специалистов:
· врач по рентгенэндоваскулярной диагностике и лечению - установка центрального венозного катетера из периферического доступа (PICC);
· гепатолог - для диагностики и лечения вирусного гепатита;
· гинеколог - беременность, метроррагии, меноррагии, консультация при назначении комбинированных оральных контрацептивов;
· дерматовенеролог - кожный синдром;
· инфекционист - подозрение на вирусные инфекции;
· кардиолог - неконтролируемая АГ, хроническая сердечная недостаточность, нарушения сердечного ритма и проводимости;
· невропатолог острое нарушение мозгового кровообращения, менингит, энцефалит, нейролейкоз;
· нейрохирург - острое нарушение мозгового кровообращения, дислокационный синдром;
· нефролог (эфферентолог) - почечная недостаточность;
· онколог - подозрение на солидные опухоли;
· оториноларинголог - для диагностики и лечения воспалительных заболеваний придаточных пазух носа и среднего уха;
· офтальмолог - нарушения зрения, воспалительные заболевания глаза и придатков;
· проктолог - анальная трещина, парапроктит;
· психиатр - психозы;
· психолог - депрессия, анорексия и т.п.;
· реаниматолог - лечение тяжелого сепсиса, септического шока, синдрома острого легочного повреждения при синдроме дифференцировки и терминальных состояний, установка центральных венозных катетеров;
· Ревматолог - синдром Свита;
· торакальный хирург - экссудативный плеврит, пневмоторакс, зигомикоз легких;
· трансфузиолог - для подбора трансфузионных сред при положительном непрямомантиглобулиновом тесте, неэффективности трансфузий, острой массивной кровопотере;
· уролог - инфекционно-воспалительные заболевания мочевыделительной системы;
· фтизиатр - подозрение на туберкулез;
· хирург - хирургические осложнения (инфекционные, геморрагические);
· челюстно-лицевой хирург - инфекционно-воспалительные заболевания зубо-челюстной системы.

Дифференциальный диагноз.

Диагноз	ХМЛ	ПМФ	ИП
Селезенка	увеличена	значительно увеличена	немного, умеренно увеличена
Число лейкоцтиов	50 × 109/л и выше	20-30 × 109/л	10-20 × 109/л
Число тромбоцитов	норма, повышенное	норма, повышенное или пониженное	норма, повышенное, редко - пониженное
Ph-хромосома	обнаруживается	не обнаруживается	не обнаруживается
Мутация гена JAK2V617F	не обнаруживается	обнаруживается в 40-50 % случаев	обнаруживается в 90-95 % случаев
Содержание щелочной фосфатазы в лейкоцитах	низкое, в отдельных случаях норма или повышенное	повышенное, в редких случаях норма или повышенное	повышенное
Содержание витамина В 12 в сыворотке крови	высокое	нормальное или несколько сниженное	нормальное или повышенное
Миелограмма	костный мозг богат клеточными элементами, преобладание незрелых форм гранулопоэза, сужение красного ростка	бедность клеточными элементами, преобладание зрелых форм гранулопоэза	расширение всех 3 ростков гемопоэза
Трепанобиопсия	миелоидная гиперплазия с преобладанием незрелых гранулоцитов	− полиморфный состав костного мозга, мегакариоцитоз; − очаговый фиброз, клеточный костный мозг, мегакариоцитоз; − диффузный миелофиброз, вытеснение деятельного костного мозга; − сочетание миелофиброза с остеосклерозом	расширение всех 3 ростков гемопоэза

Медицинский туризм

Пройти лечение в Корее, Израиле, Германии, США

Лечение за границей

Как удобнее связаться с вами?

Медицинский туризм

Получить консультацию по медтуризму

Лечение за границей

Как удобнее связаться с вами?

Отправить заявку на медтуризм

Лечение

Цели лечения:
· контроль болезни: предупреждение прогрессии, увеличение общей и безрецидивной выживаемости.
· облегчение симптоматики: улучшение качества жизни (лечение анемии и другойцитопении, уменьшение спленомегалии, контроль симптомов интоксикации).
· предупреждение осложнений.

Тактика лечения:
Терапия ХФ ПМФ, как правило, проводится с помощью лекарственных препаратов ввиде циторедуктивной терапии, интерферонотерапии или их сочетанного применения. Вбластной фазе лечение может проводиться по программам лечения острых ейкозов с учетом возраста и коморбидности больных.После подтверждения диагноза и определения прогностической группы ПМФ должнабыть определена тактика специальной терапии. Основными факторами, влияющими на выбор варианта лечения, являются следующие:
. группа риска (по системам IPSS, DIPSS, DIPSS+);
. наличие и степень выраженности симптомов заболевания;
. возраст больного;
. коморбидность;
. наличие совместимых по системе HLA доноров и возможность выполнения алло-ТГСК.

Немедикаментозное лечение:
Режим II, общеохранительный.
Диета: нейтропеническим пациентам не рекомендуется соблюдать определенную диету (уровень доказательности В ) .

Медикаментозное лечение

Таблица. Алгоритм терапии в зависимости от группы риска.

Алгоритм терапии
Низкий риск		Промежуточный-1 риск		Промежуточный-2 или высокий риск
Асимптомное течение	Симптомы есть	Симптоматическая терапия	Руксолитиниб	<45 лет	45-65 лет	>65лет
Наблюдение	Симптоматическая терапия		Исследовательский препарат	CIC ASCT*	RIC ASCT**	Руксолитиниб
						Исследовательский препарат

Группа низкого риска.
Пациенты группы низкого риска, как правило, это больные с нормальным или незначительно сниженным уровнемгемоглобина, умеренным лейкоцитозом без бластемии, с умеренным фиброзом костного мозга.Больные ПМФ этой группы имеют вероятность длительной выживаемости 7-15 лет и низкий риск трансформации заболевания.
Применение агрессивных методов лечения у такихбольных сопряжено с большимриском побочных эффектов, чемриски прогрессированиязаболевания. При отсутствии симптомов интоксикации и осложнений часто оправдано толькодинамическое наблюдение.
У пациентов группы низкого риска с наличием проявленийзаболевания проводится терапиясимптоматическими средствами:
- коррекция анемии,
- купирование симптомов опухолевой интоксикации.

Группа промежуточного - 1 риска.
У пациентов группы промежуточного-1 риска проводится терапия симптоматическими средствами:
· коррекция анемии;
· купирование симптомов опухолевой интоксикации.
Быстропрогрессирующая симптоматическая спленомегалия (с угрозой разрыва), наличие конституциональных симптомов, неэффективность проводимой симптоматической терапииявляются показаниями для проведения циторедуктивной терапии, в т.ч. и ингибиторамиJAK2 (руксолитинибом).

Группа промежуточного-2 и высокого риска.
У пациентов группы промежуточного-2 или высокого риска в возрасте <65 лет при наличии HLA-идентичного донора необходимо рассмотреть вопрос о проведении аллогенной трансплантации костного мозга.
У пациентов группы промежуточного-2 или высокого риска в возрасте >65 лет предпочтительная терапия ингибиторами JAK2 (руксолитинибом).

Цитостатическая терапия (уровень доказательности C) :
При ПМФ цитостатические препараты применяются, как правило, в монорежиме в низких дозах:
. Гидроксимочевина (гидроксикарбамид) 10-30 мг/кг/сут;
. Меркаптопурин 1-2 мг/кг/сут;
. Цитарабин 10-20 мг/м 2 /сут 10-14 дней каждый месяц;
. Бусульфан 0,5-4 мг/сут до суммарной дозы 200 мг.
Целью применения цитостатиков является сдерживание пролиферации опухоли иконтроль показателей крови с целью профилактики осложнений.
Цитостатики рекомендуются как циторедуктивная терапия первой линии у пациентов с МФ.
Для профилактики осложнений, связанных с синдромом лизиса опухоли в период циторедукции, обязательным является назначение адекватного объема жидкости (до 2-2,5 л/м 2 в сутки при отсутствии сердечной недостаточности), аллопуринола в дозе 300-600 мг/сут.

Интерферон-альфа (уровень доказательности C) :
Терапия интерфероном более целесообразна у молодых больных.
При БФ эффективность терапии ИФ-альфа не доказана.
Оптимальная доза интерферона не установлена, с учетом частых побочных эффектов и необходимости постоянной терапии лечение проводится в максимально переносимых дозах, обеспечивающих контроль показателей крови.
Дозировка и режим введения также выбирается индивидуально с учетом переносимости: 1,5-3млн МЕ подкожно, через день, длительно.
Сочетанное назначение цитостатиков с препаратами интерферона альфа может повышатьэффективность и позволять редуцировать дозы каждого препарата с улучшением переносимости.

Эритропоэз-стимулирующие агенты (уровень доказательности D):
Применение данных препаратов возможно с целью стимуляции эритропоэза для купирования анемии и уменьшения потребности в гемотрансфузиях
Более эффективно применение эритропоэзстимулирующих агентов при уровне эритропоэтина менее 125 МЕ/л, отсутствии трансфузионной зависимости и выраженной спленомегалии.
Начальной дозой препарата является 150 МЕ/кг (10 000ЕД) 3р/нед, доза удваивается до 20 000 ЕД через 1 месяц в случаях, когдаранний ответ не наблюдается.
При отсутствии ответа лечение следует прекратить через 3-4месяца.

Глюкокортикоиды (кортикостероидные гормоны) (уровень доказательности D).
Назначаются для купирования симптомов опухолевой интоксикации и в рамках сочетанной терапии с другими лекарственными препаратам. При использовании глюкокортикостероидов необходимо учитывать противопоказания и побочныеэффекты их длительного применения.

Талидомид Преднизолон (МPT) курс 3 месяца

Леналидомид +Преднизолон) курс повторяется каждые 28 дней

Андрогены (анаболические стероиды) (уровень доказательности С).
Терапию даназолом следует проводить больным МФ с трансфузионно-зависимой анемией, при наличии симптомов опухолевой интоксикации.
Биохимический анализ кровидолжен выполняться не реже раза в месяц,
УЗИ печени каждые 6 - 12 месяцев.
Всем мужчинам должен проводиться контроль ПСА как до начала лечения, так и на протяжении всего времени терапии.
Противопоказаниями для назначения андрогенов являются повышение уровня ПСА и/или наличие в анамнезе рака предстательной железы.
Рекомендуемая начальная доза Даназола 200мг/день, с постепенным увеличением дозы в зависимости от переносимости и веса пациента. Пациентам с массой тела менее 80 кг назначаетсяданазол по 600 мг/день, дляпациентов с массой тела более 80 кг доза препарата составляет 800 мг.
Оценка эффекта должна проводиться через 6 месяцев. Пациенты, которые ответили на терапию андрогенами, должны принимать препарат в течение последующих 6 месяцев по 400мг в день до снижения дозы до минимальной, необходимой для поддержания ответа, но не менее 200 мг/день.
Побочные эффекты андрогенов: задержка жидкости, повышение либидо, гирсутизм, гепатотоксичность, риск развития опухолей печени. Противопоказаниями для назначения андрогенов являются повышение уровня ПСА и/или наличие в анамнезе рака предстательной железы.

Ингибиторы JAK2 (Руксолитиниб) (Уровень доказательности В).
Таргетный препарат, блокирующий активность JAK2-киназ, действует на ключевое звено патогенеза МФ -сигнальный путь JAK-STAT. Руксолитиниб влияет как на мутантный (JAK2 V617F), так и на «дикий» тип JAK-киназ, поэтому эффективен при лечении больных МФ негативных по наличию мутации JAK2 V617F.
Для назначения Руксолитинибане обязательно определение JAK2 мутации. Для пациентов групп промежуточного-2 и высокого риска является препаратом выбора. Для пациентов группы промежуточного-1 риска рекомендуется при резистентности к гидроксикарбамиду или другим цитостатикам.
Руксолитиниб также может рассматриваться как препарат выбора для пациентов, которые нуждаются в быстромсокращении размеров селезенки и/или купировании симптомов опухолевой интоксикации перед алло-ТКМ.
Дозировка определяется с учетом исходного уровня тромбоцитов. Рекомендуемая начальная доза руксолитиниба составляет:
. 15 мг 2 раза/деньпри тромбоцитах 100-200х10 9 /л;
. 20 мг 2 раза/день при тромбоцитах >200х10 9 /л;
. 5 мг 2 раза/день при тромбоцитах 50-100х10 9 /л с последующей титрацией дозы.
Максимально переносимая доза препарата 25 мг дважды в день.

Трансфузионая поддержка.
Переливание эритроцитсодержащих сред.
Показано при наличии анемического синдрома, при этом неотложность и объемтрансфузии определяет степень недостаточности кровообращения, а не уровень гемоглобина.
Целевой уровень гемоглобина при проведении гемокомпонентной терапии должен быть выше 70 г/л, при наличии сердечно-сосудистой патологии более 90 г/л.
Наиболее частые побочные эффекты гемокомпонентной терапии:
. заражение гемотрансмиссивными инфекциями;
. появление иммунизации к собственными донорским эритроцитами тромбоцитам;
. развитие перегрузки железом - посттрансфузионный гемосидероз.

Переливание тромбоконцентрата.
. Показано при уровне тромбоцитов ниже10х10 9 /л.
. При наличии повышенного потребления тромбоцитов (фебрильная лихорадка,
. инфекции, наличие геморрагического синдрома) или вторичной коагулопатии из-за нарушенияфункции печени необходимо поддерживать уровень тромбоцитов более 20х10 9 /л.
. При наличии признаков ДВС-синдрома или кровотечении целевой уровень тромбоцитов, поддерживаемый спомощью трансфузий должен быть более 50х10 9 /л.

Медикаментозное лечение, оказываемое на амбулаторном уровне:

Антинеопластические и иммуносупрессивные лекарственные средства:
. гидроксимочевина (гидроксикарбамид) 500 мг, капсулы;
. меркаптопурин 50 мг, таблетки;
. бусульфан 200 мг, таблетки;
. интерферон-альфа 1000000 МЕ, Лиофилизат для приготовления раствора
. эритропоэтин* 2000МЕ/0,5мл, 40000 МЕ/1 мл, раствор для внутривенного и подкожного введения;
. даназол* 100 мг, 200 мг, капсулы;
. руксолитиниб* 5мг, 15 мг, 20мг, таблетки.

Перечень дополнительных лекарственных средств с указанием формы выпуска:

· филграстим, раствор для инъекций 0,3мг/мл, 1 мл;
· ондансетрон, раствор для инъекций 8 мг/4мл;
· аллопуринол* 100 мг, таблетки.

Антибактериальные средства:
· азитромицин, таблетка/капсула, 500 мг;
· амоксициллин/клавулановая кислота, таблетка, покрытая пленочной оболочкой, 1000мг;
· моксифлоксацин, таблетка, 400 мг;
· офлоксацин, таблетка, 400 мг;
· ципрофлоксацин таблетка, 500 мг;
· метронидазол, таблетка, 250 мг, гель стоматологический 20г;
· эритромицин, таблетка 250мг.

· анидулафунгин, лиофилизированный порошок для приготовления раствора для инъекций, 100 мг/флакон;



· клотримазол, раствор для наружного применения 1% 15мл;

· флуконазол, капсула/таблетка 150 мг.

· ацикловир, таблетка, 400 мг, гель в тубе 100000ЕД 50г;


· фамцикловир, таблетки, 500мг.

· сульфаметоксазол/триметоприм, таблетка 480 мг.

Растворы, применяемые для коррекции нарушений водного, электролитного и кислотно-основного баланса:

· декстроза, раствор для инфузий 5% 250мл;
· натрия хлорид, раствор для инфузий 0,9% 500мл.

· гепарин, раствор для инъекций 5000 МЕ/мл, 5 мл; (для промывания катетера)

· ривароксабан, таблетка;
· транексамовая кислота, капсула/таблеткаь 250 мг;

· амброксол, раствор для приема внутрь и ингаляций, 15мг/2мл, 100мл;

· атенолол, таблетка 25мг;



· дротаверин, таблетка 40 мг;


· левофлоксацин, таблетка, 500 мг;

· лизиноприл, таблетка 5мг;
· метилпреднизолон, таблетка, 16 мг;

· омепразол, капсула 20 мг;

· преднизолон, таблетка, 5 мг;
· смектит диоктаэдрический, порошок для приготовления суспензии для приема внутрь 3,0 г;

· торасемид, таблетка 10мг;
· фентанил, система терапевтическая трансдермальная 75 мкг/ч; (для лечения хронических болей у онкологических больных)

Медикаментозное лечение, оказываемое на стационарном уровне:
− перечень основных лекарственных средств с указанием формы выпуска (имеющих 100% вероятность применения) :

Антинеопластические и иммуносупрессивные лекарственные средства
· гидроксимочевина (гидроксикарбамид) 500 мг, капсулы;
· меркаптопурин 50 мг, таблетки;
· цитарабин 100 мг/5 мл, раствор для инфузий;
· бусульфан 200 мг, таблетки;
· интерферон-альфа 1000000 МЕ, Лиофилизат для приготовления раствора;
· эритропоэтин* 2000МЕ/0,5мл, 40000 МЕ/1 мл раствор для внутривенного и подкожного введения;
· преднизолон 30мг, раствор для инъекций;
· даназол* 100 мг, 200 мг, капсулы;
· руксолитиниб* 5мг, 15 мг, 20мг, таблетки.

− перечень дополнительных лекарственных средств с указанием формы выпуска (менее 100% вероятности применения):

Лекарственные средства, ослабляющие токсическое действие противоопухолевых препаратов:
. филграстим, раствор для инъекций 0,3мг/мл,1 мл;
. ондансетрон, раствор для инъекций 8 мг/4мл;
. аллопуринол* 100 мг, таблетки.

Антибактериальные средства:
· азитромицин, таблетка/капсула, 500 мг, порошок лиофилизированный для приготовления раствора для внутривенных инфузий, 500 мг;
· амикацин, порошок для инъекций, 500 мг/2 мл или порошок для приготовления раствора для инъекций, 0,5 г;
· амоксициллин/клавулановая кислота, таблетка, покрытая пленочной оболочкой, 1000мг, порошок для приготовления раствора для внутривенного и внутримышечного введения 1000 мг+500 мг;
· ванкомицин, порошок/лиофилизат для приготовления раствора для инфузий 1000 мг;
· гентамицин, раствор для инъекций 80мг/2мл 2мл;
· имипинем, циластатин порошок для приготовления раствора для инфузий, 500 мг/500 мг;
· колистиметат натрия*, лиофилизат для приготовления раствора для инфузий 1 млн ЕД/флакон;
· метронидазол таблетка, 250 мг, раствор для инфузий 0,5% 100мл, гель стоматологический 20г;
· левофлоксацин, раствор для инфузий 500 мг/100 мл, таблетка 500 мг;
· линезолид, раствор для инфузий 2 мг/мл;
· меропенем, лиофилизат/порошок для приготовления раствора для инъекций 1,0 г;
· моксифлоксацин, таблетка 400 мг, раствор для инфузий 400 мг/250 мл
· офлоксацин, таблетка 400 мг, раствор для инфузий 200 мг/100 мл;
· пиперациллин, тазобактам порошок для приготовления раствора для инъекций 4,5г;
· тигециклин*, лиофилизированный порошок для приготовления раствора для инъекций 50 мг/флакон;
· тикарциллин/клавулановая кислота, порошок лиофилизированный для приготовления раствора для инфузий 3000мг/200мг;
· цефепим, порошок для приготовления раствора для инъекций 500 мг, 1000 мг;
· цефоперазон, сульбактам порошок для приготовления раствора для инъекций 2 г;
· ципрофлоксацин, раствор для инфузий 200 мг/100 мл, 100 мл, таблетка 500 мг;
· эритромицин, таблетка 250мг;
· эртапенем лиофилизат, для приготовления раствора для внутривенных и внутримышечных инъекций 1 г.

Противогрибковые лекарственные средства:
· амфотерицин В*, лиофилизированный порошок для приготовления раствора для инъекци, 50 мг/флакон;
· анидулофунгин, лиофилизированный порошок для приготовления раствора для инъекций, 100 мг/флакон;
· вориконазол, порошок для приготовления раствора для инфузий 200 мг/флакон;
· вориконазол, таблетка, 50 мг;
· итраконазол, раствор для приема внутрь10мг/мл 150,0;
· каспофунгин, лиофилизат для приготовления раствора для инфузий 50 мг;
· клотримазол, крем для наружного применения 1% 30г, раствор для наружного применения 1% 15мл;
· микафунгин, порошок лиофилизированный для приготовления раствора для инъекций 50 мг, 100 мг;
· флуконазол, капсула/таблетка 150 мг, раствор для инфузий 200 мг/100 мл, 100 мл.

Противовирусные лекарственные средства:
· ацикловир, крем для наружного применения, 5% - 5,0, таблетка - 400 мг, порошок для приготовления раствора для инфузий, 250 мг;
· валацикловир, таблетка, 500мг;
· валганцикловир, таблетка, 450мг;
· ганцикловир*, лиофилизат для приготовления раствора для инфузий 500мг;
· фамцикловир, таблетки,500мг №14.

Лекарственные средства, применяемые при пневмоцистозе:
· сульфаметоксазол/триметоприм, концентрат для приготовления раствора для инфузий (80мг+16мг)/мл, 5 мл, таблетка 480 мг.

Дополнительные иммуносупрессивные лекарственные средства:
· дексаметазон, раствор для инъекций 4 мг/мл 1 мл;
· метилпреднизолон, таблетка 16 мг, раствор для инъекций 250 мг;
· преднизолон, раствор для инъекций 30 мг/мл 1мл, таблетка 5 мг.

Растворы, применяемые для коррекции нарушений водного, электролитного и кислотно-основного баланса, парентерального питания:
· альбумин, раствор для инфузий 10 %, 100мл, 20 % 100 мл;
· вода для инъекций, раствор для инъекций 5мл;
· декстроза, раствор для инфузий 5% - 250м, 5% - 500мл; 40% - 10 мл, 40% - 20 мл;
· калия хлорид, раствор для внутривенного введения 40мг/мл, 10мл;
· кальция глюконат, раствор для инъекций 10%, 5 мл;
· кальция хлорид, раствор для инъекций 10% 5мл;
· магния сульфат, раствор для инъекций 25% 5 мл;
· маннитол, раствор для инъекций 15%-200,0;
· натрия хлорид, раствор для инфузий 0,9% 500мл;
· натрия хлорид, раствор для инфузий 0,9% 250мл;
· натрия хлорид, калия хлорид, натрий уксуснокислый раствор для инфузий во флаконе 200мл, 400мл;
· натрия хлорид, калия хлорид, натрия ацетат раствор для инфузий 200мл, 400мл;
· натрия хлорид, калия хлорид, натрия гидрокарбонат раствор для инфузий 400мл;
· L-аланин, L-аргинин, глицин, L-гистидин, L-изолейцин, L-лейцин, L-лизина гидрохлорид, L-метионин, L-фенилаланин, L-пролин, L-серин, L-треонин, L-триптофан, L-тирозин, L-валин, натрия ацетат тригидрат, натрия глицерофосфата пентигидрат, калия хлорид, магния хлорид гексагидрат, глюкоза, кальция хлорид дигидрат, оливкового и бобов соевых масел смесь эмульсия д/инф.: контейнеры трехкамерные 2 л
· гидроксиэтилкрахмал (пентакрахмал), раствор для инфузий 6 % 500 мл;
· комплекс аминокислот, эмульсия для инфузий, содержащая смесь оливкового и соевого масел в соотношении 80:20, раствор аминокислот с электролитами, раствор декстрозы, с общей калорийностью 1800 ккал 1 500 мл трехсекционный контейнер.

Лекарственные средства, применяемые для проведения интенсивной тепрапии (кардиотонические средства для лечения септического шока, миорелаксанты, вазопрессоры и средства для наркоза):
· аминофиллин, раствор для инъекций 2,4%, 5 мл;
· амиодарон, раствор для инъекций, 150 мг/3 мл;
· атенолол, таблетка 25мг;
· атракурий безилат, раствор для инъекций, 25мг/2,5мл;
· атропин, раствор для инъекций, 1 мг/ мл;
· диазепам, раствор для внутримышечного и внутривенного применения 5мг/мл 2мл;
· добутамин*, раствор для инъекций 250 мг/50,0 мл;
· допамин, раствор/конценрат для приготовления раствора для инъекций 4%, 5 мл;
· инсулин простой;
· кетамин, раствор для инъекций 500 мг/10 мл;
· морфин, раствор для инъекций 1% 1мл;
· норэпинефрин*, раствор для инъекций 20мг/мл 4,0;
· пипекурония бромид, порошок лиофилизированный для инъекций 4 мг;
· пропофол, эмульсия для внутривенного введения 10 мг/мл 20 мл, 10 мг/мл 50 мл;
· рокурония бромид, раствор для внутривенного введения 10мг/мл, 5 мл;
· тиопентал натрий, порошок для приготовления раствора для внутривенного введения 500мг;
· фенилэфрин, раствоp для инъекций 1% 1мл;
· фенобарбитал, таблетка 100мг;
· человеческий нормальный иммуноглобулин, раствор для инфузий;
· эпинефрин, раствор для инъекций 0,18 % 1 мл.

Лекарственные средства, влияющие на свертывающую систему крови:
· аминокапроновая кислота, раствор 5%-100 мл;
· антиингибиторный коагулянтный комплекс, лиофилизированный порошок для приготовления инъекционного раствора, 500 МЕ;
· гепарин, раствор для инъекций 5000 МЕ/мл, 5 мл, гель в тубе 100000ЕД 50г;
· губка гемостатическая, размер 7*5*1, 8*3;
· надропарин, раствор для инъекций в предварительно наполненных шприцах, 2850 МЕ анти-Ха/0,3 мл, 5700 МЕ анти-Ха/0,6 мл;
· эноксапарин, раствор для инъекций в шприцах 4000 анти-Ха МЕ/0,4 мл, 8000 анти-Ха МЕ/0,8 мл.

Другие лекарственные средства:
· бупивакаин, раствор для инъекций 5 мг/мл, 4 мл;
· лидокаин, раствор для инъекций, 2% по 2 мл;
· прокаин, раствор для инъекций 0,5% по 10 мл;
· иммуноглобулин человека нормальный раствор для внутривенного введения 50 мг/мл- 50 мл;
· омепразол, капсула 20 мг, порошок лиофилизированный для приготовления раствора для инъекций 40 мг;
· фамотидин, порошок лиофилизированный для приготовления раствора для инъекций 20 мг;
· амброксол, раствор для инъекций, 15 мг/2 мл, раствор для приема внутрь и ингаляций, 15мг/2мл, 100мл;
· амлодипин, таблетка/капсула 5 мг;
· ацетилцистеин, порошок для приготовления раствора для приема внутрь, 3 г;
· дексаметазон, капли глазные 0,1% 8 мл;
· дифенгидрамин, раствор для инъекций 1% 1 мл;
· дротаверин, раствор для инъекций 2%, 2 мл;
· каптоприл, таблетка 50мг;
· кетопрофен, раствор для инъекций 100 мг/2мл;
· лактулоза, сироп 667г/л по 500 мл;
· левомицетин, сульфадиметоксин, метилурацил, тримекаин мазь для наружного применения 40г;
· лизиноприл, таблетка 5мг;
· метилурацил, мазь для местного применения в тубе 10% 25г;
· нафазолин, капли в нос 0,1% 10мл;
· ницерголин, лиофилизат для приготовления раствора инъекций 4 мг;
· повидон- йод, раствор для наружного применения 1 л;
· сальбутамол, раствор для небулайзера 5мг/мл-20мл;
· смектитдиоктаэдрический, порошок для приготовления суспензии для приема внутрь 3,0 г;
· спиронолактон, капсула 100 мг;
· тобрамицин, капли глазные 0,3% 5мл;
· торасемид, таблетка 10мг;
· трамадол, раствор для инъекций 100 мг/2мл, капсулы 50мг, 100 мг;
· фентанил, система терапевтическая трансдермальная 75 мкг/ч (для лечения хронических болей у онкологических больных);
· фолиевая кислота, таблетка, 5 мг;
· фуросемид, раствор для инъекций 1% 2 мл;
· хлорамфеникол, сульфадиметоксин, метилурацил, тримекаин мазь для наружного применения 40г;
· хлоргексидин, раствор 0,05% 100мл;
· хлоропирамин, раствор для инъекций 20 мг/мл 1мл.

Медикаментозное лечение, оказываемое на этапе скорой неотложной помощи: не проводится.

Другие виды лечения:
Другие виды лечения, оказываемые на амбулаторном уровне: не применяются.

Другие виды, оказываемые на стационарном уровне:

Лучевая терапия (Уровень доказательности С).
Использование лучевой терапии на область печени и селезенки имеет кратковременный (3-6 месяцев) эффект и сопряжено с риском усугубления цитопений и, в основном, проводится больным, имеющим противопоказания к спленэктомии.
ЛТ показана пациентам:
· С симптоматической спленомегалией, у которых количество тромбоцитов >50х 10 9 /ли которые не подлежат спленэктомии.
· При наличии очагов экстрамедуллярного кроветворения с вовлечением жизненно важных органов.
· При развитии компрессии спинного мозга.
· При выраженных болях в костях.
Назначается в виде малых доз (0,1-0,5 Гр, разделенных на 5-10 сеансов).

Алло-TKM (Уровень доказательности А).
В настоящее время алло-ТГСК является единственным методом лечения пациентов с первичныммиелофиброзом, позволяющимдобиться полного излечения у части больных, включая нормализацию размеров селезенки, исчезновению симптомов опухолевойинтоксикации, регресс миелофиброза, достижению полной цитогенетической и молекулярнойремиссии 21 .Принимая во внимание данныемедианы общей выживаемости для групп промежуточного 2 и высокого риска, 35 и 16 месяцев соответственно, алло-ТГСК является наиболееоправданнымметодом лечения у больных с первичныммиелофиброзом, отнесенных в эти группы. Однако решение вопроса о выполнении алло-ТГСК должно приниматься для каждого больного индивидуально!!! Не существует экстренных показаний к выполнению того или иного вида ТКМ. Выбор метода лечения часто бывает сложным за счет того, что методы ТКМ, приводящие к полному излечению пациента, более опасны, особенно на ранних этапах, по сравнению с другими методами терапии, более безопасными, но менее эффективными в плане долгосрочного прогноза.
Помимо ожидаемой продолжительности жизни в зависимости от группы риска по различным прогностическим шкалам необходимо учитывать также наличие других дополнительных неблагоприятных факторов, таких как пожилой возраст, наличие частично совместимого донора, продвинутую стадию заболевания, трансплантационный индекс коморбидности, наличие выраженной спленомегалии.
Результаты алло-ТГСК во многом зависят от стадии заболевания и группы риска намомент трансплантации. Так 5-летняя общая выживаемость после алло-ТГСК у больных в группе низкого риска по DIPSS составляет 76%, в группе промежуточного-1 - 48%,промежуточного- 2 и высокого- 38%, а у пациентов с трансформацией в ОМЛ 2-летняя ОВсоставляет около 40% 29 . Такимобразом, решение вопроса о проведении алло-ТГСК должно приниматься своевременно и не откладываться, особенно у больных с неблагоприятными прогностическими факторами, а также при наличии HLA-совместимого родственного донора. Для этого необходимо периодически оценивать риски по динамическим прогностическимш калам, что позволит своевременно решить вопрос о смене терапевтической тактики.

Другие виды лечения, оказываемые на этапе скорой медицинской помощи: не применяются.

Хирургическое вмешательство:
Хирургическое вмешательство, оказываемое в амбулаторных условиях: не проводится.

Хирургическое вмешательство, оказываемое в стационарных условиях:

Спленэктомия (уровень доказательности С ) .
Проводится исключительно в тех случаях, когда нет альтерантивных методов лечения в виду высокого риска операционных и послеоперационных осложнений.

Показания для проведения спленэктомии:
· рефрактерная к терапии спленомегалия;
· прогрессирующая спленомегалия с компрессионным
· синдромом;
· рефрактерная к терапии анемия;
· рефрактерный гемолиз;
· тромбоцитопения, резистентная к традиционным методамтерапии;
· симптоматическая портальная гипертензия (асцит, кровотечения из варикозно-расширенных вен);
· выраженные катаболические симптомы, включая кахексию.

В предоперационном периоде необходимо:
· провести оценку сердечно-сосудистых, печеночных, почечных, метаболических и гемостатических рисков;
· провести коррекцию любой коагулопатии.
Требуется тщательный контроль количества тромбоцитов до и после спленэктомии;
Лапароскопическая спленэктомия не рекомендуется.
Эмболизация селезеночной артерии не рекомендуется.
Требуется проведение соответствующей вакцинации и длительная пенициллинотерапия;
В послеоперационном периоде наблюдается значительный послеоперационный тромбоцитоз у 20% пациентов и высокий риск тромбозов.

В послеоперационном периоде необходимо:
. проводить циторедуктивную терапию гидроксимочевиной, в случае резистентности рассмотреть терапиюкладрибином;
. тщательный мониторинг уровня тромбоцитов и коагулограммы; - с целью профилактики тромбозов гепарин или непрямые антикоагулянты; -через неделю и 1 месяц после спленэктомии;
. УЗИ для исключения тромбозов абдоминальных вен.

При развитии инфекционных осложнений и жизнеугрожающих кровотечений пациентам по экстренным показаниям проводят хирургические вмешательства.

Дальнейшее ведение:

Индикаторы эффективности лечения :
Для оценки эффективности терапии и выявления токсичности необходимо проводить своевременный мониторинг гематологических, биохимических, цитогенетических и молекулярно-генетических показателей.Своевременное проведение оценки эффективности терапии с помощью стандартизованных методов позволяет получить точные данные о результатах лечения и систематизировать тактику терапии с целью ее индивидуализации.
Рекомендуемая периодичность обследования представлена в таблице. При необходимости (наличие осложнений и пр.) частота клинического и лабораторного контроля может быть более интенсивной.

Исследование	Периодичность мониторинга
Общий (клинический) анализ крови развернутый	На момент установления диагноза, затем не реже 1 раза в три месяца в соответствии со степенью тяжести анемии
Биохимические показатели (ЛДГ, мочевая кислота) (сывороточное железо, ОЖСС, ферритин, фолиевая кислота, витамин В12 при их дефицитеили перегрузке железом)	На момент установления диагноза, затем не реже 1 раза в три месяца
Коагулограмма (АПТВ, ТВ, МНО, фибриноген)	На момент установления диагноза, при наличии тромбозови терапии антикоагулянтами не реже 1 раза в три месяца
УЗИ брюшной полости с определением размеров печени, селезенки, оценкой портального кровотока	На момент установления диагноза, затем не реже 1 раза в год
Стернальная пункция с подсчетом миелограммыи цитогенетическим исследованием. Трепанобиопсия костного мозга с гистологическимисследованием и оценкой степени фиброза	При установлении диагноза, далее не реже 1 раза в год, а также при развитии панцитопении или появлении бластемии

Критерии клинико-гематологического ответа при лечении ПМФ (ПМФ, пост ИПМФ, пост-ЭТМФ)

Критерий	Полный ответ	Частичный ответ	Прогрессия
Симптомы интоксикации	Отсутствие симптомов		Появление симптомов
Селезенка	Не пальпируется	Уменьшение размеров селезенки ≥50% при размерахспленомегалии≥ 10см ниже реберной дуги или уменьшение размеров селезенки ≥30%при размерахспленомегалии≤ 10см ниже реберной дуги	Увеличение размеров селезенки ≥50% при размерах ≤ 10см ниже реберной дуги или увеличение размеров селезенки ≥30% при размерах ≥ 10см ниже реберной дуги
Гемоглобин	≥ 120г/л; для больных со стабильным Hb>110г/л не нуждающихся в гемотрансфузиях	Увеличение гемоглобина на ≥20г/л, но ≤120г/л при отсутствии зависимости от трансфузий или снижение потребности ≥50% в трансфузиях	Снижение гемоглобина на ≥20г/л или возникновение зависимости от трансфузий или повышение потребности ≥50% в трансфузиях для больных, нуждающихся в трансфузиях
Лейкоциты	4÷9х10 9 /л с нормальной лейкоцитарной дифференцировкой	Снижение ≥50% при лейкоцитозе >20х10 9 /л или повышение более чем на 1х10 9 /л при лейкопении <4 х10 9 /л
Тромбоциты	150÷450х10 9 /л	Снижение ≥50% при тромбоцитозе >800х10 9 /л или повышение ≥50х10 9 /л при тромбоцитопении <100 х10 9 /л	Повышение выше нормы или снижение ниже нормы, не связанное с терапией

Таблица Международной Рабочей Группы по оценки ответа МФ на терапию.

Ответ	Критерии
Полная ремиссия	- Полная резолюция симптомов, связанных с заболеванием, включая пальпируемую спленомегалию. -Полный ответ показателей периферической крови.Приэтом все три гематологических показателя (Hb, лейкоциты, тромбоциты) не должны превышать исходный нормальный уровень. -Нормальная лейкоцитраная дифференцировка -Гистологическая ремиссия костного мозга. Нормоклеточность стандартизованная по возрасту, не более5% миелобластов и остемиелофиброз не выше 1 степени.
Частичная ремиссия	Все вышеперечисленные критерии за исключением ремиссии костного мозга.
Клиническое улучшение	Соответствует одному из ниже перечисленных критериев в отсутствии признаков прогрессирования, а также полной или частичной ремиссии (клиническое улучшение определяется, если критерий наблюдаетсяне менее 8 недель): − Минимальное повышение Нв на 20 г/л или исчезновение зависимости от гемотрансфузий (применимо только для пациентов с исходным уровнем Нв менее 100 г/л). − Уменьшение спленомегалии на 50% при пальпируемой спленомегалии (исходный размер селезенки по крайней мере ниже реберной дуги на 10 см) или не пальпируемая спленомегалия в случае исходно пальпируемой селезенки более 5 см из-под края реберной дуги − Минимально 100%-ое повышение тромбоцитарного счета и абсолютного числа тромбоцитовна 50.000 × 10 9 /л (применимо только для пациентов с исходным уровнем тромбоцитов менее 50.000 × 10 9 /л). − Минимально 100%-оеповышение нейтрофильного счета и абсолютного числа нейтрофилов не менее чем на 0,5 × 10 9 /л (применимо только для пациентов с исходным уровнем менее 1,0 × 10 9 /л).
Прогрессирование заболевания	Соответствует одному из ниже приведенных критериев: − Прогрессирующая спленомегалия определяется как появление пальпируемой спленомегалии более 5 см ниже края левой реберной дуги, которая до этого не определялась, или минимально 100%-ое повышение пальпируемой спленомегалии при исходном уровне ниже 5÷10см из-под края левой реберной дуги. − Лейкемическая трансформация, подтвержденная биопсией костного мозга с определением бластов не менее 20%. − Повышение уровня бластов в периферической крови более чем на 20% за последние 8 недель.
Стабилизация	Когда не соответствует ни одному из вышеперечисленных критериев.
Рецидив	Потеря полной ремиссии, частичной ремиссии или клинического улучшения. Другими словами, когда пациент с полной или частичной ремиссией больше не соответствует необходимым критериям, в том числе и для клинического улучшения.

Препараты (действующие вещества), применяющиеся при лечении

Губка гемостатическая

Азитромицин (Azithromycin)

Аллопуринол (Allopurinol)

Альбумин человека (Albumin human)

Амброксол (Ambroxol)

Амикацин (Amikacin)

Аминокапроновая кислота (Aminocaproic acid)

Аминокислоты для парентерального питания + Прочие препараты (Жировые эмульсии для парентерального питания + Декстроза + Минералы) (Aminoacids for parenteral nutrition+Other medicines (Fat emulsions + Dextrose + Multimineral))

Аминофиллин (Aminophylline)

Амиодарон (Amiodarone)

Амлодипин (Amlodipine)

Амоксициллин (Amoxicillin)

Амфотерицин B (Amphotericin B)

Анидулафунгин (Anidulafungin)

Антиингибиторный коагулянтный комплекс (Antiingibitorny coagulant complex)

Атенолол (Atenolol)

Атракурия бесилат (Atracurium besylate)

Атропин (Atropine)

Ацетилсалициловая кислота (Acetylsalicylic acid)

Ацетилцистеин (Acetylcysteine)

Ацикловир (Acyclovir)

Бупивакаин (Bupivacaine)

Бусульфан (Busulfan)

Валацикловир (Valacyclovir)

Валганцикловир (Valganciclovir)

Ванкомицин (Vancomycin)

Вода для инъекций (Water for Injection)

Вориконазол (Voriconazole)

Ганцикловир (Ganciclovir)

Гентамицин (Gentamicin)

Гепарин натрия (Heparin sodium)

Гидроксикарбамид (Hydroxycarbamide)

Гидроксиэтилкрахмал (Hydroxyethyl starch)

Даназол (Danazol)

Дексаметазон (Dexamethasone)

Декстроза (Dextrose)

Деферазирокс (Deferasiroks)

Диазепам (Diazepam)

Дифенгидрамин (Diphenhydramine)

Добутамин (Dobutamine)

Допамин (Dopamine)

Дротаверин (Drotaverinum)

Имипенем (Imipenem)

Иммуноглобулин человеческий нормальный (Human normal immunoglobulin)

Интерферон альфа (Interferon alfa)

Итраконазол (Itraconazole)

Калия хлорид (Potassium chloride)

Кальция глюконат (Calcium gluconate)

Кальция хлорид (Calcium chloride)

Каптоприл (Captopril)

Каспофунгин (Caspofungin)

Кетопрофен (Ketoprofen)

Клавулановая кислота (Clavulanic acid)

Клотримазол (Clotrimazole)

Колистиметат натрия (Colistimethate sodium)

Комплекс аминокислот для парентерального питания (Complex of amino acids for parenteral nutrition)

Лактулоза (Lactulose)

Левофлоксацин (Levofloxacin)

Лидокаин (Lidocaine)

Лизиноприл (Lisinopril)

Линезолид (Linezolid)

Магния сульфат (Magnesium sulfate)

Маннитол (Mannitol)

Меркаптопурин (Mercaptopurine)

Меропенем (Meropenem)

Метилпреднизолон (Methylprednisolone)

Метилурацил (Диоксометилтетрагидропиримидин) (Methyluracil (Dioxomethyltetrahydropyrimidine))

Метронидазол (Metronidazole)

Микафунгин (Micafungin)

Моксифлоксацин (Moxifloxacin)

Морфин (Morphine)

Надропарин кальция (Nadroparin calcium)

Натрия ацетат (Sodium acetate)

Натрия гидрокарбонат (Sodium hydrocarbonate)

Натрия хлорид (Sodium chloride)

Нафазолин (Naphazoline)

Ницерголин (Nicergoline)

Норэпинефрин (Norepinephrine)

Омепразол (Omeprazole)

Ондансетрон (Ondansetron)

Офлоксацин (Ofloxacin)

Пипекурония бромид (Pipekuroniyu bromide)

Пиперациллин (Piperacillin)

Повидон - йод (Povidone - iodine)

Преднизолон (Prednisolone)

Прокаин (Procaine)

Пропофол (Propofol)

Ривароксабан (Rivaroxaban)

Рокурония бромид (Rocuronium)

Руксолитиниб (Ruxolitinib)

Сальбутамол (Salbutamol)

Смектит диоктаэдрический (Dioctahedral smectite)

Спиронолактон (Spironolactone)

Сульфадиметоксин (Sulfadimethoxine)

Сульфаметоксазол (Sulphamethoxazole)

Тигециклин (Tigecycline)

Тикарциллин (Ticarcillin)

Тиопентал-натрий (Thiopental sodium)

Тобрамицин (Tobramycin)

Торасемид (Torasemide)

Трамадол (Tramadol)

Транексамовая кислота (Tranexamic acid)

Тримекаин (Trimecaine)

Триметоприм (Trimethoprim)

Фамотидин (Famotidine)

Фамцикловир (Famciclovir)

Фенилэфрин (Phenylephrine)

Фенобарбитал (Phenobarbital)

Фентанил (Fentanyl)

Филграстим (Filgrastim)

Флуконазол (Fluconazole)

Фолиевая кислота (Folic acid)

Фуросемид (Furosemide)

Хлорамфеникол (Chloramphenicol)

Хлоргексидин (Chlorhexidine)

Хлоропирамин (Chloropyramine)

Цефепим (Cefepime)

Цефоперазон (Cefoperazone)

Ципрофлоксацин (Ciprofloxacin)

Цитарабин (Cytarabine)

Эноксапарин натрия (Enoxaparin sodium)

Эпинефрин (Epinephrine)

Эпоэтин бета (Epoetin Beta)

Эритромицин (Erythromycin)

Эртапенем (Ertapenem)

Группы препаратов согласно АТХ, применяющиеся при лечении

Госпитализация

Показания для госпитализации:
Показания для экстренной госпитализации:
· впервые выявленный ПМФ;
· фебрильная нейтропения;
· геморрагический синдром.

Показания для плановой госпитализации:
· необходимость продолжения программной химиотерапии.

Профилактика

Профилактические мероприятия:

Профилактика тромбозов.
Течение ПМФ сопряжено с риском развитиятромбозов и усилением тяжести сердечно-сосудистых заболеваний. Доказанными факторами риска тромбозов у больных ПМФ являются возраст старше 60 лет и наличие мутации JAK2V617F, особенно в сочетании с лейкоцитозом.
В качестве профилактики тромбозов применяется ацетилсалициловая кислота (аспирин), при уровне тромбоцитов более 50х10*9/л.
При высоком уроне тромбоцитов рассматривается назначение гидроксимочевины.
Вторичная профилактика после уже случившегося тромбоза сводится к нормализации показателей крови, показателей системы свертывания крови и назначению по показаниям антикоагулянтнойтерапии прямыми и непрямыми антикоагулянтами под контролем свертывающей системы.

Профилактика вторичного гемосидероза .
Длительное использование трансфузий в терапии ПМФ в связи с отсутствием в организме активных механизмов выведения железа и ограниченной возможности его депонирования в печени, при количестве трансфузий более 20-25 доз приводит к развитию вторичного гемосидероза, характеризующегося интерстициальным накоплением железа в органах и тканях. Наиболее частые клинические проявления гемосидероза связаны с поражением сердца, печени, поджелудочной железы, сетчатки глаза.
Терапию препаратом деферазирокс рекомендуется начинать после трансфузии приблизительно 20 единиц (около 100мл/кг) эритроцитарной массы и более, или при наличии клинических данных, свидетельствующих о развитии хронической перегрузки железом (например, при концентрацииферритина в сыворотке более 1000 мкг/л). Дозы (в мг/кг) следует рассчитывать и округлятьмаксимально близко к дозе целой таблетки (125 мг, 250 мг, 500 мг).
Рекомендуемая начальная суточная доза препарата деферазирокс составляет 20 мг/кг массытела. Для пациентов, получающих трансфузии эритроцитарной массы более 14 мл/кг/месяц (приблизительно более 4-х единиц крови в месяц для взрослых), с целью уменьшенияколичества железа в организме, может быть рассмотрено применение начальной суточной дозы30 мг/кг. Для пациентов, получающих менее 7 мл/кг/месяц эритроцитарной массы (приблизительно менее 2-х единиц крови в месяц для взрослых), с целью поддержания нормальной концентрации железа в организме может быть рассмотрено применение начальной суточной дозы 10 мг/кг.
Рекомендуется ежемесячно контролировать концентрацию ферритина в сыворотке и при необходимости проводить коррекцию дозы препарата деферазирокс каждые 3-6 месяцев, основываясь на изменениях концентрации ферритина в сыворотке крови.
Коррекцию дозыследует проводить «шагами»; «шаг» составляет 5-10 мг/кг. Направление корректирующих изменений дозы определяется индивидуальной эффективностью лечения и терапевтическими задачами (поддержание или уменьшение содержания железа). При неэффективности препаратав дозе 30 мг/ кг (концентрация ферритина сыворотки сохраняется на уровне ≥ 2500 мкг/ л), дозуследует увеличить до 40 мг/ кг. Не рекомендуется применение дозы более 40 мг/кг, посколькуопыт применения препарата в более высоких дозах ограничен. Пациентампри достижениицелевой концентрации ферритина сыворотки (обычно от 500 мкг/л до 1000 мкг/л) необходимопредусмотреть постепенное (с «шагом» 5-10 мг/кг) снижение дозы препарата для того, чтобыобеспечить поддержание концентрации ферритина в сыворотке крови в этомцелевомдиапазоне. Если концентрация ферритина в сыворотке существенно ниже 500 мкг/л, следуетрассмотреть вопрос о прерывании лечения препаратом деферазирокс.

Информация

Источники и литература

1. Протоколы заседаний Экспертного совета РЦРЗ МЗСР РК, 2015
   1. Список использованной литературы: 1. Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN). SIGN 50: a guideline developer’s handbook. Edinburgh: SIGN; 2014. (SIGN publication no. 50). . Available from URL: http://www.sign.ac.uk 2. Меликян А.Л., Туркина А.Г., Абдулкадыров КМ., Зарицкий А.Ю., Афанасьев Б.В., Шуваев В.А., Ломаиа Е.Г., Морозова Е.В., Байков В.В., Голенков А.К., Клиничсекие рекомендации по диагностике и терапии Ph-негативных миелопролиферативных заболеаний (истинная поицитемия, эссенциальная тромбоцитопения, первичный миелофиброз. 2014/ с35-63. 3. Tefferi A., Huang J., Schwager S. et al. Validation and comparison of contemporaryprognostic models in primary myelofibrosis: analysis based on 334 patients from a single institution. Cancer 2007; 109: 2083–8. 4. Thiele J, et al. Best Pract Res Clin Haematol. 2006;19(3):413-437. 5. T.Reilly et al. Guideline for diagnosis and management of myelofibrosis. British Journal of Haematology, 2012,158, 453-471 6. Tefferi A, Thiele J, Orazi A, et al. Proposals and rationale for revision of the World Health Organization diagnostic criteria for polycythemia vera, essential thrombocythemia, and primary myelofibrosis: recommendations from an ad hoc international expert panel. Blood. 2007;110(4):1092-1097. 7. Л.М. Мещерякова, О.В. Пороткова, Л.Г. Ковалева, Л.Ю. Колосова, С.Н. Бычкова «Первичный миелофиброз». Ж: онкогематолгия 4/2011 с.50-57 8. Tefferi A. How I treat myelofibrosis. Blood. 2011; 117(13):3494-3504. Blood: journal of the American Society of Hematology by American Society of Hematology. 9. Larsen TS, Bjerum OW, Pallisgaard N et al. Sustained major molecular response on interferon alpha_2b in two patients with polycythemia vera. Ann Hematol 2008; 87:847–850. 10. Huang, J. Erythropoiesis Stimulating Agents and the Risk of Leukemic Transformation in Primary Myelofibrosis /J.Huang, C.-Y.Li, R.A.Mesa et al. // ASH Annual Meeting Abstracts. - 2007. – Vol.110 №11. - P.554. 11. Barosi, G. Therapeutic approaches in myelofibrosis / G.Barosi, V.Rosti, A.M.Vannucchi // Expert Opinion on Pharmacotherapy. - 2011. – Vol.12 № (10). - P.1597-1611. Tefferi, A. How I treat myelofibrosis / A.Tefferi // Blood. - 2011. – Vol.117 №13. - P.3494-3504. 12. Cervantes, F. Erythropoietin treatment of the anaemia of myelofibrosis with myeloid metaplasia: results in 20 patients and review of the literature / F.Cervantes, A.Alvarez-Larrán, J.-C.Hernández-Boluda et al. // British Journal of Haematology. - 2004. – Vol.127 №4. - P.399-403 13. Mesa, R.A. A phase 2 trial of combination low -dose thalidomide and prednisone for the treatment of myelofi brosis with myeloid metaplasia/ R. A. Mesa, D. P. Steensma, A. Pardanani et al // Blood,2003. - Vol. 101 № 7. - P. 2534–2541. 14. Quintas-Car dama, A. Phase II Study of Lenalidomide and Prednisone for Patients with Myelofi brosis / A. Quintas-Cardama, A. Tefferi, D. Thomas et al // ASH Annual Meeting Abstracts,2007. - Vol. 110 № 11. - P. 3545. 15. Besa, E.C. Analysis of the androgen response of 23 patients with agnogenic myeloid metaplasia: The value of chromosomal studies in predicting response and survival / E.C.Besa, P.C.Nowell, N.L.Geller, F.H.Gardner //Cancer. - 1982. Vol.49 №2. - P.308-313. 16. Branda, R.A. Randomized Study of Nandrolone Therapy for Anemias Due to Bone Marrow Failure / R.A.Branda, T.W.Amsden, H.S.Jacob // Arch Intern Med. - 1977. – Vol.137 №1. - P.5. 17. Quintás-Cardama, A Spleen deflation and beyond: The pros and cons of Janus kinase 2 inhibitor therapy for patients with myeloproliferative neoplasms / A.Quintás-Cardama, S. Verstovsek // Cancer. - 2012. Vol.118 №4. -P.870-877. 18. Mesa, R.A. Associations Between Improvements in Myelofibrosis (MF) Symptoms and Quality of Life Measures with Splenomegaly Reduction in COMFORT-I: A Randomized, Double-Blind, Phase III Trial of the JAK1 and JAK2 Inhibitor Ruxolitinib Versus Placebo in Patients with MF / R.A.Mesa, J.Gotlib, V.Gupta et al. // ASH Annual Meeting Abstracts. - 2011. – Vol.118 №21. - P.3842. 19. Verstovsek, S. Adverse events (AEs) and the return of myelofibrosis (MF)-related symptoms after interruption or discontinuation of ruxolitinib (RUX) therapy / S.Verstovsek, R.A.Mesa, J.R.Gotlib et al. // Journal of Clinical Oncology. - 2012. Vol.30 №15_suppl (May 20 Supplement). - P.6624. 20. Verstovsek, S. Long-term outcomes of 107 patients with myelofibrosis receiving JAK1/JAK2 inhibitor ruxolitinib:survival advantage in comparison to matched historical controls / S.Verstovsek, H.M.Kantarjian, Z.Estrov et al. //Blood. - 2012. – Vol.120 №6. - P.1202-1209 21. Gangat N. et.al., DIPSS Plus: A Refined Dynamic International Prognostic Scoring System for Primary Myelofibrosis That Incorporates Prognostic Information From Karyotype, Platelet Count, and Transfusion Status,JCO, 2010 Vol 29, N 4, pp 392-397 22. Ditschkowski M. et.al. Dynamic International Prognostic Scoring System scores, pre-transplant therapy and chronic graft-versus-host disease determine outcome after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for myelofibrosis, Haematologica 2012;97(10):1574-1581. 23. Barbui T. et.al. Philadelphia-Negative Classical Myeloproliferative Neoplasms: Critical Concepts and Management Recommendations From European LeukemiaNet, JCO 2011 Vol 29, N 6, pp 761-770 24. Kröger N. et.al., Allogeneic stem cell transplantation after reduced-intensity conditioning in patients with myelofibrosis: a prospective, multicenter study of the Chronic Leukemia Working Party of the European Group for Blood and Marrow Transplantation, Blood 2009 114: 5264-5270 25. Ballen K., How to manage the transplant question in myelofibrosis, Blood Cancer Journal, 2012 2, e59 doi:10.1038/bcj.2012.3 26. Kennedy J. A et.al., Treatment outcomes following leukemic transformation in Philadelphia-negative myeloproliferative neoplasms, Blood, 2013 121: 2725-2733 27. Barosi, G. Response criteria for myelofibrosis with myeloid metaplasia: results of an initiative of the European Myelofibrosis Network (EUMNET) / G.Barosi, D.Bordessoule, J.Briere et al. // Blood. - 2005. – Vol.106 №8. -P.2849-53. 28. Tefferi A, Mesa RA, Nagorney DM, Schroeder G, Silverstein MN Splenectomy in myelofibrosis with myeloid metaplasia: a single-institution experience with 223 patients. Blood. 2000 Apr. 1; 95(7):2226-33. 29. Feldman LS, Demyttenaere SV, Polyhronopoulos GN, Fried GM. Refining the selection criteria for laparoscopic versus open splenectomy for splenomegaly. J Laparoendosc Adv Surg Tech A. 2008 Feb; 18(1):13-9. 30. Mesa, R.A. How I treat symptomatic splenomegaly in patients with myelofibrosis / R.A.Mesa // Blood. - 2009. –Vol.113 №22. - P.5394-5400 31. Barbui, T. Thrombosis in primary myelofibrosis: incidence and risk factors / T. Barbui, A. Carobbio, F. Cervantes et al // Blood, 2010. - Vol. 115 № 4. - P. 778–782 32. Tefferi A, Barosi G, Mesa RA, et al. International Working Group (IWG)consensus criteria for treatment response in myelofibrosis with myeloid metaplasia,for the IWG for Myelofibrosis Research and Treatment (IWG-MRT). Blood.2006;108(5):1497-1503

Информация

Список разработчиков протокола с указанием квалификационных данных :

1) Кемайкин Вадим Матвеевич - кандидат медицинских наук, АО "Национальный научный центр онкологии и трансплантологии", заведующий отделением онкогематологии и трансплантации костного мозга.
2) Клодзинский Антон Анатольевич - кандидат медицинских наук, АО "Национальный научный центр онкологии и трансплантологии", врач гематолог отделения онкогематологии и трансплантации костного мозга.
3) Рамазанова Райгуль Мухамбетовна - доктор медицинских наук, профессор АО "Казахский медицинский университет непрерывного образования", заведующая курсом гематологии.
4) Габбасова Сауле Телембаевна - РГП на ПХВ «Казахский научно-исследовательский институт онкологии и радиологии» заведующая отделением гемобластозов.
5) Каракулов Роман Каракулович - доктор медицинских наук, профессор, Академик МАИ РГП на ПХВ «Казахский научно-исследовательский институт онкологии и радиологии» главный научный сотрудник отделения гемобластозов.
6) Табаров Адлет Берикболович - Начальник отдела инновационного менеджмента РГП на ПХВ "Больница медицинского центра Управление делами Президента Республики Казахстан" клинический фармаколог, врач педиатр.

Указание на отсутствие конфликта интересов: отсутствует.

Рецензенты:
1) Афанасьев Борис Владимирович - Доктор медицинских наук, директор Научно-Исследовательского Института Детской онкологии, гематологии и трансплантологии имени Р.М. Горбачевой, Заведующий кафедрой гематологии, трансфузиологии и трансплантологии Государственного бюджетного общеобразовательного учреждениявысшего профессионального образованияПервого Санкт-Петербургского Государственного Медицинского Университета им. И.П. Павлова.
2) Рахимбекова Гульнар Аяпбеккызы-доктор медицинских наук, профессор, АО «Национальный научный медицинский центр», руководитель отдела.
3) Пивоварова Ирина Алексеевна - Medicinae Doctor, Master of Business Administration, Главный внештатный гематолог Министерства здравоохранения и социального развития Республики Казахстан.

Указание условий пересмотра протокола: пересмотр протокола через 3 года и/или при появлении новых методов диагностики и/или лечения с более высоким уровнем доказательности.

Скачать: Google Play Market | AppStore

Прикреплённые файлы

Внимание!

• Занимаясь самолечением, вы можете нанести непоправимый вред своему здоровью.
• Информация, размещенная на сайте MedElement, не может и не должна заменять очную консультацию врача. Обязательно обращайтесь в медицинские учреждения при наличии каких-либо заболеваний или беспокоящих вас симптомов.
• Выбор лекарственных средств и их дозировки, должен быть оговорен со специалистом. Только врач может назначить нужное лекарство и его дозировку с учетом заболевания и состояния организма больного.
• Сайт MedElement является исключительно информационно-справочным ресурсом. Информация, размещенная на данном сайте, не должна использоваться для самовольного изменения предписаний врача.
• Редакция MedElement не несет ответственности за какой-либо ущерб здоровью или материальный ущерб, возникший в результате использования данного сайта.

Миелофиброз - излишнее нарастание соединительной ткани в области костного мозга, которое сопровождается исчезновением кроветворной составляющей. Внекостномозговое кроветворение значительно увеличивается. Миелофиброз относится к хроническим заболеваниям с развивающимся характером течения. Параллельно с патологическим процессом могут развиваться другие процессы, такие как костномозговой фиброз или селезеночная миелоидная метаплазия.

Этиология

На данный момент не выявлены причины развития патологии. Выделяют некоторую закономерность у пациентов с первичным миелофиброзом:

• мутация гена JAK2 у большинства больных;
• при отсутствии мутации на JAK2 практически у всех пациентов выделяется мутация на ген CALR;
• от 5 % до 10 % имеют мутацию тромбопоэтинового рецептора MPL.

Заболевание диагностируется у людей зрелого и пожилого возраста от 50 до 70 лет.

У пациентов с идиопатическим миелофиброзом отличают или изолированный (встречается редко). Данный патологический процесс в области костного мозга может прогрессировать в течение 4 – 7 лет.

Классификация

Заболевание классифицируют на несколько фаз:

• пролиферативная;
• фибротически-склеротическая;
• бластная фаза (течение острого лейкоза).

Миелофиброз имеет 5 форм, которые отличаются в зависимости от признаков:

• классическая;
• эритремическая;
• тромбоцитопеническая;
• анемическая с ретикулоцитозом;
• анемическая без ретикулоцитоза.

Выделяют такие разновидности патологии:

• первичный миелофиброз;
• вторичный миелофиброз;
• идиопатический миелофиброз.

Первичная форма имеет две стадии:

• префибротическую (наблюдается активный рост мегакариоцитов, однако соединительно-тканные волокна в костном мозге отсутствуют);
• фибротическая стадия (характеризуется выраженным фиброзом и уменьшением количества клеток костного мозга до исчезновения кроветворной ткани, сопровождается спленомегалией (увеличением селезенки) и гепатомегалией (увеличением печени).

Во время течения остеосклероза на перегородках костного мозга откладываются в избыточном количестве минералы, что способствует нарушению активности остеокластов и остеобластов.

Первичная форма возникает без отсутствия провокации чем-либо, идиопатический миелофиброз прогрессирует у человека, который страдает тромбоцитемией или полицитемией.

Опираясь на международную классификацию болезней десятого пересмотра (МКБ-10), миелофиброз имеет код C94.5

Симптоматика

Симптомы миелофиброза могут полностью отсутствовать, если недуг на начальной стадии. Зачастую узнают о проблеме случайно, во время очередного обследования в медицинском учреждении. Однако на более серьезных стадиях могут появляться такие признаки:

• недомогание;
• ощущение слабости в теле;
• постоянная сонливость;
• чрезмерная усталость;
• одышка.

Так как во время заболевания происходит увеличение селезенки, клиническую картину могут разбавить и такие симптомы:

• неприятные ощущения во время еды;
• вздутие живота;
• жжение в горле;
• отечность нижних конечностей в области икр.

Бывают случаи, когда селезенка достигает гигантских размеров, занимая большинство пространства брюшной полости больного. Часто наблюдаются инфаркты селезенки, что сопровождается внезапной пронизывающей болью в левом боку.

Общая симптоматика включает:

• постоянный изнуряющий зуд (особенно в теплом помещении);
• признаки ;
• болевые ощущения в костях;
• появление судорог в области икр.

Дисфункция работы тромбоцитов нередко приводит к капиллярным и желудочно-кишечным кровотечениям.

Диагностика

Характерным признаком патологического состояния выступает . Чтобы диагностировать миелофиброз правильно, квалифицированному специалисту необходимо:

• провести внешний осмотр пациента;
• поинтересоваться, какие жалобы присутствуют у больного;
• изучить историю болезни.

Для установления точного диагноза будет назначено прохождение таких лабораторных исследований:

• общий анализ крови (наблюдается прогрессирование анемии);
• мазок периферической крови;
• пункция костного мозга (из-за наличия фиброза результат анализа должен быть негативным);
• трепанобиопсия костного мозга (возможность распознать характерные признаки фиброза и других дисфункций системы кроветворения с помощью микроскопа);
• генетическое исследование (можно выявить патологии хромосом, которые могут спровоцировать миелофиброз);

Дополнительно предписываются следующие методы инструментальной диагностики:

• ультразвуковое исследование органов брюшной полости;
• фиброгастродуоденоскопия (проводится, чтобы исключить и желудка);
• рентгенография (затрагиваются органы грудной клетки и трубчатые кости);
• электрокардиограмма;
• эхокардиография.

Опираясь на международную прогностическую шкалу доктора, устанавливают уровень риска болезни:

• низкий;
• средний 1;
• средний 2;
• высокий.

Определить, к какой группе надо отнести больного, помогают такие факторы:

• уровень лейкоцитов в крови;
• уровень гемоглобина в крови;
• количество бластных клеток в крови;
• симптоматика;
• возрастная группа.

Пациенты, возраст которых превышает 65 лет, автоматически относятся к высокой группе риска.

Миелофиброз с низкой группой риска можно приостановить в развитии в среднем на 10 лет. При своевременной диагностике заболевания можно назначить оперативное эффективное лечение и избежать появления осложнений.

Лечение

Хронический идиопатический миелофиброз, как и первичный миелофиброз, нуждаются в лечении только тогда, когда у больного присутствуют жалобы на самочувствие. Если их нет, назначаются регулярные консультации клиницистов.

После определения группы риска пациента назначается специальная терапия, которая может включать такие мероприятия:

• переливание крови;
• химиотерапия;
• хирургическое вмешательство;
• пересадка клеток донора;
• андрогенное лечение;
• радиотерапия;
• биотерапия.

Переливание крови способствует увеличению в организме больного красных кровяных клеток - таким образом можно ликвидировать некоторую симптоматику. Назначается к употреблению фолиевая кислота в случае чрезмерной слабости организма.

Обратившись к химиотерапии, можно ликвидировать незрелые клетки: цитостатики мешают их росту и делению. Возможно уменьшение размеров селезенки и печени.

При спленомегалии рекомендуется хирургическое вмешательство по удалению селезенки. Этот метод не наилучший, так как возможны осложнения: попадание инфекции, появление внезапного кровотечения или образование . Такой метод используют только в крайних случаях.

Когда собственные клетки костного мозга полностью разрушены, возможно осуществление пересадки донорских клеток. Донором могут выступать брат или сестра, однако и без наличия близких людей возможен подбор подходящего по медицинским показателям кандидата. Клетки вливаются через капельницу внутривенно.

Разрушение эритроцитов приводит к активной выработке мочевой кислоты, которая, в свою очередь, будет провокатором развития подагры. Аллопуринол применяют, чтобы уменьшить количество вырабатываемой мочевой кислоты.

Андрогенная терапия применяется для контролирования процесса анемии. Специалисты предписывают препарат в виде таблеток. Радиотерапия назначается тогда, когда при явной спленомегалии невозможно проведение оперативного вмешательства.

Биологические средства оказывают воздействие на передачу импульсов между онкологическими клетками. Это способствует приостановлению роста опухоли.

Прогноз течения заболевания зависит от стадии. На начальных этапах прогноз благоприятный, на более поздних стадиях - менее положительный.

Все ли корректно в статье с медицинской точки зрения?

Ответьте только в том случае, если у вас есть подтвержденные медицинские знания

Заболевания со схожими симптомами:

Авитаминоз - это болезненное состояние человека, которое наступает в результате острой недостачи витаминов в организме человека. Различают весенний и зимний авитаминоз. Ограничений, что касается пола и возрастной группы, в этом случае нет.