Фармакодинамика. Метотрексат (амино-N 10-метилптероилглутаминовая кислота) — производное фолиевой кислоты, относится к цитотоксическим средствам класса антиметаболитов. Действует во время S-фазы клеточного цикла и конкурентно угнетает фермент дигидрофолатредуктазу, предотвращая восстановление дигидрофолата до тетрагидрофолата, который необходим для синтеза ДНК и репликации клеток. Активно пролиферирующие ткани, такие как злокачественные образования, костный мозг, фетальные клетки, слизистая оболочка кишечника, клетки мочевого пузыря, обычно более чувствительны к метотрексату. Поскольку пролиферация злокачественных тканей быстрее, чем у нормальных тканей, метотрексат может нарушать их развитие, не нанося необратимого вреда нормальным тканям.
Механизм действия метотрексата при ревматоидном артрите неизвестен, возможно, он связан с влиянием на функцию иммунной системы.
При псориазе скорость репликации эпителиальных клеток в коже намного выше, чем в норме. Эта разность в скорости пролиферации является основанием для использования метотрексата для контроля псориатического процесса.
Фармакокинетика. После перорального приема Метотрексата «Ебеве» в форме таблеток (2×2,5 мг) препарат быстро абсорбируется (период достижения максимальной концентрации в плазме крови — 0,83 ч). Средняя максимальная концентрация метотрексата в сыворотке крови составляет 170 нг/мл.
Метотрексат конкурирует с восстановленными фолатами за носитель активной транспортной системы, которая осуществляет перенос веществ через клеточные мембраны. При концентрациях метотрексата в сыворотке крови 100 мкмоль пассивная диффузия становится главным механизмом поступления метотрексата в клетки. Приблизительно 50% метотрексата связывается с белками плазмы крови.
После перорального применения метотрексат не проникает через ГЭБ в терапевтических количествах.
Метотрексат обратимо накапливается в плевральном экссудате и асцитической жидкости, вследствие чего период его выведения из организма значительно увеличивается.
Основными метаболитами метотрексата являются 7-гидроксиметотрексат, 2,4-диамино-N-метилптероиновая кислота (DAMPA) и полиглутамат метотрексата. 7-гидроксиметотрексат продуцируется печеночной альдегидоксидазой. Хотя 7-гидроксиметотрексат обладает в 200 раз более слабым сродством к дигидрофолатредуктазой, он может играть важную роль в процессах клеточного захвата метотрексата, полиглутамации и ингибирования синтеза ДНК. DAMPA продуцируется кишечной бактериальной карбоксипептидазой. Полиглутамация метотрексата является следствием внутриклеточной кумуляции соединения, когда внутриклеточная концентрация метотрексата не находится в равновесии с внеклеточной. Поскольку метотрексат и природные фолаты конкурируют за фермент полиглутамилсинтетазу, высокий уровень внутриклеточного метотрексата приводит к интенсификации синтеза полиглутамата метотрексата и усилению цитотоксического действия препарата.
Терминальный период полувыведения метотрексата составляет приблизительно 3-10 ч у пациентов, которые лечатся от псориаза, ревматоидного артрита или получают антинеопластическую терапию препаратом в низких дозах (≤30 мг/м2). Метотрексат экскретируется преимущественно почками (количество выведенного с мочой метотрексата зависит от дозы и пути введения). С желчью выводится ≤10% дозы. Предполагается наличие энтерогепатической рециркуляции метотрексата.
При парентеральном введении метотрексат обычно полностью абсорбируется. Максимальная концентрация метотрексата в сыворотке крови после в/м введения достигается через 30-60 мин. После в/в введения начальный объем распределения составляет приблизительно 0,18 л/кг (18% массы тела), а равновесный объем распределения — 0,4-0,8 л/кг (40-80% массы тела).
У пациентов, получающих высокие дозы метотрексата, продолжительность терминального периода полувыведения составляет 8-15 ч. После в/в введения с мочой на протяжении 24 ч экскретируется 80-90% дозы в виде неизмененного метотрексата.

Показания к применениюпрепарата Метотрексат "эбеве"

Таблетки
Острый лимфоцитарный лейкоз (поддерживающая терапия).
Активный ревматоидный артрит у взрослых.
Распространенный хронический псориаз, особенно у лиц пожилого возраста и инвалидов (в случае неэффективности стандартной терапии).
Р-р для инъекций и концентрат для приготовления инфузионного р-ра
Злокачественные заболевания, в частности острый лимфоцитарный лейкоз, неходжкинская лимфома, рак молочной железы , хориокарцинома.

Применение препарата Метотрексат "эбеве"

Таблетки
Глотают не разжевывая за 1 ч до или через 1,5-2 ч после еды.
Острый лимфоцитарный лейкоз
Метотрексат принимают перорально в дозе до 30 мг/м2. Более высокие дозы следует вводить парентерально. Для поддерживающего лечения острого лимфоцитарного лейкоза у детей метотрексат применяют перорально в дозе 20 мг/м2 1 раз в неделю и, кроме того, вводят в/в и интратекально для профилактики поражения ЦНС .
Псориаз
Рекомендуемая начальная доза — 7,5 мг в неделю однократно или в виде разделенных доз (2,5 мг × 3 с интервалами 12 ч).
Ревматоидный артрит
Начальная доза — 7,5 мг 1 раз в неделю.
И при псориазе, и при ревматоидном артрите терапевтический эффект обычно отмечается уже через 6 нед, после чего состояние пациентов продолжает улучшаться еще 12 нед и более. Если через 6-8 нед терапии признаков улучшения, а также признаков токсических эффектов нет, дозу можно постепенно повышать на 2,5 мг в неделю.
Обычно оптимальная недельная доза находится в пределах 7,5-16 мг, однако не должна превышать 20 мг. Если эффекта нет после 8 нед лечения в максимальной дозе, метотрексат следует отменить. После достижения терапевтического эффекта доза препарата должна быть снижена до минимальной эффективной.
Оптимальная продолжительность терапии метотрексатом пока что не определена, однако предыдущие данные свидетельствуют о сохранении начального эффекта по крайней мере на протяжении 2 лет в случае приема в поддерживающих дозах. После прекращения лечения метотрексатом симптомы заболевания могут возобновляться через 3-6 нед.
Р-р для инъекций и концентрат для приготовления инфузионного р-ра
Взрослым и детям р-р метотрексата можно назначать в/м, в/в (путем инъекций или инфузий), в/а, интратекально или интравентрикулярно. Дозы рассчитываются исходя из массы тела или площади поверхности тела пациентов, за исключением интратекального и интравентрикулярного применения, когда максимальная рекомендуемая доза составляет 15 мг, а максимальная концентрация — 5 мг/мл. В случае развития гематологических нарушений и нарушения функций печени или почек дозу препарата необходимо снизить. Высокие дозы метотрексата (100 мг) обычно вводят путем в/в вливания продолжительностью не более 24 ч. Часть дозы может быть введена путем начальной быстрой в/в инъекции.
Метотрексат применяется в виде монотерапии или в комбинации с другими цитотоксическими препаратами, гормонами, лучевой терапией и хирургическими методами лечения. Дозы и схемы лечения метотрексатом существенно различаются в зависимости от вида заболевания. При лечении высокими дозами метотрексата (150 мг/м2) назначается кальция фолинат для защиты нормальных клеток от токсического действия препарата. Дозы кальция фолината определяются в зависимости от дозы метотрексата. Обычно на протяжении 12-24 ч вводится до 150 мг кальция фолината в виде нескольких доз (путем в/в инъекций, в/в инъекций, в/в инфузий или перорально), а затем еще 12-25 мг в/м, в/в или 15 мг перорально (1 капсула) каждые 6 ч на протяжении 48 ч. Защитная терапия кальция фолинатом обычно начинается через 8-24 ч от начала вливания метотрексата. При лечении низкими дозами метотрексата (до 100 мг) может быть достаточно приема по 1 капсуле (15 мг) кальция фолината каждые 6 ч на протяжении 48-72 ч.
Ниже приведены некоторые схемы лечения метотрексатом.
Лейкоз

• 3,3 мг/м2 в комбинации с другими цитостатиками 1 раз в неделю на протяжении 4-6 нед;
• 2,5 мг/кг каждые 2 нед;
• 30 мг/м2 в неделю (поддерживающая терапия);
• высокие дозы 1-12 г/м2 (путем в/в вливаний продолжительностью 1-6 ч) с интервалами 1-3 нед;
• 20 мг/м2 в комбинации с другими цитостатиками 1 раз в неделю.

Неходжкинская лимфома

• 500-2000 мг/м2 в комбинации с другими цитостатиками 1 раз в неделю или 1 раз в 3 нед;
• 7500 мг/м2 в /в 1 раз в неделю.

Рак молочной железы
40 мг/м2 в /в в комбинации с другими цитостатиками в 1-й день, 1-й и 3-й день или 1-й и 8-й день курса или 3 раза в год.
Хориокарцинома
15-30 мг/сут на протяжении 5 дней с повторением курсов через неделю и более.
Инструкции для медицинского персонала
Метотрексат «Эбеве» не содержит антимикробных компонентов, поэтому неиспользованные р-ры должны уничтожаться.
Инфузионный р-ры стабильны на протяжении 24 ч в случае разбавления 0,9% р-ром натрия хлорида, р-ром глюкозы или р-ром глюкозы в р-ре натрия хлорида.
Не следует смешивать другие препараты с Метотрексатом «Эбеве» в одном инфузионном р-ре.
При работе с Метотрексатом «Эбеве», как и с другими цитотоксическими препаратами, необходима осторожность. Приготовлением инфузионных р-ров должен заниматься подготовленный персонал в специально отведенной зоне. Рабочее место должно быть покрыто одноразовыми листами абсорбирующей бумаги с пленочным покрытием с обратной стороны.
Необходимо пользоваться защитными перчатками и очками, чтобы предотвратить случайное попадание р-ра метотрексата на кожу или в глаза.
Метотрексат не обладает кожно-нарывным действием и не вызывает повреждений в случае попадания на кожу. Обычно его следует немедленно смыть водой. При раздражении кожи ее можно смазать кремом. В случае опасности системной абсорбции значительного количества метотрексата (независимо от пути поступления в организм) необходимо принять антидот — кальция фолинат.
Беременные к работе с Метотрексатом «Эбеве» не допускаются.
Неиспользованные р-ры, инструменты и материалы, которые были в контакте с метотрексатом, необходимо уничтожать путем сожжения. Специфических рекомендаций относительно температуры при уничтожении нет.
При работе с Метотрексатом «Эбеве» следует соблюдать общие правила работы с цитостатиками.

Противопоказания к применению препарата Метотрексат "эбеве"

Период беременности и кормления грудью; выраженные нарушения функции печени (фиброз, цирроз, гепатит); значительные нарушения функции почек; патологические изменения со стороны крови (гипоплазия костного мозга, лейкопения , тромбоцитопения , анемия); острый период инфекционных заболеваний, СПИД; гиперчувствительность к метотрексату; тяжелое общее состояние пациента.

Побочные эффекты препарата Метотрексат "эбеве"

Наиболее частыми побочными эффектами при лечении метотрексатом являются язвенный стоматит, лейкопения , тошнота и желудочные расстройства. Очень редко наблюдаются анафилактические реакции на метотрексат. Также возможны раздражение глаз, недомогание, повышенная утомляемость, озноб, головокружение , снижение либидо/импотенция и сниженная сопротивляемость к инфекциям. Обычно частота и интенсивность побочных эффектов возрастают при повышении дозы препарата.
Побочные явления можно классифицировать следующим образом:
Распространенные (1/100)
Общего характера — головная боль , головокружение ; гематологические — лейкопения ; гастроэнтерологические — тошнота, рвота, стоматит, диарея, анорексия; дерматологические — алопеция; печеночные — значительное повышение уровня печеночных ферментов в сыворотке крови; прочие — активизация сопутствующих инфекционных процессов.
Менее распространенные
Гематологические — носовые кровотечения, тромбоцитопения ; дерматологические — зуд, крапивница; легочные — легочный фиброз, пневмонит; урогенитальные — вагинальные язвы.
Единичные случаи (≤1/1000)
Общего характера — импотенция; ЦНС — депрессия , спутанность сознания; прочие — снижения либидо, опоясывающий лишай .
Дерматологические эффекты. Возможны эритематозные высыпания, зуд, крапивница, фоточувствительность, нарушения пигментации кожи, алопеция, экхимозы, телеангиэктазия, угревая сыпь, фурункулез . При УФ-облучении во время терапии метотрексатом псориатические поражения могут усиливаться. Имеются сообщения об образовании язв на коже у больных псориазом, а также о феномене «рикошета» у больных с поражениями кожи, вызванными ионизирующей радиацией или солнечным излучением.
Зафиксированы единичные случаи синдрома Стивенса — Джонсона и эпидермального некролиза.
Система кроветворения. Угнетение костного мозга чаще всего проявляется в виде лейкопении , хотя возможны также тромбоцитопения и анемия или их сочетание. Следствием этого могут быть инфекции, в том числе сепсис, а также кровотечения. Сообщалось о случаях гипогаммаглобулинемии.
ЖКТ. Возможно воспаление слизистой оболочки (чаще всего стоматит, хотя возможны также гингивит , фарингит и энтерит, а также язвы кишечника и кровотечения). В единичных случаях действие метотрексата на слизистую оболочку ЖКТ может приводить к мальабсорбции или токсическому мегаколону. Также возможны тошнота, анорексия, рвота и (или) диарея.
Печень. Часто наблюдается обратимое повышение уровней трансаминаз в сыворотке крови. После приема метотрексата, особенно продолжительного, возможно значительное повышение уровней печеночных ферментов, острая атрофия печени, некроз, жировая дистрофия, перитонеальний фиброз или цирроз с возможным летальным исходом.
Урогенитальная система. При лечении метотрексатом (обычно в высоких дозах) может развиться почечная недостаточность и уремия. Также возможны вагинит, вагинальные язвы, цистит , гематурия и нефропатия.
Респираторная система. Изредка развивается острый или хронический интерстициальный пневмонит (который часто сопровождается эозинофилией), иногда с летальным исходом. Также имеются сообщения об остром отеке легких после перорального и интратекального применения метотрексата. Зафиксированы единичные случаи легочного фиброза.
При лечении ревматоидного артрита метотрексат в любой момент может вызвать потенциально серьезные легочные осложнения. При появлении симптомов побочного действия на органы дыхания (особенно при появлении сухого, непродуктивного кашля) целесообразным приостановить терапию и тщательно контролировать состояние больного.
ЦНС . Возможны головная боль , сонливость, нечеткость зрения . При терапии метотрексатом в низких дозах иногда отмечается незначительное транзиторное нарушение когнитивных функций, неустойчивость настроения и непривычные ощущения в краниальной области.
Сообщалось о возможной связи между лечением метотрексатом и остеопорозом , аномальной (обычно мегалобластной) морфологией эритроцитов, развитием сахарного диабета, другими метаболическими изменениями, а также внезапной смертью.
Канцерогенность, мутагенность и влияние на фертильность. Эксперименты продемонстрировали, что метотрексат может служить причиной хромосомных повреждений в соматических клетках животных и клетках костного мозга человека, однако эти эффекты являются транзиторными и обратимыми. Возможно, что при лечении метотрексатом повышается риск развития неопластических заболеваний (лимфом, обычно обратимых), однако для окончательных выводов по этому поводу информации недостаточно. Метотрексат может снижать фертильность, вызывать олигоспермию, нарушение менструального цикла и аменорею у женщин. Эти эффекты обычно являются обратимыми и исчезают после прекращения терапии.
Кроме того, метотрексат является эмбриотоксическим, абортогенным и тератогенным средством. Поэтому пациенток репродуктивного возраста следует информировать о возможном влиянии метотрексата на репродуктивную функцию.

Особые указания по применению препарата Метотрексат "эбеве"

Лечение метотрексатом следует проводить под контролем квалифицированного врача-онколога, имеющего опыт применения противоопухолевых химиотерапевтических средств.
Метотрексат следует применять с особой осторожностью в случае угнетения функции костного мозга, почечной недостаточности, пептической язвы, язвенного колита, язвенного стоматита, диареи, тяжелого общего состояния, а также при лечении детей и лиц пожилого возраста.
При наличии плеврального экссудата или асцита перед лечением метотрексатом следует провести дренирование полостей. Если это невозможно, терапию метотрексатом назначать не следует.
При появлении симптомов желудочно-кишечной токсичности (обычно проявляющихся вначале стоматитом) лечение метотрексатом следует прекратить. В случае продолжения терапии возможны геморрагический энтерит и перфорация кишечника, представляющие угрозу для жизни пациента.
Метотрексат может снижать фертильность и вызывать олигоспермию, нарушение менструального цикла и аменорею. Эти эффекты обычно являются обратимыми и исчезают после прекращения терапии. Кроме того, метотрексат является эмбриотоксическим, тератогенным и абортогенным средством. Если один из половых партнеров принимает метотрексат, пара должна пользоваться контрацептивными средствами на протяжении всего периода лечения и по крайней мере на протяжении 3 мес после окончания терапии.
До начала лечения метотрексатом или перед повторными курсами терапии необходимо провести обследование пациента, оценить функцию почек и печени, определить количество форменных элементов крови и сравнить их с прошлыми показателями. Пациенты, которые лечатся метотрексатом, должны находиться под тщательным наблюдением, чтобы при появлении признаков токсических эффектов или побочных реакций можно было немедленно принять необходимые меры.
Во время лечения метотрексатом необходимо регулярно проводить такие лабораторные исследования: развернутый анализ крови, анализ мочи, функциональные почечные и печеночные пробы. При лечении препаратом в высоких дозах также необходимо определять концентрацию метотрексата в плазме крови.
Особое внимание следует уделять признакам гепатотоксичности, которые могут проявляться при отсутствии существенных изменений в результатах печеночных проб. Лечение метотрексатом следует прекратить (или не начинать, если это имеет место изначально) в случае наличия любых отклонений в результатах печеночных проб или биопсии печени. Соответствующие показатели обычно нормализуются на протяжении 2 нед, после чего по решению врача терапия метотрексатом может быть продолжена.
Метотрексат может вызвать угнетение функции костного мозга, даже при использовании в относительно безопасных дозах. При значительном уменьшении количества лейкоцитов или тромбоцитов терапия метотрексатом должна быть немедленно приостановлена и назначено соответствующее поддерживающее лечение.
При лечении препаратом в высоких дозах в почечных канальцах может образовываться осадок метотрексата или его метаболитов. Для предотвращения этого явления рекомендуется назначать натрия гидрокарбонат (5×625 мг перорально каждые 3 ч или в/в) или ацетазоламид (500 мг перорально 4 раза в сутки) для усиления диуреза и подщелачивания мочи до значения рН 6,5-7,0).
При интратекальном и интравентрикулярном введении Метотрексата «Эбеве» 100 мг/мл он должен быть разбавлен. Максимальная рекомендуемая концентрация составляет 5 мг/мл.
В экспериментах выявлено тератогенное действие метотрексата, поэтому его рекомендуется назначать женщинам репродуктивного возраста только в том случае, если польза от применения препарата превышает возможный риск. Если метотрексат назначается в период беременности для лечения онкологических заболеваний или если пациентка забеременела во время терапии, ее следует предупреждать относительно возможного вреда для плода.
Метотрексат выводится с грудным молоком, поэтому кормление грудью в период лечения метотрексатом следует прекратить.
В зависимости от индивидуальной чувствительности препарат может отрицательно влиять на способность к управлению транспортными средствами и работе с механизмами.

Взаимодействия препарата Метотрексат "эбеве"

Препарат обладает определенной иммуносупрессивной активностью, поэтому при проведении вакцинации во время терапии метотрексатом иммунный ответ может быть более слабым. Кроме того, применение живых вакцин может вызывать тяжелые антигенные реакции.
Связанный с белками метотрексат может вытесняться из этой связи салицилатами, сульфаниламидами, дифенилгидантоинами, тетрациклинами, хлорамфениколом, сульфазолом, доксорубицином, циклофосфамидом и барбитуратами. При повышении концентрации в плазме крови фракции несвязанного метотрексата могут усиливаться его токсические эффекты.
Метотрексат выводится путем активной почечной секреции и может взаимодействовать с другими препаратами, которые экскретируются тем же путем. В результате концентрация метотрексата в плазме крови может повышаться.
В случае одновременного применения с пробенецидом дозу метотрексата необходимо снизить.
Алкалоиды барвинка могут повышать внутриклеточные концентрации метотрексата и полиглутаматов метотрексата.
Во время лечения метотрексатом следует избегать применения других нефро- и гепатотоксических лекарственных препаратов и употребления алкоголя.
Витаминные комплексы и препараты железа, содержащие фолиевую кислоту, могут изменять реакцию организма на метотрексат.
НПВП могут снижать почечный клиренс метотрексата и усиливать его токсические эффекты.
В единичных случаях применение антагонистов фолатов (триметоприм, сульфаметоксазол) во время терапии метотрексатом может вызывать острую панцитопению.
При одновременном применении этретината и метотрексата концентрация последнего в плазме крови может повышаться и приводить к развитию тяжелого гепатита.
Метотрексат несовместим с сильными окислителями и кислотами. При смешивании с хлорпромазина гидрохлоридом, дроперидолом, идарубицином, метоклопрамида гидрохлоридом, р-ром гепарина, преднизолона и прометазина гидрохлоридом возможно образование осадка или помутнение р-ра.

Передозировка препарата Метотрексат "эбеве", симптомы и лечение

Антидотом, нейтрализующим острое токсическое действие метотрексата на систему кроветворения, является кальция фолинат. Может применяться перорально, в/м и в/в (путем инъекции и инфузии). При случайной передозировке метотрексата кальция фолинат следует вводить не позднее чем через 1 ч в дозе, равной или превышающей дозу введенного метотрексата. Затем вводят еще несколько доз, пока концентрация метотрексата в сыворотке крови не станет ≤10-7 м оль. В случае передозировки метотрексата также может возникнуть необходимость в переливании крови и гемодиализе.

Условия хранения препарата Метотрексат "эбеве"

В темном месте при комнатной температуре (не выше 25 °C).

Список аптек, где можно купить Метотрексат эбеве:

• Санкт-Петербург

Медикаментозная терапия – неотъемлемая часть лечения многих воспалительных заболеваний. Так, для снятия болевого синдрома, уменьшения области воспаления и приостановления прогрессирования заболевания часто назначают цитостатические препараты. Метотрексат – современное нестероидное лекарство, которое назначается ревматологом во время обострения ревматоидного артрита, для лечения псориаза и при диагностике других аутоиммунных заболеваний.

Инструкция по применению Метотрексата

Противоопухолевое, цитостатическое средство из группы антиметаболитов используется в базисной терапии ревматоидного артрита, для достижения ремиссии при заболеваниях костного мозга, для лечения ранней стадии псориатического артрита. Медикамент помогает уменьшить интенсивность болевого синдрома, приостанавливает воспалительный процесс разрушения сустава, предотвращает деление раковых клеток, подавляет активное воспаление. Препарат может быть назначен и до постановки точного диагноза, для снятия первых проявлений болезни.

Состав и форма выпуска

Лекарственное средство выпускается в форме таблеток круглой формы во флаконах по 50 шт., в ампулах для внутримышечных или подкожных инъекций по 1,5 и 10 мл. Метотрексат-эбеве импортного производства выпускается концентратом для приготовления раствора для инфузий по 5,10 или 50 мл. Подробный состав для каждой формы выпуска обозначен в таблице:

Фармакологическое действие

Противоопухолевый и цитостатический эффект препарата достигается за счет замедления репарации ДНК, синтеза и деления клеток. К составу чувствительными оказываются ткани, которые обладают высокой способностью к разрастанию: эмбриональные клетки, костный мозг, слизистый эпителий и опухолевые ткани. Максимальная концентрация активных веществ в плазме крови фиксируется через 30-60 минут.

Состав медикамента распадается на метаболиты в печени. Выводится на 90% почками вместе с мочой на протяжении суток, оставшиеся 10% выходят вместе с желчью. В среднем период полувыведения составляет от 6 до 7 часов, при приеме высоких доз – 17 часов. Этот процесс может быть несколько замедлен у пациентов с тяжелыми нарушениями функций печени или почек. Метаболиты могут накапливаться в печени, селезенке, почках.

Показания к применению

Согласно инструкции, прием препарата целесообразен, если у пациента наблюдаются процессы, сопровождающиеся повышенным делением иммунных клеток. Метотрексат назначают при:

• остром лимфобластном лейкозе;
• неходжкинской лимфоме;
• лимфосаркоме;
• тяжелых формах грибовидного микоза;
• псориазе;
• остеогенной саркоме;
• раке кожи, молочных желез, пищеварительного тракта, мочевыводящих путей;
• псориатическом артрите;
• ревматическом артрите;
• красной системной волчанке;
• дерматомиозите;
• нейролейкемии;
• опухолях трофобласта.

Способ применения и дозировка

Данный препарат входит во множество лекарственных схем лечения, в связи с чем пути введения, курс терапии и дозировки подбираются индивидуально лечащим врачом. Метотрексат в ампулах вводят внутримышечно, внутривенно, интратекально (под оболочку спинного мозга) или внутриартериально. Неиспользованные растворы, инструменты для введения, которые были в контакте с данным лекарственным веществом, уничтожаются путем сжигания.

Лекарство в виде таблеток следует принимать перорально целиком, не разжевывая и запивая капсулу достаточным количеством негазированной воды. Для достижения оптимального результата и скорейшей абсорбции таблетки рекомендовано пить за час до начала приема пищи или через полтора-два часа после еды. Дозировки подбираются по показателям пациента. Инструкция рекомендует на начальных этапах лечения использовать дозировки препарата от 7,5 до 16 мг в сутки. В тяжелых случаях стандартная суточная доза может быть сразу увеличена.

Капельницы

Высокие дозы препарата, как правило, более 100 мг вводят путем внутривенных вливаний длительностью не более 24 часов. Для ускорения процесса часть назначенной врачом дозы, может быть введена в виде скорой внутривенной инъекции. При выборе такого метода лечения пациентам дополнительно назначается фолинат кальция для защиты нормальных тканей от токсического влияния Метотрексата-Эбеве.

Защитную терапию начинают за 8-24 часа до начала введения основного лекарства. Дозы фолината кальция определяются в зависимости от объема капельницы:

• При получении 100-150 мг в течение 12-24 часов вводят 150 мг фолината, потом еще 12-25 мг кальция в уколах или 15 мг перорально каждый 6 часов на протяжении 2 суток.
• При лечении дозами ниже 100 мг нужно принимать по 1 капсуле фолината каждые 6 часов на протяжении 2-3 суток.

Уколы Метотрексат

Внутривенные, внутримышечные или внутриартериальные инъекции назначают при трофобластических опухолях, лейкозах, ревматоидном артрите. Перед введением препарата удаляется часть спинномозговой жидкости в том объеме, в котором будет введено лекарство. После вскрытия ампулы медикамент остается стабильным на протяжении 24 часов, после чего препарат следует утилизировать. Уколы при ревматоидном артрите назначаются 1 раз в неделю, при этом препарат вводят в один и тот же день и время.

Как принимать Метотрексат при ревматоидном артрите

Эффект препарата при лечении хронического воспаления суставов предположительно связан с его способностью к угнетению иммунитета. Использование данного лекарства позволяет восстановить функцию суставов, уменьшить воспаление и сопутствующие артрозу симптомы – припухлость, скованность суставов, сильная боль. Единой схемы применения лекарства нет.

Чтобы вылечить артрит, врачи назначают минимальную дозировку – 6,5 мг. Затем через две-три недели терапии дозу постепенно увеличивают, доводя до 26 мг. Рекомендуемой дозировки придерживаются на протяжении всего лечения, а схема приема лекарственного средства в таблетках остается такой же, как и для препарата в инъекциях – 1 раз в неделю. Иногда суточную дозировку делят на два или три приема, осуществлять которые необходимо с интервалом в 12 часов.

Эффект от лечения при артрите и артрозе достигается не сразу, а через 5-6 месяцев после начала терапии. Если клинический эффект наступает слишком медленно, препарат комбинируют с другими средствами. Проводят лечение ревматоидного артрита метотрексатом и фолиевой кислотой или лекарством:

• циклоспорином;
• лефлуномидом;
• гидроксихлорохином;
• сульфасалазином.

Лечение лимфомы и лейкоза

Препарат вводят внутривенно, внутримышечно, интралюмбально. Детям с диагнозом «лейкоз» медикамент предпочтительнее давать внутрь с водой. Для взрослых оптимальная дозировка для инъекций 200-500 мг на м2 (площади поверхности тела). Укол делают 1 раз в неделю, как и при артрозах или артритах. Иногда назначают по 2,5-5-10 мг ежедневно на протяжении 5 дней. Активные компоненты влияют на деление злокачественных тканей, не нанося вреда здоровым клеткам. Применение медикамента помогает добиться длительной ремиссии.

При псориазе и микозе

Для назначения препарата при лечении псориаза или микоза в хронической стадии у больного должно наблюдаться поражение кожи не менее 20% и снижение чувствительности патогенной флоры к другим медикаментам местного действия или фотохимии. При псориазе назначают таблетки дозировками до 25 мг в неделю. При грибовидном микозе кожи или ногтей используют растворы, которые вводят по 50 мг однократно внутримышечно.

Лечение нейролейкемии

Методом введения Метотрексата при нейролейкемии является внутрилюмбальные инъекции и облучение головы в дозах до 2400 рад. Препарат вводят 1-2 раза раз в 7 дней дозировками по 12 мг на м2 площади тела. При наличии внекостных очагов аутоиммунного воспаления, которые провоцируют появление сильного болевого синдрома и сдавливают близлежащих органы, дополнительно проводят локальную лучевую терапию дозировками 500-2500 рад.

Особые указания

Препарат может назначаться только врачом-онкологом, который имеет опыт проведения химиотерапии. Пациент заранее должен быть извещен о риске развития тяжелых побочных реакций, которые могут приводить к инвалидности и смерти. При выявлении у больного жидкости в брюшной или плевральной полости ее необходимо извлечь до начала лечения. При появлении симптомов стоматита необходимо прекратить применение данного медикамента. Перед тем как назначить Метотрексат, необходимо сделать анализы крови.

При необходимости проведения операции препарат следует отменить за 1 неделю до назначенной даты оперативных вмешательств и возобновить прием спустя 14 дней. Женщинам репродуктивного возраста необходимо сообщить о негативном влиянии компонентов препарата на плод и рекомендовать эффективные средства контрацепции. Во время лечения необходимо подходить с осторожностью к выполнению работ, требующих повышенной концентрации внимания.

При беременности

Данный медикамент обладает токсическими свойствами, способен негативно сказываться на протекании беременности, вызывать врожденные уродства у ребенка или смерть плода. В тех ситуациях, когда женщина забеременела во время приема лекарства, следует поставить вопрос о прерывании беременности. Компоненты препарата могут накапливаться в организме и проникать в грудное молоко, поэтому на время лечения стоит прекратить грудное вскармливание.

В детском возрасте

В педиатрии этот медикамент назначают с осторожностью, когда риски осложнений без лечения превышают шанс появления побочных эффектов. Дозировку лекарственного средства подбирают индивидуально, исходя из возраста больного ребенка:

• новорожденным и младенцам до 12 месяцев – до 6 мг;
• детям 1-2 лет назначают до 8 мг;
• ребенку 2-3 лет рекомендовано давать до 10 мг;
• оптимальная дозировка для детей старше трехлетнего возраста составляет 12 мг.

Метотрексат и алкоголь

Чтобы снизить риск повреждения печени, не рекомендуется одновременно употреблять Метотрексат, алкоголь и те лекарства, которые обладают повышенной гепатотоксичностью. Пренебрежение этим правилом может привести к поражению печени и возникновению непредвиденных иммунных реакций. Кроме того, на время лечения стоит отказаться от средств народной медицины, в которых используется алкоголь или его производные.

Лекарственное взаимодействие

В день приема Метотрексата специалисты рекомендуют отказаться от тех препаратов, которые снимают аутоиммунное воспаление. Принимать НПВП можно во все остальные дни недели. В инструкции по применению лекарства также обозначены следующие лекарственные комбинации и их последствия:

• пероральный прием Тетрациклина, Хлорамфеникола снижает всасывание;
• Фенилбутазон, петлевые диуретики, пенициллины – повышают токсичность препарата;
• Хлорамфеникол, Пириметамин – негативно воздействуют на костный мозг, нарушают функцию кроветворения;
• препараты, которые вызывают дефицит фолатов кальция, некоторые гиполипидемические лекарства и антикоагулянты способны усиливать токсичность;
• назначение медикамента совместно с радиотерапией повышает риск некроза мягких тканей;
• Амиодарон – увеличивает риск появления язвенных поражений кожи;
• введение Ацикловира – способствует неврологическим поражениям.

Побочные действия Метотрексата

Использование препарата вызывает множественные негативные реакции со стороны разных органов и систем:

• кроветворение – анемия, снижение количества лейкоцитов, тромбоцитов;
• нервная система – быстрая утомляемость, резкая смена настроения, головная боль, нарушение сна, спутанность сознания, депрессивные состояния, ощущение металлического привкуса во рту, паралич;
• органы зрения – конъюнктивит, раздражение слизистой;
• органы дыхания – легочный фиброз, бронхиальная астма, отек легких, сухой кашель;
• пищеварительный тракт – стоматит, рвота, анорексия, диарея;
• мочевыводящая система – воспаление мочевого пузыря, нарушение функций почек, анурия или олигурия;
• кожные покровы – зуд, васкулит, некроз тканей, язвы, опоясывающий лишай, повышение чувствительности кожи к солнечному свету, фурункулез;
• сердечно-сосудистая система – кровотечения, тампонада сердца, васкулит;
• репродуктивная система – импотенция, воспаления влагалища, язвы, нарушение менструального цикла, снижение либидо, выделения из влагалища;
• другие проявления – боли в мышцах, лихорадка, диабет, нарушения мозжечковых функций, обострение хронических инфекций.

Передозировка

При случайном или преднамеренном приеме свехдозы препарата основным симптомом передозировки является нарушение функции кроветворения. В таких ситуациях экстренно вводят антидот – фолинат кальция. При этом инъекцию необходимо произвести не позже, чем через час. Дозировка антидота должна быть равной или превышать введенную дозу. В тяжелых случаях необходимо провести процедуру гидратации организма, сделать дренаж спинномозговой жидкости.

Противопоказания

Нельзя принимать средство пациентам с тяжелыми поражениями печени/почек, людям с диагностированным туберкулезом или ВИЧ-инфекцией, при язвах желудочно-кишечного тракта. Запрещено принимать медикамент совместно с большими дозами ацетилсалициловой кислоты, после прививок живыми вакцинами. С осторожностью назначают при:

• ожирении;
• сахарном диабете;
• инфекционных заболеваниях вирусного или бактериального характера;
• опоясывающем герпесе;
• асците;
• кори;
• амебиазе;
• ветряной оспе;
• подагре;
• воспалительных процессах слизистой рта или органов ЖКТ;
• стронгилоидозе.

Условия продажи и хранения

Препарат отпускается из аптек только по рецепту от врача. Хранят медикамент при температуре от 15 до 25 градусов в месте, закрытом от прямых солнечных лучей и влаги. Срок годности – 3 года.

Аналоги

При отсутствии лекарства в аптеке или выявлении непереносимости одного из его компонентов, врач может назначить аналоги. Это могут быть лекарства схожие по структурному строению или лекарственному воздействию. В список препаратов-аналогов входят следующие медикаменты:

• Эветрекс;
• Зексат;
• Веро Метотрексат;
• Эмтексат;
• Трексан;
• Методжект;
• Метотаб.

В чем разница Методжекта и Метотрексата

Если сравнивать эти два препарата по составу и принципу действия на организм человека, то существенной разницы между лекарствами нет. Однако, судя по отзывам пациентов, меньшей токсичностью и побочными эффектами обладает Метотрексат от австрийской компании Эбеве. Кроме того, есть небольшое различие в форме выпуска данных лекарственных средств. Так, Методжект производится только в виде прозрачного раствора и предназначен для введения под кожу, мышцу или вену. По цене лекарства равны.

Цена Метотрексата

Купить данное лекарственное средство можно в любой государственной или частной аптеке. Стоимость медикамента варьируется в зависимости от региона продажи, фирмы производителя и формы выпуска. Примерные цены на препарат в Москве указаны в таблице:

Видео

Метотрексат - противоопухолевый препарат, который широко применяется в онкологической практике, а также в ревматологии и дерматологии. Он бывает в ампулах для инъекций и в таблетированной форме для приема внутрь.

Показания

Метотрексат показан при таких заболеваниях:

• острый лимфобластный лейкоз;
• рак лимфатической системы;
• злокачественные образования в легких;
• трофобластические опухоли беременности;
• микрокарцинома шейки матки;
• рак молочной железы;
• онкологическое заболевание пищевода;
• злокачественные опухоли почечной лоханки и мочеточников;
• остеогенная саркома;
• злокачественные опухоли костного скелета;
• рак сетчатки глаза;
• опухоли центральной нервной системы;
• герминогенные опухоли;
• грибовидный микоз;
• тяжелые формы псориаза;
• тяжелые формы ревматоидного артрита.

Способы применения и дозы

Дозировки и продолжительность лечения устанавливают исключительно индивидуально для каждого пациента. Учитываются показания, стадия течения заболевания, то в каком состоянии находится кроветворная система, а также общая схема противоопухолевой терапии.

Для некоторых заболеваний имеется стандартный режим дозирования, который также может корректироваться лечащим врачом:

Препарат принимают между приемами пищи. Это значит - за 1 час перед едой или спустя 1-2 часа после основного приема пищи. Разжевывать таблетку не следует.

Каждый месяц в первые полгода, а в дальнейшем раз в квартал, особенно при увеличении дозировок проходят плановое обследование. Оно должно включать исследование ротовой полости, глотки и дыхательной системы. А также следует сдавать функциональные почечные и печеночные пробы, и гематологический анализ крови.

Противопоказания

Метотрексат имеет ряд серьезных противопоказаний:

• повышенная чувствительность к основному действующему веществу или вспомогательным компонентам;
• выраженные нарушения в работе почек и печени;
• снижение количества лейкоцитов в единице объема крови;
• повышенная кровоточивость и проблемы с остановкой кровотечений на фоне снижения количества тромбоцитов;
• синдром иммунодефицита;
• в период вакцинации живыми вакцинами;
• алкогольная зависимость.

Кроме того, препарат следует принимать с осторожностью лицам преклонного возраста, а также при наличии таких заболеваний:

• угнетение костно-мозгового кроветворения;
• сахарный диабет;
• язвенные заболевания пищеварительного тракта;
• непереносимость лактозы.

Препарат не применяется в детской практике до 3 лет.

Беременность и лактация

Применение Метотрексата в период вынашивания ребенка категорически запрещено. В тех случаях, когда препарат все же применялся во время беременности, были зафиксированы случаи выкидышей, замирание плода, а также развитие врожденных пороков развития черепа, конечностей и сердечно-сосудистой системы.

Планировать беременность в период лечения противоопухолевыми препаратами неуместно. А чтобы избежать незапланированного зачатия, независимо от того, кто из партнеров является пациентом, важно пользоваться эффективными методами контрацепции в течение всего лечебного курса, а также еще на протяжении полугода после окончания терапии.

Метотрексат свободно проникает в грудное молоко и может навредить новорожденному, поэтому в период лечения следует отказаться от лактации.

Передозировка

В случаях передозировки наблюдается острая реакция со стороны органов пищеварения, а также симптоматика, указывающая на угнетение системы кроветворения.

Неблагоприятные токсические эффекты Метотрексата способен нейтрализовать Кальция фолинат.

Побочные эффекты

Метотрексат имеет довольно много побочных эффектов со стороны различных систем органов.

Системы органов	Очень часто	Часто	Нечасто
Желудочно-кишечный тракт	В первые 48 часов с момента начала лечения - тошнота, рвота, спазмы в животе, потеря аппетита, поражение слизистой во рту	Расстройство стула	Изъязвление слизистой пищеварительного тракта, кровотечения, обострение воспаления поджелудочной железы
Печень и желчевыводящие пути	Повышенные показатели билирубина, активности трансаминаз и щелочной фосфатазы	Накопление жира в печеночных клетках, фиброз, цирроз, снижение альбумина в сыворотке крови
Дыхательная система		Дыхательная недостаточность, фиброзные изменение интерстициальной ткани легких	Образование в легких рубцовой ткани, выпот в плевральную полость
Нервная система		Приступы головных болей, повышенная утомляемость, сонливость, онемение, покалывание кожи	Односторонний паралич, судороги, спутанность сознания
Иммунная система			Повышенная индивидуальная чувствительность вплоть до анафилактического шока , повышение температуры тела, воспаление стенок сосудов аллергического характера, угнетение иммунитета
Кроветворная система	Снижение лейкоцитов и тромбоцитов в единице объема крови	Малокровие, резкое снижение всех клеток системы крови, снижение гранулоцитов крови	Носовые кровотечения
Почки и мочевыводящие пути	Снижение клиренса креатинина		Вторичная почечная недостаточность, воспаление мочевого пузыря с изъязвлениями
Кожа и подкожные ткани		Различные кожные высыпания , сопровождающие сильным зудом	Патологическое выпадение волос, некроз кожи, герпетиформные высыпания, усиление пигментации, длительное заживление ран

Состав

1 таблетка Метотрексата содержит:

• метотрексат (основное действующее вещество) - 2, 5 мг, 5 мг или 10 мг;
• кукурузный крахмал;
• коллоидный диоксид кремния;
• моногидрат лактозы;
• стеарат магния;
• микрокристаллическая целлюлоза.

Таблетки светло-желтого цвета, в зависимости от дозировки могут быть круглыми плоскими, круглыми двояковыпуклыми или продолговатыми двояковыпуклыми.

Фармакология и фармакокинетика

Метотрексат относится к группе антиметаболитов - структурных аналогов фолиевой кислоты. Обладает выраженным противоопухолевым, цитостатическим и иммунодепрессивным фармакологическим действием.

Особо чувствительными к действию Метотрексата оказываются ткани новообразований, костный мозг, клетки эпителия слизистых оболочек и клетки эмбриона. Как правило, Метотрексат приостанавливает рост злокачественных тканей, но при этом не наносит необратимый вред здоровой ткани.

После приема внутрь быстрота всасывание зависит от принятой дозировки. Количество действующего вещества достигшего системного кровообращения в среднем составляет 60 %. После приема внутрь частично расщепляется микрофлорой кишечника, а основная его часть метабилизируется печенью и почками.

Сопутствующая информация

Препарат отпускается из аптек строго по рецепту. Срок годности Метотрексата составляет 3 года. Хранить упаковку с лекарством нужно в сухом, защищенном от света места при комнатной температуре, не выше 25 °C. Необходимо защитить детей от свободного доступа к препарату.

Таблетки 2.5 мг

- Лиофилизат для приготовления раствора для инъекций

- Таблетки 2.5 мг

- Раствор для инъекций 2.5 или 25 мг/мл

- Концентрат для приготовления раствора для инфузий 100 мг/мл

- Раствор для инъекций

Аналоги

Это лекарства, относящиеся к одной фармгруппе, которые содержат разные активные вещества (МНН), отличаются друг от друга названием, но используются для лечения одних и тех же заболеваний.

• - Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий 2 мг

Лекарственные формы препарата

Таблетки - 2.5 мг
Субстанция-порошок - 0,1-5 кг
Раствор для инъекций - 1 мл

Показания к применению препарата Метотрексат

Хорионкарцинома матки, острый лимфолейкоз, опухоли ЦНС (лейкемоидная инфильтрация мозговых оболочек), рак молочной железы, рак головы и шеи, рак легких, мочевого пузыря, желудка; болезнь Ходжкина, неходжкинская лимфома, ретинобластома, остеосаркома, саркома Юинга, саркома мягких тканей; рефрактерный псориаз (только при установленном диагнозе в случае резистентности к другим видам терапии), ревматоидный артрит.

Форма выпуска препарата Метотрексат

таблетки 2.5 мг; флакон (флакончик) 100 , коробка (коробочка) 1;
таблетки, покрытые оболочкой 2.5 мг; банка (баночка) полимерная 50 , пачка картонная 1;
таблетки, покрытые оболочкой 2.5 мг; упаковка контурная ячейковая 10 , пачка картонная 1,2,3,4,5,6,8,10;
таблетки, покрытые оболочкой 2.5 мг; упаковка контурная ячейковая 50 , пачка картонная 2,3,4,5,6,8,10;

Таблетки, покрытые оболочкой 2.5 мг; контейнер полимерный 10,20,30,40,50,100 шт., пачка картонная 1;
таблетки, покрытые пленочной оболочкой 2.5 мг; упаковка контурная ячейковая 10 , пачка картонная 1,2,3,5;
таблетки, покрытые пленочной оболочкой 2.5 мг; флакон (флакончик) полимерный 50 , пачка картонная 1;
таблетки, покрытые пленочной оболочкой 2.5 мг; банка (баночка) темного стекла 50 , пачка картонная 1;

Фармакодинамика препарата Метотрексат

Ингибирует дигидрофолатредуктазу (ДГФ), превращающую дигидрофолиевую кислоту в тетрагидрофолиевую, являющуюся донором одноуглеродных групп в синтезе пуриновых нуклеотидов и тимидилата, необходимых для синтеза ДНК. Кроме того, в клетке метотрексат подвергается полиглутаминированию с образованием метаболитов, оказывающих ингибиторное действие не только на ДГФ, но и на другие фолатзависимые ферменты, включая тимидилатсинтетазу, 5-аминоимидазол−4-карбоксамидорибонуклеотид(АИКАР)трансамилазу.

Подавляет синтез и репарацию ДНК, клеточный митоз, в меньшей степени влияет на синтез РНК и белка. Обладает S-фазовой специфичностью, активен в отношении тканей с высокой пролиферативной активностью клеток, тормозит рост злокачественных новообразований. Наиболее чувствительны активно делящиеся клетки опухолей, а также костного мозга, эмбриона, слизистых оболочек полости рта, кишечника, мочевого пузыря.

Оказывает цитотоксическое действие, обладает тератогенными свойствами.

Фармакокинетика препарата Метотрексат

После приема внутрь в дозе 30 мг/м2 и ниже быстро и полностью всасывается из ЖКТ (биодоступность около 60%). У детей с лейкемией показатель абсорбции колеблется от 23 до 95%. Абсорбция значительно снижается при превышении дозы 80 мг/м2 (возможно из-за эффекта насыщения). Cmax достигается через 1–2 ч при пероральном и через 30–60 мин при в/м введении. Прием с пищей замедляет время, необходимое для достижения Сmax, примерно на 30 мин, но уровень абсорбции и биодоступность не меняются.

После в/в введения быстро распределяется в пределах объема, эквивалентного общему объему жидкостей организма. Первоначальный объем распределения - 0,18 л/кг (18% массы тела), равновесный объем распределения составляет 0,4–0,8 л/кг (40–80% массы тела).

Использование препарата Метотрексат во время беременности

Противопоказано при беременности (может вызвать гибель плода или стать причиной врожденных уродств).

На время лечения следует прекратить грудное вскармливание.

Противопоказания к применению препарата Метотрексат

Гиперчувствительность, иммунодефицит, анемия (в т.ч. гипо- и апластическая), лейкопения, тромбоцитопения, лейкоз с геморрагическим синдромом, печеночная или почечная недостаточность.

Побочные действия препарата Метотрексат

Со стороны нервной системы и органов чувств: энцефалопатия (особенно при введении множественных доз интратекально, а также у больных после облучения головного мозга), головокружение, головная боль, нарушение зрения, сонливость, афазия, боль в области спины, ригидность мышц задней части шеи, судороги, паралич, гемипарез; в отдельных случаях - утомление, слабость, спутанность сознания, атаксия, тремор, раздражительность, кома; конъюнктивит, избыточное слезотечение, катаракта, светобоязнь, корковая слепота (при высоких дозах).

Со стороны сердечно-сосудистой системы (кроветворение, гемостаз): анемия, лейкопения, тромбоцитопения, нейтропения, лимфопения (особенно Т-лимфоциты), гипогаммаглобулинемия, геморрагия, септицемия вследствие лейкопении; редко - перикардит, экссудативный перикардит, гипотензия, тромбоэмболические изменения (артериальный тромбоз, церебральный тромбоз, тромбоз глубоких вен, тромбоз почечной вены, тромбофлебит, легочная эмболия).

Со стороны респираторной системы: редко - интерстициальный пневмонит, фиброз легких, обострение легочных инфекций.

Со стороны органов ЖКТ: гингивит, фарингит, язвенный стоматит, анорексия, тошнота, рвота, диарея, затрудненное глотание, мелена, изъязвление слизистой оболочки ЖКТ, желудочно-кишечное кровотечение, энтерит, поражение печени, фиброз и цирроз печени (вероятность повышена у больных, получающих непрерывную или длительную терапию).

Со стороны мочеполовой системы: цистит, нефропатия, азотемия, гематурия, гиперурикемия или выраженная нефропатия, дисменорея, нестойкая олигоспермия, нарушение процесса оогенеза и сперматогенеза, фетальные дефекты.

Со стороны кожных покровов: кожная эритема, зуд, выпадение волос (редко), фотосенсибилизация, экхимоз, угревидное высыпание, фурункулез, шелушение, де- или гиперпигментация кожи, образование волдырей, фолликулит, телеангиэктазия, токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса - Джонсона.

Аллергические реакции: лихорадка, озноб, сыпь, крапивница, анафилаксия.

Прочие: иммуносупрессия, редко - оппортунистическая инфекция (бактериальная, вирусная, грибковая, протозойная), остеопороз, васкулит.

Способ применения и дозы препарата Метотрексат

Дозу индивидуализируют в зависимости от вида опухоли, стадии заболевания, эффективности терапии, переносимости.

Применяемые дозы в соответствии со схемами лечения разделяют на обычные (низкие) дозы (разовая доза ниже 100 мг/м2), средние (разовая доза 100–1000 мг/м2) и высокие (разовая доза выше 1000 мг/м2).

Терапия обычными дозами (без прикрытия кальция фолинатом): в/в 15–20 мг/м2 2 раза в неделю или 30–50 мг/м2 однократно в неделю, или в/м, в/в 15 мг/м2 в день 5 дней с повторением через 2–3 нед.

Терапия средними дозами: в/в 50–150 мг/м2 (без прикрытия кальция фолинатом) с повторением через 2–3 нед или 240 мг/м2 (в/в инфузия свыше 24 ч под прикрытием кальция фолината) c повторением через 4–7 дней; или 500–1000 мг/м2 (в/в инфузия свыше 36–42 ч под прикрытием кальция фолината) с повторением через 2–3 нед.

Терапия высокими дозами (под прикрытием кальция фолината): 1000–1200 мг/м2 (в/в инфузия 1–6 ч) с повторением через 1–3 нед (требует мониторинга уровня метотрексата в сыворотке крови).

Интратекально 0,2–0,5 мг/кг массы тела или 8–12 мг/м2 через каждые 2–3 дня. Максимальная доза для интратекального введения - 15 мг/м2. После уменьшения симптомов интервалы между курсами терапии составляют неделю, затем - месяц, пока не нормализуются показатели цереброспинальной жидкости. Профилактические интратекальные введения показаны каждые 6–8 нед.

В тяжелых случаях генерализованного резистентного псориаза, включая псориатический артрит и другие аутоиммунные заболевания, парентерально 10–50 мг метотрексата с недельным интервалом. При резистентном ревматоидном артрите - в/м 5–15 мг 1 раз в неделю, максимальная доза в неделю - 25 мг.

Внутрь (перед едой). Обычно начальная доза - 2,5–5 мг, далее дозу постепенно увеличивают до 7,5–25 мг в неделю, еженедельная доза - 10–25 мг, максимальная суммарная доза - 25 мг в неделю. Обычно 2,5 мг метотрексата принимают 3 раза в неделю с 12-часовым интервалом и с перерывом в неделю (понедельник - утром и вечером, вторник - утром, далее - перерыв до следующего понедельника).

Передозировка препаратом Метотрексат

Симптомы: специфические симптомы отсутствуют.

Лечение: немедленное введение кальция фолината для нейтрализации миелотоксического действия метотрексата (внутрь, в/м или в/в). Доза кальция фолината должна быть по меньшей мере равна дозе метотрексата, ее необходимо ввести в течение первого часа; последующие дозы вводят по мере надобности. Увеличивают гидратацию организма, проводят ощелачивание мочи во избежание выпадения в осадок препарата и его метаболитов в мочевых путях.

Взаимодействия препарата Метотрексат с другими препаратами

Усиленному и пролонгированному действию метотрексата, приводящему к интоксикации, способствует одновременное применение НПВС, барбитуратов, сульфаниламидов, кортикостероидов, тетрациклинов, триметоприма, хлорамфеникола, парааминобензойной и парааминогиппуровой кислот, пробенецида. Фолиевая кислота и ее производные снижают эффективность. Усиливает действие непрямых антикоагулянтов (производные кумарина или индандиона) и повышает риск кровотечений. Препараты группы пенициллина снижают почечный клиренс метотрексата. При одновременном применении метотрексата и аспарагиназы возможно блокирование действия метотрексата. Неомицин (для приема внутрь) может снижать всасывание метотрексата (для приема внутрь). Препараты, вызывающие патологические изменения крови, усиливают лейкопению и/или тромбоцитопению, если эти препараты оказывают такое же, как и метотрексат, действие в отношении функции костного мозга. Другие препараты, вызывающие угнетение функции костного мозга, или лучевая терапия потенцируют эффект и аддитивно угнетают функцию костного мозга. Возможен синергический цитотоксический эффект с цитарабином при одновременном использовании. При одновременном применении метотрексата (интратекально) с ацикловиром (парентерально) возможны неврологические нарушения. В сочетании с живыми вирусными вакцинами может вызывать интенсификацию процесса репликации вакцинного вируса, усиление побочного действия вакцины и снижение выработки антител в ответ на введение как живых, так и инактивированных вакцин.

Меры предосторожности при приеме препарата Метотрексат

Применяют под тщательным врачебным контролем. Для своевременного выявления симптомов интоксикации необходимо контролировать состояние периферической крови (количество лейкоцитов и тромбоцитов: сначала через день, затем каждые 3–5 дней в течение первого месяца, далее 1 раз в 7–10 дней, в период ремиссии - 1 раз в 1–2 нед), активность печеночных трансаминаз, функцию почек, периодически проводить рентгеноскопию органов грудной клетки. Терапию метотрексатом прекращают, если число лимфоцитов в крови составляет менее 1,5·109/л, количество нейтрофилов - менее 0,2·109/л, количество тромбоцитов менее 75·109/л. Повышение уровня креатинина на 50% и более первоначального содержания требует повторного измерения клиренса креатинина. Возрастание уровня билирубина требует интенсивной дезинтоксикационной терапии. Исследование костномозгового кроветворения рекомендуется проводить до лечения, 1 раз в период лечения и по окончании курса. Уровень метотрексата в плазме определяют сразу же после окончания инфузии, а также через 24, 48 и 72 ч (для выявления признаков интоксикации, которую купируют введением кальция фолината).

Во время лечения в повышенных и высоких дозах необходимо следить за рН мочи (реакция должна быть щелочной в день введения и в последующие 2–3 дня). Для этого в/в (капельно) вводят смесь из 40 мл 4,2% раствора натрия гидрокарбоната и 400–800 мл изотонического раствора натрия хлорида накануне, в день лечения и в последующие 2–3 дня. Лечение метотрексатом в повышенных и высоких дозах сочетают с усиленной гидратацией (до 2 л жидкости в сутки).

Следует обратить особое внимание на случаи снижения кроветворной функции костного мозга, вызванные применением лучевой терапии, химиотерапии или длительным применением некоторых препаратов (сульфаниламиды, производные амидопирина, хлорамфеникол, индометацин). В таких случаях обычно ухудшается общее состояние, что представляет наибольшую опасность для больных молодого и пожилого возраста.

При развитии диареи и язвенного стоматита терапию метотрексатом необходимо прервать, в противном случае это может привести к развитию геморрагического энтерита. При появлении признаков пульмональной токсичности (особенно сухой кашель без мокроты) лечение метотрексатом рекомендуется прекратить из-за риска, возможно, необратимого токсического действия на легкие. С осторожностью назначают больным с нарушенной функцией печени и/или почек (дозы снижают).

Следует избегать применения алкоголя и препаратов, обладающих гепатотоксичностью, т.к. их использование при лечении метотрексатом увеличивает риск поражения печени; длительного пребывания на солнце. При комбинированном лечении следует принимать каждый препарат в назначенное время; при пропущенной дозе препарат не принимают, дозу не удваивают.

В период лечения не рекомендуется проведение вакцинации вирусными вакцинами, следует избегать контакта с людьми, получившими вакцину против полиомиелита, с больными бактериальными инфекциями. Применять живые вирусные вакцины у больных лейкозом в стадии ремиссии не следует по крайней мере в течение 3 мес после последнего курса химиотерапии. Иммунизацию пероральной вакциной против полиомиелита людей, находящихся в близком контакте с таким больным, особенно членов семьи, следует отсрочить.

Появление признаков угнетения функции костного мозга, необычных кровотечений или кровоизлияний, черного дегтеобразного стула, крови в моче или кале или точечных красных пятен на коже требует немедленной консультации врача.

Соблюдать осторожность во избежание случайных порезов острыми предметами (безопасной бритвой, ножницами), избегать занятий контактными видами спорта или других ситуаций, при которых возможны кровоизлияние или травмы.

Наличие асцита, плевральных экссудатов, выпота в области операционных ран способствует накоплению метотрексата в тканях и усилению его действия, что может привести к интоксикации организма.

Стоматологические вмешательства следует по возможности завершить до начала терапии или отложить до нормализации картины крови (возможно повышение риска микробных инфекций, замедление процессов заживления, кровоточивость десен). В ходе лечения соблюдать осторожность при использовании зубных щеток, нитей или зубочисток.

У больных с развившейся в результате применения метотрексата тромбоцитопенией рекомендуется соблюдать особые меры предосторожности (ограничение частоты венопункций, отказ от в/м инъекций, проведение анализов мочи, кала и секретов на скрытую кровь; предотвращение запоров, отказ от употребления ацетилсалициловой кислоты и т.д.), при лейкопении - тщательно следить за развитием инфекций. У больных с нейтропенией при повышении температуры применение антибиотиков необходимо начинать эмпирически.

Особые указания при приеме препарата Метотрексат

Метотрексат для инъекций в виде лиофилизированного порошка в связи с присутствием консерванта не пригоден для интратекального введения.

Следует избегать зачатия во время лечения метотрексатом и после него (мужчинам - 3 мес после лечения, женщинам - не менее одного овуляционного цикла). После проведения курса лечения метотрексатом рекомендуется применение кальция фолината для уменьшения токсических эффектов высоких доз препарата.

Следует соблюдать необходимые правила использования и уничтожения препарата.

Условия хранения препарата Метотрексат

Список Б.: В сухом, защищенном от света месте, при температуре 15–20 °C.

Срок годности препарата Метотрексат

Принадлежность препарата Метотрексат к ATX-классификации:

L Противоопухолевые препараты и иммуномодуляторы

L01 Противоопухолевые препараты

L01B Антиметаболиты

L01BA Аналоги фолиевой кислоты

Catad_pgroup Антиметаболиты

Метотрексат Эбеве таблетки - официальная инструкция по применению

Инструкция
по применению лекарственного препарата для медицинского применения

Регистрационный номер:

П N015225/02

Торговое название препарата:

Метотрексат-Эбеве.

Международное непатентованное название:

метотрексат.

Лекарственная форма:

таблетки.

Состав

1 таблетка содержит:

действующее вещество: метотрексат 2,5 мг, 5 мг, 10 мг;
вспомогательные вещества: крахмал кукурузный 20,3/40,6/81,2 мг, кремния диоксид коллоидный 0,8/1,6/3,2 мг, лактозы моногидрат 78,6/157,2/314,4 мг, магния стеарат 1,6/3,2/6,4 мг, целлюлоза микрокристаллическая 16,2/32,4/64,8 мг.

Описание

Таблетки 2,5 мг: круглые плоские таблетки светло-желтого цвета (допускаются вкрапления от желтого до красного цвета).

Таблетки 5 мг: круглые двояковыпуклые таблетки светло-желтого цвета (допускаются вкрапления от желтого до красного цвета) с разделительной риской со скошенными краями с одной стороны.

Таблетки 10 мг: продолговатые двояковыпуклые таблетки светло-желтого цвета (допускаются вкрапления от желтого до красного цвета) с разделительной риской со скошенными краями с одной стороны.

Фармакотерапевтическая группа:

противоопухолевое средство - антиметаболит, иммунодепрессивное средство.

Код АТХ: L01BA01.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Противоопухолевое, цитостатическое средство группы антиметаболитов - аналогов фолиевой кислоты. Ингибирует дигидрофолатредуктазу, участвующую в восстановлении дигидрофолиевой кислоты в тетрагидрофолиевую кислоту (переносчик углеродных фрагментов, необходимых для синтеза пуриновых нуклеотидов и их производных). Тормозит синтез, репарацию ДНК и клеточный митоз (в фазу синтеза). Особо чувствительны к действию метотрексата ткани с высокой пролиферацией клеток: опухолевая ткань, костный мозг, клетки эпителия слизистых оболочек, эмбриональные клетки. Когда клеточная пролиферация злокачественных тканей больше, чем в большинстве нормальных тканей, метотрексат может привести к нарушению роста злокачественных образований без необратимого ущерба для нормальной ткани.

Механизм действия при ревматоидном артрите неизвестен, возможно, это действие обусловлено иммуносупрессивными свойствами метотрексата.

У пациентов с ревматоидным артритом применение метотрексата снижает симптомы воспаления (боль, припухлость, скованность), однако имеется ограниченное количество исследований при длительном применении метотрексата (в отношении способности поддерживать ремиссию при ревматоидном артрите).

При псориазе увеличивается темп роста кератиноцитов в псориатических бляшках по сравнению с нормальной пролиферацией кожных клеток. Это различие в пролиферации клеток является основой для применения метотрексата для лечения псориаза.

Фармакокинетика

Всасывание при пероральном приеме зависит от дозы. Средняя биодоступность - 60 %. Всасывание снижается при приеме в дозах, превышающих 80 мг/м 2 , возможно, связано с эффектом насыщения. У детей с лейкозом абсорбция варьирует от 23 до 95 %. Время достижения максимальной концентрации препарата при пероральном приеме 4 ч. Пища замедляет всасывание и снижает максимальную концентрацию метотрексата в плазме. Связь с белками плазмы - 50 %, преимущественно с альбумином.

При приеме в терапевтических дозах не проникает через гематоэнцефалический барьер (после интратекального введения в спинномозговой жидкости достигаются высокие концентрации).

Проникает в грудное молоко.

После перорального применения частично метаболизируется кишечной микрофлорой, основная часть - в печени с образованием фармакологически активной полиглутаминовой формы, также ингибирующей дигидрофолатредуктазу и синтез тимидина.

Период полувыведения метотрексата у пациентов, получающих препарат в дозах менее 30 мг/м 2 , в начальной фазе составляет 2-4 ч, а в конечной фазе - 3-10 ч при применении малых и 8-15 ч при применении больших доз препарата. При хронической почечной недостаточности обе фазы выведения метотрексата могут быть значительно удлинены.

Почечная экскреция является основным путем выведения, и зависит от дозы и способа введения. 80 % до 90 % выводится в неизмененном виде путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции в течение 24 ч. Небольшое количество (не более 10 % от введенной дозы) выделяется с желчью, с последующей реабсорбцией в кишечнике.

Нарушение функции почек, выраженный асцит или транссудат, а также одновременное применение препаратов, таких как слабые органические кислоты, которые также подвергаются канальцевой секреции, могут значительно увеличить концентрацию метотрексата в сыворотке крови. В соответствии с распределением метотрексат кумулирует в печени, почках и селезенке в виде полиглутаматов и может задерживаться в указанных органах в течение нескольких недель или месяцев.

У детей биодоступность варьирует от 23 % до 95 %. Время достижения максимальной концентрации метотрексата в плазме крови варьирует от 0,67 до 4 ч при приеме дозы 15 мг/м 2 . Абсорбция метотрексата у детей снижается при приеме доз выше 40 мг/м 2 . Период полувыведения составляет 0,7-5,8 ч.

Если во время лечения препаратом Метотрексат-Эбеве наступила беременность, необходимо проконсультироваться со специалистами касательно риска неблагоприятного воздействия препарата на плод. Пациенты репродуктивного возраста (и женщины, и мужчины) должны пользоваться эффективными методами контрацепции во время и, по меньшей мере, в течение 6 месяцев после окончания лечения препаратом Метотрексат-Эбеве.

Препарат Метотрексат-Эбеве проникает в грудное молоко в концентрациях, опасных для младенца. Поэтому в период лечения препаратом грудное вскармливание необходимо прекратить.

Способ применения и дозы

Внутрь, за 1 ч перед или через 1,5-2 ч после приема пищи, не разжевывая. Дозы и сроки лечения устанавливают индивидуально.

Препарат Метотрексат-Эбеве в таблетках применяется при использовании низких доз в виде монотерапии или в сочетании с другими цитотоксическими средствами, гормональной терапией, лучевой терапией и оперативным вмешательством, для лечения широкого спектра неопластических заболеваний, поэтому дозы и схемы лечения могут значительно варьировать. Высокие дозы метотрексата (более 30 мг/м 2) обычно вводят путем внутривенных инфузий продолжительностью не более 24 ч.

Поддерживаюшая терапия острого лимфобластного лейкоза
Поддерживающая терапия в дозе 15 мг/м 2 2 раза в неделю. Для поддерживающей терапии также может быть использована доза 2,5 мг/кг каждые 14 дней в составе комбинированной терапии.

Неходжкинские лимфомы (в составе комплексной терапии)
- по 15-20 мг/м 2 за 1 прием 2 раза в неделю; - по 7,5 мг/м 2 ежедневно в течение 5 дней.

Лечение проводится в несколько курсов с интервалом 7-10 дней.
Рекомендуемая доза препарата Метотрексат-Эбеве в лечении лимфомы Беркитта (этапы I и II) составляет от 10 до 25 мг/сут внутрь в течение от 4 до 8 дней. Лечение может состоять из нескольких курсов, разделенных периодами перерыва от 7 до 10 дней. В III стадии лимфомы Беркитта, препарат Метотрексат-Эбеве обычно применяется в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами.
Рекомендуемая доза для лечения лимфосаркомы стадии III от 0,625 до 2,5 мг/кг/сут в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами.

Трофобластические опухоли
- 15-30 мг внутрь, ежедневно в течение 5 дней с интервалом в одну или более недель (в зависимости от признаков токсичности). Курсы лечения обычно повторяют от 3 до 5 раз.
- по 50 мг 1 раз в 5 дней с интервалом не менее 1 месяца. На курс лечения требуется 300-400 мг.
Эффективность терапии обычно оценивается измерением концентрации хорионического гонадотропина в моче каждые 24 ч.

Грибовидный микоз (кожная Т-клеточная лимфома)
По 5-50 мг один раз в неделю. Снижение дозы и прекращение терапии производят согласно гематологическим показателям и клиническому состоянию пациента.

Ревматоидный артрит
Начальная доза обычно составляет 7,5 мг один раз в неделю, которая принимается одномоментно.
Терапевтический эффект достигается в течение 6 недель, при этом улучшение состояния пациента наступает после дополнительных 12 недель применения препарата или более. При отсутствии ответа на терапию после 6-8 недель и отсутствии токсических симптомов, дозу препарата можно постепенно увеличивать на 2,5 мг в неделю.
Обычно оптимальная доза составляет от 7,5 до 15 мг, при этом доза не должна превышать 20 мг в неделю.
При отсутствии ответа на терапию после 8 недель применения препарата в максимальной дозе, метотрексат следует отменить. При достижении ответа на терапию поддерживающую дозу необходимо снизить до наименьшей возможной. Оптимальная продолжительность терапии в настоящее время не известна, но предварительные данные показывают, что полученный эффект сохраняется в течение 2-х лет при продолжении применения препарата в поддерживающей дозе.
После прекращения терапии симптомы могут возобновиться в течение 3-6 недель.
Рекомендованная доза у детей и подростков с ювенильным хроническим артритом в форме полиартрита составляет 10-15 мг/м 2 площади поверхности тела/неделю. В рефрактерных к терапии случаях недельная доза препарата может быть увеличена до 20 мг/м 2 площади поверхности тела/ неделю. Однако при увеличении дозы показано также увеличение частоты мониторинга состояния пациента.
Пациентов с ювенильным хроническим артритом всегда необходимо направлять в отделение ревматологии, специализирующееся на терапии детей/подростков.

Псориаз
Терапия метотрексатом проводится в дозах от 7,5 до 25 мг один раз в неделю или в качестве альтернативы, запланированную недельную дозу можно разделить на 3 приема с интервалом в 12 ч. Дозу обычно увеличивают постепенно, при достижении оптимального клинического эффекта начинают снижение дозы до достижения наиболее низкой эффективной дозы.

Метотрексат для терапии ревматических заболеваний или заболеваний кожи должен применяться только по схеме один раз в неделю!

Неправильное применение метотрексата может привести к развитию серьезных нежелательных эффектов, в том числе с летальным исходом.

Пациентам с выраженным нарушением функции почек необходима коррекция дозы в зависимости от клиренса креатинина (при клиренсе креатинина 30-50 мл/мин дозу снижают на 50 %, при клиренсе креатинина менее 30 мл/мин метотрексат применять не следует).

Пациентам с выраженными нарушениями функции печени
Метотрексат-Эбеве применяют с осторожностью. Метотрексат нельзя применять при концентрации билирубина в плазме более 5 мг/дл (85,5 мкмоль/л).

Пожилым пациентам (старше 65 лет) может потребоваться снижение доз метотрексата, поскольку с возрастом ухудшается функция печени и почек.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы)
нечасто: лимфома.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы
очень часто: лейкопения, тромбоцитопения;
часто: анемия, панцитопения, агранулоцитоз; нечасто: носовое кровотечение;
редко: мегалобластная анемия;
очень редко: тяжелое прогрессирующее угнетение функции костного мозга, апластическая анемия, лимфаденопатия и лимфопролиферативные заболевания, эозинофилия, нейтропения.

Нарушения со стороны иммунной системы
нечасто: аллергические реакции, анафилактический шок, аллергический васкулит, повышение температуры тела, иммуносупрессия;
очень редко: гипогаммаглобулинемия.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания
нечасто: сахарный диабет.

Нарушения психики
нечасто: депрессия;
редко: транзиторное нарушение когнитивных функций, эмоциональная лабильность.

Нарушения со стороны нервной системы
часто: головная боль, повышенная утомляемость, сонливость, парестезия;
нечасто: развитие гемипареза, вертиго (головокружение), спутанность сознания, судороги;
редко: парез, нарушения речи, включая дизартрию и афазию, лейкоэнцефалопатия;
очень редко: неприятные ощущения в области головы, миастения, боль в конечностях, извращение вкуса (металлический привкус во рту), острый асептический менингит c явлениями менингизма (паралич, рвота), бессонница.
частота неизвестна: звон в ушах.

Нарушения со стороны органа зрения
редко: нарушения зрения (затуманенность зрения, в том числе тяжелые нарушения зрения неясной этиологии);
очень редко: периорбитальный отек, блефарит, слезотечение, фотофобия, конъюнктивит, преходящая слепота, потеря зрения.

Нарушения со стороны сердца
редко: артериальная гипотензия (снижение артериального давления);
очень редко: перикардит, выпот в полость перикарда (включая тампонаду сердца).

Нарушения со стороны сосудов
нечасто: васкулит;
редко: тромбоэмболические осложнения (включая артериальные тромбозы, тромбоз сосудов головного мозга, тромбофлебит, тромбоз глубоких вен, тромбоз вен сетчатки, тромбоэмболию легочной артерии).

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
часто: интерстициальный пневмонит/альвеолит (в том числе фатальный, вне зависимости от дозы и длительности терапии метотрексатом). Симптомы, свидетельствующие о потенциально серьезном повреждении легких при интерстициальном пневмоните: сухой, непродуктивный кашель, одышка, прогрессирующая до одышки в покое, боль в груди, повышение температуры тела. При возникновении данных симптомов лечение метотрексатом должно быть немедленно прекращено, также следует исключить инфекции нижних дыхательных путей.
нечасто: фиброз легких, выпот в плевральную полость;
редко: фарингит, апноэ;
очень редко: хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), реакции, подобные бронхиальной астме (сопровождающиеся кашлем, одышкой, отклонениями в функциональных легочных пробах), пневмония, вызванная Pneumocystis carinii.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
очень часто: стоматит, боль в области живота, потеря аппетита, тошнота и рвота (особенно в первые 24-48 ч после начала лечения);
часто: диарея;
нечасто: изъязвление слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), кровотечение из ЖКТ, панкреатит;
редко: энтерит, гингивит, мелена, синдром мальабсорбции;
очень редко: гематемезис (кровавая рвота), токсический мегаколон;
частота неизвестна: неинфекционный перитонит.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей
очень часто: повышение активности «печеночных» трансаминаз, щелочной фосфатазы, повышение концентрации билирубина в плазме крови;
часто: развитие стеатоза, фиброза или цирроза печени, гипоальбуминемия;
редко: острый гепатит и другие проявления гепатотоксичности;
очень редко: обострение хронического гепатита, острая дистрофия печени (в т.ч. на фоне острого герпетического гепатита), некроз печени, острая печеночная недостаточность.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
часто: экзантема, эритематозная сыпь, зуд кожных покровов;
нечасто: алопеция, мультиформная эритема (в том числе злокачественная экссудативная эритема [синдром Стивенса-Джонсона]), токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), герпетиформные высыпания на коже, некроз кожи, эксфолиативный дерматит, фоточувствительность, крапивница, усиление пигментации кожи, замедление заживления ран;
редко: акне, изъязвления кожи, экхимозы, появление на коже узелков, болезненных эрозий, псориатических бляшек, пигментация ногтей, онихолиз, увеличение размеров ревматоидных узелков;
очень редко: фурункулез, телеангиоэктазия, острая паронихия.
На фоне терапии метотрексатом возможно развитие осложнений со стороны псориатических узелков вследствие воздействия ультрафиолетового излучения.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани
нечасто: артралгия, миалгия, остеопороз;
редко: маршевый (усталостный) перелом;
частота неизвестна: остеонекроз.

Со стороны почек и мочевыводящих путей
очень часто: снижение клиренса креатинина;
нечасто: тяжелая нефропатия, почечная недостаточность, цистит с изъязвлением слизистой оболочки мочевого пузыря, дизурия (расстройства мочеиспускания), олигурия, анурия;
редко: гиперурикемия, повышение концентрации мочевины в плазме крови, повышение концентрации креатинина в плазме крови;
очень редко: азотемия, гематурия, протеинурия.

Влияние на течение беременности, послеродовые и перинатальные состояния
нечасто: аномалии развития плода;
редко: преждевременное прерывание беременности;
очень редко: гибель плода.

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы
нечасто: вагинит и изъязвление слизистой оболочки влагалища;
редко: нарушения менструального цикла;
очень редко: нарушения сперматогенеза или созревания яйцеклетки, импотенция, бесплодие, потеря либидо, преходящая олигоспермия, патологические влагалищные выделения, нарушения менструального цикла, гинекомастия.

Передозировка

Симптомы: главным образом наблюдаются симптомы, связанные с угнетением системы кроветворения и со стороны пищеварительной системы.
Лечение: специфическим антидотом метотрексата является кальция фолинат. Он нейтрализует неблагоприятные токсические эффекты.
При случайной передозировке не позже чем через 4-5 ч после применения метотрексата вводят кальция фолинат (внутривенно или внутримышечно) в дозе, равной или превышающей дозу метотрексата. Введение кальция фолината продолжают до снижения концентрации метотрексата в сыворотке крови ниже 10 ммоль/л.
При значительной передозировке может потребоваться гидратация организма и ощелачивание мочи (рH более 7) для предотвращения выпадения осадка метотрексата и/или его метаболитов в почечных канальцах. Гемодиализ и перитонеальный диализ не улучшают элиминации метотрексата.
Обеспечить эффективный клиренс метотрексата позволяет интенсивный интермиттирующий гемодиализ с использованием высокопроницаемых (“high-flux”) диализаторов.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Вероятность гепатотоксичного действия метотрексата возрастает в случае регулярного употребления этанола и сопутствующего применения других гепатотоксичных препаратов (например, азатиоприн, лефлуномид, сульфасалазин, ретиноиды). При комбинированной терапии метотрексатом и лефлуномидом возрастает частота развития панцитопении и гепатотоксичных эффектов.

Антибиотики для перорального применения (тетрациклины, хлорамфеникол, рифаксимин) могут снижать всасывание метотрексата в ЖКТ и вмешиваться в кишечно-печеночную циркуляцию метотрексата вследствие угнетения бактериального метаболизма (ингибирует рост микрофлоры кишечника).

Пенициллины, ципрофлоксацин, цефалотин, гликопептиды могут снижать почечный клиренс метотрексата, вследствие чего может повышаться его концентрация в плазме крови и усиливаться токсическое действие на систему кроветворения и ЖКТ.

Пробенецид, слабые органические кислоты (например, петлевые диуретики) и пиразолы (фенилбутазон) могут замедлять элиминацию метотрексата, вследствие чего может повышаться его концентрация в плазме крови и усиливаться гематологическая токсичность.

Риск токсических эффектов метотрексата повышается в случае комбинированного применения с нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП) или салицилатами, особенно у пациентов с нарушением функции почек. При необходимости одновременного применения следует контролировать периферическую картину крови (подсчет форменных элементов крови) и функцию почек.

При сопутствующей терапии препаратами, которые могут оказывать неблагоприятное действие на костный мозг (например, сульфаниламидами, триметопримом/сульфаметоксазолом, хлорамфениколом, пириметамином), следует принимать во внимание возможность развития более выраженных гематологических нарушений. Описано развитие панцитопении при использовании метотрексата в сочетании с ко-тримоксазолом или пириметамином.

При сопутствующей терапии препаратами, вызывающими дефицит фолатов (например, триметопримом/сульфаметоксазолом), токсическое действие метотрексата может усиливаться.

Одновременное применение непрямых антикоагулянтов и гиполипидемических препаратов (колестирамин) усиливает токсичность метотрексата.

Повышает концентрацию мочевой кислоты в крови, поэтому при лечении пациентов с сопутствующей гиперурикемией и подагрой может потребоваться коррекция дозы противоподагрических средств (аллопуринол, колхицин, сульфинпиразон); применение урикозурических противоподагрических лекарственных средств может увеличивать риск развития нефропатии, связанной с повышенным образованием мочевой кислоты на фоне лечения метотрексатом (при необходимости одновременного применения предпочтительно применять аллопуринол).

При комбинированном применении противоревматических препаратов (например, соли золота, пеницилламины, гидроксихлорохины, азатиоприны, циклоспорины) и метотрексата токсическое действие последнего не усиливается. В случае одновременного применения сульфасалазина и метотрексата действие последнего может потенцироваться вследствие ингибирования синтеза фолиевой кислоты.

При сочетанном применении метотрексата и ингибиторов протонной помпы (например, омепразола или пантопразола) почечная элиминация метотрексата может задерживаться, а пантопразол может ингибировать почечную элиминацию метаболита 7-гидроксиметотрексата, что в одном случае сопровождалось развитием миалгии и тремора.

В период лечения метотрексатом следует избегать чрезмерного употребления напитков, содержащих кофеин и теофиллин (кофе, сладкие напитки, содержащие кофеин, черный чай). Метотрексат снижает клиренс теофиллина.

Необходимо принимать во внимание фармакокинетическое взаимодействие между метотрексатом и флуклоксациллином и противоэпилептическими препаратами (снижается концентрация метотрексата в крови), фторурацилом (увеличивается период полувыведения фторурацила).

В случае сочетанного применения с другими цитостатиками клиренс метотрексата может снижаться.

Лекарственные препараты и другие продукты, содержащие фолиевую или фолиниевую кислоты (в том числе поливитамины) могут снижать эффективность терапии препаратом (одновременно уменьшая токсическое действие метотрексата).

Вследствие конкурентного связывания с белками плазмы крови при одновременном применении метотрексата токсичность метотрексата может быть увеличена на фоне применения дериватов амидопирина, парааминобензойной кислоты, барбитуратов, доксорубицина, пероральных контрацептивов, фенилбутазона, фенитоина, пробенецида, салицилатов, сульфаниламидов, тетрациклинов и транквилизаторов.

У нескольких пациентов с псориазом или грибовидным микозом, получавших лечение метотрексатом в комбинации с ПУВА-терапией (метоксален и ультрафиолетовое облучение) был выявлен рак кожи.

Сочетание с лучевой терапией может увеличивать риск некроза мягких тканей.

Метотрексат может снижать иммунологический ответ на вакцинацию. При одновременном применении с живой вакциной могут развиться тяжелые антигенные реакции.

Аспарагиназа снижает выраженность противоопухолевого действия метотрексата за счет ингибирования репликации клеток.

Проведение анестезии с использованием динитрогена оксида может привести к развитию непредсказуемой тяжелой миелосупрессии и стоматита.

Амиодарон может способствовать изъязвлению кожи. Одновременное применение меркаптопурина и метотрексата увеличивает плазменную концентрацию, и биодоступность первого, вероятно, вследствие ингибирования его метаболизма.

При совместной терапии может потребоваться коррекция дозы меркаптопурина.

Неомицин для приема внутрь может снижать абсорбцию метотрексата для приема внутрь.

Применение колестирамина может нарушать печеночно-кишечную рециркуляцию метотрексата, увеличивая элиминацию препарата.

Препараты, способные вызывать дефицит фолатов (сульфаниламиды, триметоприм/сульфаметоксазол) в организме или снижать тубулярную секрецию (ципрофлоксацин, парааминобензойная кислота, НПВП, пробенецид, салицилаты, сульфаниламиды, слабые органические кислоты) могут усиливать миелосупрессивное действие метотрексата.

Совместное применение метотрексата и глюкокортикостероидов может провоцировать развитие диссеминированной герпетической инфекции, развитие постгерпетической невралгии.

На фоне совместной терапии цитарабином возрастает риск нежелательных явлений со стороны нервной системы, включая головную боль, паралич, кому, инсультоподобные эпизоды.

Особые указания

Препарат Метотрексат-Эбеве является цитотоксическим препаратом, поэтому в обращении с ним необходимо соблюдать осторожность. Препарат должен назначаться врачом, имеющим опыт применения метотрексата и знакомым с его свойствами и особенностями действия.

Принимая во внимание возможность развития тяжелых токсических реакций, в том числе с летальным исходом, врач обязан подробно проинформировать пациента о возможном риске и необходимых мерах предосторожности. Отмена метотрексата не всегда приводит к полному разрешению нежелательных явлений.

В процессе лечения препаратом Метотрексат-Эбеве пациенты должны находиться под тщательным наблюдением с целью своевременного выявления признаков возможного токсического действия и неблагоприятных эффектов. При применении препарата по неонкологическим показаниям, следует обратить особое внимание пациента на то, что препарат принимается не ежедневно, а один раз в неделю.

Перед началом лечения препаратом Метотрексат-Эбеве или при возобновлении терапии после перерыва необходимо проводить клинический анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов, оценивать активность «печеночных» трансаминаз, концентрацию билирубина, альбумина плазмы крови, концентрацию мочевой кислоты в плазме крови, функцию почек (азот мочевины, клиренс креатинина и/или креатинин плазмы крови), а также рентгенографическое исследование органов грудной клетки. При наличии клинических показаний назначают исследования с целью исключения туберкулеза и вирусных гепатитов.

У пожилых пациентов описано развитие мегалобластной анемии на фоне продолжительной терапии метотрексатом.

В процессе лечения препаратом Метотрексат-Эбеве (ежемесячно в первые 6 месяцев и не реже, чем каждые 3 месяца в дальнейшем, при повышении доз целесообразно увеличивать частоту обследований) проводят следующие исследования:

1. Обследование ротовой полости и глотки для выявления изменений слизистых оболочек.

2. Анализ крови с определением лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов.
Даже при применении в обычных терапевтических дозах метотрексат может внезапно вызвать угнетение кроветворения.
В случае значительного снижения количества лейкоцитов или тромбоцитов лечение препаратом Метотрексат-Эбеве немедленно прекращают и назначают симптоматическую поддерживающую терапию. Пациенты должны быть проинструктированы о необходимости немедленно сообщать врачу о любых признаках и симптомах, свидетельствующих о развитии инфекции. При сопутствующей или ранее проводившейся терапии гематотоксичными препаратами (например, лефлуномидом), лучевой терапии необходимо внимательно следить за количеством лейкоцитов и тромбоцитов в крови. При необходимости целесообразно выполнение биопсии костного мозга.

3. Функциональные печеночные пробы. На фоне продолжительного применения метотрексата возможно развитие острого гепатита и явлений хронической гепатотоксичности (фиброз и цирроз печени). Особое внимание необходимо уделять выявлению признаков повреждения печени. Лечение препаратом Метотрексат-Эбеве не следует начинать или необходимо приостанавливать в случае выявления отклонений результатов функциональных печеночных тестов или биопсии печени. На фоне терапии препаратом возможно 2-3 кратное транзиторное повышение активности «печеночных» трансаминаз, как правило, бессимптомное. Как правило, это не является поводом для изменения схемы лечения, обычно показатели нормализуются в течение двух недель, после чего лечение по решению врача может быть возобновлено. Однако, в случае выявления стойкого повышения активности «печеночных» трансаминаз необходимо снижение дозы или отмена лечения препаратом Метотрексат-Эбеве. Поскольку препарат Метотрексат-Эбеве оказывает токсическое действие на печень, в период лечения препаратом не следует без явной необходимости применять другие гепатотоксичные препараты. Также следует избегать или сильно снизить потребление этанола.

Особенно внимательно контролировать активность «печеночных» ферментов следует у пациентов, получающих сопутствующую терапию другими гепатотоксичными и гематотоксичными препаратами (в частности, лефлуномидом).

В случае продолжительного лечения, особенно тяжелых форм псориаза, включая псориатический артрит, вследствие возможного гепатотоксического действия метотрексата, учитывая, что фиброзные и/или цирротические изменения могут развиваться на фоне нормальных печеночных проб, биопсия печени необходима в следующих случаях:
1. У пациентов без факторов риска до достижения суммарной кумулятивной дозы 1,0-1,5 г биопсия печени не показана.
2. На фоне присутствия таких факторов риска, как злоупотребление алкоголем, персистирующее повышение активности «печеночных» трансаминаз, хронический вирусный гепатит, семейный анамнез заболевания печени, а также для пациентов с менее значимыми факторами риска, такими как сахарный диабет, ожирение, анамнестические данные о воздействии гепатотоксических лекарственных средств/химических веществ, биопсия печени должна быть выполнена через 2-4 месяца после начала лечения. После достижения суммарной кумулятивной дозы в 1,0-1,5 г рекомендуется повторная биопсия печени.

Биопсия печени не показана у пожилых пациентов; у пациентов с активными острыми заболеваниями (например, дыхательной системы); у пациентов с наличием противопоказаний к биопсии печени (например, нестабильная гемодинамика, изменение параметров коагулограммы); у пациентов с неблагоприятным прогнозом в отношении продолжительности жизни.

Если при биопсии печени выявляются только изменения небольшой выраженности (степень I, II или IIIa по шкале Roenigk) возможно продолжение терапии метотрексатом, при условии тщательного наблюдения за состоянием пациента. Препарат должен быть отменен в случае выявления умеренных или выраженных изменений (IIIb и IV степень по шкале Roenigk), или в случае отказа от биопсии печени пациента, у которого наблюдается персистирующее повышение активности «печеночных» трансаминаз. В случае выявления умеренного фиброза или цирроза печени метотрексат должен быть отменен, в случае фиброза минимальной выраженности рекомендуется повторная биопсия печени через 6 месяцев. Такие изменения как жировая дистрофия печени или слабо выраженное воспаление портальных вен являются достаточно частой находкой при биопсии печени у пациентов, получающих метотрексат. Хотя выявление таких изменений, как правило, не является поводом для принятия решения о нецелесообразности или отмены терапии метотрексатом, следует соблюдать осторожность при лечении таких пациентов.

4. Функциональные почечные пробы и исследование мочи.
Поскольку препарат Метотрексат-Эбеве экскретируется преимущественно почками, у пациентов с нарушениями функции почек может наблюдаться повышение концентрации метотрексата в плазме крови, следствием чего могут быть тяжелые побочные реакции. Необходимо тщательно контролировать состояние пациентов, у которых возможны нарушения функции почек (например, пожилых пациентов). Это особенно важно в случае сопутствующей терапии препаратами, снижающими экскрецию метотрексата, оказывающими неблагоприятное действие на почки (в частности, НПВП) или на систему кроветворения. Описаны случаи развития тяжелых побочных эффектов у пациентов, принимавших НПВП на фоне терапии метотрексатом (особенно, в высоких дозах), включая случаи развития тяжелого угнетения костномозгового кроветворения, апластической анемии, поражения ЖКТ и летального исхода.

5. Обследование дыхательной системы.
Необходимо внимательно следить за симптомами возможного развития нарушений функции легких и, при необходимости, назначать соответствующие исследования для контроля функции легких. Появление в период лечения препаратом Метотрексат- Эбеве соответствующей симптоматики (особенно сухого, непродуктивного кашля) или развитие неспецифического пневмонита могут свидетельствовать о потенциальной опасности поражения легких. В таких случаях препарат Метотрексат-Эбеве следует отменить и провести тщательное обследование пациента. Хотя клиническая картина может варьировать, в типичных случаях, когда симптомы со стороны дыхательной системы вызваны применением препарата Метотрексат-Эбеве, наблюдается повышение температуры тела, кашель с одышкой, гипоксемия, а также легочные инфильтраты на рентгеновских снимках. Поражение легких, вызванное применением метотрексата, может возникать вне зависимости от давности применения препарата, используемых доз (описаны случаи развития поражения легких при применении метотрексата в низких дозах, в том числе 7,5 мг/неделю). При дифференциальной диагностике следует исключить инфекционную природу заболевания. На фоне терапии метотрексатом возможно развитие потенциально опасных (вплоть до летального исхода) оппортунистических инфекций, включая пневмоцистную пневмонию. В случае развития симптомов со стороны дыхательной системы у пациента, получающего метотрексат, следует исключить пневмонию, вызванную Pneumocystis carinii.

В случае увеличения дозы препарата частота обследований должна быть увеличена.
Вследствие иммунодепрессивного действия метотрексата, необходим отказ от иммунизации (если она не одобрена врачом) во время лечения препаратом и в интервале от 3 до 12 месяцев после завершения приема препарата; членам семьи больного, проживающим с ним, следует отказаться от иммунизации пероральной вакциной против полиомиелита (пациенту следует избегать контактов с людьми, получившими вакцину против полиомиелита, или носить защитную маску, закрывающую нос и рот).

Если на фоне терапии метотрексатом отмечаются явления стоматита или диареи, кровохарканья, мелены или появления примесей крови в стуле, необходимо немедленно отменить препарат вследствие высокого риска развития потенциально фатальных осложнений, таких как геморрагический энтерит и прободение стенки кишечника.

Такие симптомы, как лихорадка, боль в горле, гриппоподобные симптомы, изъязвление слизистой оболочки полости рта, выраженная общая слабость, кровохарканье, геморрагическая сыпь могут быть предвестниками развития жизнеугрожающих осложнений.

При выявлении у пациента состояний, приводящих к накоплению значимого количества жидкости в полостях тела (гидроторакс, асцит), учитывая удлинение периода полувыведения препарата у таких пациентов, терапию препаратом Метотрексат-Эбеве следует проводить с осторожностью, перед началом терапии препаратом жидкость следует эвакуировать путем дренирования, либо отказаться от применения препарата.

Особую осторожность следует соблюдать при лечении пациентов с инсулин-зависимым сахарным диабетом, так как описаны случаи развития цирроза печени без предшествующего повышения активности «печеночных» трансаминаз.

Как и другие цитотоксические препараты, метотрексат может вызывать развитие синдрома лизиса опухоли у пациентов с интенсивно растущими злокачественными новообразованиями. Для предотвращения развития данного осложнения необходимо предпринимать соответствующие меры поддерживающей терапии.

Применение метотрексата в сочетании с лучевой терапией может приводить к повышению риска развития некроза мягких тканей или остеонекроза.

Следует особенно тщательно контролировать состояние пациентов с предшествующей лучевой терапией, а также нарушенным общим состоянием.

Дегидратация также может потенцировать токсическое действие препарата Метотрексат-Эбеве, поэтому при развитии состояний, которые могут привести к развитию дегидратации (выраженная рвота, диарея) терапию метотрексатом следует прервать до разрешения этих состояний.

Описаны случаи развития лейкоэнцефалопатии у пациентов, получающих терапию высокими дозами метотрексата, в том числе перорально, в сочетании с кальция фолинатом (без предшествующей лучевой терапии на область головы).

При применении метотрексата по поводу острого лимфолейкоза может отмечаться появление боли в левой эпигастральной области, вследствие развития воспалительного процесса в капсуле селезенки на фоне распада опухолевых клеток.

Следует соблюдать особую осторожность при применении метотрексата у пациентов с активными инфекциями. Применение метотрексата у пациентов с синдромом иммунодефицита противопоказано.

При повышении температуры тела (более 38 ≥C) элиминация метотрексата значительно замедляется. Препарат Метотрексат-Эбеве может повышать риск развития новообразований (главным образом лимфом). Злокачественные лимфомы могут развиваться и у пациентов, получающих препарат Метотрексат-Эбеве в низких дозах. В таких случаях препарат следует отменить. Если спонтанной регрессии лимфомы не наблюдается, назначают терапию другими цитотоксическими препаратами.

До начала лечения препаратом Метотрексат-Эбеве необходимо исключить беременность.

Препарат Метотрексат-Эбеве обладает эмбриотоксическим действием, способствует прерыванию беременности и формированию аномалий развития плода. Терапия препаратом Метотрексат- Эбеве сопровождается угнетением сперматогенеза и овогенеза, что может приводить к снижению фертильности. После отмены терапии препаратом названные эффекты спонтанно регрессируют. В период терапии препаратом Метотрексат-Эбеве и на протяжении шести месяцев после ее завершения пациентам рекомендуется использовать меры контрацепции.

Следует проинформировать пациентов репродуктивного возраста, а также их партнеров о возможном влиянии препарата Метотрексат- Эбеве на репродуктивность и развитие плода. Мужчины репродуктивного возраста должны быть предупреждены об имеющихся рисках, не рекомендуется отцовство во время лечения и в течение 6 месяцев после отмены препарата. Поскольку в процессе лечения возможно развитие необратимого бесплодия, мужчинам следует рассмотреть возможность крио-сохранения спермы в банке перед началом лечения.

На фоне применения метотрексата повышается вероятность развития дерматита и ожогов кожных покровов под действием солнечного и ультрафиолетового облучения (УФ). Не следует подвергать незащищенную кожу слишком длительному солнечному облучению или злоупотреблять лампой УФ- облучения (возможна реакция фотосенсибилизации). У пациентов с псориазом возможно обострение заболевания на фоне УФ-облучения во время лечения метотрексатом.

При терапии высокими дозами возможно выпадение осадка метотрексата или его метаболитов в почечных канальцах. В таких случаях в качестве профилактики данного осложнения рекомендуется проведение инфузионной терапии и защелачивания мочи до достижения рН 6,5-7,0 посредством перорального (5 таблеток по 625 мг каждые 3 часа) или внутривенного введения натрия бикарбоната или ацетазоламида (500 мг перорально четыре раза в сутки).

На фоне терапии метотрексатом возможно обострение хронического вирусного гепатита (реактивация вируса гепатита В или С). Также описаны случаи реактивации вируса гепатита В после отмены метотрексата. В случае необходимости назначения препарата пациенту с анамнезом вирусного гепатита, следует провести тщательное клиническое и лабораторное обследования.

Наличие плеврального выпота, асцита, нарушения проходимости ЖКТ, сопутствующей терапии цисплатином, дегидратации, нарушение функции печени или снижение pH мочи замедляет выведение метотрексата, вследствие чего возможно повышение концентрации препарата в плазме крови. Крайне важно выявление кумуляции препарата в организме в течение первых 48 часов, так как возможно развитие необратимых последствий токсичности препарата.

Особую осторожность следует проявлять при применении препарата у пожилых пациентов, их состояние следует контролировать чаще, чем у пациентов более молодого возраста, на предмет выявления ранних признаков токсичности терапии. При лечении пациентов детского возраста следует руководствоваться педиатрическими лечебными протоколами.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами

Из-за вероятности проявления побочных эффектов, таких как сонливость, головная боль и спутанность сознания, следует соблюдать осторожность при занятиях потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Специальные меры предосторожности при уничтожении неиспользованного препарата

Остатки препарата Метотрексат-Эбеве должны уничтожаться в соответствии со стандартной больничной процедурой утилизации отходов цитотоксических веществ, с учетом действующих нормативных актов уничтожения опасных отходов.

Форма выпуска

Таблетки 2,5 мг, 5 мг, 10 мг

Первичная упаковка
Таблетки 2,5 мг: по 50 таблеток в белый полипропиленовый флакон с пробкой из полиэтилена низкой плотности.
Таблетки 5 мг: по 20 или 50 таблеток в белый полипропиленовый флакон с пробкой из полиэтилена низкой плотности. Таблетки 10 мг: по 10 или 50 таблеток в белый полипропиленовый флакон с пробкой из полиэтилена низкой плотности.

Вторичная упаковка
Один флакон помещают в картонную пачку вместе с Инструкцией по применению.

Условия хранения

В сухом, защищенном от света месте, при температуре не выше 25 ≥С.
Хранить в недоступном для детей месте!

Срок годности

3 года.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска

По рецепту.

Производитель

Держатель РУ: ЭБЕВЕ Фарма Гес.м.б.X. Нфг. КГ, А-4866 Унтерах, Австрия;

Произведено:
Хаупт Фарма Амарег ГмбХ,
Донауштауфер Штрассе 378, 93055 Регенсбург, Германия.

Претензии потребителей направлять в ЗАО «Сандоз»:
125315, г. Москва, Ленинградский проспект, д. 72, корп. 3.