Причины агглютинации эритроцитов, ее виды и антиглобулиновый тест. Как подготовиться и как проводится анализ? Как проводится анализ на холодовые агглютинины

Заболеванию присуще постепенное нарастание симптомов, при этом основными жалобами, которые предъявляют больные, являются жалобы общего характера: понижение работоспособности, слабость, недомогание, непереносимость холода. Большинство больных после воздействия холода отмечают посинение, а затем побеление пальцев рук, ног, а также ушей, кончика носа. Появляется резкая боль в конечностях. После длительного пребывания на холоде у таких больных часто развивается гангрена пальцев.
У некоторых больных после охлаждения появляется крапивница. В некоторых случаях увеличиваются печень и селезенка.
Картина крови
Уровень гемоглобина у большинства больных колеблется в пределах от 80 до 100 г/л. Содержание лейкоцитов и тромбоцитов обычно не снижается.
Холодовая форма аутоиммунной гемолитической анемии характеризуется аутоагглютинацией эритроцитов, которая проявляется сразу, во время взятия крови, и нередко мешает определению количества эритроцитов, СОЭ. Часто бывает аутоагглютинация в мазке. Эта агглютинация носит обратимый характер и полностью исчезает при подогревании. Содержание билирубина нормальное или незначительно повышено. При исследовании белковых фракций крови у ряда больных обнаруживается отдельная фракция белка, которая и представляет собой холодовые антитела. В моче у некоторых больных находят белок (свободный гемоглобин). Однако гемоглобинурию нельзя считать частым симптомом болезни.
Диагностика
Сочетание умеренной анемии с признаками повышенного разрушения эритроцитов, резкое ускорение СОЭ, синдром Рейно, изменения в белковых фракциях крови, невозможность определения группы крови и подсчета эритроцитов заставляют заподозрить холодовую гемагглютининовую болезнь и исследовать полные холодовые агглютинины.
Течение болезни обычно хроническое. Клинические проявления более выражены зимой и иногда почти полностью отсутствуют летом. У большинства больных кризов не бывает. Выздоровления от идиопатической формы практически не наступает. Крайне редко заболевание заканчивается смертью. Иногда холодовая форма иммунной гемолитической анемии наблюдается как эпизод при заболевании вирусными инфекциями (гриппом, инфекционным мононуклеозом) или сразу после снижения температуры при такой инфекции. В этих случаях также могут появиться клинические признаки болезни (синдром Рейно, увеличение селезенки, снижение гемоглобина, резкое увеличение СОЭ, невозможность определения группы крови), однако все эти явления проходят полностью через 1-2 месяца.
Пароксизмальная холодовая гемоглобинурия. Данная патология является наиболее редкой формой аутоиммунной гемолитической анемии. Заболевание характеризуется приступами озноба, лихорадкой, тошнотой, рвотой, сильными часто нестерпимыми болями в животе и появлением черной мочи спустя некоторое время после переохлаждения. Иногда, так же как и при холодовой агглютининовой болезни, выражен синдром Рейно.
В период криза иногда увеличивается селезенка, появляется желтушность.
Содержание гемоглобина при пароксизмальной холодовой гемоглобинурии вне криза бывает нормальным. В зимнее время при частых кризах содержание гемоглобина может падать до 70-80 г/л с подъемом содержания ретикулоцитов и раздражением красного ростка костного мозга.
В период криза иногда снижается количество лейкоцитов, изредка бывает небольшая тромбоцитопения, в моче обнаруживается большое количество белка, положительная проба Грегерсена на скрытую кровь. После криза иногда ненадолго остается гемосидеринурия (гемосидерин в моче).
Диагностика
Аутоиммунные гемолитические анемии - гетерогенная группа болезней, характеризующаяся общим признаком (анемией с признаками повышенного разрушения эритроцитов). Быстро развивающаяся анемия с повышением температуры до 38-39 °С, пожелтением склер или появлением темной мочи, увеличением СОЭ прежде всего заставляет исключить аутоиммунную гемолитическую анемию. Чаще при этом обнаруживается повышение содержания билирубина, ретикулоцитов. Иногда выявляется увеличение селезенки и печени. Нередко таких больных ошибочно направляют в инфекционные больницы с подозрением на острый гепатит. Там обнаруживают выраженную анемию и лейкоцитоз со сдвигом до миелоцитов и ошибочно предполагают острый или хронический лейкоз, но в костном мозге не находят бластных клеток и обнаруживают раздражение красного ростка. Такая клиническая картина бывает не всегда. Иногда отсутствуют гипербилирубинемия, спленомегалия. Моча может быть красной, с повышенным содержанием белка, что дает основание врачу предположить острый гломерулонефрит. Однако отсутствие в красной моче эритроцитов и положительная реакция мочи на скрытую кровь заставляют заподозрить гемолизиновую форму аутоиммунной гемолитической анемии или болезнь Маркиафавы-Микели.
Малосимптомно протекающие формы аутоиммунной гемолитической анемии, не дающие тяжелых гемолитических кризов, возможны при наличии как неполных тепловых, так и полных холодовых агглютининов. Умеренная анемия, резкое увеличение СОЭ часто наводят врача на мысль об онкологическом заболевании. При этом у больного безрезультативно ищут опухоли самых разнообразных органов и систем. Однако исследование содержания ретикулоцитов, билирубина, выявление увеличенной селезенки указывают на одну из форм аутоиммунного разрушения эритроцитов. Врач должен уточнить, как больной переносит холод.
Отсутствие такой же болезни у родственников, появление в первый раз гемолитической анемии среди полного здоровья, увеличение СОЭ, сочетание гемолитической анемии с тром- боцитопенией делают более вероятной аутоиммунную гемолитическую анемию. Этот диагноз можно подтвердить лишь при помощи специальных методов.
Серологическая диагностика. Серологическая диагностика аутоиммунных гемолитических анемий с неполными тепловыми агглютининами. Диагноз аутоиммунных гемолитических анемий подтверждается положительной прямой пробой Кумбса, которая помогает, как правило, выявить неполные антитела, фиксированные на поверхности эритроцитов.
Раньше предполагалось, что неполные антитела имеют одну валентность, поэтому не могут объединить два эритроцита. В настоящее время известно, что неполные тепловые агглютинины, фиксированные на эритроцитах, имеют две валентности. Отталкивание отрицательно заряженных эритроцитов противодействует незначительному притяжению эритроцитов, вызываемому неполными антителами, и в большинстве случаев неполные тепловые антитела не приводят к аутоагглютинации. Иногда в тяжелых случаях наблюдается аутоагглютинация у больных с тепловыми антителами. Это может привести к ошибке при определении группы крови. Прибавление к эритроцитам белка (альбумина, желатина) ведет к рассеиванию ионного облака и агглютинации эритроцитов, на которых фиксированы антитела, на этом основано определение резус-принадлежности.
Антитела при аутоиммунной гемолитической анемии выявляются при помощи прямой пробы Кумбса у 65% больных, у большинства больных с отрицательной прямой пробой Кумбса их можно установить при помощи агрегатгемагглютацион- ной пробы.
Положительная прямая проба Кумбса, так же как и, по-видимому, агрегатгемагглютинационная проба, не является обязательным показателем аутоиммунной гемолитической анемии. Прежде всего это касается фиксации на эритроцитах белков, не относящихся к классу иммуноглобулинов. Такое явление наблюдается иногда при свинцовом отравлении, а также при выраженном ретикулоцитозе за счет фиксации трансферрина.
Диагностика аутоиммунной гемолитической анемии с тепловыми гемолизинами основана на определении этих тепловых гемолизинов в сыворотке больных. Прямая проба Кумбса часто оказывается отрицательной. Сыворотка больного в слабокислой среде вызывает гемолиз эритроцитов донора в присутствии комплемента. Положительная сахарозная проба, которая считается характерной для болезни Маркиафавы-Микели, может быть положительной и при гемолизиновой форме аутоиммунной гемолитической анемии. Сахарозная проба основана на разрушении эритроцитов комплементом. В классическом варианте этой пробы к эритроцитам больного прибавляют свежую сыворотку одногруппного донора и раствор сахарозы в кислом буфере. При болезни Маркиафавы-Микели комплемент в присутствии сахарозы разрушает эритроциты с патологически измененной мембраной. При гемолизиновой форме аутоиммунной гемолитической анемии разрушение клеток связано не с мембранным дефектом, а с присутствием на поверхности эритроцитов аутоантител.
Сахарозную пробу можно поставить в двух дополнительных вариантах: сыворотку больного смешивают с эритроцитами донора и определяют, приводит ли это к гемолизу в присутствии сахарозы (второй вариант). Можно также инкубировать сыворотку больного с собственными эритроцитами (третий вариант). При болезни Маркиафавы-Микели оказывается положительным прямой, главный, вариант пробы и отрицательным - второй вариант, третий вариант пробы оказывается положительным, но гемолиз выражен слабее, чем в первом варианте.
Гемолиз выражен меньше при постановке первого, прямого, варианта пробы и бывает, хотя и не всегда, во втором (перекрестном) варианте пробы. Нередко оказывается положительной агрегатгемагглютинационная проба.
Диагностика холодовой гемагглютининовой болезни основана на определении в сыворотке титра полных холодовых антител. Для этого кровь больного берут в теплую, сухую пробирку и тотчас помещают ее в термостат при 37 °С. После ретракции сгустка сыворотку отделяют и готовят последовательные ее разведения, кратные двум. Затем в пробы вносят суспензию отмытых донорских эритроцитов и инкубируют их при различной температуре (4, 20 и 37 °С). Нормальная сыворотка при температуре 4 °С может вызвать агглютинацию донорских эритроцитов в разведении, не превышающем 1: 4. При наличии в сыворотке патологических холодовых антител их титр оказывается очень высоким. Агглютинация происходит при разведении сыворотки больного во много тысяч раз. Легкие формы болезни обусловливают агглютинацию в большом титре лишь при низких температурах, тогда как при температуре 20 °С и тем более 37 °С агглютинация не происходит. При тех же формах болезни, но с более тяжелой клинической картиной агглютинация может происходить и при 20 °С.
Специфичность антител. При различных формах аутоиммунной гемолитической анемии антитела направлены против различных антигенов. Так, при аутоиммунной гемолитической анемии с неполными тепловыми агглютининами антитела направлены в большинстве случаев против антигена, относящегося к системе резус. Однако этот антиген не относится к обычным антигенам системы резус. Он имеется почти у всех людей независимо от их резус-принадлежности и связан с участком мембраны эритроцитов, на котором прикреплены антигены системы резус. В мире обнаружено лишь несколько человек без этого антигена.
Лечение
Лечение аутоиммунных гемолитических анемий с неполными тепловыми агглютининами зависит от формы и стадии процесса. Нередко возникает необходимость в ургентной терапии, и от правильности выбранной врачом тактики зависят жизнь и трудоспособность больного.
Наиболее остро протекают аутоиммунные гемолитические анемии с неполными тепловыми агглютининами. Прогноз этих форм анемии был очень плохим до применения глюкокортикостероидов.
В настоящее время основными средствами, применяемыми при купировании гемолитических кризов при тепловых формах аутоиммунной гемолитической анемии, служат глюкокортикостероидные гормоны.
Доза преднизолона в начале заболевания зависит от остроты процесса. В некоторых случаях острый гемолитический криз купируют назначением преднизолона по 50-60 мг/сут. Однако в ряде случаев эта доза оказывается недостаточной, и ее увеличивают до 80, 100 и даже 150 мг/сут. Следует подчеркнуть, что если преднизолон вводится внутримышечно, то его доза должна быть вдвое, а при введении внутривенно - вчетверо больше, чем при приеме внутрь.
Первыми признаками достаточности дозы преднизолона являются снижение температуры, уменьшение общей слабости, прекращение падения гемоглобина. Только на 3-4-й день от начала лечения гемоглобин начинает подниматься, уменьшается желтуха.
Дозу преднизолона начинают снижать сразу после нормализации или значительного улучшения показателей крови, ее уменьшают медленно, под контролем анализов крови. Большие дозы преднизолона можно снижать более решительно, по 2,5-5 мг в день. В дальнейшем, когда больной получает небольшие дозы (30 мг/сут. и менее), их снижают уже значительно медленнее (по 2,5 мг за 3-5 дней), а при совсем малых дозах - еще более медленно (по 1/4 таблетки за 10-15 дней).
Если аутоиммунная гемолитическая анемия проявляется впервые не острым гемолитическим кризом, а умеренной анемией (70-80 г/л) с удовлетворительным общим состоянием больного, то можно применить преднизолон в дозе 25-40 мг/сут.
У небольшой части больных (3,8%) однократное применение преднизолона приводит к выздоровлению с полной и стойкой нормализацией показателей крови и отрицательной пробой Кумбса и агрегатгемагглютинационной пробой. У 7,3% больных удается получить ремиссию, при которой состояние хорошее, гематологические показатели нормальные.
Почти у половины больных лечение преднизолоном дает временный эффект, снижение дозы или отмена лекарства приводят к рецидиву заболевания. Приблизительно у половины этих больных возникает обострение при снижении дозы преднизолона до 15-20 мг, у половины наступает рецидив через несколько недель после полной отмены препарата. Повторное назначение преднизолона у тех же больных в большинстве случаев приводит к нормализации уровня гемоглобина, однако нередко при этом приходится прибегать к более высоким дозам глюкокортикостероидных гормонов, чем в первый раз. Эти больные вынуждены долго принимать преднизолон, а это влечет за собой ряд осложнений (синдром Кушинга, стероидный диабет, стероидные язвы, повышение артериального давления и др.).
При тяжелых обострениях аутоиммунной гемолитической анемии больные нередко нуждаются в переливаниях кровезамещающих жидкостей.
Надо помнить, что переливание эритроцитарной массы не является непосредственным лечением аутоиммунной гемолитической анемии, представляя собой всего лишь вынужденную меру. После улучшения общего состояния больного переливания производить не следует.
Если стероидная терапия дает временный или неполный эффект, то возникает вопрос об удалении селезенки и применении иммунодепрессантных препаратов.
Удаление селезенки при аутоиммунных гемолитических анемиях проводилось еще в начале XX в.
Эффективность данной операции при идиопатической форме аутоиммунной гемолитической анемии с неполными тепловыми агглютининами весьма вариабельна и составляет, по данным разных авторов, 25-86%, что объясняется различиями контингента больных.
У 64,6% больных достигнуто полное улучшение, при котором не было обострений, и лишь положительные пробы на антитела не позволяли считать этих больных выздоровевшими. У 20,9% было значительное улучшение, частота кризов уменьшилась, для купирования кризов требовалась гораздо меньшая доза преднизолона.
Назначение больших доз преднизолона в день операции и в ближайший период после нее способствовало значительному снижению послеоперационной смертности и собственно более широкому использованию удаления селезенки при аутоиммунной гемолитической анемии. Действительно, когда разрушение эритроцитов происходит преимущественно в селезенке, имеется много шансов на хороший результат от удаления селезенки. Однако и тогда, когда эритроциты разрушаются и в печени, и даже в сосудах при тепловых гемолизиновых формах, можно рассчитывать на успех удаления селезенки, хотя несколько меньший и более отсроченный. Успех в этих случаях обусловлен скорее всего участием селезенки в выработке антител и в процессе фрагментации мембраны эритроцитов, их превращения в микросфероциты.
Наибольшую опасность в послеоперационном периоде представляют тромботические осложнения.
Тромботические осложнения нередко развиваются в период максимального повышения уровня тромбоцитов, а именно на 8-10-й день после операции. Для профилактики тромботических осложнений используется гепарин, который назначается сразу после операции (по 5000 ЕД в кожу живота 2-3 раза в сутки в течение недели). Затем можно применить курантил по 50 мг 3-4 раза в сутки или трентал по 100 мг 3 раза в сутки в течение 1,5-2 месяцев.
Удаление селезенки обычно рекомендуют при аутоиммунной гемолитической анемии больным, которые по необходимости постоянно употребляли в течение 4-5 месяцев предни- золон или которые имели частые обострения в течение года, когда интервалы в лечении преднизолоном не превышают 2 месяцев. Особенно важно не затягивать лечение глюкокортикостероидными гормонами у молодых людей. Удаление селезенки показано молодым, так как у них крайне нежелательно без специальных показаний применять иммунодепрессантные препараты.
Возможно удаление селезенки при симптоматических формах аутоиммунной гемолитической анемии, в комбинации с хроническим активным гепатитом.
Эффективность удаления селезенки при гемолизиновых формах аутоиммунной гемолитической анемии меньше, чем при агглютининовых. Редко у больных наблюдается полное улучшение, но состояние больных после удаления селезенки улучшается, гемолитические кризы становятся менее тяжелыми, более редкими. Опасность тромботических осложнений при гемолизиновой форме болезни особенно велика. Необходима особенно тщательная их профилактика.
Иммунодепрессантные препараты применяются при аутоиммунной гемолитической анемии. 6-меркаптопурин и близкий к нему по структуре азатиоприн тормозят индуктивную фазу синтеза антител, мешают нормальной бласттрансформа- ции и размножению лимфоцитов, в основном подавляют выработку IgG и мало влияют на выработку IgM. Препарат применяется в дозе от 100 до 200 мг/сут.
Кроме азатиоприна, при аутоиммунных гемолитических анемиях с неполными тепловыми агглютининами применяют циклофосфан по 400 мг через день, винкристин по 2 мг 1 раз в неделю.
Существуют различные взгляды на применение иммунодепрессантных препаратов при аутоиммунной гемолитической анемии. Эффект наступает не сразу, поэтому препараты нецелесообразно назначать в острую фазу болезни. С их помощью можно попытаться избавиться от преднизолона, особенно при неэффективности удаления селезенки. Большинство больных переносят препараты хорошо. В период приема намечается четкая репарация (особая функция клеток, заключающаяся в способности исправлять химические повреждения и разрывы в молекулах), благодаря чему удается снизить дозу предни- золона, однако получить стойкое улучшение удается очень редко.
Применение иммунодепрессантных препаратов, особенно у детей, крайне нецелесообразно без серьезных показаний. Необходимо помнить об их мутагенном эффекте.
Иммунодепрессантные препараты должны применяться лишь в случаях неэффективного удаления селезенки.
Лечение аутоиммунной гемолитической анемии с полными холодовыми агглютининами имеет некоторые особенности.
Отмечается большее снижение эффективности глюкокортикостероидной терапии, чем при тепловых формах. Следует отметить, что при гемолитических кризах глюкокортикостероидные гормоны назначают в намного меньшей дозе, чем при тепловых формах: по 25 мг/сут.
Определенную пользу приносят иммунодепрессанты, особенно хлорбутин. На фоне приема хлорбутина (2,5-5 мг/сут.) или циклофосфана (по 400 мг через день) у больных становятся меньше непереносимость холода и проявления повышенного разрушения эритроцитов. Однако после отмены препарата вновь появляются те же признаки болезни. Удаление селезенки при этой форме болезни неэффективно.
В настоящее время для лечения аутоиммунной гемолитической анемии с полными холодовыми агглютининами используют плазмаферез; при этом следует постоянно подогревать извлеченную кровь, чтобы предотвратить процесс склеивания эритроцитов. Лечение плазмаферезами может сочетаться с иммунодепрессантной терапией. Самочувствие больных при холодовых формах лучше, чем при тепловых, состояние многие годы остается удовлетворительным и в большинстве случаев они не теряют трудоспособности.
Прогноз при аутоиммунных гемолитических анемиях зависит от формы болезни.
В случае если заболевание имеет идиопатическую форму, то у большинства больных состояние улучшается от применения преднизолона, однако выздоровление наблюдается не более чем у 10% больных. После удаления селезенки у 63% больных наблюдается улучшение состояния, и значительное улучшение наступает у 15%. Определенная часть больных с улучшением поддается лечению иммунодепрессантными препаратами. Таким образом, современная терапия дает хороший эффект у большинства больных данной формой аутоиммунной гемолитической анемии (90%).
В случае симптоматической формы заболевания прогноз обусловлен в первую очередь заболеванием, вызвавшим аутоиммунную гемолитическую анемию. У ряда больных с симптоматической формой болезни (при циррозе печени, при хроническом лимфолейкозе) удается получить определенный эффект от удаления селезенки в отношении аутоиммунной гемолитической анемии.
Трудоспособность у большинства больных аутоиммунной гемолитической анемией восстанавливается, но у ряда больных все методы терапии дают лишь временное улучшение.
У небольшого числа больных (по разным данным, 3-4%) не удается получить эффекта в острый период даже от больших доз преднизолона. Причиной смерти, кроме острого разрушения эритроцитов, могут быть тромботические осложнения - тромбозы мозговых или мезентериальных сосудов.
Иногда к смерти приводит снижение кортикостероидов, возникающие во время тяжелых травм, инфекций, у больных, несколько лет принимавших большие дозы преднизолона, что должен учитывать врач и назначать такую дозу преднизолона, при которой у больного не снижается артериальное давление.
Прогноз при холодовых формах аутоиммунной гемолитической анемии неплохой в отношении жизни, однако получить ремиссию удается достаточно редко.

Клиническая картина этих заболеваний объединяет как характерные признаки гемолиза, так и другие проявления повышенной чувствительности к холоду (нарушение периферического кровообращения). В зависимости от преимущественной выработки холодовых агглютининов или гемолизинов различают две клинические формы. Хотя в основе развития этих состояний лежат общие механизмы, с помощью иммунологических методов возможна их дифференциация. Так как соответствующий антиген можно выявить на эритроцитах больных, речь идет фактически об аутоиммунизации.

Болезнь холодовых агглютининов . Картина заболевания, обусловленного холодовыми гемагглютининами, была описана уже в XIX в. Об одном из таких случаев сообщил М. A. Raynaud. Патогенетическое значение этих антител было доказано лишь в 20-е годы нашего столетия. В 1952 г. Schubothe предложил выделить болезнь холодовых агглютининов в особую нозологию, тем самым дифференцируя ее от вторичных форм, развившихся в результате других патологических процессов.

Это относительно редкое заболевание поражает преимущественно лиц старше 50 лет. Оно составляет 7,7-10,8% аутоиммунных гемолитических заболеваний и 30-42% всех случаев, сопровождаемых выработкой холодовых антител.

Симптомы . Жалобы больного в целом зависят от характера погоды. Симптомы проявляются в форме гемолиза как результата повышенной чувствительности организма к холоду. Состояние больного осложняется при их сочетании с процессом криопреципитации. Тяжелые гемолитические кризы наблюдаются сравнительно редко, в эти периоды отмечают расстройства общего характера и гемоглобинурию. Анемия более выражена в зимние месяцы, чем летом. При осмотре иногда обнаруживают увеличение селезенки, как правило, незначительное.

Лабораторные данные . При стандартном анализе крови можно выявить признаки реакции гемагглютинации, а частично и гемолиза. Особенно отчетливо видны агглютинаты на фиксированных мазках крови. Эти нарушения практически исключают возможность определения количества эритроцитов в камере для подсчета форменных элементов крови. Анемия обычно не очень выражена, однако уровень гемоглобина может снижаться до 4 ммоль/л. Картина крови демонстрирует большей частью сферо- и микроцитоз, увеличенное содержание ретикулоцитов, полихроматофильность эритроцитов. На препаратах, приготовленных после предварительной инкубации пробы крови, наблюдают фагоцитоз эритроцитов. Содержание лейко- и тромбоцитов, как правило, не меняется. Основным диагностическим критерием служит положительная реакция холодовых гемагглютининов. Из-за связывания антител на эритроцитах необходимо произвести центрифугирование крови и отделение сыворотки при 37 °С. Учитывая особые свойства этих антител, исследование проводят при разных температурных режимах: 10, 20, 30 и 37°С. В отличие от нормы титры холодовых антител при 4°С превышают показатель 1:500. Как титр, так и температурная амплитуда выявляемых антител имеют значение для дифференциальной диагностики. Положительный прямой АГТ - это в основном результат сенсибилизации эритроцитов компонентами комплемента. Активность последнего часто снижена.

Течение . Заболевание характеризуется хроническим течением и трудно поддается лечению. Иногда симптомы сохраняются 10 и более лет; нередко у таких больных обнаруживают опухоли органов иммунной системы. Причинами летального исхода могут быть инфекции, анемия, осложнения после гемотрансфузии или, наконец, прогрессирование основного заболевания. Спонтанные ремиссии отмечают довольно редко.

Диагностика . Диагноз идиопатической формы болезни холодовых агглютининов ставят на основании выявления холодовых антител (титр более 1:500, температура выше 15 °С). При холодовой гемоглобинурии определяют активность антител Доната-Ландштейнера. С точки зрения дифференциальной диагностики интересны случаи макроглобулинемии Вальденстрема. Некоторые авторы рассматривают болезнь холодовых агглютининов как особую форму этого заболевания или плазмоцитомы.

Этиология . В качестве причин развития первичных форм в первую очередь называют моноклональные пролиферации В-клеточного типа. Концентрация аутоантител может повышаться в процессе развития лимфомы, хронического лимфолейкоза , реже лимфогранулематоза , однако при переходе в злокачественную форму аутоантитела не определяются.

Вторичные формы аутоиммунной гемолитической анемии , обусловленной холодовыми антителами, как правило, имеют острый или подострый характер. Они встречаются относительно редко. Значительно чаще наблюдают субклиническое течение заболевания и положительный АГТ (в 60-80% случаев при инфекциях, вызванных микоплазмой, или при инфекционном мононуклеозе). Обычно симптомы проявляются через 10-20 дней от начала острой инфекции, что нередко совпадает со стадией реконвалесценции. При инфекционном мононуклеозе их регистрируют уже в начале заболевания: у таких больных, как правило, отмечают сниженный уровень антител (по сравнению с хронической формой), а также менее выраженные клинические признаки. Чаще всего наблюдают гемолитический криз, сопровождаемый общей слабостью, бледностью и иктеричностью кожи.

Лабораторные данные в целом соответствуют таковым при идиопатической АИГА. Титр антител колеблется в пределах 1:512 - 1:32 000 (при 2-4°С), температурная амплитуда уменьшена. Если основное заболевание - острая инфекция, то прогноз вторичных нарушений вполне благоприятен. С постепенным снижением уровня холодовых агглютининов нормализуется клиническое состояние больного. При вирусных инфекциях критерием дифференциальной диагностики служит гемолиз, обусловленный активностью тепловых антител.

Серологические данные . Феномен холодовой гемагглютинации впервые описал К. Landsteiner в 1903 г. Он выделил специфические антитела следующим образом: сначала удалил из сыворотки агрегаты эритроцитов, образованные с помощью холодовых гемагглютининов, поместил их в изотонический раствор NaCl, а затем, повышая температуру среды, добился отделения связанных антител.

Специфичность холодовых антител . В отличие от тепловых аутоантител были продемонстрированы холодовые гемагглютинины, не обладающие специфичностью к какому-либо определенному антигену, хотя они неодинаково реагируют с эритроцитами разных видов животных. Так, были описаны реакции антител с эритроцитами кролика, морской свинки, курицы, барана, кошки, свиньи, мыши и обезьяны, что обусловило их название «панагглютинины». Наиболее значительный, «сильный», антиген открыли A. S. Wiener и соавт. при обследовании больного с чрезвычайно высоким титром холодовых агглютининов. Исследуемые антитела не реагировали с эритроцитами больного, но агглютинировали эритроциты почти всех других лиц. Агглютиноген был обозначен как I-антиген, чтобы отразить особые свойства эритроцитов, реагирующих с соответствующей сывороткой анти-1, отсутствие этого агглютиногена, обозначают символом i. 1-антиген тесно связан с системой AB0. По химической структуре это, вероятно, полисахарид. Новорожденные имеют исключительно фенотип i. На 3-й неделе постнатального периода усиливается синтез I-антигена, в результате у ребенка старше 18 месяцев определяют фенотип I, а i-антиген практически утрачивается. Между тем высказано предположение, что эритроциты могут нести остаточные структуры i-антигена. Детальные исследования показали, что антиген IF в равном количестве присутствует как на эритроцитах пуповинной крови, так и взрослых лиц, а антиген 1° синтезируется из i. Фенотип i обнаруживают у взрослых лиц с частотой 1:4000 - 1:5000, вероятность положительных реакций значительно возрастает при лейкозах. Поскольку переключение синтеза с i на I происходит после рождения, то этим можно объяснить факт, что агглютинины анти-I в невысоком титре (до 1:64) и с небольшой температурной амплитудой (до 22°С) определяют у здоровых лиц. Считают, что названные антитела являются признаком нормального процесса сенсибилизации, они поликлональны по природе в отличие от моноклональных, характерных для болезни холодовых агглютининов.

Как правило, антиген, реагирующий с холодовыми аутоантителами, не идентичен антигену к естественным антителам. Внутри группы холодовых аутоАт также выявлены разные специфичности, для 90% из них обнаружен эпитоп на 1-молекуле.

Холодовые агглютинины типа анти-i описаны при инфекционном мононуклеозе, циррозе печени , злокачественном ретикулезе и тропической спленомегалии. Эти антитела также отличаются гетерогенностью (определено четыре вида специфичностей). Поскольку антиген, ответственный за выработку анти-1-антител, как правило, отсутствует, то патогенетическое значение последних невелико. В последние годы появились сообщения об антигене Рr, который обнаруживают на эритроцитах взрослых лиц и плода. В отличие от антигенов I и i он инактивируется протеазами.

Внутри этой группы различают следующие антигены:

Определяемые с помощью N-ацетилнейраминовой кислоты (инактивация нейраминидазой);

Резистентные к действию нейраминидазы.

Для дифференциальной диагностики необходим анализ с использованием как нативных, так и обработанных протеазой эритроцитов.

Классы антител . В отличие от тепловых антител речь идет главным образом об антителах класса IgM. Специфичности анти-Pr и анти-i часто относят к lg других классов. Холодовые антитела класса IgG были обнаружены у населения Меланезии. Холодовые агглютинины класса IgA, преимущественно Рr-специфичности, были идентифицированы при лимфопролиферативных заболеваниях и циррозе печени. Из-за неспособности к активации комплемента у больных отсутствуют гемолитические проявления, в то время как акроцианоз значительно выражен.

При хронической форме болезни холодовых агглютининов, как и при болезни Вальденстрема, электрофореграмма демонстрирует моноклональный пик. Состав lg представлен исключительно х-цепями. На основании этих данных было высказано предположение, что идиопатический вариант болезни холодовых агглютининов следует рассматривать как особую форму макроглобулинемии Вальденстрема. Значительная гетерогенность холодовых агглютининов была доказана при исследовании сывороток больных инфекциями; в этих случаях антитела состояли из двух типов L-цепей. В-лимфоциты периферической крови также обладают способностью к холодовой агглютинации (феномен розеткообразования с эритроцитами).

Титры гемагглютининов зависят от рН и температуры среды. Обычно они слабо коррелируют с клиническим статусом больного, тем не менее при оптимальной температуре уровень антител достаточно высок - от 1:8000 до 1:64000, иногда достигая максимума- 1:168 000 000. Значительные титры антител были описаны при хронических формах, средние - при остром и подостром течении заболевания. Примечательно, что в редких случаях антитела обнаруживают в низком титре и у практически здоровых лиц.

Зависимость от температуры . Патогенный эффект холодовых антител зависит непосредственно от температурной амплитуды. Оказалось, что при высоком титре и температуре около 15 °С антитела менее активны, чем при низком титре и при 32 °С или более. В то время как высокая температура может поддерживать хронический гемолитический процесс, низкие температуры индуцируют, как правило, криз. Детальные исследования показали, что верхняя граница температурной амплитуды определяется по усиленной диссоциации антител, первоначально фиксированных на поверхности эритроцитов. Между процессом антителообразования и температурной амплитудой существует обратно пропорциональная зависимость. Это в равной степени относится и к соотношению между титром антител и показателем температуры. Оптимальная температура связывания антител на эритроцитах колеблется от 1 до 4 С, а у здоровых лиц она редко превышает 15 °С. При острых и подострых вторичных формах этот показатель в целом соответствует 20-25 °С, при хроническом течении может достигать 32 °С или более. Особая способность к связыванию антител в условиях холода определяется, вероятно, свойствами мембраны эритроцитов, вернее антигеннесущих молекул гликофорина, так как при связывании на изолированном I-антигене эту зависимость от температуры не наблюдают. Антитела типа анти-I редко проявляют активность криопреципитинов, этим качеством чаще обладают антитела анти-i. Диссоциация антител при более высокой температуре после связывания С3-компонента комплемента может служить доказательством наличия рецепторов к С3.

«Монотермическими холодовыми агглютининами» иногда называют антитела, которые обусловливают гемолиз в подкисленной сыворотке, например, при 20 °С. Их активность проявляется при значительной амплитуде, когда суммируются температурные режимы связывания (0-30 °С) и лизиса (15-40 °С).

Связывание комплемента имеет патогенетическое значение. Участвуя в реакции антиген-антитело, этот процесс может привести непосредственно к гемолизу, а также вызвать ряд сублитических изменений. Собственно гемолиз происходит при условии общей активации комплемента. Корреляция между титрами холодовых агглютининов и холодовых гемолизинов выражена относительно слабо. Оптимальная температура, при которой наблюдают гемолитический эффект, соответствует примерно 20 °С, что предполагает состояние переохлаждения организма. Температура редко превышает 32°С. Сильное охлаждение у таких больных может привести к пароксизмальной гемоглобинурии.

Сублитическое связывание комплемента ограничено компонентом С3. С помощью С3b-инактиватора С3а отщепляется от С3b, так что связанным остается, как правило, только C3d. Процесс связывания компонентов комплемента имеет место и в том случае, если в результате нагревания антитела отделяются от клеточной поверхности. Присутствие C3d препятствует фиксации антител (блокада I-детерминант), а также дальнейшей активации комплемента (блокада участков связывания для С3b).

Еще не вполне ясны причины, которые обусловливают либо сублитическое связывание комплемента, либо полный гемолиз. Предполагают, что в первом случае речь идет об особой резистентности эритроцитов. Изучение процесса связывания компонентов комплемента позволило с иных позиций объяснить феномен неполных антител; если эритроциты инкубировать с сывороткой, содержащей холодовые гемагглютинины, то после нагревания до 37 °С (отделение антител) и последующего отмывания они не агглютинируют с помощью антиглобулиновой сыворотки. Ранее считали, что на поверхности эритроцитов связываются неполные, т. е. неспособные к агглютинации, антитела, однако в опытах с использованием моноспецифических сывороток анти-Ig не были выявлены ни IgM, ни IgG или IgA.

Холодовые агглютинины имеют патогенетическое значение при целом ряде клинических состояний. Наряду с этим их обнаруживают при отсутствии симптомов основного заболевания.

Этиология . Наиболее вероятной причиной появления гемагглютининов при иммунопролиферативных заболеваниях служит аномальный синтез антител. К сожалению, патогенез большинства вторичных форм еще не изучен. Тот факт, что сыворотки анти-I в особой мере реагируют с эритроцитами кролика, позволяет предположить, будто за выработку антител ответствен экзогенный перекрестно реагирующий антиген, подобный антигену кролика. В этом плане интерес вызывают наблюдения, что сыворотка анти-I участвует в положительной реакции с эритроцитами барана, однако поиск этих гетероспецифических перекрестно реагирующих антигенов до сих пор оказался безрезультатным. Исключение составляет реакция с микоплазмами. Установлено, что сенсибилизация кроликов эритроцитами человека, обработанными микоплазмой, приводит к выработке в высоком титре антител анти-I. Из этого следует, что иммунный ответ связан с взаимодействием микоплазмы и эритроцитов, несущих общий антиген. У молодых мышей линии NZB/B1 регулярно выявляют антитела класса IgM к антигену I, что, видимо, связано с развитием у животных опухолей лимфоидной ткани.

Патогенез . Охлаждение крови до температуры активности соответствующих антител приводит к связыванию lg и первых С-компонентов на поверхности эритроцитов. При повторном нагревании антитела отделяются, а процесс активации комплемента может, наоборот, усиливаться (при соблюдении определенных условий, вплоть до С9). Сроки и выраженность антителообразования определяются температурной амплитудой. Основная симптоматика связана с развитием гемолитического криза. Показано, что среди активных факторов, ограничивающих гемолиз, важную роль играет С3b-инактиватор. Потребление антител имеет меньшее значение, так как после отделения при повышенной температуре они могут полностью сохранять свои свойства. В целом гемолитические проявления зависят от следующих факторов:

Температурной амплитуды, оптимальной для активности холодовых гемагглютининов;

Связывания компонентов комплемента и их литических свойств;

Степени чувствительности или резистентности эритроцитов;

Активности моноцитарно-макрофагальной системы (внесосудистый гемолиз).

Лечение . При гемолитических кризах нет необходимости в специальном лечении, проводимая терапия обычно связана с основным заболеванием. Спленэктомия лишь в некоторых случаях оказалась результативной. Клинический эффект был особенно выражен, когда эритроциты, меченные 51Сr, локализовались преимущественно в селезенке, а не в печени. Пеницилламин был рекомендован на основании представления о том, что, расщепляя молекулы IgM, он может тем самым инактивировать антитела, однако в дальнейшем это не подтвердилось. Терапевтическое действие цитостатиков (например, циклофосфамида или хлорамбуцила) было описано лишь в отдельных случаях у больных с иммунопролиферативными процессами. Из-за возможного побочного влияния этих препаратов предпочтительно использовать их только в период обострения. Гемотрансфузии назначают, как правило, при необходимости неотложной помощи (образец крови следует нагреть до 37 °С). Определенный успех был достигнут с помощью плазмафереза (при 37°С). Кортикостероиды оказались практически неэффективными.

Принимая во внимание ограниченные возможности терапии, следует соблюдать важные требования профилактики: предупреждать переохлаждение организма.

Эритроцитарные антитела, которые становятся более активными при низкой температуре тела, получили название «Холодовых» антител. Эти антитела относятся к классу IgM, для проявления их активности необходимо присутствие комплемента, IgM активируют комплемент в конечностях (кисти, стопы), где температура ниже, чем в других частях тела; каскад реакций комплемента прерывается, когда эритроциты перемещаются в более теплые зоны организма. У 95 % здоровых людей обнаруживаются естественные холодовые агглютинины в низких титрах (1:1, 1:8, 1:64). При наличии крайне высокого титра «холодовых» антител при переохлаждении больного могут развиться тяжелые эпизоды внутрисосудистого гемолиза с гемоглобинемией и гемоглобинурией и окклюзией микроциркуляторного русла.

Аутоиммунные гемолитические анемии с полными Холодовыми агглютининами возникает при наличии идиопатического параиротеина или как следствие микоплазменной инфекции, инфицирования вирусом Эпштейна-Барр, в том числе инфекционного мононуклеоза, цитомегаловирусной инфекции, эпидемического паротита или лимфомы. Холодовые агглютинины, как правило, поликлональны и направлены против антигенов эритроцитов I (при инфекциях, вызванных Mycoplasma pneumoniae) или i (при инфекциях, вызванных вирусом Эпштейна-Барр). Поликлональные холодовые агглютинины, кроме того, могут вырабатываться при цитомегаловирусной инфекции, листериозе, эпидемическом паротите, сифилисе, системных заболеваниях соединительной ткани. Моноклональные холодовые антитела продуцируются при макроглобулинемии Вальденстрема, лимфоме, хроническом лимфолейкозе, саркоме Капоши, миеломе. Гемолиз самоограниченный, лечение симптоматическое.

Пароксизмальная холодовая гемоглобинурия - это редкая форма гемолитической анемии, при которой присутствуют «холодовые» антитела специфического типа (гемолизины Доната - Ландштейнера), обладающие анти-бета-специфичностью. Заболевание может быть как идиопатическим, так и вызванным вирусными инфекциями (паротит, корь) или третичным сифилисом. Главное в лечении - исключить возможность переохлаждения.

У пожилых людей (50-80 лет) может наблюдаться хроническое заболевание с синдромом Холодовых агглютининов, которое часто связано с образованием моноклональных антител IgM и лимфопролиферативными нарушениями (хронический лимфолейкоз, макроглобулинемия Вальденстрема). Как правило, возникает легкая анемия, но иногда развивается тяжелый внутрисосудистый гемолиз и почечная недостаточность. Во всех случаях необходимо устранение переохлаждения; могут быть назначены кортикостероиды. Проведение спленэктомии не рекомендуется, поскольку эритроциты, элиминируются в основном в печени, а не в селезенке.

Диагностика

Диагноз аутоиммунных гемолитических анемий подтверждают положительной прямой пробой Кумбса (прямой антиглобулиновый тест) либо сенсибилизированной пробой Кумбса (полибреновый тест). Использование в реакции Кумбса антител против IgG, IgM и C3d позволяет определить изотип антител и фиксацию комплемента. При отрицательной пробе Кумбса выявление антител, связанных с эритроцитами, следует принимать во внимание только при наличии других признаков аутоиммунного гемолиза. Непрямая проба Кумбса, выявляющая антиэритроцитарные антитела в сыворотке крови, не имеет отношения к диагнозу аутоиммунных гемолитических анемий.

Заболевания крови

Холодовые агглютинины

Холодовые агглютинины, или криопротеины, представляют собой антитела, взаимодействующие с антигенами оболочки эритроцитов. При этом может активироваться система комплемента, вызывая аутоиммунную реакцию, приводящую к агрегации и разрушению эритроцитов, но только при низких температурах. Эта патология встречается в основном у больных старше 50 лет. Антитела могут быть представлены IgM, IgG или IgA, в первом случае агглютинация выражена значительно. Существуют лабораторные методы диагностики холодовых агглютининов и определения температуры начала агглютинации. Обычно причиной возникновения холодовых агглютининов служит инфекция, чаще всего вирусная. Их количество может постепенно уменьшаться, поэтому при их обнаружении операцию в условиях гипотермии и с применением холодовой кардиоплегии лучше по возможности отложить. Можно также определить титры холодовых агглютининов при различной температуре крови, и при перфузии избегать охлаждения до температуры, при которой может наступить агглютинация. Если же все-таки необходима более глубокая гипотермия, требуется провести плазмаферез, удалив антитела, содержащиеся в сыворотке. При высоких титрах холодовых агглютининов охлаждение может привести к серьезным осложнениям: периоперационному ИМ, почечной недостаточности, гемолитической анемии, тромбозам. Планирование операции у таких больных должно быть особенно тщательным, направленным на то, чтобы избежать охлаждения больного. Гемодилюция при ИК в некоторой степени снижает риск агглютинации, однако этот эффект недостаточно предсказуем, поэтому идо, и во время, и после ИК больной не должен подвергаться охлаждению. Желательно использовать водяной матрац с подогревом, ИК следует проводить при нормотермии, подогрев предварительно раствор, заполняющий систему. Если во время ИК вводится эритроцитарная масса, ее также необходимо предварительно согреть. Если необходимо применение холодной кардиоплегии, то она должна быть кристаллоидной, не содержащей крови. Начинают в этом случае с введения 200 – 300 мл теплого раствора, который вымывает кровь из коронарных артерий, затем вводят холодный раствор. Температура холодного кардиоплегического раствора такова, что практически наверняка приведет к агглютинации, поэтому кардиоплегия, содержащая кровь, вводится только теплой. Непосредственно перед снятием зажима с аорты целесообразно ввести теплый кардиоплегический раствор, чтобы кровь, поступающая в коронарные артерии, не охлаждалась.

Серповидно – клеточная анемия

В норме у человека эритроциты содержат в основном гемоглобин А, серповидно – клеточная анемия обусловлена содержанием в эритроцитах аномального гемоглобина S. У гомозиготных по этому признаку больных эритроциты содержат преимущественно гемоглобин S, клинически это проявляется серповидно – клеточной анемией. У гетерозиготных больных гемоглобин S составляет менее 45% от общего количества, они являются носителями гена заболевания. При серповидно-клеточной анемии эритроциты имеют характерную форму серпа или полумесяца, менее подвижны, склонны к агрегации и быстрее разрушаются. При низком содержании кислорода серповидные эритроциты могут осаждаться. У больных серповидно – клеточной анемией помимо собственно анемии отмечают внутрисосудистые тромбозы. При кризе (или кризисе – не уверен, не помню) возникает окклюзия кровеносных сосудов, сопровождающаяся болевым синдромом, одышкой и судорогами.

Тактика проведения перфузии должна быть направлена на то, чтобы избежать криза со всеми его последствиями. Необходимо поддерживать высокий уровень насыщения кислородом и не охлаждать больного. У больных с преимущественным содержанием гемоглобина S насыщение эритроцитов кислородом должно быть не ниже 85%, у больных с частичным содержанием гемоглобина S – не ниже 40%. Больным с частичным содержанием гемоглобина S во время ИК необходимо поддерживать высокий уровень насыщения кислородом и не допускать ацидоза, способствующего разрушению серповидных эритроцитов. Соблюдая эти правила, осложнений обычно удается избежать. Охлаждение также способствует нарушению функции серповидных эритроцитов, поэтому охлаждения лучше избегать, применять теплую или кристаллоидную кардиоплегию так же, как при холодовых агглютининах. Гемодилюция при перфузии играет также играет положительную роль. С целью профилактики нарушения проходимости сосудов следует применять вазодилататоры.

Ключевые слова: антитела болезнь холодовых антител гемолитическая анемия атипичная пневмония микоплазменная пневмония инфекционный мононуклеоз кровь

Холодовые агглютинины - антитела, обычно принадлежащими к классу IgM, которые вызывают агглютинацию эритроцитов при низкой температуре. В небольших количествах холодовые агглютинины могут обнаруживаться у здоровых лиц. Преходящее повышение их уровня наблюдается при некоторых инфекциях, в частности при первичной "атипичной пневмонии" (вызываемой Mycoplasma pneumoniae), при которой холодовые агглютинины выявляются на 2-й неделе заболевания.

У пациентов с высоким титром холодовых агглютининов, например у больных первичной атипичной пневмонией (в этом случае подразумевается тип пневмонии, вызванной, например, Mycoplasma pneumonia, и протекающих "атипично") может развиться острая преходящая гемолитическая анемия после холодового воздействия. У пациентов со стойким повышением титра. Холодовых агглютининов может развиться хроническая гемолитическая анемия.

1. Следует объяснить пациенту, что анализ позволяет выяснить, есть ли у него в крови антитела, которые повреждают эритроциты при низкой температуре.
2. Следует предупредить также, что для контроля за эффективностью терапии анализ, возможно, придется повторить.
3. Каких-либо ограничений в диете и режиме питания не требуется.
4. Следует предупредить пациента, что для анализа потребуется взятие пробы крови, и сообщить, кто и когда будет делать венепункцию.
5. Следует предупредить о возможности неприятных ощущений во время наложения жгута на руку и венепункции.
6. Если пациент принимает противомикробные препараты, это указывают в бланке направления в лабораторию, так как некоторые из этих препаратов могут влиять на появление в сыворотке крови холодовых агглютининов.

1. После венепункции набирают кровь в пробирку, которую нагревают 37 °С.
2. Если у пациента подозревают синдром холодовой агглютинации, исследование проводят в теплом помещении, в противном случае агглютинация в периферическом сосудистом русле, происходящая под воздействием холода, может способствовать отморожению, развитию синдрома Рейно и, реже, гангрены.
3. Следует внимательно отнестись к признакам сосудистых расстройств, например появлению пятен на коже, пурпуры, желтушности, бледности, боли в конечностях и их отеку, судорогам мышц пальцев. Под действием холода возможен массивный внутрисосудистый гемолиз, который приводит к гемоглобинурии.
4. Место венепункции придавливают ватным шариком до остановки кровотечения.
5. При образовании гематомы вместе венепункции назначают согревающие компрессы.

Результат определения Холодовых агглютининов может быть положительным или отрицательным. При положительном результате, означающем присутствие в крови Холодовых агглютининов, указывают их титр. В норме титр холодовых агглютининов не превышает 1:64.

1. Гемолиз, обусловленный неосторожным обращением с пробой крови (возможны заниженные титры).
2. Замораживание пробы крови до отделения сыворотки от эритроцитов (возможны заниженные титры).
3. Противомикробные препараты.

1. Подтвердить диагноз первичной атипичной пневмонии.
2. Получить дополнительную информацию для диагностики синдрома холодовой агглютинации, наблюдаемого при многих вирусных инфекциях и злокачественных опухолях лимфоидной ткани.
3. Выявить холодовые агглютинины у пациентов, у которых подозревают синдром холодовой агглютинации.

Высокий титр холодовых агглютининов может быть как первичным, так и вторичным, в результате инфекции или злокачественных опухолей лимфоидной ткани. К заболеваниям, сопровождающимся повышением титра холодовых агглютининов, относятся инфекционный мононуклеоз, цитомегаловирусная инфекция, гемолитическая анемия, миеломная болезнь, системная склеродермия, малярия, цирроз печени, врожденный сифилис, васкулиты, тромбоэмболический синдром, трипаносомоз, тонзиллит, стафилококкемия, скарлатина, грипп. Повышенный титр Холодовых агглютининов иногда наблюдается и при беременности. Наиболее часто причиной хронического повышения титра холодовых агглютининов бывают пневмония и злокачественные опухоли острое преходящее повышение титра наблюдается при многих вирусных инфекциях.
Этот тест помогает в диагностике первичной атипичной пневмонии, вызванной Mycoplasma pneumoniae, и некоторых гемолитических анемий. Ответ обычно зависит от тяжести болезни, но и в легких случаях может вырабатываться титр.
Титры быстро нарастают и становятся максимальными через 3-4 нед. От начала болезни, затем быстро исчезают. Титры ≥ 1:32 считаются позитивными; титры могут достигать и 1:2048. Только 30-70% больных имеют позитивные титры, поэтому негативный титр не исключает микоплазменную пневмонию. Чем выше титр, тем больше корреляция с микоплазменной пневмонией. Титры ≥ 1:128 имеют большее значение, чем титры ≤ 1:64, так как имеют ≥ 4 кратный подъём в титре между сывороткой в острой и реконвалесцентной стадии.
Высокие титры антител к М.pneumoniae могут быть обнаружены и при других состояниях, среди которых дискразии крови, болезни печени, трипаносомоз, коллагеновые сосудистые заболевания.
Крайне высокий титр (более1:2000) холодовых агглютининов наблюдается при идиопатическом синдроме холодовой агглютинации, который предшествует развитию лимфомы. Столь высокий титр свидетельствует о том, что у пациента, по-видимому, имеется внутрисосудистая агглютинация, которая обычно сопровождается тяжелыми клиническими проявлениями.