Разделы по диагностике и лечению болезни Вильсона написаны в соответствии с Федеральным стандартом по оказанию мед.помощи при болезни Вильсона. Модератор - Полухина А.В., практикующий врач-терапевт.

Болезнь Вильсона - наследственное расстройство обмена меди, приводящее к избыточному отложению последней во внутренних органах (печени, роговице, головном мозге и др.). Основой заболевания является нарушение выделения меди с желчью. Вследствие избыточного накопления меди повышается продукция свободных радикалов и повреждаются ткани.

Ген болезни Вильсона, расположенный в 13-й хромосоме, кодирует структуру белка, транспортирующего медь.

Симптомы болезни Вильсона

Болезнь Вильсона проявляется разнообразными признаками. Наиболее часто выявляются признаки поражения печени (их характер варьирует от картины острого гепатита и печеночной недостаточности до хронического гепатита и цирроза), гемолитическая анемия и нервно-психические расстройства.

У большинства пациентов, независимо от варианта течения болезни и исходного состояния до момента развития симптоматики, имеется поражение печени той или иной степени выраженности. Признаки заболевания печени могут проявляться у пациента в любом возрасте.

Чаще болезнь Вильсона проявляется в возрасте 8-18 лет. Однако цирроз печени может обнаруживаться уже у детей до 5-летнего возраста. С другой стороны, болезнь Вильсона может развиться и у пожилых пациентов, сопровождаясь признаками тяжелого поражения печени, но без неврологической симптоматики или без кольца Кайзера - Флейшера (поражение роговицы глаза).

Диагностика

Заподозрить болезнь Вильсона можно на основе внешних признаков:

• изменение цвета кожных покровов (участки повышенной пигментации);
• появление кольца Кайзера-Флейшера (желто-коричневое кольцо по краям роговицы).

Основным лабораторным маркером заболевания является снижение уровня церулоплазмина крови.

Соединения меди могут откладываться в любом органе и ткани, вызывая в них патологические изменения, поэтому необходимо провести широкий спектр исследований для уточнения локализации и степени повреждений в организме.

Лабораторные исследования включают:

• общий анализ крови и мочи;
• развернутый биохимический анализ (общий белок, альбумин, железо, мочевина, креатинин , АЛТ, АСТ, билирубин +фракции, щелочная фосфатаза, сахар, холестерин , натрий, калий, медь);
• анализы на вирусы гепатитов и ВИЧ.

Изменения биохимических показателей могут свидетельствовать о поражении почек, печени (гепатит, цирроз).

В далеко зашедшей стадии возможно снижение уровня тромбоцитов , лейкоцитов, анемии в общем анализе крови, что обусловлено развитием гиперспленизма (повышенная функция селезенки) при портальной гипертензии .

В коагулограмме выявляются сдвиги в сторону снижения свертываемости крови. Повышение уровня меди в крови прямо указывает на данное заболевание. Также исследуется содержание меди и билирубина в моче.

Обследование желудочно-кишечного тракта направлено на выявление очагов отложения меди, а также на диагностику осложнений поражения печени (она страдает в первую очередь). Проводится:

• УЗИ органов брюшной полости с осмотром сосудов печени;
• магнитно-резонансная холангиопанкреатография (МРХПГ);
• биопсия печени - инвазивный, но наиболее достоверный метод обследования.

Другим органом, который часто поражается при болезни Вильсона, является головной мозг. Часто странности в поведении больного первыми замечают родственники:

• расстройства речи;
• нарушение координации движений, походки;
• «маскообразное» лицо;
• и др.

Это должно послужить поводом для обращения к врачу-неврологу и проведению соответствующего обследования: электроэнцефалограмма (ЭЭГ), МРТ головного мозга .

Из методов обследования сердечно-сосудистой системы при болезни Вильсона наиболее информативны ЭКГ и ЭХО-КГ, которые позволяют выявить нарушения ритма и признаки сердечной недостаточности . Кроме этого, всегда проводится рентген органов грудной клетки.

Обязательна консультация офтальмолога с осмотром глазного дна и проведением биомикроскопии конъюнктивы с помощью щелевой лампы с целью выявления отложений меди (кольцо Кайзера-Флейшера).

Дифференциальная диагностика необходима для разграничения болезни Вильсона и заболеваний печени (вирусные гепатиты , цирроз, стеатоз), заболеваний ЦНС (цереброваскулярная болезнь, энцефалопатии), системных заболеваний (склеродермия) и др.

Вы можете ознакомиться с официальным Федеральным стандартом лечения , на основании которого написана эта статья.

Лечение болезни Вильсона

Лечение болезни Вильсона ведет врач-терапевт с обязательной консультацией генетика и с привлечением других специалистов в зависимости от преимущественного поражения того или иного органа (невролог, офтальмолог, гастроэнтеролог, кардиолог).

Основным препаратом в медикаментозной терапии данного заболевания в настоящее время является пеницилламин (купренил) в дозе 1,5г в сутки. Препарат принимается за 30 минут до еды длительное время до достижения ремиссии, а затем дозу можно снизить до 500мг в сутки. Одновременно назначаются витамины группы В (например, мильгамма по 1 драже 3 раза в день).

Лечение следует проводить под строгим лабораторным контролем (общий анализ мочи 1 раз в неделю, биохимический - 1 раз в месяц) и только под наблюдением врача.

Дополнительно используются другие лекарственные средства по показаниям:

• при болевом синдроме - спазмолитики (например, но-шпа) и анальгетики;
• при диспепсических явлениях - ферментные препараты (наиболее эффективным в настоящее время считается креон);
• при поражении печени необходим прием препаратов урсодезоксихолевой кислоты (урсофальк, урсосан) длительно, а также других гепатопротекторов (силибинин, берлитион).

Помимо медикаментозной терапии необходим комплекс мероприятий, направленный на изменение образа жизни:

• полный отказ от алкоголя;
• исключение гепатотоксичных лекарственных средств по возможности;
• соблюдение диеты с пониженным содержанием меди.

Диета при болезни Вильсона

Необходимо ограничение потребления таких продуктов, как

• печень, почки,
• баранина, свинина,
• утки, гуси,
• рыба и морепродукты,
• сухофрукты и орехи,
• грибы, бобовые,
• молочный шоколад и какао.

Лечение при болезни Вильсона проводится пожизненно. Так как болезнь является наследственной (аутосомно-рецессивный тип наследования), то при планировании деторождения обязательна консультация генетика.

Прогноз относительно благоприятный при раннем начале лечения.

ГЕННЫЕ БОЛЕЗНИ АУТОСОМНО-РЕЦЕССИВНЫЕ

Характеристика.

Генные болезни – это разнообразная по клинической картине группа заболеваний, обусловленная мутациями единичных генов .

Число известных в настоящее время моногенных наследственных заболеваний составляет около 4000-5000 нозологических форм.

В одном и том же гене возникают разнообразные виды мутаций. Известно, что одна и та же нозологическая форма может быть обусловлена различными мутациями. Особенности наследования генных заболеваний определяются законами Менделя. Мутации могут возникать в любых генах, приводя к нарушению (изменению) структуры соответствующих полипептидных цепей белковых молекул. Начало патогенеза любой генной болезни связано с первичным эффектом мутантного аллеля. Он может проявляться в следующих вариантах:

Отсутствие синтеза белка

Синтез аномального по первичной структуре белка

Количественно избыточный синтез белка

Количественно недостаточный синтез белка.

Существует несколько подходов к классификации моногенных наследственных болезней: генетический, патогенетический, клинический и др..

Первая . Генетический принцип - по типам наследования:

1) Аутосомно – доминантные заболевания,

2) Аутосомно – рецессивные заболевания,

3) Х – сцепленные доминантные заболевания,

4) Х – сцепленные рецессивные заболевания,

5) У – сцепленные (голандрические) и митохондриальные заболевания,.

Эта классификация наиболее удобна, так как сразу позволяет сориентироваться относительно ситуации в семье и прогноза потомства.

Вторая классификация основана на клиническом принципе, т.е. на отнесении болезни к той или иной группе в зависимости от системы органов, наиболее вовлеченных в патологический процесс, - моногенные заболевания нервной, дыхательной, сердечнососудистой систем, кожи, органов зрения, психические, эндокринные и т.д.

Третья классификация основывается на патогенетическом принципе. Согласно ей все моногенные болезни можно разделить на:

Наследственные болезни обмена веществ (наследственные нарушения аминокислотного обмена, нарушения обмена углеводов, нарушение липидного обмена, стероидного обмена и т.д.)

Моногенные синдромы множественных врожденных пороков развития и комбинированные формы.

2. ГЕННЫЕ БОЛЕЗНИ Х – сцепленные- рецессивные

а) Таких болезней (около100) (Перечень в теме законы Менделя), например:

Дальтонизм

Несахарный диабет (гипофункция гипофиза резкое обезвоживание организма, которое у новорожденных тормозит рост, резко нарушает психику, иногда летальный исход)

Гипохромная анемия

Ангидрозная эктодермальная дисплазия (отсутствие потовых желёз)

Ангиокератома

Болезнь Хантера (МПС-III)- мукополисахаридоз

Синдром Мартина – Белл

Гемофилия - несколько видов, болеют мальчики, а девочки редко (кровопотери), поэтому обычно летально. Женщины носители Х А Хª.

- Мышечная дистрофия Дюшена . Больны мальчики.

Причина: мутация гена дистрофина (он в корот. плече Х-хромосомы), поэтому нарушается синтез этого белка. Частота (1:3000 1:5000). Раннее начало болезни в 2-3 года. Прогрессирует в виде поражения мышц, что приводит к инвалидности в 8-10 лет (передвигаются с трудом), в 14-20- обездвижены. Ранняя симптоматика в виде псевдогипертрофии икроножных мышц, которые увеличиваются в объеме и становятся плотными (замена мышечной ткани соединительной или жировой). Другие мышцы, слабеют и худеют (бедра, тазовый пояс, затем плечевой, проксимальные отделы рук). Будет «утиная походка». Тело наклонено. С корточек ребенок поднимается как бы по себе. Далее поражается дыхательная мускулатура, мышцы лица, сердца. Выявляются нарушения сердечного ритма, изменение ЭКГ. Смерть обычно от острой сердечной недостаточности. Сочетается с отставанием в умственном развитии у 50% больных (дебелизм).

ХªХ -носитель (характерным признаком носительства является увеличение активности ферментов в сыворотке крови - креатинфосфокиназы) уменьшение выделения с мочой креатина.

Лабораторные исследования: в амниотической жидкости или в крови плода определение креатинфосфатазы (КФК) и миоглобина. Лечение: нельзя вылечить, лечат симптомы.

3. Х- сцепленные доминантные болезни

Рахит Д – резистентный (искривление трубчатых костей голеностопного и коленного суставов, деформация. Дети не ходят, низкое содержание фосфора в крови).

Цилиндроматоз (шишки-опухоли на голове)

Гипоплазия эмали

Фавизм (примахиновая анемия)

Синдром Штейна - Левенталя

4. У – сцепленные болезни (у мужчин

Перепонки между пальцами на ноге

Гипертрихоз

Человек-дикобраз

5 . ГЕННЫЕ БОЛЕЗНИ АУТОСОМНО-ДОМИНАНТНЫЕ .

Таких болезней около 3000: (Перечень в лекции по законам Менделя)

а) астигматизм – не могут видеть предметы в разных плоскостях – нарушение рефлексных реакций глаза. Такой болезнью страдают до 40% землян.

б) Куриная слепота (гемеролопия).

в) Патология строения конечностей

Анонихия (недоразвитие пальцев и ногтей)

Арахнодактилия (синдром Марфана)

Брахидактимия (короткопалость)

Полидактилия (многопалость)

Синдактилия (сращивание пальцев)

г) Гемоглобинопатии (50) нарушение строения гемоглобина.

Серровидноклеточная анемия

Талассемия – микроцитарная форма анемии – характерный башенный череп, кости его деформированы («иголки ежа»)

д) Ахондропластическая карликовость : больны женщины и мужчины.

заболевание костной системы, клиническая картина обусловлена аномальным ростом и развитием хрящевой ткани в эпифизах трубчатых костей и основания черепа – кости недоразвиты в длину.

В половозрелом возрасте больные выглядят: низкий рост (до 120 см) при сохранении нормальной длины туловища, бугристая мозговая часть черепа, характерное лицо, резкое укорочение верхних и нижних конечностей – за счет бедренных и плечевых костей, с их деформацией и утолщением. Могут возникать неврологические симптомы за счет сужения позвоночного канала, возможно сдавливание спинного мозга с параличом нижних конечностей. На 80-90% снижена способность иметь потомство. У девочек возможны гинекологические осложнения: ранняя менструация, лейкомиоматоз, увеличение молочной железы,

ранняя менопауза. Лечения нет, только симптомы.

е) Нейрофиброматоз (болезнь Реклингхаузена). Известно 7 форм, чаще периферическая. Вызвано мутацией гена НФ-1, расположенного в 17 хромосоме. Это множественное образование опухолей нервных стволов. Опухоли могут располагаться в любых органах и тканях, но чаще встречаются на коже, где имеют вид пигментированных бородавок или пятен цвета кофе с молоком, с избыточным ростом волос. Располагаются они на спине, груди, лице, животе. Число пятен растёт, затем превращаются в опухоли. Нейрофибромы представляют собой мягкие узелки, при надавливании как бы проваливаются- симптом «кнопки звонка». Наблюдается изменение костной системы- кифоз, сколиоз, локальный гигантизм, черепно- лицевые аномалии. Так же отставание физического и умственного развития в 30 %, она не глубокая. Проявление болезни иногда обнаруживается при рождении, но чаще в раннем детском возрасте. Лечение: нет, симптоматийное.

ж) Синдром Марфана - паучьих пальцев.

Патология соединительной ткани, причина мутация в гене фибриллина - 15 хромосома. Характерный вид: высокий рост, астеническое телосложение, количество жировой клетчатки снижено, конечности удлинены за счёт дистальных отделов, размах рук превышает длину тела. Длинные тонкие пальцы (арахнодактилия, «симптом большого пальца» (первый палец при сжатии в кулак выходит за пределы), перекрытие пальцев 1 и 5 при сжатии запястья, деформация грудной клетки (воронкообразная, килевидная), искривление позвоночника (кифоз, сколиоз), гиперподвижность суставов, клинодактилия мизинцев.

ССС: расширение восходящей части аорты с развитием аневризмы, пролапс сердечных клапанов. Подвывихи и вывихи хрусталиков глаза, отслойка сетчатки, миопия. Паховые, пупочные и бедренные грыжи. Редко полипоз почек, понижение слуха, глухота. Психическое и умственное развитие в норме. Средн. продолжительность жизни 27 лет, но и до глубокой старости.

Вылечить нельзя.

ГЕННЫЕ БОЛЕЗНИ АУТОСОМНО-РЕЦЕССИВНЫЕ

780 болезней:

а) Глухонемота.

б) Злокачественные заболевания:

Ихтиоз (врожденный) Вся кожа новорожденного покрыта значительными по размеру ороговевшими пластинами (напоминает чешую рыбы), при этом становится невозможным кожное дыхание. Ребенок либо умирает вскоре после рождения, либо рождается мертвым.

Глиома сетчатки глаза.

в) Глаукома (потеря зрения) катаракта.

д) Болезнь Вильсона (Дистрофия)

г) Энзимопатии (нарушение обмена веществ ), их около 600.

Генные болезни с дефектами биохимического обмена – энзимопатии (ферментопатии).

Ген ----- фермент----- биохимическая реакция -------- признак

(молекулярно обусловленная патология ферментов) – либо его нет, либо снижена его активность, это приводит к блокированию биохимических реакций.

Энзимопатии почти всегда сопровождаются изменением содержания метаболитов не только в тканых, но и в биологических жидкостях (кровь, моча, пищеварительные соки) и клетках (клетки крови, кожи, костного мозга).

Существуют методы, позволяющие поставить точный дифференцированный диагноз при многих энзимопатиях.

1) Болезни нарушения обмена аминокислот (их 60: фенилкетонурия, альбинизм, тирозиноз…):

- Фенилкетонурия (болезнь Фелинга).

Существует несколько форм. Открыта в 1934 году. Частота 1:10000. Дефект связан с недостаточностью фермента фенилаланин-4-гидроксилазы (ген находится в 12 хромосоме), что приводит к избытку в крови аминокислоты фенилаланина, а в моче – фенилпировиноградной кислоты (фенилуксусной кислоты).

У каждого новорожденного берется капля крови из пятки на специальный тест-бланк, и отправляется в МГК. Диагноз можно поставить экспресс методом: 1л мочи +5капель 10% FeCl3 (хлорное железо), при заболевании наблюдается быстро проходящее потемнение (2 месяца ребенку).

Клинические проявления : ребенок рождается внешне здоровым и в первые же недели жизни с едой поступает фенилаланин и у него появляются признаки неврологической патологии:

Повышенная возбудимость (или вялость и сонливость),

Усиленные сухожильные рефлексы (не у всех),

Повышенный тонус мышц (не у всех),

Дрожание (тремор),

Судорожные эпилептиформные припадки,

- «мышиный» запах от ребенка.

Позже к 4-5 месяцам отмечаются:

Умственная задержка, а затем к 3 годам умственная отсталость (идиотия, имбецильность), нарушение поведения,

Микроцефалия,

Побледнение кожных покровов, волос, радужной оболочки глаз (недостаток тирозина и меланина),

Экземы, 1/3 пороки развития (незаращение нёба, сердца).

Лечение: - ранняя диагностика, в первые 2 месяца и диетотерапия строгая до 4-х лет. В самом раннем детстве из пищи больных детей исключают продукты, содержащие фенилаланин, он содержится в белках (должно быть не более 21 % фенилаланина) – каши на кобыльем молоке, мед, масло (подсолнечное), овощи, саго, рис, варенье, кукурузные изделия, хлеб ржаной. Лекарственный препарат берлофен или др. (гидролизат белка).

- Альбинизм.

1:5000; 1:25000 (в разных регионах).

Фенотипически картина выражена уже у новорожденных. Существует 6 форм.

Отсутствие меланина в клетках кожи (бледные)

Волос (белые) как седые.

Радужная оболочка (бледно-голубые глаза до красного цвета(просвечивание кровеносных сосудов), как у белых кроликов).

Наследственное заболевание, передающееся по аутосомно-рецессивному типу. Возникает в условиях мутаций в гене АТР7В, кодирующем белок медьтраснпортирующей АТФазы печени. Характерный признак болезни Вильсона - накопление меди в различных органах и тканях, в большей степени в печени и базальных ганглиях. Болезнь Вильсона может протекать в брюшной, ригидно-аритмогиперкинетической, дрожательной или экстрапирамидно-корковой форме. Диагностика болезни Вильсона включает офтальмологическое обследование, биохимические анализы мочи и крови, МРТ или КТ головного мозга. Основу патогенетической терапии составляют тиоловые препараты, которые могут приниматься в течении нескольких лет и даже пожизненно.

Общие сведения

Наследственное заболевание, передающееся по аутосомно-рецессивному типу. Возникает в условиях мутаций в гене АТР7В, кодирующем белок медьтраснпортирующей АТФ-азы печени. Характерный признак болезни Вильсона - накопление меди в различных органах и тканях, в большей степени в печени и базальных ганглиях. Первооткрыватель заболевания - А.К. Вильсон, описавший заболевание в 1912 году, в отечественной медицине - Н.А. Коновалов. Патогенез болезни Вильсона был выявлен в 1993 году. Понятию «болезнь Вильсона» соответствуют также: болезнь Вильсона-Коновалова, болезнь Вестфаля-Вильсона-Коновалова, дистрофия гепатоцеребральная, дистрофия гепатолентикулярная, дегенерация лентикулярная прогрессирующая.

Причины

Ген АТР7В картирован на длинном плече хромосомы 13 (13q14.3-q21.1). Организм человека содержит около 50-100 мг меди. Суточная потребность меди для человека - 1-2 мг. 95% абсорбированной в кишечнике меди, транспортируется в форме комплекса с церулоплазмином (один из глобулинов сыворотки, синтезируемых печенью) и только 5% в форме комплекса с альбумином. Кроме того, ион меди входит в состав важнейших метаболических ферментов (лизилоксидаза, супероксиддисмутаза, цитохром-С-оксидаза и др.). При болезни Вильсона происходит нарушение двух процессов обмена меди в печени - биосинтез главного медьсвязывающего белка (церулоплазмина) и выведение меди с желчью, следствием чего становится повышение уровня несвязанной меди в крови. Концентрация меди в различных органах (чаще всего в печени, почках, роговице и головном мозге) увеличивается, что приводит к их токсическому поражению.

Классификация

Согласно классификации Н.В. Коновалова различают пять форм болезни Вильсона:

• брюшная
• ригидно-аритмогиперкинетическая
• дрожательно-ригидная
• дрожательная
• экстрапирамидно-корковая

Симптомы

Для болезни Вильсона характерен клинический полиморфизм. Первые проявления заболевания могут появиться в детстве, юношестве, в зрелом возрасте и гораздо реже в зрелом возрасте. В 40-50% случаев Болезнь Вильсона манифестирует с поражения печени, в остальных - с психических и неврологических расстройств. С вовлечением в патологический процесс нервной системы обнаруживается кольцо Кайзера-Флейшера.

Брюшная форма развивается преимущественно до 40 лет. Характерный признак - тяжелое поражение печени по типу цирроза печени , хронического гепатита, фульминантного гепатита .

Ригидно-аритмогиперкинетическая форма манифестирует в детском возрасте. Начальные проявления - мышечная ригидность, амимия, смазанность речи, трудности при выполнении мелких движений, умеренное снижение интеллекта. Для этой формы заболевания характерно прогрессирующее течение, с наличием эпизодов обострения и ремиссии.

Дрожательная форма возникает в возрасте от 10 до 30 лет. Преобладающим симптомом является тремор. Кроме того, могут наблюдаться брадикинезия, брадилалия , тяжелый психоорганический синдром , эпилептические приступы .

Экстрапирамидно-корковая форма встречается весьма редко. Ее начало схоже с началом какой-либо из вышеперечисленных форм. Для нее характерны эпилептические припадки, экстрапирамидные и пирамидные нарушения и выраженный интеллектуальный дефицит.

Диагностика

Офтальмологическое исследование с помощью щелевой лампы выявляет кольцо Кайзера-Флейшера. Биохимические исследования мочи обнаруживают повышенную экскрецию меди в суточной моче, а также снижение концентрации церулоплазмина в крови. С помощью визуализационных методов (КТ и МРТ головного мозга) обнаруживают атрофию полушарий большого мозга и мозжечка, а также базальных ядер.

При диагностике болезни Вильсона неврологу необходимо дифференцировать ее от паркинсонизма , гепатоцеребрального синдрома, болезни Геллервордена-Шпатца. Основным дифференциально-диагностическим признаком этих заболеваний является отсутствие характерных для болезни Вильсона кольца Кайзера-Флейшера и расстройств обмена меди.

Лечение болезни Вильсона

Основой патогенетического лечения является назначение тиоловых препаратов, в первую очередь - D-пеницилламина либо унитиола. Главное преимущество купренила - низкая токсичность и возможность длительного приема при отсутствии побочных эффектов. Его назначают по 0,15 г (1 капсула) в сутки (только после еды), в дальнейшем, в течение 2,5-3 месяцев дозу увеличивают до 6-10 капсул/сутки (оптимальная доза). Лечение D-пеницилламином проводится годами и даже пожизненно с небольшими перерывами (на 2-3 недели) в случае появления побочных эффектов (тромбоцитопения , лейкопения, обострения язвенной болезни желудка и т. д.).

Унитиол назначают в случае непереносимости (плохой переносимости) D-пеницилламина. Длительность одного курса лечения - 1 месяц, после чего лечение приостанавливают на 2,5-3 месяца. В большинстве случаев наступает улучшение общего состояния пациента, а также регресс неврологических симптомов (скованности, гиперкинезов). В случае доминирования гиперкинезов рекомендовано назначение небольших курсов нейролептиков, при ригидности - леводопы, карбидопы, тригексифенидила.

В случае тяжелого течения болезни Вильсона, при неэффективности консервативного лечения за рубежом прибегают к трансплантации печени. При положительном исходе операции состояние пациента улучшается, восстанавливается обмен меди в организме. В дальнейшем лечение пациента составляет иммуносупрессивная терапия. В России на сегодня постепенно внедряется в клиническую практику метод биогемоперфузии с изолированными живыми клетками селезенки и печени (т. н. аппарат «вспомогательная печень). Немедикаментозное лечение состоит в назначении диеты (стол №5) в целях исключения продуктов богатых медью (кофе, шоколад, бобовые, орехи и т. д.).

Прогноз и профилактика

В случае своевременного диагностирования болезни Вильсона и проведения адекватной медьснижающей терапии возможна нормализация общего состояние пациента и обмена меди в организме. Постоянный прием тиоловых препаратов по схеме, назначенной врачом-специалистом, позволяет поддерживать профессиональную и социальную активность пациента.

Для предотвращения рецидивов болезни Вильсона рекомендовано проведение лабораторных исследований крови и мочи пациента несколько раз в год. Необходим контроль следующих показателей: концентрация меди, церулоплазмина и цинка. Кроме того, рекомендовано проведение биохимического анализа крови, общего анализа крови, а также регулярные консультации у терапевта и невролога.

Болезнь Вильсона-Коновалова – наследственное заболевание, при котором происходит хроническая интоксикация организма медью вследствие нарушения её транспорта и накопления.

Распространенность

Число заболеваний данной патологией составляет от 10 до 30 случаев на 1 миллион населения. Заболеваемость у новорожденных 1 на 30000 - 1 на 55000. Чаще болеет мужской пол, чем женский (4:1). Пик начала заболевания приходится на возраст от 10 до 13 лет.

Анатомия печени

Печень – самый большой внутренний орган человека. Вес печени 1.2 – 1.5 килограммов (это примерно 2% массы тела). Печень расположена под диафрагмой в правой верхней части живота. В норме нижний край печени находится примерно на уровне последнего ребра (справа).

Печень разделяют на 4 доли: левую, правую, квадратную и хвостовую. Орган покрыт капсулой, которая содержит в себе обильную иннервацию.

Печень состоит из клеток (гепатоцитов). Она имеет необычное кровоснабжение. Обычно в сам орган (в любой другой, кроме печени) входит артерия, которая снабжает богатой кислородом кровью ткани, и выходит вена, которая выносит из органа кровь.

В печень, помимо артерии, входит воротная вена, а выходит печеночная вена. Кровь в воротную вену поступает из кишечника и других органов. Эта кровь полна токсических веществ. Она попадает в печень, где все токсические вещества нейтрализуются.

Желчевыводящая система печени. Желчь, образованная в печени, через желчные канальцы собирается в более крупные каналы, которые впоследствии образуют общий желчный проток. Далее желчь поступает в желчный пузырь.

Функции печени

Функция депо
В печени происходит накопление (депонирование) гликогена , жирорастворимых витаминов (А, D, E, K).
Гликоген накапливается в печени под действием инсулина . В случае необходимости (снижение уровня глюкозы в крови) гликоген выходит из печени и под действием глюкагона превращается в глюкозу. Тем самым происходит поддержание сахара крови на одном уровне.

Участие во всех видах обмена веществ (особенно липидном и белковом).

Дезинтоксикационная функция
Печень - главный орган, обезвреживающий множество токсических веществ. Процесс дезинтоксикации осуществляется с помощью химических превращений токсических веществ в нетоксические соединения.
Токсины бывают эндогенного и экзогенного происхождения. Экзогенные токсины - это различные медицинские препараты и токсические продукты, образующиеся в кишечнике под действием бактерий . В кишечнике образуются такие токсические вещества, как индол, скатол, и главное - аммиак.
Аммиак печень обезвреживает до мочевины , а потом мочевина выделяется почками вместе с мочой. Также печень обезвреживает множество гормонов (глюкокортикоиды , альдостерон, инсулин, эстрогены и множество других гормонов) для поддержания необходимого гормонального равновесия. Печень обезвреживает токсины посредством окисления, ацетилирования.

Синтез белков крови
Печень синтезирует фибриноген, протромбин, альбумины .
Фибриноген – белок плазмы крови, который участвует в свертывании крови (фактор свертывания 1).
Протромбин – белок, который участвует в свертывании крови (фактор свертывания номер 2).
Альбумины – белки, участвующие в транспорте множества веществ. Например, одна молекула альбумина может одновременно переносить 25-50 молекул билирубина .

Секреторная функция
Печень секретирует желчь, которая необходима для пищеварения. Желчь активирует множество поджелудочных ферментов (трипсин, липаза). Также желчь участвует в расщеплении липидов (жиров).

Роль меди в организме

С древних времен люди использовали лечебные свойства меди. Клеопатра, к примеру, носила медные браслеты для сохранения молодости кожи, а античные войны часто использовали медь как материал для брони. Считалось что воины, облаченные в такую броню, дольше не уставали, а их раны не гноились и быстрее заживали.

• Медь принимает участие в синтезе многих протеинов (белков) и ферментов, а также в процессе роста и развития организма.
• Медь участвует в превращении железа в гемоглобин . Также медь является частью ферментов, синтезирующих эритроциты и лейкоциты .
• Благодаря меди кровеносные сосуды сохраняют свою эластичность.
• С помощью меди транспортирующие системы успешно переносят железо из печени в необходимое место. Без меди этот транспорт невозможен.
• Медь участвует в синтезе коллагена (белок, обеспечивающий прочность и эластичность тканей), который участвует в создании каркаса скелетных костей.
• Соединяясь с аскорбиновой кислотой, медь участвует в поддержании иммунной системы в активном состоянии.
• Медь также необходима для нормальной работы фермента супероксиддисмутазы (мощный антиоксидант). С помощью данного фермента предотвращается преждевременное старение кожи. Также хочется отметить, что этот фермент входит в состав косметических средств против старения кожи.
• Медь стимулирует активность гормонов гипофиза . В присутствии меди активность инсулина в крови (гормон снижающий сахар крови) повышается.
• Медь необходима и для пищеварительной системы. Ученые установили, что она защищает пищеварительную систему от повреждения и воспаления. Некоторые ученые считают, что медь даже может заживить небольшие язвы желудка .

Чтобы удовлетворить потребность организма в меди, человеку достаточно разнообразно питаться. Взрослому человеку необходимо 2 мг меди в сутки. Обычно с пищей человек получает в 3 раза больше вышеупомянутой дозы. Усваивается, как правило, лишь одна третья часть поступающей меди. Поэтому дефицит данного микроэлемента - очень редкое явление.

Причины развития болезни Вильсона - Коновалова

Болезнь Вильсона - это наследственное заболевание, которое передается по аутосомно-рецесивному типу (оба родителя являются носителями аномального гена).

Причиной заболевания является мутация гена, отвечающего за синтез белка, который осуществляет транспорт меди (церулоплазмин). Этот ген имеет название AT- P7B, и он находится на длинном плече хромосомы под номером 13.

Ученые насчитали около 80 возможных вариантов мутаций данного гена. Самые опасные мутации - это те, которые вызывают его полное разрушение. Естественно, такие мутации приводят к заболеванию в очень тяжелой форме.

Что же происходит в организме из-за нарушения обмена меди?
Обменный дефект при болезни Вильсона состоит в невозможности поддержания баланса меди в организме.

В случае избытка медь накапливается в печени. В то же время блокируется процесс выделения микроэлемента с желчью, что еще больше увеличивает ее количество.
Постепенно избыток меди приводит к хронической интоксикации. Медь накапливается и в других органах и системах (нервная система).

Формы и симптомы болезни Вильсона – Коновалова

Симптомы заболевания проявляются после 20 или 40 лет. Существует несколько форм заболевания. Каждая из форм характеризуется преимущественным поражением той или иной системы организма человека.

Печеночная форма болезни Вильсона

Встречается чаще всего: 50-80% случаев. Развивается либо как хронический гепатит , либо как цирроз печени . Характерные симптомы заболевания:

Желтуха
Желтуха – окрашивание кожных покровов и слизистых оболочек в желтушный цвет. Желтуха появляется из-за увеличения количества различных фракций билирубина в крови. Как правило, "пожелтение" начинается со слизистых оболочек (склера глаза, слизистая под языком, мягкое нёбо). Постепенно желтушность распространяется и на кожные покровы. В первую очередь желтеет кожа лица. Постепенно начинают менять цвет кожные покровы верхних, а затем нижних конечностей. Область живота меняет свой цвет в последнюю очередь. Если у пациента пожелтела вся кожа, тогда говорят о сильно выраженной желтухе. Выраженная желтуха всегда сопровождается сильной интоксикацией организма.

Существует три вида желтухи: печеночная, механическая, гемолитическая.

Механическая желтуха появляется при закупорке выводных желчных протоков. Цвет кожи приобретает зелено-желтый оттенок. Также характерным симптомом является кожный зуд . Желтуха очень сильно выражена.

Гемолитическая желтуха появляется при повышенном разрушении эритроцитов (красных телец крови). Цвет кожи при этом становится бледно-лимонным. Обычно данный вид желтухи не интенсивен. Кожный зуд отсутствует.

Печеночная желтуха
Данная форма желтухи проявляется при болезни Вильсона. Печеночная желтуха характеризуется поражением клеток печени, вырабатывающих желчь, что ведет к попаданию билирубина в кровь. Цвет кожи при данной форме желтухи становится желто-оранжевым. Интенсивность печеночной желтухи - умеренная. Кожный зуд появляется редко. Характерными признаками печеночной желтухи служат моча темного цвета (коньячного) и кал белого (бесцветный).

При печеночной желтухе в крови повышается связанный билирубин. Этот билирубин легко выделяется с мочой. Именно поэтому моча приобретает коньячный цвет.

Как было описано выше, разрушаются клетки печени, что ведет к снижению выработки желчи. Именно метаболиты желчных кислот окрашивают кал в нормальный цвет. А раз желчь не вырабатывается, поэтому и кал бесцветный.

Асцит
Асцит – скопление в брюшной полости жидкости. Этот симптом появляется в данном случае при значительном поражении печени. Жидкость, похожая по составу на плазму крови, скапливаясь в брюшной полости, давит на все органы, которые там расположены.

Биохимический анализ крови
АЛАТ и АСАТ увеличены.

Дозирование церулоплазмина (белок-переносчик меди). При болезни Вильсона оно падает ниже 20 мг/децилитр. Специфичность (характерность для данного заболевания) этого теста - 90%.

Определение количества меди в крови. Увеличение количества меди - выше 1500 мг на литр.

Анализ мочи на присутствие меди
В моче обнаруживается медь (купруурия) от 100 до 1000 микрограмм в сутки.

Биопсия печени
Биопсия - это взятие кусочка ткани или органа для исследования. Биопсию печени производят с помощью специальной тонкой иглы. С помощью иглы берут кусочек ткани, затем изучают его под микроскопом или делают различные лабораторные анализы.

В данном случае печень исследуют на содержание в ней меди. В норме в печени находится 50-100 микрограмм меди на 1 грамм высушенной ткани.

При болезни Вильсона количество меди превышает 250 микрограмм на 1 грамм высушенной ткани печени.

Меченая медь
Существует метод с использованием меченой меди. Микроэлемент вводят в организм, а затем наблюдают за его накоплением и передвижением (транспортом).

Генетическое исследование
Данный метод предполагает использование ДНК–маркеров, которые помогают установить диагноз с высокой точностью. Недостатками данного метода являются его высокая стоимость, а также большая вариабельность мутаций гена болезни Вильсона.

Осложнения болезни Вильсона

Фульминантная форма гепатита
Эта форма сильно отличается от тяжелой формы гепатита. При фульминантной форме происходит массовый некроз (разрушение) клеток печени. Обычно клетки печени очень хорошо регенерируют (восстанавливаются) даже при тяжелой форме гепатита. При фулминантной форме регенерация отсутствует. Характерный симптом данного гепатита - это "тающая печень" (печень быстро уменьшается в размерах).
Это осложнение крайне тяжелое, так как очень часто приводит к смертельному исходу.

Цирроз печени
Цирроз – замещение нормальной (характерной для того или иного органа) ткани на соединительную (фиброзную) ткань. Цирроз печени приводит к постепенному нарушению ее функций. Особенно сильно нарушаются функция дезинтоксикации и синтеза необходимых белков.

Гемолиз
Гемолиз – повышенное разрушение красных телец крови (эритроцитов). Приводит к появлению анемии (снижение количества эритроцитов и гемоглобина в крови). Анемия, в свою очередь, приводит к гипоксии (недостаточное поступление кислорода) органов и тканей. Гипоксия приводит к нарушению метаболизма , а затем к нарушению работы органов.

Образование камней в почках
Это осложнение происходит из-за нарушения баланса солей в организме, и из-за накопления в почках меди. Камни мешают нормальной работе почек (ухудшают процесс фильтрации и усложняют процесс выделения мочи).

Эффективное лечение болезни Вильсона

Эффективное лечение возможно лишь под контролем врача. Данное заболевание лечит врач гастроэнтеролог или терапевт .

Диета

Рекомендации по питанию:

• в рационе должен присутствовать легкоусвояемый белок;
• количество жиров в рационе должно быть снижено;
• количество углеводов в диете не должно превышать физиологические нормы;
• кулинарная обработка должна быть щадящей (вареная пища, пища на пару, пища в печеном виде);

В случае появления побочных эффектов на Д-пеницилламин, назначают другой препарат. Триентин применяется в дозировке 750-2000 миллиграмм в сутки.

Также возможно применение солей цинка (ацетат цинка, сульфат цинка). Эти препараты применяются в дозировке 100-150 миллиграмм цинка в день.

На данный момент самая эффективная схема лечения болезни Вильсона - это комбинирование препаратов цинка и пеницилламина.

В случае развития фулминантного гепатита (осложнение, описанное выше) единственный способ лечения - это пересадка печени.

В случае неврологических симптомов назначают общеукрепляющие препараты.
В случае тремора рук и гримасничания назначают лоразепам или клоназепам .
В случае депрессии назначают различные антидепрессанты .
Чтобы защитить печень назначают гепатопротекторы , например силимарин.
Лечение осуществляется под обязательным контролем лабораторных исследований на наличие меди.

В случае редких психических отклонений (психоз) рекомендуется консультация психиатра .

Прогноз

У пациентов с болезнью Вильсона, прошедших курс лечения, прогноз очень хороший как для жизни, так и для трудовой деятельности.
Плохой прогноз лишь у пациентов с острой печеночной недостаточностью и гемолизом.

Профилактика болезни Вильсона

Первичная профилактика
Это метод профилактики, который предполагает установления диагноза пренатально (до рождения ребенка). Диагноз может быть поставлен с помощью консультации генетика.

Вторичная профилактика
Предполагает назначение лечения до появления симптомов заболевания, а также проверка всех членов семьи на наличие данного заболевания. Для этого необходимо обследование больного, а также сдача анализов на наличие меди в крови и моче. Дети младше 6 лет должны быть повторно обследованы в течение 5-10 лет.
Пациент, принимающий лечение, должен находиться на учете у врача-гастроэнтеролога постоянно.

Болезнь Вильсона - Коновалова имеет много других названий: болезнь Вестфаля, гепатолентикулярная дегенерация, гепатоцеребральная дистрофия. Данная патология имеет наследственный тип передачи, то есть передается от родителей к детям. В ее основе лежит патофизиологический механизм накопления меди в организме. В данном случае она скапливается в большом количестве в головном мозге, печени, почках и отравляет их, оказывая токсическое действие. Чаще всего болезнь манифестирует в молодом возрасте от 15 до 40 лет, преимущественно болеют мужчины. В детстве она протекает без выраженной симптоматики, а клиническая картина начинает проявляться в пубертате. Частота выявления болезни Вильсона - Коновалова - 30 случаев на 1 000 000 человек.

Этиология: причины болезни Вильсона - Коновалова

Эта патология наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Это значит, что родители - носители мутантного гена данной болезни, а проявляется она у потомства 1:4, то есть у 1 из 4 детей. У больного ребенка генетически обусловлен дефект вещества, которое принимает участие в обмене меди в организме.

Патогенез болезни Вильсона - Коновалова

Основа патофизиологического механизма этого заболевания – нарушения механизма вывода меди и постепенное её накопление в клетках нервной системы (чаще всего страдают базальные ганглии), печени, почек. Поражает медь и роговицу глаза.

Токсическое воздействие меди на печень приводит к развитию цирроза (смешанного, крупноузлового). При поражении головного мозга чаще всего страдает черная субстанция, базальные ганглии и зубчатое ядро мозжечка. Медь, которая откладывается в десцеметовой мембране зрительного анализатора, способствует образованию кольца Кайзера - Флейшера - зеленовато-бурой пигментации на периферии роговой оболочки. Накапливание меди в почках приводит к патологиям проксимальных канальцев.

Изменения, которые вызывает болезнь Вильсона - Коновалова, бывают цитотоксические и ангиотоксические. Первые выражаются в дистрофии макроглии (клеток головного мозга, размещающихся между нейронами) и клеток других органов, обусловленной нарушениями обмена нуклеиновых кислот. В конечном итоге эти процессы приводят к гибели клеток.

Ангиотоксические модификации - это атония мелких сосудов и нарушение строения их стенок. Такие изменения провоцируют стаз, периваскулярный отек, и как результат - гибель нервной ткани и кровоизлияния со следами в виде скоплений гемосидерина.

Болезнь Вильсона - Коновалова: симптомы

Клинически различают несколько видов симптомов болезни Вильсона-Коновалова. Первая групп признаков этого заболевания - поражение печени. Для неё характерны:

• интоксикация организма, которая происходит в результате нарушения дезинтоксикационной функции печени, то есть печень прекращает обезвреживать токсические вещества, что в итоге вызывает самоотравление организма;
• желтуха – данное состояние характеризуется желтизной кожных покровов и слизистых, а также склер глаз;
• лихорадка – у пациента поднимается температура тела до высоких цифр (39° С), в некоторых случаях возможен длительный субфебрилитет;
• боль в области правого подреберья;
• дискомфорт и чувство тяжести в области печени;
• увеличение печени при пальпации.

Вторая группа симптомов – проявления, свидетельствующие о вовлечении в патологический механизм нервной системы (возможны психические расстройства) У больного могут наблюдаться:

• агрессия;
• паралич;
• гиперкинез - постоянно повторяющиеся движения ног или рук;
• судороги, которые являются результатом резкой активизации клеток мозга, при наличии у больного слабого сознания, проявляющиеся обмороком в сопровождении частых мышечных подергиваний;
• проблемы с памятью;
• некоординированные движения;
• депрессивное состояние;
• проблемы со сном;
• нарушение речи;
• нарушение функции глотания.

Третья группа признаков болезни Вильсона - Коновалова - поражение прочих органов:

• кровь (понижение уровня эритроцитов, тромбоцитов);
• эндокринная система (бесплодие, проблемы с либидо, импотенция);
• глаза (образование кольца Кайзера-Фляйшера буроватого цвета вокруг роговицы);
• кости (остеомаляция и остеопороз, что проявляется их размягчением, частыми переломами);
• почки;
• кожа (пигментация, повышенная сухость);
• медная катаракта.

Формы болезни Вильсона - Коновалова и их симптомы

Относительно выраженности симптомов выделяется:

• Дрожательная форма , при которой у пациента постоянно дрожат руки, он медленно и монотонно разговаривает, сокращения мышц становятся постепенно более сильными. Течение этой формы болезни длительное, до 15 лет, и проявляется она, как правило, в возрасте от 20 до 30 лет.
• Брюшная , когда у больного наиболее выражено поражение печени, что становится причинной ранней смерти.
• Дрожательно-ригидная форма болезни Вильсона - Коновалова – форма, которая встречается чаще всего. При ней наблюдается субфебрилитет, поражение печени, сильное мышечное сокращение, дрожание конечностей.
• Ригидно-аритмогиперкинетическая - отличается очень быстрым процессом прогрессирования и вовлечением в патологический процесс мышц, связок, нервов, сердца. При этой форме смерть может наступить через несколько лет после начала проявления симптомов.
• Экстрапирамидно-корковая - считается очень редкой формой, при ней заметны типичные признаки болезни Вильсона - Коновалова, а на их фоне постепенно начинают преобладать параличи ног и рук. Смерть в данном случае наступает в среднем через 7 лет после начала заболевания.

Диагностика болезни Вильсона-Коновалова

Чтобы подтвердить диагноз, больному назначают полноценное обследование, в которое входит:

• сбор анамнеза, жалоб пациента, опрос;
• объективный осмотр. В данном случае врач может обнаружить при пальпации абдоминальной области боль, типичную триаду симптомов Вильсона - Коновалова (поражение нервной системы, печени, глаз);
• лабораторная диагностика;
• инструментальные методы

К лабораторным способам диагностики относятся:

1. Биохимия крови (функция печени, уровень микроэлементов).
2. Клин. анализ крови (анемия, лейкоцитоз).
3. Кал на яйца глист, цист.
4. Уровень содержания меди в сыворотке крови (в норме в диапазоне 20-40мкг%).
5. Общий анализ мочи (работа почек).
6. Анализ структуры гена.
7. Коагулограмма.
8. Анализ мочи на уровень выделения меди (в норме не более 40мкг%).
9. Копрограмма.
10. Кровь на гепатит.

Из инструментальных исследований могут быть задействованы :

1. Электрокардиография сердца.
2. УЗИ брюшной полости (оценивается текущее состояние таких органов как желчный пузырь, почки, желчевыводящие пути, печень, поджелудочная железа, кишечник).
3. Эластография. Это обследование печени с целью дифференциации типичного цирроза печени и болезни Вильсона - Коновалова.
4. Биопсия печени - это прижизненное взятие на исследование тканей печени, посредством тонкой иглы. Позволяет подтвердить диагноз и исключить рак. процесс.
5. Электроэнцефалография головного мозга.

Лечение болезни Вильсона-Коновалова

Существует два основных направления в процессе лечения болезни Вильсона-Коновалова - оперативное и консервативное.

Одним из принципов лечения считается диета. Она исключает из рациона или минимизирует потребление в пищу пациента таких продуктов как какао, мясо, грибы, морепродукты, соя, сухофрукты, орехи, бобовые.

Консервативная терапия является пожизненной, дозировку любого препарата в компетенции назначать и менять исключительно лечащий врач, так как самовольно вносимые изменения нередко провоцируют обострение патологии.

Все медикаменты подбираются индивидуально. В лечебную схему включают обычно такие средства:

• лекарства для ликвидации расстройств неврологического характера;
• средства блокировки поступления в кровь меди из ЖК;
• хелаты (нейтрализуют и связывают в организме медь);
• средства с желчегонным эффектом;
• противовоспалительные;
• препараты цинка для минимизации поступления в организм меди;
• микроэлементы и поливитамины;
• гепатопротекторы;
• иммуносупрессивные средства для подавления иммунитета, активизирующегося при интоксикации медью;
• антиоксиданты.

Важно: К хирургии прибегают в случае отсутствия эффекта от других методов лечения, и заключается оно в трансплантации печени.