Генные болезни человека. Нарушение обмена аминокислот и других соединительных тканей

Генные болезни человека

Генные болезни – это разнообразная по клинической картине группа заболеваний, обусловленная мутациями единичных генов.

Число известных в настоящее время моногенных наследственных заболеваний составляет около 4500. Встречаются эти заболевания с частотой 1: 500 - 1: 100000 и реже. Моногенная патология определяется примерно у 3% новорожденных и является причиной 10% младенческой смертности.

Наследуются моногенные заболевания в соответствии с законами Менделя.

Начало патогенеза любой генной болезни связано с первичным эффектом мутантного аллеля. Он может проявляться в следующих вариантах: отсутствие синтеза белка; синтез аномального белка; количественно избыточный синтез белка; количественно недостаточный синтез белка.

Патологический процесс, возникающий в результате мутации единичного гена, проявляется одновременно на молекулярном, клеточном и органном уровнях у одного индивида.

Существует несколько подходов к классификации моногенных болезней: генетический, патогенетический, клинический и др.

Классификация, основанная на генетическом принципе: согласно ей моногенные болезни можно подразделять по типам наследования – аутосомно-доминантные, аутосомно-рецессивные, Х-сцепленные доминантные, Х-сцепленные рецессивные, У-сцепленные (голандрические). Эта классификация наиболее удобна, т.к. позволяет сориентироваться относительно ситуации в семье и прогноза потомства.

Вторая классификация основана на клиническом принципе, т.е. на отнесении болезни к той или иной группе в зависимости от системы органов, наиболее вовлеченной в патологический процесс, - моногенные заболевания нервной, дыхательной, сердечно-сосудистой систем, органов зрения, кожи, психические, эндокринные и т.д.

Третья классификация основывается на патогенетическом принципе. Согласно ей все моногенные болезни можно разделить на три группы:

1. наследственные болезни обмена веществ;
2. моногенные синдромы множественных врожденных пороков развития;
3. комбинированные формы.

Рассмотрим наиболее распространенные моногенные заболевания.

Нарушение обмена аминокислот .

Наследственные заболевания, обусловленные нарушением обмена аминокислот, составляют значительную часть генетической патологии детей раннего возраста. Большинство из них начинаются после достаточно короткого периода благополучного развития ребёнка, но в дальнейшем приводят к тяжелому поражению интеллекта и физических показателей. Встречается и острое течение этих заболеваний, когда состояние новорожденного резко ухудшается на 2-5-е сутки жизни. В такой ситуации высока вероятность летального исхода ещё до момента уточнения диагноза.

Абсолютное большинство этих болезней наследуется аутосомно-рецессивно. Вероятность повторного рождения больного ребёнка в семьях, где уже регистрировалась эта патология, составляет 25%.

Фенилкетонурия (ФКУ) – самое распространенное заболевание, вызванное нарушением аминокислотного обмена. Впервые было описано в 1934 году. Это заболевание наследуется аутосомно-рецессивно.

В Западной Европе один больной ФКУ обнаруживается среди 10000-17000 новорожденных, в Беларуссии и России частота ФКУ колеблется в пределах 1 случай на 6000-10000 новорожденных. Очень редко ФКУ встречается среди негров, евреев-ашкеназов, в Японии.

Основной причиной ФКУ является дефект фермента фенилаланин-4-гидроксилазы, который способствует превращению аминокислоты фенилаланина в тирозин. Фенилаланин относится к жизненно необходимым аминокислотам, которые не синтезируются в организме, а поступают с продуктами питания, содержащими белок. Фенилаланин входит в состав многих белков человека, имеет большое значение для созревания нервной системы.

Ген, определяющий структуру фенилаланин-4-гидроксилазы, локализован на длинном плече 12-й хромосомы, содержит 70000 пар нуклеиновых оснований. Чаще всего мутация этого гена вызвана заменой одного нуклеотида (90% всех случаев заболевания).

Дефект фермента при ФКУ приводит к нарушению реакции превращения фенилаланина в тирозин. В результате в организме больного накапливается избыточное количество фенилаланина и его производных: фенилпировиноградной, фенилмолочной, фенилуксусной и др. В то же время при ФКУ в организме больного формируется недостаток продуктов реакции: тирозина, являющегося важной частью обмена нейромедиаторов (катехоламинов и серотонина), и меланина, определяющего окрашивание кожи и волос у человека.

Избыток фенилаланина и его производных оказывает непосредственное повреждающее действие на нервную систему, функцию печени, обмена белков и других веществ в организме.

Беременность и роды при ФКУ у плода обычно не имеют каких-либо специфических особенностей. Новорожденных ребёнок выглядит здоровым, так как в период в период внутриутробного развития обмен веществ матери обеспечивает нормальный уровень фенилаланина в организме плода. После рождения ребенок начинает получать белок с молоком матери. Дефект фенилаланингидроксилазы препятствует обмену содержащегося в белке грудного молока фенилаланина, который начинает постепенно накапливаться в организме больного.

Первые клинические проявления ФКУ можно заметить у 2-4-месячного ребенка. Кожа и волосы начинают терять пигментацию. Глаза становятся голубыми. Часто появляются экземоподобные изменения кожных покровов: покраснения, мокнутие и шелушение щечек и складок кожи, коричневатые корочки в области волосистой части черепа. Возникает, а затем усиливается специфический запах, описываемый как «мышиный».

Ребёнок становится вялым, теряет интерес к окружающему. С 4 месяцев становится заметной задержка моторного и психического развития. Ребёнок значительно позже начинает сидеть, ходить, не всегда способен научиться разговаривать. Степень выраженности поражения нервной системы варьирует, но при отсутствии лечения обычно регистрируется глубокая умственная отсталость. Примерно у четверти больных детей во втором полугодии жизни возникают судороги. Особенно характерны кратковременные приступы, сопровождающиеся наклонами головы («кивки»). Дети с ФКУ старше 1 года обычно расторможены, эмоционально неустойчивы.

Диагностика ФКУ основывается не только на клиническом осмотре и генеалогических данных, но и на результатах лабораторных исследований (определение фенилпировиноградной кислоты в моче). Для уточнения диагноза необходимо определение уровня фенилаланина в крови ребенка (в норме содержание фенилаланина в крови не более 4 мг%, у больного ФКУ превышает 10, а иногда и 30 мг%).

Поскольку главной причиной поражения нервной системы при классической форме ФКУ является избыток фенилаланина, то ограничение его поступления с пищей в организм больного даёт возможность предупредить патологические изменения. С этой целью применяется специальная диета, обеспечивающая только минимальную возрастную потребность в фенилаланине для ребенка. Эта аминокислота входит в структуру большинства белков, поэтому из рациона больного исключаются высокобелковые продукты: мясо, рыба, творог, яичный белок, хлебобулочные изделия и др.

Раннее введение диеты (на 1-ом месяце жизни) и её регулярное соблюдение обеспечивает практически нормальное развитие ребенка.

Строгая диетотерапия рекомендуется до 10-12 лет. После этого объем обычных продуктов питания для больных ФКУ постепенно увеличивается, и пациенты переводятся на вегетарианское питание. В случае повышенной физической или умственной нагрузки рекомендуют использовать в пищу заменители белка.

В зрелом возрасте строгая диета необходима женщинам, больным ФКУ, которые планируют деторождение. Если уровень ФА крови беременной превышает нормальный, то её ребёнок будет иметь микроцефалию, врожденный порок сердца и другие аномалии.

Нарушение обмена соединительной ткани.

Абсолютное большинство этих болезней наследуется аутосомно-доминантно. При данном типе наследования больные встречаются в каждом поколении; у больных родителей рождается больной ребёнок; вероятность наследования составляет 100% - если хотя бы один родитель гомозиготен, 75% - если оба родителя гетерозиготны, и 50% - если один родитель гетерозиготен.

Синдром Марфана. Это одна из наследственных форм врожденной генерализованной патологии соединительной ткани, впервые описана в 1886 году В. Марфаном. Частота в популяции – 1: 10000-15000.

Этиологическим фактором синдрома Марфана (СМ) является мутация в гене фибриллина, локализованном в длинном плече 15-й хромосомы.

Больные синдромом Марфана имеют характерный внешний вид: они отличаются высоким ростом, астеническим телосложением, количество подкожно-жировой клетчатки у них снижено, конечности удлинены преимущественно за счет дистальных отделов, размах рук превышает длину тела (норме эти показатели совпадают). Отмечаются длинные тонкие пальцы – паукообразные (арахнодактилия), часто наблюдается «симптом большого пальца», при котором длинный 1-ый палец кисти в поперечном положении достигает ульнарного края узкой ладони. При охватывании 1-ым и 5-м пальцами запястья другой руки они обязательно перекрываются (симптом запястья). У половины больных отмечается деформация грудной клетки (воронкообразная, килеобразная), искривление позвоночника (кифоз, сколиоз), гиперподвижность суставов, клинодактилия мизинцев, сандалевидная щель. Со стороны сердечно-сосудистой системы наиболее патогномоничными являются расширение восходящей части аорты с развитием аневризмы, пролапс сердечных клапанов. Со стороны органов зрения наиболее характерны подвывихи и вывихи хрусталиков, отслойка сетчатки, миопия, гетерохромия радужки. У половины больных отмечаются паховые, диафрагмальные, пупочные и бедренные грыжи. Может наблюдаться поликистоз почек, нефроптоз, понижение слуха, глухота.

Психические и умственное развитие больных не отличается от нормы.

Прогноз жизни и здоровья определяется прежде всего состоянием сердечно-сосудистой системы. Средняя продолжительность жизни при выраженной форме синдрома Марфана около 27 лет, хотя часть больных доживает до глубокой старости.

При ведении беременных с СМ необходимо помнить о возможности расслоения аневризмы аорты и последующего её разрыва. Эти осложнения возникают обычно на поздних стадиях беременности.

Синдромом Марфана страдали президент США Авраам Линкольн, скрипач Николо Паганини.

Нарушение обмена углеводов.

Эти заболевания развиваются при врожденной недостаточности ферментов или транспортных систем мембран клеток, которые необходимы для обмена какого-либо углевода.

Клинические проявления этих патологических состояний очень разнообразны. Но для многих из них характерно начало болезни после того, как в организм ребёнка попадает соответствующий углевод. Так, галактоземия развивается с первых дней жизни ребёнка после того, как он начинает питаться молоком, фруктоземия – обычно после введения соков, сахара и блюд прикорма. Нарушение обмена углеводов часто сопровождается нарушением их всасывания в кишечнике (синдром мальабсорбции). Накапливающийся в просвете кишки сахар увеличивает содержание воды в тонком кишечнике. Всё это приводит к диарее (поносам), вздутию и болям в животе, срыгиванию.

Однако при дефектах обмена углеводов определяется поражение и других органов: нервной системы, печени, глаз и т.д.

Эти заболевания встречаются относительно редко. Исключением является врожденная лактазная недостаточность.

Галактоземия – это патология впервые была описана в 1908 году. Ген этого заболевания локализован на коротком плече 9-й хромосомы.

Причиной классической формы галактоземии является дефицит фермента галактозо-1-фосфоуридилтрансферазы, который приводит к накоплению в тканях больного ребёнка галактозо-1-фосфата. Это заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу и встречается с частотой 1: 15000-50000.

Галактоза – основной фермент молока, в том числе и женского. Поэтому патологические изменения возникают с первых дней жизни ребёнка, как только он начинает вскармливаться молоком.

Сначала появляется рвота, диарея, желтушность кожи, которая не исчезает и после периода новорожденности. В дальнейшем увеличивается печень и селезенка. При приёме молочной пищи у ребенка регистрируется низкий уровень глюкозы в крови. В первые месяцы жизни ребёнка формируется помутнение хрусталиков глаз (катаракта), нарушаются функции почек. Постепенно становится заметной задержка умственного и физического развития, возможно возникновение судорог, даже смерть ребёнка на фоне очень низкого уровня глюкозы в крови или цирроза печени.

Главным в лечении этого дефекта обмена является назначение специальной диеты, не содержащей продуктов с галактозой. Раннее начало подобной терапии предупреждает поражение печени и почек, тяжелые неврологические изменения у таких больных. Возможно рассасывание катаракты. Уровень глюкозы крови нормализуется. Однако даже у пациентов, которые получают специальную диету с периода новорожденности, могут регистрироваться некоторые признаки поражения нервной системы и гипофункция яичников у девочек.

В настоящее время известны и другие типы галактоземии, которые не сопровождаются тяжелым нарушением состояния здоровья. Так, при атипичных вариантах заболевания, связанных с дефицитом галактокиназы и уридиндифосфогалактозо-4-эпимеразы, клинические проявления обычно отсутствуют. При недостаточности фермента галактокиназы единственным симптомом является катаракта. Поэтому у детей с врожденной катарактой необходимо исследовать уровень галактозы в моче и крови. При этом заболевании рано начатая диетотерапия тоже способствует восстановлению прозрачности хрусталика.

Нарушение обмена гормонов.

Врожденный гипотиреоз – один из самых распространенных дефектов обмена веществ. Это заболевание обнаруживается примерно у 1 на 4000 новорожденных Европы и Северной Америки. Несколько чаще эта патология встречается у девочек.

Причиной заболевания является полная или частичная недостаточность гормонов щитовидной железы (тиреоидных), которая сопровождается снижением скорости обменных процессов в организме. Подобные изменения приводят к торможению роста и развития ребёнка.

Врожденный гипотиреоз разделяют на первичный, вторичный и третичный.

Первичный гипотиреоз составляет около 90% всех случаев заболевания. Причиной его является поражение самой щитовидной железы. В большинстве случаев обнаруживается её отсутствие (аплазия) или недоразвитие (гипоплазия). Часто щитовидная железа оказывается не в обычной месте (на корне языка, в трахее и т.д.) Эта форма заболевания обычно регистрируется как единственный случай в семье. Однако описаны аутосомно-рецессивный и аутосомно-доминантный типы наследования порока развития щитовидной железы.

Примерно 10% всех случаев первичного гипотиреоза обусловлены дефектом образования гормонов. При этой форме заболевания отмечается увеличение размеров щитовидной железы у ребёнка (врожденный зоб). Данная патология наследуется аутосомно-рецессивно.

Вторичный и третичный гипотиреоз регистрируется только в 3-4% случаев. Эти формы заболевания обусловлены нарушением функции гипофиза и гипоталамуса, наследуется аутосомно-рецессивно.

В последние годы описаны случаи врожденного гипотиреоза, вызванные нечувствительностью тканей к действию тиреоидных гормонов. Это нарушение также характеризуется аутосомно-рецессивным типом наследования.

Недостаток тиреоидных гормонов приводит к задержке дифференцировки мозга, уменьшению количества нейронов, нейромедиаторов и других веществ. Все это вызывает угнетение функции ЦНС и задержку психического развития ребенка.

Кроме того, при гипотиреозе снижается активность ферментных систем, скорость окислительных процессов, происходит накопление недоокисленных продуктов обмена. В результате замедляется рост и дифференцировка практические всех тканей организма ребёнка (скелета, мышц, сердечно-сосудистой и иммунной систем, эндокринных желез и т.д.)

Клиническая картина всех форм гипотиреоза практически однотипна. Различается только степень тяжести заболевания. Возможно как легкое, малосимптомное течение при частично сохраненной функции тиреоидных гормонов, так и очень тяжелое состояние больного.

Врожденный гипотиреоз развивается постепенно в течение первых месяцев жизни ребенка. Несколько позже заболевание проявляется у детей, находящихся на естественном вскармливании, так как грудное молоко содержит тиреоидные гормоны.

У 10-15% больных детей первые признаки гипотиреоза можно обнаружить уже на первом месяце жизни. Роды таким ребёнком обычно происходят позже 40 недель (переношенная беременность). Новорожденные с этим заболеванием имеют большую массу тела, часто выше 4 кг. При осмотре такого ребёнка можно отметить отёчность тканей лица, большой язык, лежащий на губах, отёки в виде «подушечек» на тыльной поверхности кистей и стоп. В дальнейшем наблюдается грубый голос при плаче.

Больной ребёнок плохо удерживает тепло, вяло сосёт. Часто желтушность кожи сохраняется до 1 месяца и более.

Полного развития клиническая картина обычно достигает к 3-6 месяцам. Ребенок начинает отставать в росте, плохо набирает массу тела, лениво сосет. Кожа больного становится сухой, желтовато-бледной, утолщенной, часто шелушится. Обнаруживается большой язык, низкий хриплый голос, ломкие, сухие волосы, обычно холодные кисти и стопы, запоры. Мышечный тонус снижен. В этот период формируются особенности лицевого скелета: широкая запавшая переносица, широко расставленные глаза, низкий лоб.

После 5-6 месяцев становится заметной нарастающая задержка психомоторного и физического развития больного ребенка. Ребенок значительно позже начинает сидеть, ходить, формируется умственная отсталость. Изменяются пропорции скелета: укорачивается шея, конечности и пальцы, усиливаются грудной кифоз и поясничный лордоз, кисти и стопы становятся широкими. Ребенок начинает значительно отставать в росте. Сохраняются и усугубляются деформация лица, восковая бледность и утолщение кожи, низкий грубый голос. Мышечный тонус снижен. Больные страдают запорами. При осмотре обращается внимание на увеличение камер сердца, глухость его тонов, брадикардию, вздутый живот, пупочные грыжи. Лабораторное исследование обнаруживает нарушение возрастной дифференцировки скелета, анемию, гиперхолестеринемию.

Диагноз гипотиреоза подтверждается исследованием тиреотропного гормона гипофиза (ТТГ), тиреоидных гормонов: трийодтиронина (ТЗ) и тироксина (Т4) крови. Для больных характерно снижение уровня Т3 и Т4 крови. Уровень ТТГ увеличен при первичной форме заболевания и является низким при вторичном и третичном гипотиреозе.

Главным в лечении детей с врожденным гипотиреозом является постоянная, пожизненная терапия препаратами гормонов щитовидной железы. Если ребенок начинает принимать эти лекарственные средства на первом месяце жизни, то возможно обратное развитие всех патологических изменений в нервной системе. При условии раннего начала лечения и постоянного приема необходимой дозы тиреоидных гормонов под контролем их содержания в крови в абсолютном большинстве случаев психомоторное и физическое развитие больных детей оказывается в пределах нормы.

Особенности ухода за больными с наследственной патологией.

Пациенты, имеющие наследственную патологию, нуждаются в постоянном наблюдении медицинских работников. Хронические прогрессирующее течение заболевания делает необходимым длительное пребывание в стационарах разного профиля, частые обращения в амбулаторные учреждения.

Уход за такими больными представляет собой сложную задачу. Часто приходится иметь дело не с одним человеком, а с целой семьей, так как даже физически здоровые родственники могут нуждаться в психологической поддержке, помощи, а иногда и в превентивном лечении.

Режим дня больного с наследственной патологией должен быть по возможности приближен к обычному для соответствующего возраста. Организация прогулок, игр, учёбы, общения со сверстниками способствуют социальной адаптации больных и их семей. При заболеваниях, характеризующихся нарушением умственного развития, важно обеспечить частое общение с ребёнком, разнообразие игрушек и пособий, развивающие занятия. Формированию моторных навыков помогают регулярные занятия лечебной физкультурой и массажем.

Питание больных должно быть сбалансировано по основным ингредиентам и соответствовать возрасту. В случаях необходимости кормления через зонд при нарушении жевания и глотания дети должны получать протертое мясо, овощи и фрукты в соответствии с возрастом, а не только молоко и каши. Если такой ребёнок будет вскармливаться только молоком и кашами, он будет отставать по массе и длине тела, возникнет анемия и иммунодефицитное состояние.

Особого внимания заслуживает специальная диетотерапия при некоторых заболеваниях обмена веществ (фенилкетонурии, галактоземии, гиперхолестеринемии и т.д.) Необходима постоянная помощь родителям и семьям больных в организации питания. Кроме того, подобная диетотерапия должна сопровождаться регулярным контролем показателей массы и длины тела ребёнка: на 1-м голу жизни – ежемесячно, до трех лет – 1 раз в 3 месяца до подросткового возраста – каждое полугодие.

Дети с наследственной патологией часто страдают нарушением естественных отправлений. Для предупреждения запоров в питание больных вводят продукты, богатые клетчаткой, соки. При отсутствии самостоятельного стула нужно поставить очистительную клизму. Некоторые болезни обмена веществ и пороки развития органов желудочно-кишечного тракта сопровождаются учащенным стулом. В таких случаях нужно особенно тщательно следить за сухостью кожи ребёнка. Каждый раз ребенка необходимо обмыть теплой водой, промокнуть кожу мягкой салфеткой и обработать складки кожи растительным маслом или детским кремом.

Наследственные заболевания могут сопровождаться нарушением мочеиспускания. При такой патологии проводится учёт количества выпитой жидкости. При атонии мочевого пузыря, вызванной поражением нервной системы, используется его катетеризация.

Больные с наследственной патологией нуждаются в создании оптимальных условий по температуре и влажности в помещениях, где они находятся, поскольку такие дети часто страдают нарушением терморегуляции и склонны к перегреванию и переохлаждению.

Кроме того, комнаты, в которых ребенок проводит время, должны быть освобождены от опасных предметов (колющих, режущих, очень горячих и т.д.)

Пациенты, вынужденные длительное время проводить в лежащем положении, могут иметь пролежни. С целью их предупреждения необходимы: частая смена нательного и постельного белья; разглаживание складок на ткани, соприкасающейся с кожей больного; использование специальных подкладочных резиновых кругов или тканевых матрасов; систематическая смена положения тела больного. В таких случаях кожу больного необходимо обрабатывать камфорным спиртом или одеколоном 2-3 раза в день и затем присыпать тальком.

Важнейшей частью ухода за пациентами с наследственной патологией является работа с их родственниками. Доброжелательное отношение к больному, разъяснение родителям сущности заболевания, освобождение их от чувства вины перед ребенком, создание положительной установки на лечение – все это снижает тревожность в семье и улучшает результаты реабилитационных мероприятий.

Это - самая многочисленная группа наследственных болезней обмена ве­ществ. Почти все они наследуются по аутосомно-рецессивному типу. Причи­на заболеваний - недостаточность то­го или иного фермента, ответственно­го за синтез аминокислот. Болезни сопровождаются рвотой и обезвожива­нием организма, летаргическим состо­янием или возбуждением и судорога­ми. В позднем возрасте проявляется угасание умственного и физического развития.

К наследственным болезням с нару­шенным аминокислотным обменом относится фенилкетонурия, альби­низм и др.

Фенилкетонурия (ФКУ) впервые была описана А. Фелингом в 1934 г. У больных нарушено превращение ами­нокислоты фенилаланина в тирозин из-за резкого снижения активности фермента фенилаланингидроксилазы. В результате содержание фенилалани­на в крови и моче больных значитель­но возрастает. Далее фенилаланин превращается в фенилпировиноградную кислоту, которая является нейротропным ядом и нарушает формирова­ние миелиновой оболочки вокруг ак­сонов центральной нервной системы.

Фенилкетонурия встречается в среднем в мировом масштабе с часто­той 1 на 1000 новорожденных. Однако по этому показателю имеются значи­тельные различия между популяция­ми: 1:2600 в Турции, 1:4500 в Ирлан­дии, 1: 30000 в Швеции, 1:119000 в Японии. Частота гетерозиготного носительства в большинстве европей­ских популяций составляет 1:100.

Локус (фенилгидроксилазы) распо­ложен в длинном плече 12-й хромосо­мы. В настоящее время для большин­ства семей возможна молекулярно-генетическая диагностика и выявление гетерозиготного носительства. Бо­лезнь наследуется по аутосомно-доминантному типу. Известно несколько форм фенилкетонурии, которые раз­личаются по тяжести протекания бо­лезни. Это связано с наличием 4-х ал­лелей гена и их комбинациями.

Ребенок с фенилкетонурией рожда­ется здоровым, но в первые же недели в связи с поступлением фенилалани­на в организм с молоком матери раз­вивается повышенная возбудимость, судорожный синдром, склонность к дерматитам, моча и пот больных име­ют характерный «мышиный» запах, но главными симптомами ФКУ явля­ются судорожные припадки и олиго­френия.

Большинство больных - блондины со светлой кожей и голубыми глазами, что определяется недостаточным син­тезом пигмента меланина. Диагноз за­болевания устанавливается на основа­нии клинических данных и результа­тов биохимического анализа мочи (на фенилпировиноградную кислоту) и крови (на фенилаланин). С этой целью несколько капель крови на фильтро­вальной бумаге подвергают хромато­графии и определяют содержание фе­нилаланина. Иногда используют про­бу Феллинга - в 2,5 мл свежей мочи ребенка добавляют 10 капель 5% рас­твора треххлористого железа и уксус­ной кислоты. Появление сине-зелено­го окрашивания указывает на наличие заболевания.

Метод лечения фенилкетонурии в настоящее время хорошо разработан. Он состоит в назначении больному дие­ты (овощи, фрукты, варенье, мед) и спе­циально обработанных гидролизатов белков с низким содержанием фенилаланина (лофелак, кетонил, минафен и др). В настоящее время разработаны ме­тоды дородовой диагностики. Ранняя диагностика и профилактическое лече­ние предупреждают развитие болезни.

Альбинизм (глазо-кожный) описан в 1959 г. Болезнь обусловлена отсутст­вием синтеза фермента тирозиназы. Для нее характерна обесцвеченность кожи, волос, глаз, независимо от расы и возраста. Кожа больных розово-красная, совершенно не загорает. Име­ет предрасположенность к злокачест­венным новообразованиям. Волосы белые или желтоватые. Радужка серо-голубого цвета, но может быть и розо­ватая из-за отражения света от глазно­го дна. Больным свойственна сильная светобоязнь, их зрение снижено и не улучшается с возрастом.

Альбинизм встречается с частотой 1 на 39.000, наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Ген лока­лизован на длинном плече 11-й хромо­сомы.

Наследственные заболевания, связанные с нарушением

обмена углеводов

Известно, что углеводы входят в со­став ряда биологически-активных ве­ществ - гормонов, ферментов, мукополисахаридов, выполняющих энерге­тическую и структурную функции. В результате нарушения углеводного об­мена развивается гликогеновая бо­лезнь, галактоземия и др.

Гликогеновая болезнь связана с на­рушением синтеза и разложения гли­когена - животного крахмала. Глико­ген образуется из глюкозы при голода­нии; в норме он снова превращается в глюкозу и усваивается организмом. При нарушении этих процессов у че­ловека развиваются тяжелые заболе­вания - различные типы гликогенозов. К ним относятся болезнь Гирке, бо­лезнь Помпе и др.

Гликогеноз (I тип - болезнь Гирке ). У больных в печени, почках и слизис­той кишечника накапливается боль­шое количество гликогена. Превраще­ние его в глюкозу не происходит, т.к. отсутствует фермент глюко-6-фосфатаза, регулирующий уровень глюкозы в крови. В результате у больного развивается гипогликемия, в печени, поч­ках и слизистой кишечника накапли­вается гликоген. Болезнь Гирке насле­дуется по аутосомно-рецессивному типу.

Сразу после рождения главными симптомами болезни являются гликогемические судороги и гепатомегалия (увеличение печени). С 1-го года жизни отмечается задержка роста. Характерен вид больного: большая голова, «куколь­ное лицо», короткая шея, выступающий живот. Кроме того, отмечают­ся носовые кровотечения, задержка фи­зического и полового развития, мышеч­ная гипотония. Интеллект при этом нормальный. В крови повышается уро­вень мочевой кислоты, так что с возрас­том может развиться подагра.

В качестве лечения используется диетотерапия: частый прием пищи, по­вышенное содержание углеводов и ог­раничение жиров в диете.

Гликогеноз (II тип - болезнь Пом­пе ) протекает в более тяжелой форме. Гликоген накапливается как в печени, так и в скелетных мышцах, миокарде, легких, селезенке, надпочечниках, стенках сосудов, в нейронах.

У новорожденных спустя 1-2 месяца появляется мышечная слабость, дефи­цит 1,4-глюкозидазы в печени и в мышцах. В этот же период возникают кардиомегалия (увеличение сердца) и макроглоссия (патологическое увели­чение языка). Нередко у больных раз­вивается тяжелая форма пневмонии из-за накопления секрета в дыхатель­ных путях. Дети погибают на первом году жизни.

Болезнь наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Ген локализован на длинном плече 17-й хромосомы. Диагностика заболевания возможна еще до рождения ребенка. С этой це­лью определяют активность фермента 1,4-глюкозидазы в амниотической жидкости и ее клетках.

Галактоземия. При этом заболева­нии происходит накопление в крови больного галактозы, что приводит к поражению многих органов: печени, нервной системы, глаз и др. Симптомы болезни появляются у новорожденных после приема молока, поскольку га­лактоза - составная часть молочного сахара лактозы. При гидролизе лакто­зы образуются глюкоза и галактоза. Последняя необходима для миелинизации нервных волокон. При избытке галактозы в организме она в норме превращается в глюкозу с помощью фермента галактоза-1 -фосфат-уридилтрансферазы. При понижении актив­ности этого фермента происходит на­копление галактоза-1-фосфата, ток­сичного для печени, мозга, хрусталика глаза.

Болезнь проявляется с первых дней жизни расстройствами пищеварения, интоксикацией (понос, рвота, обезво­живание). У больных увеличивается пе­чень, развивается печеночная недоста­точность и желтуха. Обнаруживается катаракта (помутнение хрусталика гла­за), умственная отсталость. У погибших в первый год жизни детей при вскрытии обнаруживают цирроз печени.

Наиболее точные методы диагнос­тики галактоземии - определение ак­тивности фермента галактоза-1-фосфат-уридилтрансферазы в эритроци­тах, а также галактозы в крови и моче, где уровни ее увеличены. При исклю­чении из пищи молока (источника галактозы) и раннем назначении диеты больные дети могут нормально разви­ваться.

Тип наследования галактоземии - аутосомно-рецессивный. Ген локали­зован на коротком плече 9-й хромосо­мы. Болезнь встречается с частотой 1 на 16.000 новорожденных.

Наследственные заболевания, связанные с нарушением

липидного обмена

Наследственные болезни обмена ли­пидов (липидозы) подразделяются на два основных типа:

1) внутриклеточ­ные, при которых происходит накоп­ление липидов в клетках различных тканей;

2) болезни с нарушением ме­таболизма липопротеидов, содержа­щихся в крови.

К числу наиболее изученных на­следственных заболеваний липидного обмена первого типа относятся бо­лезнь Гоше, болезнь Ниманна-Пика и амавротическая идиотия (болезнь Тея-Сакса).

Болезнь Гоше характеризуется на­коплением цереброзидов в клетках нервной и ретикуло-эндотелиальной системы, обусловленным дефицитом фермента глюкоцереброзидазы. Это приводит к накоплению в клетках ре­тикуло-эндотелиальной системы глюкоцереброзида. В клетках мозга, пече­ни, лимфатических узлах обнаружива­ются крупные клетки Гоше. Накопле­ние цереброзида в клетках нервной си­стемы приводит к их разрушению.

Выделяют детскую и ювенильную формы болезни. Детская проявляется в первые месяцы жизни задержкой умст­венного и физического развития, увели­чением живота, печени и селезенки, за­труднением глотания, спазмом гортани. Возможна дыхательная недостаточность, инфильтрация (уплотнение легких клет­ками Гоше) и судороги. Смерть наступает на первом году жизни.

Наиболее часто встречается ювенильная форма болезни Гоше. Она по­ражает детей различного возраста и носит хронический характер. Заболе­вание проявляется, как правило, на первом году жизни. Возникают пиг­ментация кожи (коричневые пятна), остеопороз (снижение плотности кости), переломы, деформация костей. В тканях мозга, печени, селезенки, кост­ного мозга содержится большое коли­чество глюкоцереброзидов. В лейко­цитах, клетках печени и селезенки снижена активность глюкозидазы. Тип наследования - аутосомно-рецессивный. Ген локализован на длинном пле­че 1-й хромосомы.

Болезнь Ниманн-Пика обусловлена снижением активности фермента сфингомиелиназы. В результате про­исходит накопление сфингомиелина в клетках печени, селезенке, мозге, ретикуло-эндотелиальной системе. Вслед­ствие дегенерации нервных клеток нарушается деятельность нервной си­стемы.

Выделяют несколько форм заболева­ния, различающихся клинически (вре­мя начала, течение и тяжесть невроло­гических проявлений). Однако имеют­ся и общие для всех форм симптомы.

Болезнь чаще проявляется в раннем возрасте. У ребенка увеличиваются лимфатические узлы, размеры живота, печени и селезенки; отмечаются рвота, отказ от пищи, мышечная слабость, снижение слуха и зрение. У 20-30% детей на сетчатке глаза обнару­живается пятно вишневого цвета (симптом «вишневой косточки»). По­ражение нервной системы ведет к от­ставанию нервно-психического разви­тия, глухоте, слепоте. Резко снижается устойчивость к инфекционным забо­леваниям. Дети погибают в раннем возрасте. Наследование болезни - аутосомно-рецессивное.

Диагностика болезни Ниманна-Пи­ка основана на выявлении в плазме крови и спинномозговой жидкости повышенного содержания сфингомие­лина. В периферической крови выяв­ляются большие зернистые пенистые клетки Пика. Лечение симптоматиче­ское.

Амавротическая идиотия (болезнь Тея-Сакса) также относится к заболе­ваниям, связанным с нарушением липидного обмена. Для нее характерно отложение в клетках мозга, печени, селезенки и других органах липида ганглиозида. Причина - снижение ак­тивности фермента гексозаминидазы А в организме. В результате происхо­дит разрушение аксонов нервных кле­ток.

Болезнь проявляется в первые меся­цы жизни. Ребенок становится вялым, малоподвижным, безразличным к ок­ружающим. Задержка психического развития приводит к снижению интел­лекта до степени идиотии. Отмечается мышечная гипотония, судороги, харак­терный симптом «вишневой косточки» на сетчатке глаза. К концу первого го­да жизни наступает слепота. Причина - атрофия зрительных нервов. Позд­нее развивается полная обездвижен­ность. Смерть наступает в 3-4 года. Тип наследования болезни - аутосомно-рецессивный. Ген локализован на длинном плече 15-й хромосомы.

Наследственные болезни соединительной ткани

Соединительная ткань в орга­низме выполняет опорную, трофическую и защитную функции. Сложная структура соединительной ткани задана генетически. Патология в ее системе является причиной различ­ных наследственных заболеваний и обусловлена в той или иной степени нарушениями строения структурных белков - коллагенов.

Большинство болезней соедини­тельной ткани связано с дефектами опорно-двигательного аппарата и ко­жи. К числу их относятся синдром Марфана, мукополисахаридозы.

Синдром Марфана относится к числу наследствен­ных болезней обмена веществ и харак­теризуется системным поражением соединительной ткани. Наследуется по аутосомно-доминантному типу с высо­кой пенетрантностью и различной сте­пенью экспрессивности. С этим связан значительный клинический и возраст­ной полиморфизм. Впервые синдром был описан В. Марфаном в 1886 г. Причина болезни - мутация в гене, от­ветственном за синтез белка соедини­тельнотканных волокон фибриллина. Блокирование его синтеза приводит к повышенной растяжимости соедини­тельной ткани.

Больных с синдромом Марфана от­личают высокий рост, длинные пальцы, деформация груд­ной клетки (воронкообразная, килевидная, уплощенная), плоскостопие. Нередко имеют место бед­ренные и паховые грыжи, гипоплазия (недоразвитие) мышц, мышечная ги­потония, ухудшение зрения, измене­ние формы и размера хрусталика, миопия (вплоть до отслойки сетчатки), гетерохромия (разное окра­шивание участков радужки); подвы­вих хрусталика, катаракта, косоглазие.

Помимо перечисленного, при синд­роме Марфана характерны врожден­ные пороки сердца, расширение аорты с развитием аневризмы. Нередко отме­чаются расстройства органов дыхания, поражения желудочно-кишечного тракта и мочевыводящей системы.

Лечение в основном симптоматиче­ское. Положительное действие оказы­вают массаж, лечебная физкультура, а в ряде случаев оперативное вмеша­тельство. Большое значение имеет ранняя диагностика заболевания. Час­тота синдрома Марфана в популяции равна 1:10.000 (1:15.000).

Синдромом Марфана страдали президент США Авраам Линкольн, великий итальян­ский скрипач и композитор Николо Паганини.

Мукополисахаридозы представле­ны целой группой наследственных за­болеваний соединительной ткани. Для них характерно нарушение в организме метаболизма кислых гликозаминогликанов, что связано с недостаточностью лизосомальных ферментов. В результа­те патологические продукты обмена от­кладываются в соединительной ткани, в печени, селезенке, роговице и в клет­ках центральной нервной системы. Первые сведения о мукополисахаридозах появились в 1900 г., а затем в 1917-1919 гг.

При мукополисахаридозах поража­ются опорно-двигательный аппарат, внутренние органы, глаза, нервная си­стема. Клиническими признаками болезни служат: замедление роста, короткая шея и туловище, деформация костей, снижение интеллекта, грубые черты лица с крупными губами и языком, пу­почные и паховые грыжи, пороки серд­ца, нарушение психического развития с отставанием от нормы.

Тип наследования болезни - аутосомно-рецессивный. Ген картирован на коротком плече 4-й хромосомы.

Всего выделяют 8 основных типов мукополисахаридозов в зависимости от снижения активности разных фер­ментов и особенностей клинических признаков. Для определения типа за­болевания исследуются биохимичес­кие показатели кислых гликозаминоглюканов в крови и моче больных.

Лечение: диетотерапия, физиопро­цедуры (электрофорез, магнитотерапия, массаж, лечебная физкультура и др.), гормональные и сердечно-сосуди­стые средства.

Наследственные нарушения обмена в эритроцитах

Гемолитические анемии включают заболевания, обусловленные сниже­нием уровня гемоглобина и укороче­нием срока жизни эритроцитов. Кроме того, причиной болезни могут быть:

Нарушение мембраны эритроци­тов.

Нарушение активности фермен­тов эритроцитов (ферментов, гликоли­за пентозофосфатного цикла и др.).

Нарушение структуры или синте­за гемоглобина.

Наиболее распространенная форма наследственной гемолитической анемии у человека - наследственный микросфероцитоз- гемолитическая анемия Минков ского-Шоффара. Болезнь описана в 1900г. Примерно в половине случаев она проявляется у новорожденных. Диагноз ставится в возрасте 3-10 лет. Заболевание обусловлено генетичес­кими аномалиями эритроцитов и свя­зано с врожденной недостаточностью липидов их оболочки. В результате по­вышения проницаемости мембраны в клетку проникают ионы натрия, и те­ряется АТФ. Эритроциты принимают сферическую форму. Измененные эри­троциты разрушаются в селезенке с образованием токсического белка - билирубина.

При данном заболевании отмечают желтуху, анемию, спленомегалию (раз­рыв селезенки), изменения скелета. Болезнь может протекать в двух фор­мах - хронической и острой, при кото­рой усиливается гемолиз, обусловли­вающий анемию.

У детей в первые месяцы жизни час­то возникает «ядерная желтуха». При­чина - поражение ядер головного моз­га за счет высокого содержания били­рубина. В более старшем возрасте вы­сокий уровень билирубина приводит к образованию камней и развитию желчекаменной болезни.

Для больных характерно увеличение селезенки и печени, деформация скеле­та, нарушение расположения зубов.

Тип наследования - аутосомно-доминантный с неполной пенетрантностью. Ген картирован на коротком плече 8-й хромосомы.

Наследственные аномалии циркулирующих белков. Гемоглобинопатии - это болезни, связанные с наследственным наруше­нием синтеза гемоглобина. Выделяют количественные (структурные) и каче­ственные их формы. Первые характе­ризуются изменением первичной структуры белков гемоглобина, что мо­жет приводить к нарушению его ста­бильности и функции. При качествен­ных формах структура гемоглобина ос­тается нормальной, снижена лишь скорость синтеза глобиновых цепей.

Талассемии. Данная патология обус­ловлена снижением скорости синтеза полипептидных цепей нормального ге­моглобина А. Впервые болезнь описана в 1925 г. Ее название происходит от греческого «Таласа» - Средиземное море. Полагают, что со средиземноморским регионом связано происхождение боль­шинства носителей гена талассемии.

Талассемия встречается в гомо- и ге­терозиготных формах. По клинической картине принято различать большую, промежуточную, малую и минималь­ную формы. Остановимся на одной из них.

Гомозиготная (большая) талассе­ мия, она же - анемия Кули вызывает­ся резким снижением образования ге­моглобина HbA 1 и увеличением коли­чества гемоглобина F.

Клинически болезнь проявляется к концу первого года жизни ребенка. Для нее характерны монголоидность лица, башенный тип черепа, отстава­ние физического развития. При дан­ной патологии в крови больного обна­руживаются мишеневидные эритроци­ты с низким содержанием Нв, укоро­ченной продолжительностью жизни и повышенной осмотической стойкос­тью. У больных отмечается увеличе­ние селезенки и, реже, печени.

По тяжести заболевания выделяют несколько форм талассемии. Тяжелая талассемия заканчивается быстрой ги­белью в первые месяцы жизни ребен­ка. При хронической - больные дети доживают до 5-8 лет, а при легких фор­мах больные доживают до взрослого возраста.

Серповидноклеточная анемия - наиболее часто встречаемое наследст­венное заболевание, вызванное изме­нением структуры молекулы гемогло­бина. Люди, страдающие серповидно-клеточной анемией, в большинстве случаев погибают, не достигнув зрело­го возраста. В условиях низкого пар­циального давления кислорода их эри­троциты приобретают форму серпа. У родителей больного эритроциты имеют несколько измененную форму, но они не страдают анемией.

Это заболевание впервые обнару­жил в 1910 г. Дж. Херрик у студента, страдавшего тяжелой формой анемии. В крови больного он выявил эритроциты необычной серповидной формы.

В 1946 г. Нобелевский лауреат Л. Полинг с коллегами провели биохи­мический и генетический анализ гемо­глобина больных и здоровых людей и показали, что гемоглобины нормаль­ных и серповидноклеточных эритро­цитов различаются по подвижности в электрическом поле и растворимости. Оказалось, что гемоглобин у людей с признаками серповидноклеточности представляет смесь равных количеств и нормального и мутантного гемогло­бина. Стало ясно, что мутация, вызы­вающая серповидноклеточную ане­мию, связана с изменением химичес­кой структуры гемоглобина. Дальнейшие исследования показа­ли, что в случае серповидноклеточной анемии происходит замена глютаминовой кислоты на валин в шестой паре нуклеотидов гена, кодирующего бетта-цепь гемоглобина человека. У гетерозигот измененный гемоглобин состав­ляет 20-45 %, у гомозигот - 60-99 % общего гемоглобина.

При данной патологии отмечают бледность кожи и слизистых оболочек, желтушность. У 60% детей увеличена печень. Отмечается также шумы в об­ласти сердца и др. Болезнь протекает в виде чередования кризов и ремиссий.

Специальных методов лечения нет. Важное значение имеет предохранение больного от воздействия факторов, про­воцирующих развитие болезни (гипо­ксия, обезвоживание, холод и др.).

Хромосомные болезни человека

Хромосомные болезни - это большая группа врожденных наследственных болезней с множественными врожденными по­роками развития. В их основе лежат хромосомные или геномные мутации. Эти два разных типа мутаций для краткости объединяют термином «хромосомные аномалии».

Выделение, по меньшей мере, трех хромосом­ных болезней как клинических синдромов врожденных наруше­ний развития сделано до установления их хромосомной природы.

Наиболее часто встречающаяся болезнь, трисомия 21, клини­чески была описана в 1866 г. английским педиатром Л. Дауном и получила название «синдром Дауна». В дальнейшем причина син­дрома не раз подвергалась генетическому анализу. Высказывались предположения о доминантной мутации, о врожденной инфек­ции, о хромосомной природе.

Первое клиническое описание синдрома моносомии по Х-хромосоме как отдельной формы болезни было сделано русским кли­ницистом Н.А. Шерешевским в 1925г., а в 1938г. Г. Тернер так­же описал этот синдром. По фамилии этих ученых моносомию по Х-хромосоме называют синдромом Шерешевского-Тернера.

Аномалии в системе половых хромосом у мужчин (трисомия XXY) как клинический синдром впервые описал Г. Клайнфелтер в 1942 г. Перечисленные заболевания стали объектом первых клинико-цитогенетических исследований, проведенных в 1959 г.

Этиологическими факторами хромосомной патологии являют­ся все виды хромосомных мутаций и некоторые геномные мута­ции. Хотя геномные мутации в животном и растительном мире многообразны, у человека обнаружены только 3 типа геномных мутаций: тетраплоидия, триплоидия и анеуплоидия. Из всех ва­риантов анеуплоидий встречаются только трисомии по аутосомам, полисомии по половым хромосомам (три-, тетра- и пентасомии), а из моносомии встречается только моносомия X.

Что касается хромосомных мутаций, то у человека обнаружены все их типы (делеции, дупликации, инверсии, транслокации). К хромосомным относятся болезни, обусловленные геномными мутация­ми или структурными изменениями отдельных хромосом.

В основе классификации хромосомной патологии лежат 3 прин­ципа, позволяющие точно охарактеризовать форму хромосомной патологии.

Первый принцип - этиологический - характеристика хромосомной или геномной мутации (триплоидия, простая трисомия по хромосоме 21, час­тичная моносомия и т.д.) с учетом конкретной хромосомы. Для каждой формы хромосомной патологии устанавливается, какая структура вовлече­на в патологический процесс (хромосома, сегмент) и в чем состоит генетическое нарушение (недостаток или избыток хромосомного материала). Дифференциация хромосомной патологии на основа­нии клинической картины не имеет существенного значения, по­скольку разным хромосомным аномалиям свойственна большая общность нарушений развития.

Второй принцип - определение типа клеток, в которых возник­ ла мутация (в гаметах или зиготе). Гаметические мутации ведут к полным формам хромосомных болезней. У таких индивидов все клетки несут унаследованную с гаметой хромосомную аномалию. Если хромосомная аномалия возникает в зиготе или на ранних стадиях дробления (такие мутации называют соматическими, в отличие от гаметических), то развивается организм с клетками разной хромосомной конституции (два типа и более). Такие фор­мы хромосомных болезней называют мозаичными. Для возникновения мозаичных форм, по клинической карти­не совпадающих с полными формами, нужно не менее 10% клеток с аномальным набором.

Третий принцип - это выявление поколения, в котором возник­ ла мутация : возникла она заново в гаметах здоровых родителей (спорадические случаи) или родители уже имели такую аномалию (наследуемые, или семейные, формы). Из поколения в поколение передаются не более 3-5 % из них. Хромосомными нарушениями обусловлены примерно 50 % спонтан­ных абортов и 7 % всех мертворождений.

Все хромосомные болезни принято делить на две группы.

Болезни, связанные с аномалиями числа хромосом

В эту группу входят три подгруппы:

Болезни, обусловленные наруше­нием числа

Болезни, связанные с увеличени­ем или уменьшением числа половых Х- и Y-хромосом.

3.Болезни, причиной которых явля­ется полиплоидия

Кратное увеличение гаплоидного набора хромосом.

Болезни, связанные со структурными нарушениями

(аберрациями) хромосом

Их причинами бывают:

Транслокации - обменные пере­стройки между негомологичными хромосомами.

Делеции - потери участка хромо­сомы.

Инверсии - повороты участка хромосомы на 180 градусов.

Дупликации - удвоения участка хромосомы

Изохромосомия - хромосомы с повторяющимися генетическим материалом в обоих плечах.

Возникновение кольцевых хромо­сом (соединение двух концевых делеции в обоих плечах хромосомы).

В настоящее время у человека изве­стно более 700 заболеваний, вы­званных структурными нарушениями хромосом. Имеющиеся данные пока­зывают, что около 25% приходится на аутосомные трисомии, 46% - на пато­логию половых хромосом. Структур­ные перестройки составляют 10,4%. Среди хромосомных перестроек наи­более часто встречаются транслокации и делеции.

Болезни, связанные с абберациями хромосом

Синдром Дауна (трисомия по 21-й хромосоме). Кнаиболее распространенным заболеваниям с количествен­ным нарушением хромосом относится трисомия 21 (наличие 47 хромосом вместо 46 за счет лишней хромосомы 21-й пары). Трисомия 21, или синдром Дауна, встречается с частотой 1 на 700-800 рождений, не имеет какой-либо временной, этнической или географической разницы при одинаковом возрасте родителей. Данное заболевание от­носится к числу наиболее распрост­раненных и изученных патологий человека. Частота рождения детей с болезнью Дауна зависит от возраста матери и в меньшей степени от возра­ста отца.

С возрастом существенно увеличивается вероятность рождения детей с синдромом Дауна. Так, у женщин в возрасте 45 лет она составляет около 3%. Высокая частота детей с синдромом Дауна (около 2%) наблюдается у рано рожающих женщин (до 18 лет). Следовательно, для популяционных сравнений частоты рождения детей с синдромом Дауна надо принимать во внимание распределение рожающих женщин по возрасту (доля женщин, рожающих после 30-35 лет, в общем числе рожающих). Это распределение иногда меняется в течение 2-3 лет для одного и того же населения (например, при резком изменении экономической ситуации в стране). Рост частоты синдрома Дауна с увеличением материнско­го возраста известен, но большинство детей с синдромом Дауна все-таки рождены матерями моложе 30 лет. Это связано с большим числом беременностей в этой возрастной группе по сравнению с женщинами более старшего возраста.

В литературе описана «пучковость» рождения детей с синд­ромом Дауна в определенные промежутки времени в некоторых странах (городах, провинциях). Эти случаи можно объяснить скорее стохастическими колебаниями спонтанного уровня не­расхождения хромосом, чем воздействием предполагаемых эти­ологических факторов (вирусная инфекция, низкие дозы ради­ации, хлорофос).

Клинически синдром Дауна был описан в 1866 г. Его генетическая природа была расшифрована значительно позже – в 1959 г., когда Лежен с сотрудниками обнаружили в кариотипе этих больных лишнюю хромосому 21. Описаны и более редкие цитогенетические варианты болезни Дауна - транслокационный и мозаичный. На транслокационный вариант приходится около 3% случаев. Число хромосом в кариотипе таких больных нормальное - 46, так как дополнительная 21-я хромосома транслоцирована (переме­щена) на другую аутосому. Мозаичные варианты составляют 2% всех случаев заболевания.

Соотношение мальчиков и девочек с синдромом Дауна со­ставляет 1:1.

Клиническая симптоматикасиндрома Дауна разнообразна: это и врожденные пороки развития, и нарушения постнатального развития нервной системы, и вторичный иммунодефицит и т.п. Дети с синдромом Дауна рождаются в срок, но с умеренно выраженной пренатальной гипоплазией (на 8-10% ниже средних величин). Многие симптомы синдрома Дауна заметны уже при рождении и в последую­щем проявляются более четко. Квалифицированный педиатр устанав­ливает правильный диагноз синдрома Дауна в родильном доме не менее чем в 90% случаев. Из черепно-лицевых дизморфий отмечаются монголоидный разрез глаз (по этой причине синдром Дауна долго называли монголоидизмом), брахицефалия, круглое уплощенное лицо, плоская спинка носа, эпикант, крупный (обычно высунутый) язык, деформированные ушные раковины. Мышечная гипото­ния сочетается с разболтанностью суставов. Часто встреча­ются врожденный порок сердца, типичные измене­ния дерматоглифики (четырехпальцевая, или «обезьянья», складка на ладони, две кожные складки вместо трех на мизинце). Пороки ЖКТ наблюдаются редко.

Диагноз синдрома Дауна устанавливают на основании сочетания нескольких симптомов. Наличие 4-5 из них достоверно указыва­ет на синдром Дауна: 1) уплощение профиля лица (90%); 2) отсут­ствие сосательного рефлекса (85%); 3) мышечная гипотония (80%); 4) монголоидный разрез глазных щелей (80%); 5) избыток кожи на шее (80%); 6) разболтанность суставов (80%); 7) диспластичньй таз (70%); 8) диспластичные (деформированные) ушные раковины (60%); 9) клинодактилия мизинца (60%); 10) четырехпальцевая сгибательная складка (поперечная линия) ладони (45%). Рост взрос­лых больных на 20 см ниже среднего.

Реакция детей с синдромом Дауна на воздействия окружающей среды часто патологическая в связи со слабым клеточным и гумо­ральным иммунитетом, снижением репарации ДНК, недостаточ­ной выработкой пищеварительных ферментов, ограниченными компенсаторными возможностями всех систем. По этой причине дети с синдромом Дауна часто болеют пневмониями, тяжело пере­носят детские инфекции. У них отмечается недостаток массы тела, выражен гиповитаминоз.

Врожденные пороки внутренних органов, сниженная приспо­собляемость детей с синдромом Дауна часто приводят к смерти в первые 5 лет. Следствием измененного иммунитета и недостаточ­ности репарационных систем (для поврежденной ДНК) являются лейкозы, часто возникающие у больных с синдромом Дауна.

Умственное развитие больных с синдромом Дауна отстает. Задержка умственного разви­тия может достигать уровня имбецильности без специальных мето­дов обучения. Коэффициент умственного развития (англ. IQ) у разных детей может составлять от 25 до 75. Дети с синдромом Дауна ласковые, внимательные, послушные, терпеливые при обучении.

Диагностика данного синдрома не вызывает особых труднос­тей. Важной проблемой в настоящее время является коренное изменение общественного мнения и мнения специалистов отно­сительно обучаемости этих детей, необходимости развивающего обучения и интеграции в среду здоровых сверстников, важнос­ти разработки и реализации специальных программ по их социальной адаптации и творческому развитию.

90% детей с синдромом Дауна, рожденных в России, родители оставляют на попечение государства. Родители часто не знают, что при правильном обучении такие дети могут стать полноценными членами общества.

Лечебная помощь детям с синдромом Дауна многопланова и неспецифична. Врожденные пороки сердца устраняются опера­тивно. Постоянно проводится общеукрепляющее лечение. Пита­ние должно быть полноценным. Необходимы внимательный уход за больным ребенком, защита от действия вредных факторов ок­ружающей среды (простуда, инфекции). Большие успехи в сохра­нении жизни детей с синдромом Дауна и их развитии обеспечи­вают специальные методы обучения, укрепления физического здоровья с раннего детства, некоторые формы лекарственной те­рапии, направленные на улучшение функций ЦНС. Многие боль­ные с трисомией 21 теперь способны вести самостоятельную жизнь, овладевают несложными профессиями, создают семьи.

Синдром Патау (трисомия по 13-й хромосоме) описан в 1960г. у детей с множественными врожденными поро­ками развития. Встречается у ново­рожденных с частотой 1:5000 - 1:7000. Болезнь обсуловлена трисомией по 13-й хромосоме у 80-85% больных с синд­ромом Патау. Нерасхождение хромо­сом в мейозе происходит чаще всего у матери. Мальчики и девочки с синдромом Па­тау рождаются с одинаковой частотой.

Характерное осложнение беременности при вынашивании плода с син­дромом Патау - многоводие: оно встречается почти в 50% случаев. Синдром Патау сопровождается множественными врожденными пороками развития головного мозга и лица. Это патогене­тически единая группа ранних (и, следовательно, тяжелых) наруше­ний формирования головного мозга, глазных яблок, костей мозговой и лицевой частей черепа. Окружность черепа обычно уменьшена. Лоб скошенный, низкий; глазные щели узкие, переносье запавшее, ушные раковины низко расположенные и деформированные. Типичный признак синдрома Патау - расщели­ны верхней губы и нёба (обычно двусторонние). Всегда обнаружива­ются пороки нескольких внутренних органов в разных комбинациях: дефекты перегородок сердца, незавершенный поворот кишечника, кисты почек, аномалии внутренних половых органов (у дево­чек - это удвоение матки и влагалища, у мальчиков - крипторхизм - задержка яичка при спускании в мошонку), дефекты под­желудочной железы. Как правило, наблюдаются полидактилия (чаще двусторонняя и на руках). У 80-85% больных выявляется глухота. При рождении больные дети отлича­ются малым весом, хотя рождаются в срок.

В связи с тяжелыми врожденными пороками развития большин­ство детей с синдромом Патау умирают в первые недели или месяцы жизни (95% умирают до 1 года). Однако некоторые больные живут несколько лет. Более того, в развитых странах отмечается тенденция увеличения продолжительности жизни больных с синдромом Патау до 5 лет (около 15% больных) и даже до 10 лет (2-3% больных).

Лечебная помощь детям с синдромом Патау неспецифическая: операции по поводу врожденных пороков развития (по жизнен­ным показаниям), общеукрепляющее лечение, тщательный уход, профилактика простудных и инфекционных болезней. Дети с синдромом Патау практически всегда глубокие идиоты.

Синдром Эдвардса (трисомия по 18-й хромосоме). Описан в 1960г. Эдвардсом. Частота больных среди ново­рожденных равна 1:5000 - 1:7000. Со­отношение мальчиков и девочек с син­дромом Эдвардса составляет 1:3. При­чины преобладания больных девочек пока не известны. Почти во всех случаях синдром Эдвардса обусловлен простой трисомной формой (гаметическая мутация у одного из родите­лей).

При синдроме Эдвардса отмечается выраженная задержка пренатального развития при нормальной продолжительности бере­менности (роды в срок). Наиболее характерными особеннос­тями синдрома являются множественные врожденные пороки раз­вития лицевой части черепа, сердца, костной системы, половых органов. Череп долихоцефалической (удлиненной) формы; нижняя челюсть и отверстие рта маленькие; глазные щели узкие и короткие; ушные раковины деформированные и низко расположенные. Из других внешних признаков отмечаются флексорное положение кистей, аномальная стопа (пятка выступает, свод провисает), I палец стоп короче II пальца. Спинномозговая грыжа и расщелина губы встре­чаются редко (5% случаев синдрома Эдвардса).

Дети с синдромом Эдвардса умирают в раннем возрасте (90% до 1 года) от осложнений, обусловленных врожденными пороками раз­вития (асфиксия, пневмония, кишечная непроходимость, сердечно­сосудистая недостаточность).

Синдромы, обусловленные внутрихромосомными

перестройками

Кэтому типу перестроек хромосом (наряду с делециями, дупликациями и инверсиями) относятся частичные трисомии и моносомии аутосом.

Синдром «кошачьего крика» связан с делецией короткого плеча 5-й хромо­сомы. Впервые описан Дж.Леженом в 1963 г. Признаком его служит необыч­ный плач детей, напоминающий мяука­нье или крик кошки. Это связано с пато­логией гортани или голосовых связок. Однако с возрастом этот крик исчезает.

Клиническая картина синдрома зна­чительно варьирует. Наиболее типич­ным, помимо «кошачьего крика», явля­ется умственное и физическое недо­развитие, микроцефалия (аномально уменьшенная голова).

Своеобразен внешний вид больных: лунообразное лицо, микрогения (ма­ленькие размеры верхней челюсти), эпикант (вертикальная складка кожи у внутреннего угла глазной щели), высо­кое небо, плоская спинка носа, косо­глазие. Ушные раковины расположены низко и деформированы. Отмечаются также врожденные пороки сердца, па­тология костно-мышечной системы, синдактилия стоп (полное или частич­ное сращение соседних пальцев), плос­костопие, косолапость и др., мышеч­ная гипотония.

Большинство детей умирает в ран­нем возрасте. Вместе с тем известны описания больных старше 50 лет. Популяционная частота синдрома «коша­чьего крика» 1:40000 - 1:50000 ново­рожденных. Размер делеции в разных случаях различен.

Синдром Вольфа-Хиршхорна впер­вые описан в 1965г. У 80 % страдаю­щих им новорожденных цитологичес­кую основу данного синдрома состав­ляет делеция короткого плеча 4-й хро­мосомы. Отмечается, что большинство делеций возникает заново, около 13 % происходит в ре­зультате транслокаций у родителей. Реже в геноме больных, помимо траснлокации, имеются и кольцевые хромосомы. Наряду с делениями хро­мосом, патология у новорожденных может быть обусловлена инверсиями, дупликациями, изохромосомами.

Болезнь характеризуется многочис­ленными врожденными пороками раз­вития, задержкой умственного и пси­хомоторного развития.

У новорожденных небольшой вес при нормальной продолжительности беременности. Среди внешних призна­ков отмечаются: микроцефалия, клю­вовидный нос, эпикант, антимонголо­идный разрез глаз (опущение наружных углов глазных щелей), аномаль­ные ушные раковины, расщелина верхней губы и неба, маленький рот, деформация стоп и др.

Частота этого синдрома низкая - 1:100000 рождений.

Жизнеспособность детей резко снижена, большинство умира­ют в возрасте до 1 года. Описан лишь 1 больной в возрасте 25 лет.

Синдромы с числовыми аномалиями половых хромосом

Синдром Шерешевского-Тернера впервые описан Н.А. Шерешевским в 1925 г., а позднее, в 1938 г. Х.Х. Терне­ром.Причиной болезни является наруше­ние расхождения половых хромосом. Болеют только женщины, у них отсут­ствует одна Х-хромосома (45 ХО).

Частота встречаемости синдрома 1:3000 новорожденных девочек. Отмечается, что только у 20% женщин бере­менность больным плодом сохраняет­ся до конца и рождается живой ребе­нок. В остальных случаях происходит самопроизвольный аборт или мертворождение.

Для синдрома характерны: низкорослость, половой инфантилизм, со­матические нарушения. У детей уже на первом году жизни отмечается от­ставание в росте, что становится наи­более четко заметно к 9-10 годам. Средний рост больных взрослых жен­щин составляет в среднем 135 см. У них имеются аномалии в развитии скелета: короткая шея с боковыми кожными складками, короткая и ши­рокая грудная клетка, чрезмерная по­движность локтевых и коленных сус­тавов, укорочение 4-5-го пальцев на руках. Характерен внешний вид боль­ных: микрогнатия (недоразвитие ниж­ней челюсти), эпикант, низкопосажен-ные деформированные уши, высокое твердое небо и др. Нередко отмечается косоглазие, катаракта, де­фекты слуха, аномалии мочевой сис­темы (удвоение почек, мочевыводящих путей).

Важной особенностью этого заболе­вания является половой инфантилизм. Внутренние и наружные гениталии не­доразвиты, в период полового созрева­ния вторичные половые признаки от­сутствуют или развиты слабо, недораз­виты влагалище и матка, менструаций нет, больные бесплодны. Однако в лите­ратуре существуют данные о рождении детей у женщин с синдромом Шерешевского-Тернера.

В 50 % случаев больные страдают ум­ственной отсталостью, они пассивны, склонны к психогенным реакциям и психозам.

Продолжительность жизни близка к норме. Лечение направлено на стимуляцию роста и уменьшение полового ин­фантилизма (длительные курсы поло­вых гормонов и др.).

Синдром полисомии по Х-хромосо ме у женщин. Синдром включает трисомию (кариотип 47, XXX), тетрасомию (48, ХХХХ), пентасомию (49, ХХХХХ). Наиболее часто встречается трисомия - 1 на 1000 родившихся девочек. Клини­ческая картина довольно разнообраз­ная. Отмечается незначительное сниже­ние интеллекта, повышенная вероят­ность развития психозов и шизофрении с неблагоприятным типом течения. Плодовитость таких женщин страдает в меньшей степени.

При тетра- и пентасомии - X повы­шается степень умственной отсталости, отмечаются соматические аномалии, не­доразвитие гениталий. Диагностика синдрома полисомии X включает опре­деление полового хроматина и исследо­вание кариотипа больного. Рациональ­ного лечения нет.

Синдром Клайнфельтера описан в 1942 г. Н. Клайнфельтером. Болеют только мальчики. Частота встречаемос­ти - 2 из 1000 новорожденных мальчи­ков. Установлено, что больные имеют лишнюю Х-хромосому (кариотип 47, XXY, вместо 46, XY). Наряду с этим, встречаются варианты полисомии с большим числом Х- и Y-хромосом, ко­торые также относят к синдрому Клайн­фельтера.

До рождения заболевание клиничес­ки не диагностируется. Генетические аномалии проявляются в период поло­вого созревания в виде недоразвития се­менников и вторичных половых при­знаков.

Для мужчин с синдромом Клайн­фельтера характерны высокий рост, евнухоидный тип сложения (широкий таз, узкие плечи), гинекомастия (раз­витие грудных желез больше, чем в норме), слабый рост волос на лице, в подмышечных впадинах и на лобке. Яички уменьшены в размерах, отмеча­ется половой инфантилизм, склон­ность к ожирению. При этом у боль­ных нарушен сперматогенез и они бес­плодны. Их умственное развитие от­стает, однако, иногда интеллект нор­мальный.

Увеличение числа Х-хромосом в ге­нотипе сопровождается усилением ум­ственной отсталости, нарушением пси­хики, антисоциальными поступками и алкоголизмом.

Синдром дисомии по Y -хромосоме (47, XYY) описан в 1961 г. Встречается с частотой 1 на 1000 новорожденных мальчиков. Мужчины с набором хромосом 47 XYY не отличаются от нормы по физи­ческому и умственному развитию. От­мечается небольшое увеличение роста - около 185 см. Иногда наблюдается не­значительное снижение интеллекта, склонность к агрессивным и антисоци­альным поступкам. По некоторым дан­ным, в местах заключения мужчин с ге­нотипом XYY в 10 раз больше, чем муж­чин с нормальным генотипом.

Факторы, повышающие риск рождения детей с

хромосомными болезнями

В последние десятилетия многие исследователи обращались к причинам возникновения хромосомных болезней. Не вызывало сомнений, что образование хромосомных аномалий (и хромосомных, и геномных мутаций) происходит спонтанно. Экстраполировались результаты экспериментальной генетики и предполагался индуци­рованный мутагенез у человека (ионизирующая радиация, химичес­кие мутагены, вирусы). Однако реально причины возникновения хромосомных и геномных мутаций в зародышевых клетках или на ранних стадиях развития зародыша до сих пор не расшифрованы.

Проверялись многие гипотезы нерасхождения хромосом (се­зонность, расово-этническая принадлежность, возраст матери и отца, задержанное оплодотворение, порядок рождения, семейное накопление, лекарственное лечение матерей, вредные привычки, негормональная и гормональная контрацепция, ви­русные болезни у женщин). В большинстве случаев эти гипотезы не подтвердились, но генетическая предрасположенность к болез­ни не исключается. Хотя в большинстве случаев нерасхождение хромосом у человека спорадическое, можно предполагать, что оно в определенной степени генетически детерминировано. Об этом свидетельствуют следующие факты:

потомство с трисомией появляется у одних и тех же женщин повторно с частотой не менее 1%;

родственники пробанда с трисомией 21 или другими анеупло-идиями имеют несколько повышенный риск рождения ребен­ка с анеуплоидией;

кровное родство родителей может повышать риск трисомии у потомства;

частота зачатий с двойной анеуплоидией может быть выше, чем предсказывается, в соответствии с частотой отдельных анеуплоидий.

К биологическим факторам повышения риска нерасхождения хро­мосом относится возраст матери, хотя механизмы этого явления неяс­ны. Риск рождения ребенка с хромосомной болезнью, обусловленной анеуплоидией, с возрастом матери постепенно повышается, но особенно резко после 35 лет. У женщин старше 45 лет каждая 5-я беременность завершается рождением ребенка с хромосомной болезнью. Наиболее четко возра­стная зависимость проявляется для трисомии 21 (болезнь Дауна). Для анеуплоидий по половым хромосомам возраст родителей либо совсем не имеет значения, либо его роль очень незначительна.

С возрастом повышается также частота спонтанных абортов, которая к 45 годам увеличивается в 3 раза и более. Такое положение можно объяснить тем, что спонтанные аборты во многом обусловлены (до 40-45%) хромосомными аномалиями, частота которых имеет возрастную зависимость.

Болезни с наследственной предрасположенностью

(мультифакториальные)

Болезни с наследственной предрасположенностью, в отличие от генных болезней, обусловлены как наследственными, так и, в значительной степе­ни, факторами внешней среды. Эта группа болезней в настоящее время со­ставляет 92% от общего числа наслед­ственных патологий человека. С воз­растом частота заболеваний возраста­ет. В детском возрасте процент боль­ных составляет не менее 10%, а в по­жилом - 25-30 %.

К наиболее часто встречающимся мультифакториальным болезням от­носятся: ревматизм, ишемическая болезнь сердца, гипертоническая и язвенная болезни, цирроз печени, сахарный диабет, бронхиальная аст­ма, псориаз, шизофрения и др.

Болезни с наследственным предрас­положением связаны с действием мно­гих генов, поэтому их называют также мультифакториальными.

Являясь многофакторными система­ми, они сложны для генетического ана­лиза. Лишь в последнее время успехи в изучении генома человека и картирова­нии его генов открывают возможности выявления генетической предрасполо­женности и основных причин развития мультифакториальных заболеваний.

Наследственная предрасположен­ность может иметь моно- или полигенную природу. В первом случае она обусловлена мутацией одного гена, для проявления которой необходим определенный внешний фактор, а во втором случае - сочетанием аллелей нескольких генов и комплексом фак­торов внешней среды.

Клиническая картина и тяжесть тече­ния мультифакториальных болезней че­ловека в зависимости от пола и возраста очень различны. Вместе с тем, при всем их разнообразии, выделяют следующие общие особенности:

1. Высокая частота заболеваний в популяции. Так, шизофренией болеют около 1% населения, сахарным диабе­том - 5%, аллергическими заболева­ниями - более 10%, гипертонией - около 30%.

Клинический полиморфизм забо­леваний варьирует от скрытых субклинических форм до ярко выражен­ных проявлений.

Особенности наследования забо­леваний не соответствуют менделевским закономерностям.

Степень проявления болезни зави­сит от пола и возраста больного интен­сивности работы его эндокринной сис­темы, неблагоприятных факторов внешней и внутренней среды, напри­мер, нерационального питания и др.

Генетический прогноз при мульти­факториальных заболеваниях зависит от следующих факторов:

чем ниже частота болезни в попу­ляции, тем выше риск для родственни­ков пробанда;

чем сильнее степень выраженнос­ти болезни у пробанда, тем больше риск развития болезни у его родственников;

риск для родственников пробанда зависит от степени родства с поражен­ным членом семьи;

риск для родственников будет вы­ше, если пробанд относится к менее по­ражаемому полу;

Для оценки риска при мультифакториальной патологии собирают эмпири­ческие данные о популяционной и се­мейственной частоте каждого заболева­ния или порока развития.

Полигенная природа болезней с на­следственной предрасположенностью подтверждается с помощью генеалоги­ческого, близнецового и популяционно-статистического методов. Достаточно объективен и чувствителен близнецо­вый метод. При его использовании про­водят сравнение конкордантности моно- и дизиготных близнецов или срав­нение конкордантности выросших вме­сте или порознь монозиготных близне­цов. Было показано, что конкордантность монозиготных близнецов выше, чем дизиготных по ряду болезней сер­дечно-сосудистой системы (гиперто­нии, инфаркту миокарда, инсульту, рев­матизму). Это указывает на генетичес­кую предрасположенность к указанным заболеваниям. Изучение природы зло­качественных новообразований у моно­зиготных близнецов показало невысо­кую конкордантность (11 %), но вместе с тем, она в 3-4 раза превышает таковую для дизиготных близнецов. Очевидно, что значение внешних факторов (осо­бенно канцерогенных) для возникнове­ния рака намного больше наследствен­ных.

С помощью близнецового метода по­казана наследственная предрасполо­женность к некоторым инфекционным заболеваниям (туберкулез, полиомие­лит) и многим распространенным бо­лезням (ишемическая болезнь сердца, ревматизм, сахарный диабет, язвенная болезнь, шизофрения и др.).

Распространение мультифакториальных болезней в разных популяциях че­ловека может значительно варьировать, что связано с различием генетических и средовых факторов. В результате гене­тических процессов, происходящих в человеческих популяциях (отбор, мута­ции, миграции, дрейф генов), частота ге­нов, определяющих наследственную предрасположенность, может возрас­тать или уменьшаться вплоть до полной их элиминации.

Успехи программы «Геном человека», выделение и расшифровка молекуляр­ной организации генов, изучение при­чин их патологии несомненно будут способствовать разработке профилак­тических мероприятий и выявлению групп людей, склонных к мультифакториальным заболеваниям.

Т Е М А № 8 Медико-генетическое консультирование

В настоящее время число детей с тя­желыми наследственными заболевани­ями в странах бывшего СНГ превышает один миллион. На их лечение расходу­ются огромные материальные средства. В связи с этим диагностика, профилак­тика и лечение наследственных и врож­денных заболеваний у детей приобрета­ет большое значение.

Наиболее эффективным методом профилактики наследственной патоло­гии является медико-генетическое кон­сультирование, главная цель которого состоит в определении прогноза рожде­ния больных детей в семье, а также - консультирование по вопросам даль­нейшего планирования семьи.

Первая медико-генетическая кон­сультация была организована в конце 20-х гг. в Москве крупнейшим отече­ственным неврологом и генетиком С.Н. Давиденковым при институте нервно-психиатрической профилак­тики.

Первый кабинет по медико-генетиче­скому консультированию был организо­ван в 1941 г. Дж. Нилом в Мичиганском университете (США). В России в 1932г. под руководством С. Г. Левита был со­здан медико-генетический институт.

Интенсивное развитие медико-гене­тической помощи в нашей и других странах началось в 60-70 гг. XX в., что было связано как с ростом удельного ве­са наследственных заболеваний, так и с достижениями в изучении хромосом­ной патологии и болезней обмена ве­ществ. По данным 1995 г., на террито­рии Российской Федерации существо­вало 70 медико-генетических учрежде­ний, услугами которых пользовались около 80 тыс. семей.

Основная цель медико-генетического консультирования - предупреждение рождения больного ребенка. Главными задачами медико-генетического консультирования являются:

Установление точного диагноза на­следственной патологии.

Пренатальная (дородовая) диагно­стика врожденных и наследственных заболеваний различными методами (ультразвуковыми, цитогенетическими, биохимическими, молекулярно-генетическими).

Определение типа наследования заболевания.

Оценка величины риска рождения больного ребенка и оказание помощи в принятии решения.

Пропаганда медико-генетических знаний среди врачей и населения.

Поводом для медико-генетического консультирования могут быть:

Рождение ребенка с врожденными пороками развития, умственной и фи­зической отсталостью, слепотой и глу­хотой, судорогами и др.

Спонтанные аборты, выкидыши, мертворождения.

Близкородственные браки.

Неблагополучное течение беремен­ности.

Работа супругов на вредном пред­приятии.

Несовместимость супружеских пар по резус-фактору крови.

Возраст женщины старше 35 лет, а мужчины - 40 лет.

Медико-генетическая консультация включает 4 этапа: диагноз; прогноз; за­ключение; совет.

Работа начинается с уточнения диа­гноза заболевания. Точный диагноз - необходимое условие для любой кон­сультации. В некоторых случаях диа­гноз наследственной патологии мо­жет быть установлен врачом еще пе­ред направлением в консультацию. Это относится к хорошо изученным и довольно часто встречаемым наслед­ственным болезням, например, болез­ни Дауна, сахарному диабету, гемофи­лии, мышечной дистрофии и др. Чаще же диагноз неясен.

В медико-генетических консульта­циях диагноз уточняется благодаря использованию современных генети­ческих, биохимических, иммуногенетических и других методов.

Одним из основных методов явля­ется генеалогический метод, т.е. со­ставление родословной для супруже­ской пары, обратившейся в консуль­тацию. В первую очередь это относит­ся к тому из супругов, в родословной которого имелась наследственная па­тология. Тщательный сбор родослов­ной дает определенную информацию для постановки диагноза болезни.

В более сложных случаях, напри­мер, при рождении ребенка с множе­ственными пороками развития, пра­вильный диагноз может быть постав­лен лишь при использовании специ­альных методов исследования. В про­цессе диагностики нередко возникает необходимость обследования не толь­ко пациента, но и других членов се­мьи.

После установления диагноза опре­деляется прогноз для потомства, т.е. величина повторного риска рождения больного ребенка. Основой для реше­ния этой задачи являются теоретичес­кие расчеты с использованием мето­дов генетического анализа и вариаци­онной статистики или таблиц эмпирического риска. Это входит в функ­ции врача-генетика.

Передача наследственных заболева­ний возможна несколькими путями в зависимости от особенностей переда­чи наследственной патологии. Напри­мер, если у ребенка имеется заболева­ние, как у одного из родителей, это указывает на доминантный тип насле­дования. В таком случае при полной пенетрантности гена больные члены семьи передадут заболевание полови­не своих детей.

Наследственная патология у ребенка здоровых родителей указывает на ре­цессивный тип наследования. Риск рождения больного ребенка у родите­лей с рецессивным заболеванием со­ставляет 25%. По данным 1976 г. у чело­века было известно 789 рецессивно на­следуемых заболеваний и 944, наследуе­мых по доминантному типу.

Наследственная патология может быть сцеплена с полом (Х-сцепленный тип наследования). В этих условиях риск заболевания у мальчиков и носительства у девочек составляет 50%. Та­ких заболеваний в настоящее время из­вестно около 150.

В случае мультифакториальных бо­лезней генетическое консультирова­ние является достаточно точным. Эти болезни обусловлены взаимодействи­ем многих генов с факторами внешней среды. Число патологических генов и их относительный вклад в заболева­ние в большинстве случаев неизвест­ны. Для расчета генетического риска используются специально разработан­ные таблицы эмпирического риска при мультифакториальных заболева­ниях.

Генетический риск до 5% считается низким и не является противопоказани­ем к повторному рождению ребенка в семье. Риск от 6 до 20% принято считать средним, и в этом случае для дальней­шего планирования семьи рекомендует­ся всестороннее обследование. Генети­ческий риск свыше 20% принято отно­сить к высокому риску. Дальнейшее де­торождение в данной семье не рекомен­дуется.

При хромосомных болезнях вероят­ность повторного рождения больного ребенка крайне низка и не превышает 1% (при отсутствии других факторов риска).

Для транслокационной формы болез­ни Дауна при вычислении риска важно определить, кто из родителей несет сба­лансированную транслокацию. Напри­мер при транслокации (14/21) величи­на риска равна 10%, если носителем яв­ляется мать, и 2,5% - если носитель отец. При транслокации 21-й хромосо­мы на ее гомолог, риск рождения боль­ного ребенка составляет 100%, незави­симо от того, кто из родителей является носителем транслокации.

Для определения риска повторного рождения ребенка с патологией важно установить гетерозиготных носителей мутантного гена. Особое значение это имеет при аутосомно-рецессивном типе наследования, при наследовании, сцеп­ленном с полом, и близкородственных браках.

В ряде случаев гетерозиготное носительство устанавливается при анализе родословной, а также путем клиничес­ких и биохимических анализов. Так, ес­ли у отца имеется рецессивное заболе­вание, сцепленное с Х-хромосомой (на­пример, гемофилия), то с вероятностью 100% его дочь будет гетерозиготна по данному гену. Наряду с этим, снижение антигемофильного глобулина в сыво­ротке крови у дочерей отца-гемофилика может служить вполне убедительным доказательством гетерозиготного носительства гена гемофилии.

В настоящее время некоторые на­следственные заболевания устанавли­ваются с помощью ДНК-диагностики.

Гетерозиготным носителям дефект­ных генов следует избегать близкород­ственных браков, заметно увеличиваю­щих риск рождения детей с наследст­венной патологией.

Заключение медико-генетического консультирования и советы родителям (два последних этапа) могут быть объе­динены. В результате проведенных ге­нетических исследований врач-генетик дает заключение об имеющейся болез­ни, знакомит с вероятностью возникно­вения болезни в будущем, дает соответ­ствующие рекомендации. При этом учи­тывается не только величина риска по­явления больного ребенка, но и тяжесть наследственного или врожденного забо­левания, возможности пренатальной диагностики и эффективности лечения. Вместе с тем, все решения по дальней­шему планированию семьи принимают­ся только супругами.

Леон Е. Розенберг (Leon Е. Rosenberg )

Все полипептиды и белки представляют собой полимеры 20 различных аминокислот. Восемь из них, называемые незаменимыми, не синтезируются в организме человека, поэтому их необходимо вводить с пищевыми продуктами. Остальные образуются эндогенно. Несмотря на то что большая часть содержащихся в организме аминокислот связана в белках, все же внутри клетки содержатся небольшие пулы свободных аминокислот, которые находятся в равновесии с их внеклеточными резервуарами в плазме, спинномозговой жидкости и просветах кишечника и почечных канальцев. С физиологической точки зрения, аминокислоты - это нечто большее, чем просто «строительные блоки». Одни из них (глицин, у-аминомасляная кислота) выполняют функцию нейромедиаторов, другие (фенилаланин, тирозин, триптофан, глицин) служат предшественниками гормонов, коферментов, пигментов, пуринов и пиримидинов. Каждая аминокислота распадается своим собственным путем, в результате чего ее азотистые и углеродные компоненты используются для синтеза других аминокислот, углеводов и липидов.

Современные представления о врожденных метаболических болезнях в значительной мере основываются на результатах изучения нарушений обмена аминокислот. В настоящее время известно более 70 врожденных аминоацидопатий; число нарушений катаболизма аминокислот (примерно 60) намного превосходит количество нарушений их транспорта (примерно 10). Каждое из этих нарушений встречается редко; их частота колеблется от 1:10000 для фенилкетонурии до 1:200 000 для алкаптонурии. Однако их суммарная частота составляет, вероятно, 1:500-1:1000 живых новорожденных.

Как правило, эти нарушения называют по веществу, накапливающемуся в наибольших концентрациях в крови (-емии) или моче (-урии). При многих состояниях определяется избыток аминокислоты-предшественника, при других накапливаются продукты ее распада. Естественно, что характер нарушения зависит от места ферментативного блока, обратимости реакций, протекающих выше поврежденного звена, и существования альтернативных путей «утечки» метаболитов. Для некоторых аминокислот, таких как серосодержащие или с разветвленной цепью, известны нарушения почти каждого этапа катаболизма, для других же в наших знаниях остается еще много пробелов. Аминоацидопатиям свойственна биохимическая и генетическая гетерогенность. Так, различают четыре формы гиперфенилаланинемии, три варианта гомоцистинурии и пять типов метил-малоновой ацидемии. Все эти варианты представляют не только химический, но и клинический интерес.

Проявления аминоацидопатий широко варьируют. При некоторых из них, например при саркозин- или гиперпролинемии, клинические последствия, по-видимому, вообще отсутствуют. На противоположном краю ряда находятся состояния (полная недостаточность орнитинтранскарбамилазы или дегидрогеназы кетокислот с разветвленной цепью), которые без лечения приводят к смерти новорожденных. Более чем в половине случаев при нарушениях страдает функция центральной нервной системы, что проявляется отставанием в развитии, судорогами, расстройствами чувствительности или поведенческими сдвигами. При многих аномалиях мочевинного цикла после приема белковой пищи появляются рвота, неврологические нарушения и гипераммониемия. Метаболический кетоацидоз, часто сопровождающийся гипераммониемией, обычно выявляют при нарушениях обмена аминокислот с разветвленной цепью. Отдельные нарушения приводят к локальным повреждениям тканей и органов, например печени, почек (недостаточность), кожи или глаз.

Клинические проявления многих состояний можно предотвратить или ослабить при ранней диагностике и своевременном начале адекватного лечения (ограничение белка и аминокислот в диете или добавки витаминов). Именно поэтому среди больших контингентов новорожденных проводится скрининг на аминоацидопатий с использованием разнообразных химических и микробиологических методов анализа крови или мочи. Предположительный диагноз можно подтвердить прямым ферментным методом с использованием экстрактов лейкоцитов, эритроцитов, культуры фибробластов или ткани печени, а также исследованиями по ДНК-ДНК-гибридизации. Последний подход был применен для диагностики и характеристики фенилкетонурии, недостаточности орнитинтранскарбамилазы, цитруллинемии и пропионовой ацидемии. По мере достижения успехов в клонировании других генов анализ, основанный на использовании ДНК, должен будет применяться все чаще. Некоторые нарушения (цистиноз, разветвленно-цепочечная кетоацидурия, пропионовая ацидемия, метилмалоновая ацидемия, фенилкетонурия, недостаточность орнитинтранскарбамилазы, цитруллинемия и аргининсукциновая

Гиперфенилаланинемии

Определение. Гиперфенилаланинемии обусловлены нарушением превращения фенилаланина в тирозин. Наиболее важной из них является фенилкетонурия, характеризующаяся повышенной концентрацией фенилаланина в крови, а также его побочных продуктов (особенно фенилпирувата, фенилацитата, фениллактата и фенилацетилглютамина) в моче и выраженной отсталостью психического развития.

Этиология и патогенез. Любая из Гиперфенилаланинемии обусловливается снижением активности ферментного комплекса, называемого фенилаланингидроксилазой. В заметных количествах этот комплекс обнаружен только в печени и почках. Субстратами фермента служат фенилаланин и молекулярный кислород, а кофактором - восстановленный птеридин (тетрагидробиоптерин). Продукты ферментативной реакции - тирозин и дигидробиоптерин. Последний вновь превращается в тетрагидробиоптерин под действием другого фермента дигидроптеридинредуктазы. При классической фенилкетонурии активность апофермента гидроксилазы снижена почти до нуля, но ген гидроксилазы все же присутствует и не подвергается крупной перестройке или делеции. Доброкачественная гиперфенилаланинемия связана с менее выраженной недостаточностью фермента, а транзиторная гиперфенилаланинемия (иногда называемая транзиторной фенилкетонурией) обусловливается задержкой созревания апофермента гидроксилазы. Однако при двух вариантах фенилкетонурии стойкое нарушение гидроксилирующей активности определяется не дефектом апогидроксилазы, а отсутствием тетрагидробиоптерина. Недостаточность тетрагидробиоптерина может быть вызвана двумя причинами: блокадой синтеза биоптерина из его предшественников и недостаточностью дигидроптеридинредуктазы, восстанавливающей тетрагидробиоптерин из дигидробиоптерина.

Все варианты Гиперфенилаланинемии в целом встречаются с частотой примерно 1:10000 новорожденных. Классическая фенилкетонурия, на долю которой приходится почти половина всех случаев, представляет собой аутосомный рецессивный признак и широко распространена среди представителей европеоидной популяции и жителей Востока. Среди представителей негроидной популяции она встречается редко. Активность фенилаланингидроксилазы у облигатных гетерозигот ниже, чем в норме, но выше, чем у гомозигот. Гетерозиготные носители клинически здоровы, хотя концентрация фенилаланина в плазме у них обычно несколько повышена. Другие Гиперфенилаланинемии, по-видимому, также наследуются как аутосомный рецессивный признак.

Прямым следствием нарушения гидроксилирования являются накопление фенилаланина в крови и моче и снижение образования тирозина. У нелеченых лиц с фенилкетонурией и ее вариантами, обусловленными недостаточностью тетрагидробиоптерина, концентрация фенилаланина в плазме достигает уровня, достаточно высокого (более 200 мг/л) для активации альтернативных путей метаболизма с образованием фенилпирувата, фенилацётата, фениллактата и других производных, которые быстро подвергаются почечному клиренсу и выводятся с мочой. Уровень других аминокислот в плазме умеренно снижен, что объясняется, вероятно, торможением их всасывания в желудочно-кишечном тракте или нарушением реабсорбции из почечных канальцев в условиях избыточного содержания фенилаланина в жидких средах организма. Выраженное повреждение мозга может быть связано с рядом эффектов избытка фенилаланина: лишением мозга других аминокислот, необходимых для синтеза белка, нарушением образования или стабилизации полирибосом, снижением синтеза миелина и недостаточным синтезом норадреналина и серотонина. Фенилаланин представляет собой конкурентный ингибитор тирозиназы - ключевого фермента на пути синтеза меланина. Блокада этого пути наряду с уменьшением доступности предшественника меланина (тирозина) обусловливает недостаточную пигментацию волос и кожи.

Клинические проявления. У новорожденных никаких отклонений от нормы не отмечают. Однако оставленные без лечения дети с классической фенилкетонурией отстают в развитии, и у них обнаруживают прогрессирующие нарушения функций головного мозга. Большинство из них из-за гиперактивности и судорог, сопровождающих резкое отставание в психическом развитии, нуждаются в госпитализации в первые несколько лет жизни. Клинические признаки дополняются изменениями на электрокардиограмме, «мышиным» запахом кожи, волос и мочи (вследствие накопления фенилаланина) и склонностью к гипопигментации и экземе. В отличие от этого у детей, у которых диагноз был установлен сразу после родов и быстро начато лечение, все эти признаки отсутствуют. Детям с транзиторной гиперфенилаланинемией или доброкачественным ее вариантом не грозят какие-либо клинические последствия из тех, что отмечаются при классической фенилкетонурии у нелеченых больных. С другой стороны, дети с недостаточностью тетрагидробиоптерина находятся в наиболее неблагоприятных условиях. У них рано начинаются судороги, а затем развивается прогрессирующая дисфункция головного мозга и базальных ганглиев (ригидность мышц, хорея, спазмы, гипотензия). Несмотря на ранний диагноз и стандартное лечение, все они погибают в первые несколько лет жизни от вторичной инфекции.

Иногда нелеченые женщины с фенилкетонурией достигают зрелости и рожают. Более 90 % детей в этом случае отстают в психическом развитии, у многих из них выявляют другие врожденные аномалии, например микроцефалию, задержку роста и пороки сердца. Поскольку эти дети представляют собой гетерозиготы, а не гомозиготы по мутации, обусловливающей фенилкетонурию, клинические проявления у них следует отнести на счет повреждений, связанных с повышенной концентрацией фенилаланина у матери и воздействием избытка этой аминокислоты на протяжении внутриутробного периода.

Диагностика. У новорожденного концентрация фенилаланина в плазме может быть в пределах нормы при всех типах Гиперфенилаланинемии, но после начала кормления белком она быстро увеличивается и обычно уже на 4-й день превышает норму. Поскольку диагностику и начало диетических мероприятий необходимо осуществлять до того, как ребенок достигнет месячного возраста (если иметь в виду профилактику психического отставания), то в Северной Америке и Европе проводится скрининг большинства новорожденных с определением концентрации фенилаланина в крови по методу Гутри (ингибирование роста бактерий). Дети, у которых уровень фенилаланина повышен, подвергаются дальнейшему обследованию с использованием более чувствительных количественных флюорометрических или хроматографических методов. При классической фенилкетонурии и недостаточности тетрагидробиоптерииа концентрация фенилаланина, как правило, превышает. 200 мг/л. При транзиторной или доброкачественной Гиперфенилаланинемии она обычно ниже, хотя и выше цифр в контроле (менее 10 мг/л). Отличить классическую фенилкетонурию от ее доброкачественных вариантов помогают последовательные серийные определения концентрации фенилаланина в плазме как функции возраста и диетических ограничений. При транзиторной Гиперфенилаланинемии уровень этой аминокислоты нормализуется в течение 3-4 мес. При доброкачественной Гиперфенилаланинемии диетические ограничения сопровождаются более заметным снижением уровня фенилаланина в плазме, чем при классической фенилкетонурии. У каждого ребенка с гиперфенилаланинемией, у которого, несмотря на ранний диагноз и диетическое лечение, прогрессируют неврологические признаки, следует подозревать недостаточность тетрагидробиоптерина. Подтвердить диагноз этих вариантов, на долю которых приходится 1-5 % всех случаев фенилкетонурии, можно с помощью ферментативного метода с использованием культуры фибробластов. С терапевтической точки зрения, однако, более важен тот факт, что пероральное введение тетрагидробиоптерина позволяет отличать детей с классической фенилкетонурией (у которых при этом уровень фенилаланина не снижается) от больных с недостаточностью тетрагидробиоптерина (у которых концентрация фенилаланина в плазме резко уменьшается). В настоящее время классическую фенилкетонурию можно диагностировать пренатально по полиморфизму длины рестрикционных фрагментов, идентифицируемому с помощью ДНК-ДНК-блотгибридизации.

Лечение. Именно при классической фенилкетонурии было впервые выявлено, что уменьшение накопления «виновного» метаболита предотвращает развитие клинической симптоматики. Это уменьшение достигается с помощью специальной диеты, в которой основная масса белка заменена на искусственную смесь аминокислот, содержащую лишь небольшое количество фенилаланина. Обогащая эту диету некоторым количеством натуральных продуктов, можно подобрать такое количество фенилаланина в ней, которое окажется достаточным для нормального роста, но недостаточным для существенного повышения уровня фенилаланина в крови. Обычно концентрацию фенилаланина поддерживают на уровне между 30-120 мг/л.

До тех пор, пока не появится уверенность в безопасности отмены диетического лечения в каком-либо возрасте, ограничения в питании следует продолжать. При транзиторной и доброкачественной формах гиперфенилаланинемии не требуется длительных диетических ограничений. С другой стороны, как уже отмечалось, состояние детей с недостаточностью тетрагидробиоптерина ухудшается, несмотря на ограничения фенилаланина в диете. Эффективность заместительного введения птеридинового кофактора находится в стадии изучения.

Гомоцистинурии

Гомоцистинуриями называют три биохимически и клинически разных нарушения, но каждое из них характеризуется увеличением концентрации серосодержащей аминокислоты гомоцистина в крови и моче. Наиболее частая форма заболевания обусловлена снижением активности цистатион -р -синтазы, фермента, принимающего участие в транссульфировании метионина в цистеин. Две другие формы обусловливаются нарушением конверсии гомоцистеина в метионин. Эта реакция катализируется гомоцистеинметилтетрагидрофолатметилтрансферазой и требует двух кофакторов - метилтетрагидрофолата и метилкобаламина (метилвитамин В12). От причины гомоцистинурии у некоторых больных зависит биохимическое и в ряде случаев клиническое состояние после обогащения диеты определенным витамином (пиридоксин, фолат или кобаламин).

Недостаточность цистатионин -П -синтазы

Определение. Недостаточность этого фермента приводит к повышению уровней метионина и гомоцистина в жидких средах организма и к снижению уровня цистеина и цистина. Основным клиническим признаком служит дислокация глазных хрусталиков. Часто присоединяются отсталость психического развития, остеопороз и тромбоз сосудов.

Этиология и патогенез. Атом серы незаменимой аминокислоты метионина в конце концов переносится в молекулу цистеина. Это происходит в процессе реакции транссульфирования, на одной из стадии которой гомоцистеин конденсируется с серином, образуя цистатион. Эта реакция катализируется пиридоксальфосфатзависимым ферментом цистатион -р -синтазой. Сообщается более чем о 600 больных с недостаточностью этого фермента. Заболевание распространено в Ирландии (1:40000 новорожденных), но в других регионах встречается редко (менее 1:200000 новорожденных).

Гомоцистеин и метионин накапливаются в клетках и жидких средах организма; нарушается синтез цистеина, что приводит к снижению его уровня и дисульфидной формы цистеина. Примерно у половины больных в печени, головном мозге, лейкоцитах и культивируемых фибробластах не удается определить активность синтазы. У остальных больных активность фермента в тканях не превышает 1-5 % от нормы, причем эту остаточную активность часто можно повысить путем добавления пиридоксина. У гетерозиготных носителей этого аутосомного рецессивного признака не обнаруживается постоянных химических изменений жидких сред организма, хотя активность синтазы у них снижена.

Гомоцистеин нарушает нормальные перекрестные связи коллагена, что, по-видимому, играет важную роль в генезе глазных, костных и сосудистых осложнений. Аномальный коллаген в поддерживающей связке хрусталика глаза и костном матриксе может определять дислокацию хрусталиков и остеопороз. Точно так же нарушение обмена базального вещества в сосудистой стенке может обусловить предрасположенность к артериальному и венозному тромботическому диатезу. В основе отставания психического развития могут лежать повторные инсульты, вызываемые тромбозом, хотя нельзя исключить и прямых химических влияний на метаболизм клеток головного мозга.

Клинические проявления. Более 80 % гомозигот с абсолютной недостаточностью синтазы страдают смещением глазных хрусталиков. Эта патология проявляется обычно на 3-4-м году жизни и часто приводит к острой глаукоме и снижению остроты зрения. Примерно у половины больных отмечают отставание психического развития с нечеткими изменениями поведенческих реакций. Рентгенологически обычно выявляют остеопороз (у 64 % больных к возрасту 15 лет), но клинически он проявляется редко. Угрожающие жизни сосудистые осложнения, обусловленные, вероятно, повреждением эндотелия сосудов, служат основной причиной заболеваемости и смертности. Тромбоз коронарных, почечных и мозговых артерий с сопутствующим инфарктом тканей может произойти уже в первые 10 лет жизни. Почти 25 % больных умирают в возрасте до 30 лет в результате патологии сосудов, которую провоцируют, вероятно, ангиографические процедуры. Важно подчеркнуть, что у больных, поддающихся лечению пиридоксином, все клинические проявления болезни выражены слабее. Гетерозиготные носители недостаточности синтазы (в популяции примерно 1:70) могут составлять группу риска в отношении преждевременного развития обструкции периферических и мозговых сосудов.

Диагностика. Простым методом выявления усиленной экскреции сульфгидрильных соединений с мочой служит цианиднитропруссидная проба. Поскольку ее положительные результаты могут определяться также присутствием цистина и S -сульфоцистеина, необходимо исключить другие нарушения обмена серы, что обычно можно сделать по клиническим признакам. Отличить недостаточность р -синтазы от других причин гомоцистинурии удается обычно по результатам определения уровня метионина в плазме, который имеет тенденцию к повышению у больных с недостаточностью синтазы и остается в пределах нормы или снижен при нарушении образования метионина. Для подтверждения диагноза требуется определение синтазной активности в тканевых экстрактах. Гетерозиготы могут быть идентифицированы по максимальному уровню гомоцистина после пероральной нагрузки метионином и путем определения активности синтазы в тканях.

Лечение. Как и при классической фенилкетонурии, эффективность лечения определяется ранней диагностикой. У нескольких детей, у которых диагноз был установлен в неонатальном периоде, эффектом сопровождалось соблюдение обогащенной цистином диеты на фоне ограничения метионина. До сих пор заболевание у них протекает доброкачественно по сравнению с нелечеными больными сиблингами. Примерно у половины больных прием пиридоксина (25-500 мг/сут) сопровождается снижением уровня метионина и гомоцистина в плазме и моче и повышением уровня цистина в жидких средах организма. Этот эффект связан, вероятно, с умеренным повышением активности синтазы в клетках больных, у которых ферментативное нарушение характеризуется либо снижением сродства к кофактору, либо ускорением распада мутантного фермента. Поскольку эта витаминная добавка проста и, очевидно, безопасна, ее следует назначать всем больным. Пока отсутствуют данные об эффективности лечения добавками пиридоксина, начатого вскоре после рождения. Точно так же нет сведений об эффективности пиридоксиновых добавок у гетерозиготных носителей болезни.

Недостаточность 5, 10-метилентетрагидрофолатредуктазы

Определение. При этой форме гомоцистинурии концентрация метионина в жидких средах организма находится в пределах нормы или снижена, поскольку недостаточность 5,10-метилентетрагидрофолатредуктазы обусловливает нарушение синтеза 5-метилтетрагидрофолата - кофактора образования метионина из гомоцистеина. У большинства больных отмечается дисфункция центральной нервной системы.

Этиология и патогенез. Фермент 5-метилтетрагидрофолатгомоцистеинметилтрансфераза катализирует превращение гомоцистеина в метионин. Донором метильной группы, переносимой в этой реакции, служит 5-метилтетрагидрофолат, в свою очередь синтезирующийся из 5, 10-метилентетрагидрофолата под действием фермента 5, 10-метилентетрагидрофолатредуктазы. Таким образом, активность редуктазы контролирует как синтез метионина, так и образование тетрагидрофолата. Эта последовательность реакций играет ключевую роль в нормальном синтезе ДНК и РНК. Первичное снижение активности редуктазы приводит уже вторично к снижению активности метилтрансферазы и нарушению превращения гомоцистеина в метионин. Дефицит метионина и нарушение синтеза нуклеиновых кислот могут определять дисфункцию центральной нервной системы. Эта патология наследуется, очевидно, как аутосомный рецессивный признак.

Клинические проявления. До настоящего времени сведения о гомоцистинурии, обусловленной недостаточностью редуктазы, получены при обследовании менее 10 детей. В наиболее тяжелых случаях уже в раннем возрасте у ребенка были заметны резкая задержка развития и атрофия головного мозга. У остальных больных в возрасте после 10 лет отмечались психические нарушения (кататония) или некоторое отставание в развитии. Клинические проявления зависят, вероятно, от степени недостаточности редуктазы.

Диагностика и лечение. Основанием для диагноза должно служить сочетание повышенной концентрации гомоцистина в жидких средах организма с нормальным или сниженным уровнем метионина. У некоторых больных снижен уровень фолата в сыворотке. Для подтверждения диагноза необходимо прямое определение активности редуктазы в тканевых экстрактах (мозг, печень, культура фибробластов). Несмотря на то что опыт лечения при этом состоянии невелик, но у одной девочки-подростка с кататоническим психозом отметили заметное улучшение состояния и нормализацию биохимических показателей после введения фолата (5-10 мг/сут). При его отмене психические нарушения становились более тяжелыми. Это наблюдение позволяет надеяться, что ранняя диагностика с последующей терапией фолатом сможет предотвратить неврологические и психические проявления.

Недостаточность синтеза кобаламиновых (витамин В 12) коферментов

Определение. Эта форма гомоцистинурии также обусловлена нарушением превращения гомоцистеина в метионин. Первичный дефект локализуется на этапе синтеза метилкобаламина - кобаламинового (витамин В 12) кофермента, необходимого для функционирования метилтетрагидрофолатгомоцистеинметилтрансферазы. Одновременно в жидких средах организма накапливается метилмалоновая кислота, поскольку нарушен синтез и второго кофермента - аденозилкобаламина, необходимого для изомеризации метилмалонилфермента А (КоА) в сукцинил-КоА.

Этиология и патогенез. Как и недостаточность 5, 10-метилентетрагидрофолатредуктазы, этот дефект приводит к нарушению реметилирования гомоцистеина. В основе лежит недостаточный синтез кобаламиновых коферментов. Поскольку для переноса метильной группы с метилтетрагидрофолата на гомоцистеин необходим метилкобаламин, нарушение метаболизма витамина В12 обусловливает снижение активности метилтрансферазы. Синтез метилкобаламина нарушается на каком-то раннем этапе активации витаминного предшественника в лизосомах или цитозоле. Генетические исследования на соматических клетках указывают на возможность существования трех механизмов нарушения образования коферментов, каждый из которых наследуется аутосомным рецессивным способом.

Клинические проявления. Первый больной умер от инфекции в возрасте 6 нед. У него была отмечена резкая задержка развития. У других детей клинические проявления варьировали: у двоих были выявлены мегалобластическая анемия и панцитопения, у троих - тяжелые нарушения функций спинного и головного мозга, а у одного клиническая симптоматика была очень скудной.

Диагностика и лечение. Биохимическими признаками заболевания служат гомоцистинурия, гипометионинемия и метилмалоновая ацидурия. Эти изменения могут быть выявлены и при пернициозной анемии ювенильного или взрослого типа, при которой нарушено всасывание кобаламина в кишечнике. Дифференциальному диагнозу помогает определение сывороточной концентрации кобаламина: низкой при пернициозной анемии и нормальной у больных с нарушением превращения кобаламина в коферменты. Окончательный диагноз требует доказательства нарушенного синтеза коферментов в культуре клеток. Лечение больных детей добавками кобаламина (1-2 мг/сут) достаточно перспективно: экскреция гомоцистина и метилмалоната почти достигает нормы; гематологические и неврологические признаки также нивелируются в той или иной степени.

T.P. Harrison. Principles of internal medicine. Перевод д.м.н. А. В. Сучкова, к.м.н. Н. Н. Заваденко, к.м.н. Д. Г. Катковского

Поскольку в организме человека пет резервных источников белка, то белковый обмен исключительно зависит от пищевых белков. Недостаток белков в рационе или дефицит отдельных аминокислот приводит к неполному усвоению других и нарушению обмена белков в целом. Именно поэтому суточное потребление белков регламентируется Министерством здравоохра-

Рис. 12.16.

нения РФ и должно соответствовать физиологической потребности, которая учтывает возраст, вес, пол человека и уровень его физической активности.

Для оценки биологической полноценности пищевых белков существуют разные методы. К биологическим методам относятся исследования состава белков с помощью микроорганизмов и животных.

Микробиологические исследования дают неплохие результаты, но их нельзя полностью идентифицировать с усвоением белка в организме человека, поскольку в данном методе абсолютно не учитываются процессы переваривания белков в желудочно-кишечном канале.

Проведение клинических испытаний с животными - достаточно надежный способ оценки биологической полноценности белков, но очень трудоемкий и экономически затратный.

Наибольшее распространение в практике получил расчетный метод оценки биологической полноценности белков - определение аминокислотного скора. В данном методе сравнивают содержание незаменимых аминокислот в исследуемом и идеальном белке по формуле

где АК скор - аминокислотный скор, %; | АК мГ) | - масса аминокислоты в исследуемом белке, г; [АК эб ] - масса аминокислоты в эталонном белке, г.

Метод был предложен еще в 1946 г. X. Митчеллом и Р. Блоком. В настоящее время по решению ФАО и ВОЗ идеальным или эталонным белком с точки зрения аминокислотного состава считается белок яйца.

Аминокислота, имеющая наименьший скор, называется лимитирующей.

Для оценки обмена белков в организме используют расчет азотистого баланса (АБ). Это легко объяснимо, поскольку основная масса азота в организме связана с белками. Для вычислений необходимо знать:

• количество азота, поступающего с продуктами (N n), - составляет в среднем 16% общей массы белка в продуктах;
• количество азота, выводимого из организма с конечными продуктами (N K), - приближенно можно взять содержание мочевины в моче, так как на долю азота мочевины приходится до 95% всего азота мочи.

В результате возможны три варианта: баланс азота положительный, отрицательный или азотистое равновесие.

Положительный азотистый баланс в норме наблюдается в период роста и развития, когда закладываются новые ткани, например при беременности. Однако положительный азотистый баланс может быть результатом патологических нарушений - заболевания печени, почек или прием анаболических гормональных препаратов.

Отрицательный азотистый баланс также может быть вызван либо патологическими изменениями в организме, либо дефицитом белков или даже незаменимых аминокислот в продуктах. Например, потребление белка должно быть увеличено в период лактации. Считается, что для синтеза 1 г белка молока требуется 2 г белков пищи. В связи с этим содержание белка в рационе кормящей женщины должно быть повышено в два раза по сравнению с количеством белка, выделенного с молоком за сутки 1 .

Азотистое равновесие - норма для взрослых здоровых организмов при поступлении необходимого количества полноценных белков с продуктами.

Мониторинг, проводимый специалистами Института питания РАМН среди населения России, и данные ВОЗ свидетельствуют о недостаточном содержании биологически полноценных белков в рационе современного человека.

Таблица 12.7

Нарушения обмена белков и аминокислот

1 Каримова Ш. Ф., Султанов Р. Г., Зиямутдинова 3. К. Указ. соч.

К нарушениям обмена белков относят также и нарушения в обмене хромо- и нуклеопротеинов (табл. 12.7), хотя перечисленные примеры отражают изменения, наблюдаемые при распаде небелковой части этих соединений.

Если принимать в расчет не медицинские, а алиментарные аспекты таких патологий, то некоторые из них можно значительно уменьшить, изменяя рацион питания. Например, традиционные рекомендации при подагре заключаются в уменьшение общей калорийности и пуринов, которые сопутствуют мясным бульонам, субпродуктам (печень, почки), алкоголю. Нарушения обмена отдельных аминокислот (см. параграф 12.2), вызываемые наследственными причинами, также могут корректироваться благодаря правильному выбору продуктов, например, при фенилкетонурии.

Это особая, очень большая группа заболеваний, обнаружение и лечение которых является в настоящее время весьма актуальной проблемой вследствие их широкой распространенности и тяжелых нарушений физического и интеллектуального развития больных детей. Исследования, позволяющие правильно поставить диагноз, как правило, очень сложны и дорогостоящи. Проведение их возможно лишь в условиях крупных специализированных центров. Поэтому выделен особый контингент детей, в отношении которых данные исследования необходимо выполнить. К таким детям относятся:

1. дети, у которых сочетаются умственная отсталость и нарушения зрения;
2. дети, у которых имеется умственная отсталость и периодически возникают судорожные припадки;
3. дети, у которых с самого рождения отмечается изменение цвета и запаха мочи;
4. дети, у которых умственная отсталость сочетается с различными поражениями кожи.

Ниже представлены основные заболевания, обусловленные нарушениями обмена аминокислот в организме.

Фенилкетонурия у детей

Фенилкетонурия связана с нарушением обмена аминокислот, которые входят в состав гормонов щитовидной железы и надпочечников. В итоге в избытке образуется вещество фенилаланин, которое накапливается в организме и вызывает нарушения, связанные главным образом с поражением головного и спинного мозга. Несмотря на то что заболевание весьма распространено, оно практически никогда не встречается среди негров и евреев. Девочки и мальчики заболевают одинаково часто.

Очень часто больной ребенок рождается у совершенно здоровых родителей. Это обусловлено тем, что мать и отец ребенка, сами того не подозревая, являются носителями пораженного гена. Очень резко повышается вероятность появления больного ребенка в семье, где заключаются браки между родственниками.

Признаки фенилкетонурии

Появляются не сразу после рождения. До 2-6-месячного возраста ребенок производит впечатление вполне здорового. При достижении вышеуказанного возраста, когда в рационе появляются продукты, содержащие «запрещенную» аминокислоту, родители ребенка начинают замечать, что он стал вялым, снизилась его двигательная активность, стал пропадать интерес к игрушкам и окружающим людям. В ряде случаев ребенок, напротив, становится беспокойным, агрессивным, его часто тошнит и рвет, поражается кожа. В дальнейшем присоединяются судорожные припадки. После шестого месяца жизни становится заметным отставание его в физическом и психическом развитии, в дальнейшем отмечается снижение интеллекта вплоть до глубокой умственной отсталости, которая наблюдается более чем у половины всех больных. Известны, однако, случаи течения заболевания с сохранением нормального интеллекта. Данный факт трактуется специалистами как следствие того, что за развитие заболевания отвечают нарушения в нескольких разных генах, поэтому и степень выраженности его признаков может быть самой разнообразной. Очень богата при заболевании картина различных неврологических расстройств.

Физическое развитие ребенка также страдает, но не так сильно, длина тела немного уменьшена или нормальная. Весьма характерно некоторое уменьшение размеров головы за счет нарушения роста костей черепа, зубы у таких детей начинают прорезываться в очень позднем возрасте. Зачастую имеются пороки развития скелета и внутренних органов. Очень поздно ребенок усваивает основные двигательные навыки: ползание, сидение, стояние. В дальнейшем больной ребенок имеет очень своеобразное положение туловища и походку. При ходьбе его ноги широко расставлены и несколько согнуты в коленных суставах, голова и плечи при этом опущены. Шаги очень маленькие, ребенок покачивается из стороны в сторону. Расположение больного ребенка при сидении носит название «положение портного» - ноги его поджаты к туловищу в результате повышенного напряжения мышц.

Внешний вид больного ребенка также весьма характерен. Его волосы и кожа очень светлого цвета, так как в организме практически не содержится пигментов. Глаза светло-голубые. Вместе с мочой выделяются вредные продукты обмена веществ, в результате чего от ребенка исходит своеобразный, так называемый «мышиный» запах. У некоторых больных развиваются судорожные припадки, напоминающие таковые при эпилепсии. Однако в более позднем возрасте они полностью исчезают. Вообще, спектр неврологических нарушений при фенилкетонурии очень широк.

Наиболее часто наблюдаются нарушение координации движений, непроизвольные навязчивые движения, тряска пальцев рук, судороги в различных группах мышц, их подрагивание. Рефлексы на руках и ногах значительно повышены, иногда появляются рефлексы, не наблюдаемые в норме. При раздражении кожи на ней появляется яркая, долгое время сохраняющаяся красная или белая окраска. Ребенок часто потеет, кончики пальцев рук и ног его имеют синюшную окраску. Очень типичны для фенилкетонурии неврологические нарушения, известные в клинике под названием «салаамовы припадки». Они проявляются в виде периодических кивков и поклонов, во время которых ребенок разводит руки в стороны. Во время возникновения подобных приступов весьма велика вероятность получения травмы.

Многочисленные поражения отмечаются на коже ребенка, так как в результате отсутствия пигментов она является очень уязвимой к действию солнечных лучей. Поражения возникают в виде экземы, дерматита, часто появляются различные сыпи. Нарушения со стороны внутренних органов выявляются только в тех случаях, если имеются врожденные пороки их развития. Артериальное давление в большинстве случаев находится на очень низких значениях. Часто нарушается функция желудочно-кишечного тракта, появляются запоры.

Степень выраженности данных проявлений напрямую связана со степенью нарушения обмена веществ. Все вместе эти признаки выявляются только тогда, когда соответствующие ферменты вообще отсутствуют в организме. При частичном же нарушении работы ферментов проявления заболевания очень многообразны. Как правило, в той или иной степени сочетаются нарушение умственного и физического развития ребенка, неврологические нарушения и развитие характерных проявлений после приема пищи, содержащей большие количества фенилаланина. Никаких проявлений может и не быть вообще, в то время как результаты биохимических анализов свидетельствуют о наличии у ребенка заболевания.

Таковы основные проявления формы заболевания, известной в качестве фенилкетонурии первого типа. При втором типе заболевания намного более выражено отставание в интеллектуальном развитии ребенка, часто возникают судорожные припадки, ребенок постоянно беспокоен, очень возбудим, агрессивен. Рефлексы на руках и ногах сильно повышены, нарушено напряжение мышц, наступает полный паралич мышц рук и ног. Болезнь очень быстро развивается, и, достигнув возраста 2-3 лет, ребенок погибает.

Существует также разновидность заболевания и третьего типа, которая по своим признакам очень сильно походит на второй тип, только выявляется намного более тяжелая умственная отсталость, значительное уменьшение размеров черепа, сильнее нарушены движения в мышцах рук и ног.

В диагностике заболевания очень большое значение имеют различные лабораторные анализы, особенно определение содержания в крови фенилаланина. Все более широко в настоящее время применяются различные методы генетических исследований.

Лечение фенилкетонурии у детей

Состоит в предотвращении осложнений, связанных с заболеванием. Полноценная компенсация нарушенных обменных процессов возможна только в том случае, когда в максимально короткие сроки, желательно еще до рождения ребенка, поставлен правильный диагноз и начато адекватное лечение. С самых первых дней жизни из рациона ребенка исключаются все продукты, содержащие «запрещенную» аминокислоту.

Только этим мероприятием можно достигнуть положительного результата и дальнейшего нормального развития ребенка. Диета должна соблюдаться очень длительное время, как правило, не менее 10 лет.

Из дневного рациона ребенка полностью исключаются все продукты, богатые белковыми веществами: мясо, рыба, колбасы, яйца, творог, хлебобулочные изделия, крупы, бобовые, орехи, шоколад и т. д. Молочные продукты, овощи и фрукты употреблять разрешается, но только в небольших количествах и с учетом содержащегося в них фенилаланина.

Следует учитывать что данная аминокислота все же является незаменимой в организме и минимальные потребности в ней должны быть полностью удовлетворены, иначе это приведет к еще более глубоким нарушениям развития ребенка, чем само заболевание. Так как большинство продуктов питания ребенку противопоказано, то в течение очень длительного времени он обречен на употребление в пищу только специальных продуктов, выпускаемых как за границей, так и в России. С первых дней жизни ребенка запрещено кормить грудью, он должен получать только специально разработанные для этих больных смеси.

Диета для более старших детей должна составляться только врачом-специалистом. При этом учитывается не только количество фенилаланина в продукте, но и возраст ребенка, его рост, масса, индивидуальные потребности в питательных веществах и энергии.

Белки в организм ребенка поступают почти исключительно в составе вышеуказанных специализированных продуктов питания. Потребность в жирах удовлетворяется в основном за счет сливочного и растительных масел. Проще обеспечить необходимое количество углеводов. С этой целью ребенку разрешается употреблять в пищу различные фрукты, овощи, соки, сахар, продукты, содержащие крахмал. Минеральные вещества и микроэлементы поступают в организм почти исключительно за счет специализированных продуктов.

Следует помнить, что их вкус и запах могут приводить к снижению аппетита ребенка. У некоторых детей после приемов такой пищи развивается тошнота, рвота, в дальнейшем ребенок капризничает и отказывается от кормлений. В этих случаях допускается исключение смеси из рациона на небольшой промежуток времени. Диета ребенка становится намного более разнообразной после достижения им трех месяцев жизни, когда разрешается давать фруктовые соки, через полмесяца вводится фруктовое пюре. Еще через месяц подходят сроки введения первого прикорма в виде овощного пюре или консервов, но без содержания молочных продуктов. В полгода ребенок уже может принимать в пищу кашки, но приготовленные из протертого саго или безбелковой крупки, кисель. Затем рацион расширяют введением муссов.

У больных детей, находящихся на втором году жизни, питание в очень значительной степени отличается от такового у здоровых. В суточном рационе основное место принадлежит различным овощам и фруктам. Применяются специальные диеты без содержания белков, которые включают в себя безбелковые макаронные изделия, саго, безбелковые крупки, кукурузный крахмал, растительный маргарин, сметану. Из продуктов, содержащих сахар, разрешено употребление меда, варенья, джема.

При соблюдении соответствующей диеты необходимым условием является постоянный контроль содержания фенилаланина в крови. При его повышении диетические рекомендации нуждаются в пересмотре. При выявлении заболевания, когда только что начата его терапия, такие исследования необходимо проводить не реже одного раза в неделю, а в дальнейшем, при нормализации состояния ребенка,- не реже одного раза в месяц. При достижении ребенком более старшего возраста и стойкой нормализации его состояния лабораторные анализы можно проводить реже.

Постепенно отменять диету можно только при достижении ребенком возраста десяти лет. В дальнейшем все эти дети находятся под наблюдением соответствующих специалистов в поликлинике. Производится периодическая оценка их умственного и физического развития.

Кроме диетических рекомендаций, ребенку назначается медикаментозное лечение, которое включает в себя препараты кальция, фосфора, железа, витамины, особенно группы В, препараты, улучшающие передачу импульсов в нервной системе, улучшающие обменные процессы. Назначается комплекс лечебной физкультуры. С ребенком, имеющим признаки умственной отсталости, проводится работа при участии опытных педагогов.

Девочкам, в дальнейшем планирующим иметь беременность, соблюдение диеты необходимо вплоть до беременности и во время нее. Эти мероприятия значительно повышают вероятность рождения здорового ребенка.

Прогноз . Полностью определяется своевременностью постановки диагноза и начала лечения. Наиболее неблагоприятно протекают второй и третий типы заболевания, так как при них диета оказывается практически неэффективной.

Гистидинемия

Впервые выделена в виде самостоятельного заболевания в 1961 г. Нарушен обмен аминокислоты гистидина, который в основном происходит в коже и печени. Заболевание может быть распространено среди разных групп детей с различной частотой.

Причины и механизм развития гистидинемии

В результате нарушения расщепления гистидина он накапливается в органах и тканях, в основном вызывая поражение головного мозга. Выделяется несколько разновидностей заболевания, основными из которых являются:

1) наиболее часто встречаемая форма, при которой обмен аминокислоты нарушается как в коже, так и в печени;

2) нарушение обмена только в печени при его сохранности в коже. Заболевание в этом случае протекает в более легкой форме, так как частично обмен сохранен;

3) неполное нарушение обмена в печени и коже. Заболевание также протекает относительно легко.

Признаки гистидинемии

Первые признаки заболевания могут появляться в различном возрасте. Они могут возникнуть как у новорожденного ребенка, так и во время полового созревания. Заболевание весьма многолико по своим проявлениям. У ребенка может выявляться очень глубокая задержка умственного развития, но могут и отсутствовать какие-либо проявления и в дальнейшем так и не возникнуть в течение последующей жизни. Нарушения психического развития выявляются у ребенка еще в очень раннем возрасте. Они проявляются в виде возникающих судорог, потери двигательных навыков, ребенок перестает проявлять интерес к игрушкам и окружающим людям. В дальнейшем задержка умственного развития наблюдается всегда. Она может быть выражена в незначительной степени, а может доходить практически до крайних значений. Психические расстройства проявляются в том, что у ребенка очень часто наблюдается смена настроения, чаще всего он бывает возбужден и агрессивен, нарушаются поведение, способность сосредоточиться на каком-либо предмете. У большей части больных отмечается нарушение речи, зачастую даже при нормальном умственном развитии.

Характерно то, что среди больных детей чаще встречаются русые с голубыми глазами, чем темные с карими. Поэтому у врачей возникают трудности при проведении дифференцировки заболевания от фенилкетонурии.

Основными дополнительными методами, помогающими в диагностике, являются биохимические лабораторные анализы. Возможна диагностика еще до рождения ребенка.

Лечение гистидинемии

Как и при других заболеваниях, связанных с нарушением обмена веществ, при гистидинемии самым важным методом лечения является диетотерапия. С самого рождения из диеты исключаются все продукты, содержащие аминокислоту гистидин. Но так как данное вещество является незаменимым для детского организма, то минимальная потребность в нем все же должна удовлетворяться.

К счастью, продуктом, содержащим небольшие количества гистидина и рекомендуемым детям в грудном периоде, является молоко матери. При отсутствии такового можно давать специальные смеси для кормления, кобылье и соевое молоко. Фрукты и овощи в основном содержат углеводы, поэтому являются «безопасными» продуктами и могут даваться так же, как и здоровым детям. В качестве первого дополнительного блюда для ребенка предпочтительны овощи. На втором полугодии жизни, когда ребенку начинают давать мясные продукты, больные дети должны получать их в очень ограниченных количествах. Правильность диеты оценивается по самочувствию ребенка и показателям лабораторных анализов.

Особенно нежелательны в рационе ребенка такие продукты, как говядина, куриное мясо, яйца, коровье молоко, творог, сыр, горох, ячмень, рожь, пшеничная мука, рис.

Под воздействием диетотерапии судороги очень быстро перестают беспокоить ребенка. Но нарушения речи и умственная отсталость таким образом не исправляются.

Возможно и лечение медикаментозными препаратами, но оно не устраняет причину заболевания, воздействуя лишь на те или иные его проявления.

Прогноз в большинстве случаев благоприятный и определяется своевременностью диагностики и лечения.

Болезнь Хартнупа

Открыта в 1956 г. Связана с нарушением всасывания аминокислоты триптофана в кишечнике. Распространена довольно широко, но проявляется далеко не у всех больных.

Признаки болезни Хартнупа

В первую очередь обращают на себя внимание поражения кожных покровов, похожие на таковые при дефиците витаминов группы В. Часто возникают аллергические поражения кожи на действие солнечных лучей. Весьма разнообразны нарушения со стороны нервной системы. Отмечается подергивание глазных яблок, дрожание пальцев рук при работе с мелкими предметами, нарушения нормального напряжения мышц рук и ног, движений в них, координации движений, связанной с поражением мозжечка.

При постановке диагноза руководствуются данными лабораторных исследований: биохимического анализа крови, мочи.

Лечение болезни Хартнупа

Лечение складывается в основном из лечебной диеты. В рационе ребенка следует ограничить количество белковосодержащих продуктов. Увеличивают количество потребляемых фруктов. Из медикаментозных методов назначают введение витаминных препаратов различных групп. Необходимо беречь кожу ребенка от попадания прямых солнечных лучей.