Нейромышечная блокада. Противопоказания к применению
ПРИМЕНЕНИЕ МИОРЕЛАКСАНТОВ
1. Расслабление мышц гортани и глотки для облегчения интубации при ингаляционном наркозе и искусственной вентиляции легких (применяют миорелаксант короткого действия - дитилин).
2. Вправление вывихов, репозиция обломков костей при переломах (вводят дитилин в дозе, не вызывающей паралича дыхательной мускулатуры).
3. Операции на органах брюшной и грудной полостей под наркозом с искусственной вентиляцией легких (глубину наркоза ограничивают уровнем, когда происходит выключение сознания и рефлексов).
4. Столбняк, тяжелые судорожные припадки, электросудорожная терапия.
5. Спастичность при болезни Паркинсона, энцефалите, арахноидите и других нарушениях функций пирамидной и экстрапирамидной систем (назначают внутрь мелликтин совместно с транквилизаторами или баклофеном).
Для характеристики безопасности миорелаксантов введено понятие «широта миопаралитического действия». Это диапазон доз от минимальной (возникает поникновение головы) до максимальной (развивается паралич дыхательных мышц). Для тубокурарина-хлорида широта миопаралитического действия составляет 1:1,7, для дитилина - 1:1000. Таким образом, дитилин можно вводить в малых дозах без искусственной вентиляции легких, например, при вправлении вывихов или репозиции обломков костей.
Миорелаксанты (особенно антидеполяризующие) противопоказаны при миастении. Применение миорелаксантов у людей с начальными, стертыми формами миастении сопровождается длительной остановкой дыхания.
Тубокурарин-хлорид блокирует вегетативные ганглии, тормозит секрецию адреналина и вследствие этого вызывает артериальную гипотензию. Панкурония бромид сильнее других миорелаксантов блокирует М-холинорецепторы с развитием тахикардии и артериальной гипертензии.
Четвертичные амины (преимущественно тубокурарин-хлорид, атракурий и цисатракурий) освобождают из тучных клеток гистамин, что сопровождается бронхоспазмом, бронхореей, саливацией и снижением АД.
Особенно тяжелые осложнения могут развиваться при введении деполяризующего миорелаксанта дитилина. Дитилин, проявляя свойства ганглиостимулятора, повышает АД; вызывает спазм наружных мышц глаза и сдавление глазного яблока (противопоказан при операциях в офтальмологии). Его миопаралитическое действие у некоторых больных удлиняется до 3 - 5 ч. Причины пролонгированного эффекта - дефект псевдохолинэстеразы или «двойной блок».
Недостаточная функция псевдохолинэстеразы, осуществляющей гидролиз дитилина, обусловлена генетической аномалией с появлением атипичного фермента (частота в популяции - 1:8000 - 1:9000). Меньшее значение имеют тяжелые заболевания печени и переливание плазмозаменителей при кровопотере. Гидролиз дитилина ускоряют введением препарата псевдохолинэстеразы или переливанием 500 мл донорской крови.
При двойном блоке повторное расслабление скелетных мышц возникает в результате десенситизации Н-холинорецепторов через 15 - 30 мин после деполяризации. Во второй фазе блока применяют антихолинэстеразные средства, хотя их антагонистический эффект оказывается слабее, чем по отношению к препаратам типа тубокурарина-хлорида.
Большую опасность представляет злокачественная гипертермия. Это осложнение развивается при введении дитилина на фоне наркоза у людей с генетической аутосомно-доминантной патологией скелетных мышц.
Частота злокачественной гипертермии у детей - 1 случай на 15000 наблюдений, у взрослых - 1 на 100000.
Патогенез злокачественной гипертермии обусловлен нарушением депонирования Са 2+ в саркоплазматическом ретикулуме скелетных мышц и массивным освобождением этих ионов. Ионы кальция, стимулируя биоэнергетику, повышают выделение тепла, продукцию лактата и углекислоты. Клинические симптомы злокачественной гипертермии следующие:
· гипертермия (рост температуры тела на 0,5 °С каждые 15 мин);
· ригидность скелетных мышц вместо миорелаксации;
· тахикардия (140 - 160 сокращений сердца в минуту), аритмия;
· частое дыхание;
· метаболический и дыхательный ацидоз;
· цианоз;
· гиперкалиемия;
· сердечная, почечная недостаточность, диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови.
Для неотложной помощи вливают в вену ДАНТРОЛЕН, препятствующий освобождению ионов кальция в скелетных мышцах. Необходимо также проводить гипервентиляцию 100%-м кислородом, купировать аритмию (лидокаин), ликвидировать ацидоз (натрия гидрокарбонат), гиперкалиемию (в вену 20 - 40 ЕД инсулина в 40 - 60мл 40% раствора глюкозы), увеличивать диурез (маннит, фуросемид).
Для охлаждения больного используют пузыри со льдом, лаваж желудка, мочевого пузыря и даже перитонеального пространства (если вскрыта брюшная полость) ледяным физиологическим раствором, вводят в вену несколько литров охлажденного физиологического раствора (4°С). Охлаждение прекращают при температуре тела 38 °С.
Миорелаксанты (курареподобные вещества) - это препараты, вызывающие избирательное, временное расслабление поперечно-полосатой мускулатуры. Кураре является смертоносным ядом, оказывающим паралитическое действие на скелетную мускулатуру, в том числе и обеспечивающую дыхание. Смерть наступает от асфиксии. Действие кураре издавна было известно южноамериканским индейцам, которые применяли его для изготовления отравленных стрел. Первые исследования, посвященные механизму действия кураре, принадлежат К. Бернару (1851) и Е. П. Пеликану (1857). В клинической практике применение этого вещества стало возможным после выделения в 1935 году Кингом из кураре чистого алколоида-тубакурарина-хлорида.
Механизм действия миорелаксантов основан на блокаде передачи импульса с нерва на мышцу. В зависимости от механизма действия все миорелексанты делятся на деполяризующие и антидеполяризующие.
Для понимания действия миорелаксантов необходимо кратко вспомнить механизм возникновения мышечного сокращения. Согласно современным взглядам, передача импульса с нерва на мышцу происходит химическим путем. Нервное окончание выделяет ацетилхолин, который вызывает своим действием мышечное сокращение. В покое мионевральные соединения находятся в состоянии поляризации. Ионы калия локализуются на внутренней части концевой нервно-мышечной пластики, а ионы натрия на наружной. Под воздействием ацетилхолина возникает деполяризация в результате перемещения ионов натрия и калия. В результате этого мышца сокращается. Реполяризация наступает после разрушения ацетилхолина. Наступает расслабление.
являются конкурентами ацетилхолина. Они блокируют рецепторы концевой нервно-мышечной пластинки, и ацетилхолин не может осуществить свое действие, поэтому деполяризация невозможна и мышцы остаются расслабленными.
Деполяризующие миорелаксанты действуют несколько иначе. Они действуют также как ацетилхолин, вызывая деполяризацию, но она более длительная и стойкая, поэтому не наступает реполяризация.
Кроме разделения на антидеполяризующие и деполяризующие, различают миорелаксанты короткого и длительного действия. Антидеполяризующие являются миорелаксантами длительного действия, а деполяризующие короткого.
Антидеполяризующие миорелаксанты . К этой группе относятся тубокурарин, диплацин, павулон, диаксоний. Препараты вводятся внутривенно. Действие наступает через 2-3 минуты и длится от 30 до 50 минут. Осложнением применения миорелаксантов длительного действия является рекураризация. Она проявляется тем, что через несколько часов после восстановления спонтанного дыхания внезапно наступает его остановка. Рекураризация может наблюдаться в течение 24 часов от момента введения препарата. Антогонистом антидеполяризующих миорелаксантов является прозерин, Его применяют для устранения действия миорелаксантов длительного действия, в конце операции (декурарезация).
Деполяризующие миорелаксанты . К иим относятся сукцинилхалин (дитилин, листенон, миорелаксин). Вводятся внутривенно. Эффект наступает через 20-30 секунд и длится 3-5 минут. Осложнения. Возможна длительная остановка дыхания. Это осложнение возникает в случае недостатка в организме псевдохолинэстеразы, разрушающей миорелаксант. Второе осложнение двойной блок. Проявляется также длительной остановкой дыхания. Осложнение обусловлено тем, что при повторных введениях деполяризующего миорелаксанта появляются признаки антидеполяризующего блока.
Применение миорелаксантов.
Использование миорелаксантов позволяет отказаться от глубокого наркоза, так как релаксация в этом случае достигается не действием анестетика. Поэтому миорелаксанты применяют при больших полостных операциях, когда необходима хорошая релаксация или проводится искусственная вентиляция легких. С лечебной целью их можно использовать для снятия судорог, мышечного гипертонуса.
Мышечные релаксанты или миорелаксанты - это препараты, приводящие к расслаблению поперечно-полосатых мышц.
Классификация миорелаксирующих веществ.
Общепринятой является классификация, в которой миорелаксанты разделяют на центральные и периферические. Механизм действия этих двух групп различается уровнем воздействия на синапсы. Центральные мышечные релаксанты влияют на синапсы спинного и продолговатого мозга. А периферические - непосредственно на синапсы, передающие возбуждение мышце. Кроме вышеперечисленных групп существует классификация, разделяющая миорелаксанты в зависимости от характера воздействия.
Центральные миорелаксанты не получили распространения в анестезиологической практике практике. А вот препараты периферического действия активно применяются для расслабления скелетной мускулатуры.
Выделяют:
- деполяризующие миорелаксанты;
- антидеполяризующие миорелаксанты.
Существует также классификация по длительности действия:
- ультракороткие - действуют 5-7 минут;
- короткие - менее 20 минут;
- средние - менее 40 минут;
- длительного действия - более 40 минут.
Ультракороткими являются деполяризующие миорелаксанты: листенон, сукцинилхолин, дитилин. Препараты короткого, среднего и длительного действия в основном недеполяризующие миорелаксанты. Короткодействующие: мивакуриум. Среднего действия: атракуриум, рокурониум, цисатракуриум. Длительного действия: тубокурорин, орфенадрин, пипекуроний, баклофен.
Механизм действия миорелаксантов.
Недеполяризующие миорелаксанты еще называют недеполяризующими или конкурентными. Это название полностью характеризует их механизм действия. Миорелаксанты недеполяризующего типа конкурируют с ацетилхолином в синаптическом пространстве. Они тропны к одним и тем же рецепторам. Но ацетилхолин под воздействием холинэстеразы в считанные милисекунды разрушается. Поэтому он неспособен конкурировать с мышечными релаксантами. В результате такого действия ацетилхолин не способен воздействовать на постсинаптическую мембрану и вызвать процесс деполяризации. Цепь проведения неврно-мышечного импульса прерывается. Мышца не возбуждается. Чтобы прекратить блокаду и восстановить проводимость нужно ввести антихолинэстеразные препараты, например, прозерин или неостигмин. Эти вещества разрушат холинэстеразу, ацетилхолин не будет распадаться и сможет конкурировать с миорелаксантами. Предпочтение будет отдаваться естественным лигандам.
Механизм действия деполяризующих мышечных релаксантов заключается в создании стойкого деполяризующего эффекта, длящегося около 6 часов. Деполяризованная постсинаптическая мембрана неспособна принимать и проводить нервные импульсы, цепь передачи сигнала мышце прерывается. В данной ситуации использование антихолинэстеразных препаратов в качестве антидота будет ошибочным, так как накапливающийся ацетилхолин будет вызывать дополнительную деполяризацию и усиливать нейромышечную блокаду. Деполяризующие релаксанты имеют в основном ультракороткое действие.
Иногда миорелаксанты сочетают в себе действия деполяризующих и конкурентных групп. Механизм этого явления неизвестен. Предполагают, антидеполяризующие миорелаксанты имеют последействие, при котором мышечная мембрана приобретает стойкую деполяризацию и становится нечувствительной на некоторое время. Как правило - это препараты более длительного действия
Применение миорелаксантов.
Первыми миорелаксантами были алкалоиды некоторых растений, или кураре. Затем появились их синтетические аналоги. Не совсем правильно называть все мышечные релаксанты курареподобными веществами, так как механизм действия некоторых синтетических препаратов отличается от такового у алкалоидов.
Основной областью применения мышечных релаксантов стала анестезиология. В настоящее время клиническая практика не может обойтись без них. Изобретение этих веществ позволило вделать огромный скачок в области анестезиологии. Миорелаксанты позволили снизить глубину наркоза, лучше контролировать работу систем организма, создали условия для внедрения эндотрахеального наркоза. Для большинства операций основным условием является хорошее расслабление поперечно-полосатых мышц.
Влияние миорелаксантов на работу систем организма зависит от селективности воздействия на рецепторы. чем селективней препарат, тем меньше побочных действий со стороны органов он вызывает.
В анестезиологии применяются следующие мышечные релаксанты: сукцинилхолин, дитилин, листенон, мивакуриум, цисатракуриум, рокуроний, атракурий, тубокурарин, мивакуриум, пипекуроний и другие.
Кроме анестезиологии миорелаксанты нашли применение в травматологии и ортопедии для расслабления мышц при вправлении вывиха, перелома, а также при лечении заболеваний спины, связочного аппарата.
Побочные действия релаксантов.
Со стороны сердечно-сосудистой системы миорелаксанты могут вызывать учащение пульса и подъем давления. Сукцинилхолин имеет двоякое действие. Если доза малая, он вызывает брадикардию и гипотонию, если большая - противоположные эффекты.
Релаксанты деполяризующего типа могут приводить к гиперкалиемии, если уровень калия у пациента изначально был повышен. Это явление встречается у пациентов с ожогами, большими травмами, кишечной непроходимостью, столбняком.
В послеоперационном периоде нежелательными эффектами являются длительная мышечная слабость и боли. Это объясняется сохраняющейся деполяризацией. Длительное восстановление дыхательной функции может быть связано, как с действием мышечных релаксантов, так и с гипервентиляцией, обструкцией дыхательных путей или передозировкой декураризирующих препаратов (неостигмина).
Сукцинилхолин способен повышать давление в желудочках мозга, внутри глаза, в черепной коробке. Поэтому его применение в соответствующих операциях ограничено.
Миорелаксанты деполяризующего типа в сочетании с препаратами для общего наркоза могут вызывать злокачественное повышение температуры тела. Это жизнеугрожающее состояние, которое сложно купировать.
Основные названия препаратов и их дозы.
Тубокурарин. Доза тубокурарина, используемая для наркоза 0,5-0,6 мг/кг. Вводить препарат нужно медленно, в течение 3-х минут. Во время операции дробно вводят поддерживающие дозы по 0,05 мг/кг. Это вещество является натуральным алкалоидом кураре. Имеет тенденцию к снижению давления, в больших дозах вызывает значительную гипотензию. Антидотом Тубокурарина является Прозерин.
Дитилин. Этот препарат относится к релаксантам деполяризующего типа. Имеет короткое, но сильное действие. Создает хорошо контралируемое расслабление мышц. Основные побочные эффекты: длительно апное, подъем АД. Специфического антидота не имеет. Аналогичное действие имеют препараты листенон , сукцинилхолин , миорелаксан .
Диплац ин. Неполяризующий миорелаксант. Действует около 30 минут. Доза, достаточная для одной операции - 450-700 мг. Никакие существенные побочные эффекты при его применении не наблюдались.
Пипекуроний. Доза для наркоза составляет 0,02 мг/кг. Действует длительно, в течение 1.5 часов. В отличие от остальных препаратов является более селективным и не действует на сердечно-сосудистую систему.
Эсмерон (рокуроний). Доза для интубации 0,45-0,6 мг/кг. Действует до 70 минут. Болюсные дозы во время операции 0,15 мг/кг.
Панкуроний . Известен под названием Павулон. Доза, достаточная, для введения в наркоз 0,08-0,1 мг/кг. Поддерживающая доза 0,01-0,02 мг/кг вводится каждые 40 минут. Имеет множественные побочные эффекты сос тороны сердечно-сосудистой системы, так как является неселективным препаратом. Может вызывать аритмию, гипертонию, тахикардию. Значительно влияет на внутриглазное давление. Может использоваться для операций Кесарева сечения, так как плохо проникает через плаценту.
Все эти препараты используются исключительно анестезиологами-реаниматологами при наличии специализированной дыхательной аппаратуры!
Миорелаксанты, избирательно воздействуя на Нм-холинорецепторы нервно-мышечных синапсов, вызывают обратимый паралич скелетной мускулатуры. Препараты этой группы используют в анестезиологии.
Кураре - стрельный яд индейцев Ориноко и Амазонки, смесь соков и экстрактов деревьев Strychnos toxifera (токсиферины) и Chondrodendron tomentosum с добавлением яда змей. Действующее вещество кураре - алкалоид d-тубокурарин.
Локализация действия кураре была установлена в опытах Клода Бернара (1851) и Евгения Венцеславовича Пеликана (1857). Один из основоположников экспериментальной фармакологии Клод Бернар провел следующие исследования:
- у лягушки перевязывали артерию конечности, а затем вводили кураре. При этом возникал паралич всей мускулатуры тела, кроме конечности с перевязанным сосудом. Этот опыт доказывает, что кураре не угнетает ЦНС, а действует периферически;
- один нервно-мышечный препарат помещали в раствор кураре, другой - в физиологический раствор натрия хлорида. Раздражение нерва, помещенного в раствор кураре, приводило к сокращению мышцы, находившейся в физиологическом растворе. Напротив, раздражение нерва в физиологическом растворе не сопровождалось сокращением мышцы, омываемой раствором кураре. Прямое электрическое раздражение этой мышцы вызывало обычный сократительный акт. Таким образом, было установлено, что кураре не нарушает проведения импульсов по двигательным нервам, не изменяет функцию мышечных волокон, но угнетает деятельность нервно-мышечных синапсов.
Наиболее активные миорелаксанты имеют строение четвертичных симметричных бисаммонийных соединений. Миорелаксанты вливают в вену.
По механизму действия миорелаксанты разделяют на две группы - антидеполяризующие и деполяризующие.
АНТИДЕПОЛЯРИЗУЮЩИЕ МИОРЕЛАКСАНТЫ (ПАХИКУРАРЕ)
Антидеполяризующие миорелаксанты имеют жесткие молекулы с расстоянием между четвертичными атомами азота 1,0±0,1 нм. В состав молекул входят гидрофобные ароматические и гетероциклические радикалы (пахикураре - буквально «толстые кураре», греч. pachys - толстый).
Механизм действия антидеполяризующих миорелаксантов - конкурентный антагонизм с ацетилхолином в отношении Н-холинорецепторов скелетной мускулатуры. Миорелаксанты блокируют анионный центр рецепторов, а также образуют вандерваальсовы связи с участками рецептора, окружающими анионный центр. Блокада Н-холинорецепторов, стабилизируя потенциал покоя в концевой пластинке, вызывает вялый паралич скелетных мышц. В больших концентрациях миорелаксанты прямо нарушают проводимость открытых натриевых каналов скелетных мышц.
Сведения об антидеполяризующих миорелаксантах - четвертичных аминах (ТУБОКУРАРИН- ХЛОРИД, ПИПЕКУРОНИЯ БРОМИД, АТРАКУРИЯ БЕСИЛАТ, МИВАКУРИЯ ХЛОРИД и др.) приведены в табл. 25.
При введении антидеполяризующих миорелаксантов скелетные мышцы парализуются в определенной последовательности. Сначала расслабляются наружные мышцы глаз, среднего уха, пальцев рук и ног, затем - мышцы лица, шеи, конечностей, туловища, межреберные мышцы, в последнюю очередь - диафрагма. Восстановление тонуса скелетных мышц происходит в обратном порядке.
Четвертичные амины не проникают в ЦНС. Известно, что анестезиолог Смит (С. Smith, 1947г.) испытал на себе действие тубокурарина-хлорида в дозе, превышающей в 2,5 раза терапевтическую дозу. После введения тубокурарина в вену у испытуемого не возникали анальгезия, нарушения сознания, памяти, чувствительности, зрения, слуха, не регистрировались отклонения на ЭЭГ.
Миорелаксанты - третичные амины менее эффективны, не вызывают паралич дыхательной мускулатуры, хорошо всасываются при приеме внутрь. Представитель этой группы - производное
алкалоида живокости (дельфиниум) МЕЛЛИКТИН.
Синергистами антидеполяризующих миорелаксантов являются средства для наркоза и препараты, объединенные названием «центральные миорелаксанты» (седативные транквилизаторы - сибазон, феназепам; агонист ГАМК-рецепторов типа В - баклофен; центральный
Таблица 25. Миорелаксанты
|
Миорелаксанты |
Химическое строение |
Время появле ния |
Продол житель ность |
Полная продол житель ность действ ия (мин) |
Относительная сила действия |
Пути элиминации |
Побочные эффекты |
|
паралича дыхательных мышц (мин) |
|||||||
|
Антидеполяризующие миорелаксанты |
|||||||
|
Длительного действия |
|||||||
|
ТУБОКУРАРИН- ХЛОРИД (ТУБАРИН) |
Природный алкалоид (циклический бензилизохинолин) |
4-6 |
35-40 |
80-120 |
1 |
Элиминация почками, печеночный клиренс |
Блокада ганглиев, М- холинорецепто- ров, освобождение гистамина |
|
ПАНКУРОНИЯ БРОМИД (МИОНИЭМ, МУСКУРОН, ПАВУЛОН) |
Аммониостероид |
4-6 |
35-40 |
120 180 |
6 |
Те же |
Блокада М- холино- рецепторов (тахикардия, аритмия) артериальная гипо-тензия, кумуляция |
|
ПИПЕКУРОНИЯ БРОМИД (АПЕРОМИД, АРДУАН) |
Аммониостероид |
2-4 |
35-40 |
80-100 |
6 |
|
Брадикардия |
|
Средней продолжительности действия |
|||||||
|
АТРАКУРИЯ БЕСИЛАТ (ТРАКРИУМ) |
Бензилизохинолин |
2-4 |
20-30 |
30-40 |
1,5 |
Неферментативная инактивация, гидролиз холинэстеразой крови |
Освобождение гистамина |
|
ЦИСАТРАКУРИЯ БЕСИЛАТ (НИМБЕКС) |
Бензилизохинолин |
2-4 |
20-30 |
30-40 |
4,5 |
Неферментативная инактивация |
Освобождение гистамина |
|
ВЕКУРОНИЯ БРОМИД (НОРКУРОН) |
Аммониостероид |
2-4 |
20-30 |
30-40 |
б |
Элиминация почками, печеночные метаболизм и клиренс |
|
|
РОКУРОНИЯ БРОМИД (ЗЕМУРОН) |
Аммониостероид |
1-2 |
20-30 |
30-40 |
0,8 |
Элиминация почками, метаболизм в печени |
|
|
ИЗОЦИУРОНИЯ БРОМИД |
Бензиламмонио- этиловый эфир изоциуроновой кислоты |
1-2 |
25-35 |
40-45 |
|
Элиминация почками |
Блокада М- холинорецепторов (тахикардия) |
|
Короткого действия |
|||||||
|
МИВАКУРИЯ ХЛОРИД (МИВАКРОН) |
Бензилизохинолин |
2-4 |
10-20 |
10-20 |
4 |
Гидролиз холинэстеразой крови |
|
|
Деполяризующие миорелаксанты |
|||||||
|
ДИТИЛИН |
Дихолиновый эфир |
1 - |
6 - 8 |
6 - 8 |
|
Гидролиз |
Возбуждение |
Н-холиноблокатор - мидокалм1). Эти лекарственные средства угнетают базальные ганглии, гиппокамп, спинной мозг.
Миопаралитическое действие потенцируют также средства, препятствующие выделению ацетилхолина из нервных окончаний, - антибиотики группы аминогликозидов, тетрациклин, линкомицин, полимиксины, магния сульфат, местные анестетики.
Антагонистами антидеполяризующих миорелаксантов являются обратимые блокаторы холинэстеразы с никотиноподобным действием - прозерин, галантамин, хинотилин. Они вызывают в нервно-мышечных синапсах накопление ацетилхолина, который вытесняет антидеполяризующие миорелаксанты из связи с Н-холинорецепторами. Декураризацию проводят, когда объем вентиляции легких достигает 20 - 30 % нормального объема. Действие большинства деблокирующих средств короче, чем миорелаксантов. Это создает опасность рекураризации с возвратом паралича дыхательной мускулатуры.
ДЕПОЛЯРИЗУЮЩИЕ МИОРЕЛАКСАНТЫ (ЛЕПТОКУРАРЕ)
Представителем деполяризующих миорелаксантов является ДИТИЛИН (см. табл. 25). Этот четвертичный амин имеет линейную структуру двух соединенных молекул ацетилхолина (дихолиновый эфир янтарной кислоты) с расстоянием между атомами четвертичного азота 1,45 нм (лептокураре - «тонкие кураре», греч. leptos - тонкий, нежный). Дитилин не образует гидрофобные связи с Н-холинорецепторами, фиксируется мышечными волокнами в количестве в 20 раз большем, чем антидеполяризующие средства.
Дитилин, возбуждая Н-холинорецепторы, вызывает стойкую деполяризацию концевой пластинки скелетных мышц. Это нарушает проведение потенциала действия. В первый момент после введения дитилина возникает фасцикуляция мышц, затем развивается вялый паралич.
Во время деполяризации скелетные мышцы теряют ионы калия, что может становиться причиной мышечной слабости и значительной гиперкалиемии. Последняя сопровождается остановкой сердца, осо бенно у больных сердечной недостаточностью, получающих сердечные гликозиды и мочегонные средства, а также при ожогах, травмах, рабдомиолизе, повреждении спинного мозга.
Фасцикуляция приводит к микротравмам с мышечной болью через 10 - 12 ч (этот нежелательный эффект устраняют введением транквилизатора сибазона или нейролептика дроперидола перед операцией).
Синергистами деполяризующих миорелаксантов являются антихолинэстеразные средства, антагонистов для декураризации не существует.
Таблица 26. Отличия антидеполяризующих и деполяризующих миорелаксантов
1 МИДОКАЛМ (ТОЛПЕРИЗОН) снижает повышенный тонус скелетных мышц, устраняет их ригидность, улучшает произвольные движения. Он подавляет функцию ретикулярной формации заднего мозга, блокирует Н-холинорецепторы ЦНС, проявляет миотропные спазмолитические и сосудорасширяющие свойства. Применяется внутрь, в мышцы и вену при спастичности у пациентов с рассеянным склерозом, энцефаломиелитом, болезнью Литтла, а также при облитерирующих заболеваниях сосудов.
Паралич мускулатуры под влиянием дитилина прогрессирует в следующем порядке - мышцы шеи, рук, ног, туловища, межреберные мышцы, диафрагма. Полностью не парализуется мимическая и жевательная мускулатура.
В денервированной скелетной мышце дитилин, возбуждая Н-холинорецепторы, вызывает сокращение. Этот эффект устраняется антидеполяризующими миорелаксантами - блокаторами Н- холинорецепторов. Отличия нервно-мышечного блока, вызываемого антидеполяризующими и деполяризующими миорелаксантами, приведены в табл. 26.
ПРИМЕНЕНИЕ МИОРЕЛАКСАНТОВ
- Расслабление мышц гортани и глотки для облегчения интубации при ингаляционном наркозе и искусственной вентиляции легких (применяют миорелаксант короткого действия - дитилин).
- Вправление вывихов, репозиция обломков костей при переломах (вводят дитилин в дозе, не вызывающей паралича дыхательной мускулатуры).
- Операции на органах брюшной и грудной полостей под наркозом с искусственной вентиляцией легких (глубину наркоза ограничивают уровнем, когда происходит выключение сознания и рефлексов).
- Столбняк, тяжелые судорожные припадки, электросудорожная терапия.
- Спастичность при болезни Паркинсона, энцефалите, арахноидите и других нарушениях функций пирамидной и экстрапирамидной систем (назначают внутрь мелликтин совместно с транквилизаторами или баклофеном).
Миорелаксанты (особенно антидеполяризующие) противопоказаны при миастении. Применение миорелаксантов у людей с начальными, стертыми формами миастении сопровождается длительной остановкой дыхания.
ОСЛОЖНЕНИЯ ПРИ ПРИМЕНЕНИИ МИОРЕЛАКСАНТОВ
Тубокурарин-хлорид блокирует вегетативные ганглии, тормозит секрецию адреналина и вследствие этого вызывает артериальную гипотензию. Панкурония бромид сильнее других миорелаксантов блокирует М-холинорецепторы с развитием тахикардии и артериальной гипертензии.
Четвертичные амины (преимущественно тубокурарин-хлорид, атракурий и цисатракурий) освобождают из тучных клеток гистамин, что сопровождается бронхоспазмом, бронхореей, саливацией и снижением АД.
Особенно тяжелые осложнения могут развиваться при введении деполяризующего миорелаксанта дитилина. Дитилин, проявляя свойства ганглиостимулятора, повышает АД; вызывает спазм наружных мышц глаза и сдавление глазного яблока (противопоказан при операциях в офтальмологии). Его миопаралитическое действие у некоторых больных удлиняется до 3 - 5 ч. Причины пролонгированного эффекта - дефект псевдохолинэстеразы или «двойной блок».
Недостаточная функция псевдохолинэстеразы, осуществляющей гидролиз дитилина, обусловлена генетической аномалией с появлением атипичного фермента (частота в популяции - 1:8000 - 1:9000). Меньшее значение имеют тяжелые заболевания печени и переливание плазмозаменителей при кровопотере. Гидролиз дитилина ускоряют введением препарата псевдохолинэстеразы или переливанием 500 мл донорской крови.
При двойном блоке повторное расслабление скелетных мышц возникает в результате десенситизации Н-холинорецепторов через 15 - 30 мин после деполяризации. Во второй фазе блока применяют антихолинэстеразные средства, хотя их антагонистический эффект оказывается слабее,
чем по отношению к препаратам типа тубокурарина-хлорида.
Большую опасность представляет злокачественная гипертермия. Это осложнение развивается при введении дитилина на фоне наркоза у людей с генетической аутосомно-доминантной патологией скелетных мышц.
Частота злокачественной гипертермии у детей - 1 случай на 15000 наблюдений, у взрослых - 1 на 100000.
Патогенез злокачественной гипертермии обусловлен нарушением депонирования Са2+ в саркоплазматическом ретикулуме скелетных мышц и массивным освобождением этих ионов. Ионы кальция, стимулируя биоэнергетику, повышают выделение тепла, продукцию лактата и углекислоты. Клинические симптомы злокачественной гипертермии следующие:
- гипертермия (рост температуры тела на 0,5 °С каждые 15 мин);
- ригидность скелетных мышц вместо миорелаксации;
- тахикардия (140 - 160 сокращений сердца в минуту), аритмия;
- частое дыхание;
- метаболический и дыхательный ацидоз;
- цианоз;
- гиперкалиемия;
- сердечная, почечная недостаточность, диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови. Для неотложной помощи вливают в вену ДАНТРОЛЕН, препятствующий освобождению ионов
Для охлаждения больного используют пузыри со льдом, лаваж желудка, мочевого пузыря и даже перитонеального пространства (если вскрыта брюшная полость) ледяным физиологическим раствором, вводят в вену несколько литров охлажденного физиологического раствора (4°С). Охлаждение прекращают при температуре тела 38 °С.
БОТУЛИНИЧЕСКИЙ ТОКСИН
Ботулинический токсин (ботулотоксин) является своеобразным миорелаксантом, так как при введении в мышцы вызывает локальный вялый паралич. Возможно подобрать дозу ботулинического токсина, в которой он приводит к расслаблению скелетных мышц, уменьшению или полному регрессу патологической мышечной активности, но существенно не влияет на выполнение активных движений.
Анаэробная бактерия Clostridium botulinum вырабатывает семь иммунологически различающихся нейротоксинов (А, В, С, D, E, F, G). С 1989 г. ботулинический токсин типа А применяется в медицинской практике США. Он представляет собой одиночную полипептидную цепь с молекулярной массой 150 кДа. Под влиянием трипсина разрывается на тяжелую и легкую цепи с молекулярной массой соответственно 100 и 50 кДа.
Механизм миорелаксирующего действия ботулинического токсина обусловлен нарушением выделения ацетилхолина в нервно-мышечных синапсах. Его тяжелая цепь связывается с пресинаптической мембраной. Легкая цепь, проявляя свойства цинкзависимой протеазы (эндопептидаза), вызывает лизис белков, осуществляющих контакт синаптических везикул с пресинаптической мембраной. В результате нарушается выделение ацетилхолина в синаптическую щель к Н-холинорецепторам скелетных мышц.
Легкие цепи ботулинического токсина типов А и Е инактивируют белок SNAP-25 (англ. synaptosome associated protein). Легкие цепи ботулинического токсина типов В, D, F катализируют протеолиз синаптобревина-2 (VAMP; англ. vesicle associated membrane protein). Тип С воздействует на SNAP-25 и синтаксин. Как известно, SNAP-25 и синтаксин локализованы в пресинаптической мембране, синаптобревин связан с мембраной синаптических везикул. Выделение трофических факторов, депонированных совместно с ацетилхолином, не нарушается, поэтому даже при повторных инъекциях ботулинического токсина не развивается атрофия скелетных мышц.
Ботулинический токсин также снижает возбудимость a-мотонейронов спинного мозга и двигательных центров головного мозга. В ЦНС он проникает ретроградным аксональным транспортом после захвата через пресинаптическую мембрану нервно-мышечных синапсов. Кроме того, ботулинический токсин влияет на спинной мозг, изменяя афферентную импульсацию из расслабленных скелетных мышц.
Для медицинских целей ботулинический токсин типа А получают методом культивирования Clostridium botulinum с последующими ферментацией, очисткой, кристаллизацией и лиофильной сушкой. В состав препаратов ботулинического токсина входят макромолекулы гемагглютинина. Последний предохраняет токсин от протеолитического воздействия пепсина желудочного сока, но не повышает токсичность при парентеральном введении. Активность ботулинического токсина оценивают
методом биологической стандартизации и выражают в мышиных единицах действия (1 ЕД вызывает гибель 50% мышей при внутрибрюшинном введении).
Кристаллический порошок ботулинического токсина (препараты БОТОКС, ДИСПОРТ) перед инъекцией в мышцы растворяют в изотоническом растворе натрия хлорида. При блефароспазме и гемифациальном спазме допустимовведения ботулотоксина под кожу. Дозу препаратов выбирают в зависимости от объема и массы поврежденных мышц и желаемой степени их расслабления. Точность введения ботулинического токсина в глубокие или мелкие мышцы контролируют методом электромиографии. Ботокс в 3 - 5 раз активнее, чем диспорт.
Ботулинический токсин А применяют при следующих спастических состояниях поперечно-полосатой мускулатуры:
- блефароспазме (насильственные сокращения периокулярной лицевой мускулатуры);
- оромандибулярной дистонии (дистонические закрывание или открывание рта с нарушением жевания и речи);
- спастической дисфонии при дистонии гортани;
- гемифациальном спазме (сокращение мускулатуры половины лица);
- спастической кривошее;
- спастичности при детском церебральном параличе, рассеянном склерозе, инсульте, травмах головного и спинного мозга, нейродегенеративных заболеваниях;
- писчем спазме;
- треморе;
- дисфагии, обусловленной изолированным повышением тонуса сфинктера пищевода;
- первичном локальном гипергидрозе (потовые железы получают холинергическую иннервацию). Улучшение после терапии ботулиническим токсином наступает у 70 - 90% пациентов. У них
Отсутствие терапевтического действия ботулинического токсина типа А обусловлено его инактивацией антителами. Побочные эффекты имеют местный характер и проявляются избыточным расслаблением мышц, расположенных близко к месту инъекции, а также изменениями на коже и болью. Они спонтанно проходят в течение нескольких дней. Больные субъективно могут ощущать общую слабость. В мышцах, расположенных дистальнее места инъекции, уменьшаются размеры мышечных волокон типа 11В, но клинически это не проявляется. У части пациентов с блефароспазмом ботулинический токсин вызывает конъюнктивит, кератит, птоз, боль в месте инъекции, слезотечение или сухость глаза. При применении ботулинического токсина по поводу спастической кривошеи в 3 - 5 % случаев возникают выраженная слабость мышц шеи и дисфагия. Не исключена опасность аллергических реакций.
Препараты ботулинического токсина типа А противопоказаны при миастении, невральной амиотрофии, боковом амиотрофическом склерозе, лечении антибиотиками группы аминогликозидов, беременности. Грудное вскармливание необходимо прекратить на два дня после инъекции.
Миорелаксанты являются химическими соединениями, обладающими н-холинолитическими свойствами и избирательно блокирующими передачу в нервно-мышечном синапсе, что ведет к расслаблению поперечно-полосатой мускулатуры.
Наличие одного или двух четвертичных атомов азота у всех блокаторов нейро-мышечной передачи делает эти препараты плохо растворимыми в липидах, что предотвращает их попадание в ЦНС.
Все блокаторы нервно-мышечной передачи высокополярны и неактивны при пероральном приеме. Их вводят только внутривенно.
Миорелаксанты могут быть классифицированы по химической структуре (табл. 5.1) и по механизму действия (табл. 5.2).
Характерным свойством дериватов изохинолина является способность провоцировать гистаминолиберацию с соответствующими клиническими проявлениями в виде крапивницы, снижения артериального давления, бронхоспазма. Кроме того, производные изохинолина в значительной степени подвергаются в организме биотрансформации. Напротив, дериваты стероидов не высвобождают гистамин и в большинстве своем мало метаболизируются, преимущественно выделяясь из организма почками и/или печенью. Для производных стероидов характерна зависимость длительности действия от введенной дозы. Для современных производных изохинолина более свойственно дозонезависимое прекращение действия препарата.
Таблица 5.1
Классификация миорелаксантов по химической структуре
Таблица 5.2
Классификация миорелаксантов по механизму и длительности действия
Механизм действия. Чтобы понять разницу в механизме действия миорелаксантов, необходимо четко представлять структуру нервно-мышечного синапса и механизм передачи импульсов в нем (рис.5.1).
На подходе к мышечному волокну аксон теряет миелиновую оболочку и разветвляется на множество конечных веточек (терминалей). Поверхность каждой такой веточки, непосредственно прилежащая к мышце, называется пресинаптической мембраной. Вместе с так называемой концевой пластинкой (участком мышечного волокна в месте контакта с нервным окончанием) она образует нейро-мышечный синапс.
Терминаль нерва содержит большое количество митохондрий и везикул с медиатором ацетилхолином. Между пре- и постсинаптическими мембранами находится пространство, заполненное гелем, которое называется синаптической щелью.
Мембрана концевой пластинки (постсинаптическая мембрана) образует множественные складки. На постсинаптической мембране находятся н-холинорецепторы. Постсинаптическая мембрана в покое поляризована. Разница потенциалов наружной и внутренней поверхности мембраны (потенциал покоя) составляет 90 мВ.
Рис.5.1. Строение нейро-мышечного синапса
Процесс нервно-мышечной передачи выглядит следующим образом. Приходящее по аксону возбуждение в виде потенциала действия активирует кальциевые каналы, способствуя вхождению кальция внутрь нервного волокна. Повышение концентрации кальция внутри терминали нерва приводит к слиянию везикулярных мембран с мембраной нервного окончания и выбросу ацетилхолина из везикул в синаптическую щель. Далее ацетилхолин связывается с холинорецепторами постсинаптической мембраны, что приводит к открытию ионных каналов и переходу по градиенту концентрации Na+ и Ca2+ внутрь клетки и выходу К+ из клетки. Быстрое перемещение Na+ внутрь клетки вызывает деполяризацию мембраны (за счет уменьшения отрицательного заряда внутренней поверхности мембраны), а возникший потенциал концевой пластинки при определенном количестве связанных с ацетилхолином рецепторов достигает такой величины, что распространяется на соседние участки мышечного волокна в виде потенциала действия, приводя к сокращению мышцы.
Ацетилхолин же быстро гидролизуется специфическим ферментом ацетилхолинэстеразой на холин и уксусную кислоту. Молекулы фермента фиксированы в концевой пластинке в непосредственной близости от холинорецепторов.
Освобожденная от ацетилхолина концевая пластинка переходит в свое прежнее состояние. Каналы закрываются, электролиты возвращаются к своим прежним уровням за счет активного транспорта. Мышца расслабляется. После кратковременного рефрактерного периода, во время которого восстанавливается потенциал покоя, мембрана вновь становится готова реагировать на поступление в синаптическую щель очередной порции ацетилхолина, а мышца - реагировать на приходящий потенциал действия сокращением.
Недеполяризующие релаксанты действуют как конкурентные антагонисты ацетилхолина. Они экранируют н-холинорецепторы от взаимодействия с медиатором. Причем полагают, что одна молекула недеполяризующего миорелаксанта может перекрывать собой несколько рецепторов. Кроме того, недеполяризующие миорелаксанты могут блокировать пресинаптические каналы, затрудняя транспорт ацетилхолина из нервных окончаний в синаптическую щель. Важным следствием конкурентности их действия является способность ингибиторов холинэстеразы уменьшать или даже полностью прекращать блокаду за счет накопления медиатора в синаптических щелях.
Конкуренция за рецепторы между недеполяризующими релаксантами и ацетилхолином проявляется и в том, что все вещества, прямо или косвенно тормозящие высвобождение ацетилхолина (ионы магния, новокаин, аминогликозиды и др.), а также углубление общей анестезии, приводящее к уменьшению потока импульсов, усиливают блок, в то время как стимуляторы ЦНС, а также неадекватность анестезии – уменьшают его.
Деполяризующие миорелаксанты действуют в 2 этапа. На первом этапе - деполяризующем, проявляется действие сукцинилхолина, аналогичное ацетилхолину, сопровождающееся деполяризацией концевой пластинки. При этом клинически наблюдаются миофасцикуляции (судороги, особенно заметные в дистальных участках конечностей).
Для поддержания мышечного сокращения необходимо продолжающееся поступление потенциалов концевой пластинки с формированием серии потенциалов действия на миоците. Для формирования очередного потенциала концевой пластинки она должна сначала реполяризоваться, а затем вновь деполяризоваться. Поскольку сукцинилхолин не гидролизуется в синапсе быстро, рецепторы остаются блокированными, повторные импульсы с концевой пластинки не поступают, мышечное волокно реполяризуется, развивается миорелаксация (второй этап). Этому же способствует и проникновение препарата непосредственно в ионные каналы. Применение антихолинэстеразных препаратов и повышение тем самым уровня ацетилхолина в синапсе не только не способствует восстановлению нервно-мышечной проводимости, но может привести к удлинению релаксации.
Иногда, спустя 15-30 мин после окончания типичного деполяризующего блока, наблюдается так называемая 2-я фаза блока, проявляющаяся появлением мышечной слабости, вплоть до выраженной. Эта фаза может длиться несколько часов. Блок при этом имеет характеристики недеполяризующего, существенно уменьшаясь при применении антихолинэстеразных препаратов. Данное явление не получило пока достаточно убедительного объяснения. Согласно существующей гипотезе, на мембране миоцита вокруг концевой пластинки возникает невозбудимая зона, что препятствует распространению возбуждения даже при поступлении импульсов с холинорецепторов.
Влияние миорелаксантов на основные функциональные системы организма. Современные недеполяризующие миорелаксанты практически не влияют на функции основных систем организма, за исключением кровообращения.
Вследствие гистаминолиберации, присущей производным изохинолина (особенно тракриум и мивакрон), возможно снижение артериального давления при их быстром введении. Именно поэтому мивакрон рекомендуют вводить очень медленно или даже разделять его первую болюсную дозу на две части. Кроме того, более старым недеполяризующим релаксантам, таким как, например, тубарин, свойственно ганглиоблокирующее действие, также проявляющееся артериальной гипотензией.
Ряд недеполяризующих миорелаксантов обладает ваголитическими свойствами. Так, павулон обычно вызывает умеренные тахикардию и артериальную гипертензию, благодаря чему этот препарат считается наиболее безопасным при травматическом шоке. Эсмерон также может вызвать тахикардию, особенно при скрытой или явной гиповолемии.
Отдельно следует рассмотреть деполяризующий миорелаксант сукцинилхолин, поскольку его побочные действия отличаются разноплановостью и выраженностью проявлений, что обусловлено неселективностью стимулирующего действия данного препарата на н- и м-холинорецепторы.
Сукцинилхолин может приводить к заметному изменению частоты сердечных сокращений и повышению или понижению артериального давления. Это обусловлено тем, что в малых дозах он имеет отрицательные хроно- и инотропные эффекты, в больших – положительные. При повторном введении способен привести к выраженной брадикардии вплоть до асистолии. Поэтому премедикация атропином обязательна, если предполагается использовать для интубации трахеи сукцинилхолин.
Сукцинилхолин может приводить к выраженной гиперкалиемии, что особенно часто наблюдается у пациентов с заболеваниями и травмами нервной системы, почечной недостаточностью, ожогами, перитонитом.
Сукцинилхолин повышает внутриглазное (не рекомендуется его использование при офтальмологических операциях, особенно сопровождающихся вскрытием передней камеры глаза), внутричерепное (нежелательно его применение при внутричерепной гипертензии любого происхождения и при черепно-мозговой травме) и внутрижелудочное давление (повышенная вероятность рвоты или регургитации).
Сукцинилхолин может привести к бронхоспазму и повышенной саливации.
После применения сукцинилхолина у большинства больных наблюдаются мышечные боли, что связывают прежде всего с повреждением мышц при миофасцикуляциях. Это объективно подтверждается миоглобинурией после использования препарата.
Применение основных миорелаксантов. Сукцинилхолин (дитилин, миорелаксин, листенон) – единственный деполяризующий миорелаксант, находящий широкое применение. Несмотря на выраженность побочных эффектов его используют, когда необходима быстрая интубация трахеи (например, у неподготовленного пациента с потенциально полным желудком при неотложной операции) или когда анестезиолог не уверен в успешности предстоящей интубации трахеи (здесь играет роль уникально короткая продолжительность миорелаксации при использовании дитилина). Хотя и в этих двух случаях многие анестезиологи избегают введения деполяризующих релаксантов.
Для интубации трахеи используют дозу 1 – 2 мг/кг. При этом интубация возможна через 1 мин. Длительность миорелаксации при однократном введении не превышает 10 мин.
Для поддержания миоплегии применяют повторные болюсные введения по 1 мг/кг.
Для предупреждения отрицательных эффектов дитилина, связанных с фибриллярным сокращением мышц, следует осуществлять «прекураризацию», т. е. до инъекции дитилина ввести внутривенно 1/4 расчетной дозы недеполяризующего миорелаксанта. При этом, учитывая антагонистическое взаимодействие недеполяризующих и деполяризующих релаксантов, дозу дитилина для интубации трахеи следует увеличить в 1,5 – 2 раза (2 – 3 мг/кг).
Дитилин в организме подвергается двойному гидролизу с помощью псевдохолинэстеразы плазмы крови сначала до сукцинилмонохолина, а затем до холина и янтарной кислоты. Если больной имеет генетический дефект псевдохолинэстеразы (это наблюдается с частотой 1:8000 – 1:9000), дитилиновый блок может длиться до 2 ч и более. В этом случае для прекращения действия дитилина показана трансфузия свежезамороженной плазмы или даже свежестабилизированной крови. Замедление инактивации дитилина и удлинение блока могут также наблюдаться при отравлении антихолинэстеразными препаратами, при массивной кровопотере, гиперкапнии, нарушении кровообращения в мышцах.
Павулон позволяет интубировать трахею через 4 мин после введения в дозе 0,08 – 0,12 мг/кг. При этом продолжительность блока составляет 50 – 90 мин. Повторно вводится по 0,02 мг/кг с продолжительностью действия от 25 до 60 мин.
Препарат подвергается деацетилированию в печени, кроме того, основная часть препарата выводится почками. Почечная, печеночная недостаточность, цирроз печени, нарушение оттока желчи удлиняют действие препарата (вплоть до двукратного).
Ардуан используется в первоначальной дозе 0,04 – 0,08 мг/кг. При этом удовлетворительные условия для интубации трахеи возникают через 4 мин, а блок длится 45 – 70 мин. Повторно вводится по 0,01 - 0,02 мг/кг через 30 – 60 мин.
Метаболизм незначителен. Элиминация определяется экскрецией через почки (70%) и с желчью (20%), поэтому его действие удлиняется при почечной недостаточности.
Норкурон – один из наиболее широко применяемых в мире недеполяризующих миорелаксантов. Это связано с его хорошей управляемостью и практическим отсутствием побочных эффектов. Препарат рассматривается как оптимальный с позиций соотношения стоимость/эффективность для операций средней продолжительности и длительных.
Для интубации трахеи вводят в дозе 0,1 мг/кг. Хорошие условия для интубации трахеи возникают при этом через 2 мин, а эффективный блок продолжается 20 – 40 мин. Препарат обладает выраженной зависимостью длительности действия от дозы. Однократного введения 0,15 – 0,2 мг/кг достаточно для обеспечения большинства операций продолжительностью около 1 ч. Если ввести 0,4 – 0,5 мг/кг, то длительность релаксации составит 100 – 110 мин, но интубировать трахею можно будет уже через 60 – 80 с.
Повторно вводится болюсно по 0,01 – 0,03 мг/кг каждые 15 – 30 мин или инфузионно со скоростью 1 – 2 мкг/кг/мин.
Элиминация из организма происходит, главным образом, с желчью. При печеночной недостаточности блок будет более длительным.
Эсмерон – препарат, считающийся максимально близким по своим свойствам к идеальному. Обладает управляемым, средним по продолжительности действием, позволяет обеспечивать быструю (в пределах 1 мин) интубацию трахеи, оставаясь в то же время классическим недеполяризующим миорелаксантом.
Для интубации трахеи используется доза 0,6 мг/кг. Хорошие условия для интубации создаются через 60 – 90 с. Продолжительность эффективной блокады при этом составляет 30 – 40 мин. Увеличение дозы до 0,9 мг/кг создает хорошие условия для интубации гарантированно в пределах 60 с, миорелаксация же удлиняется до 40 – 50 мин.
Повторно вводится по 0,15 мг/кг каждые 15 – 25 мин или 10 – 12 мкг/кг/мин путем инфузии.
Выводится из организма, как и норкурон, желчью.
Мивакрон подобно сукцинилхолину подвергается гидролизу с помощью псевдохолинэстеразы. Хотя при наличии даже минимально восстановленного мышечного тонуса эффективны в плане декураризации антихолинэстеразные препараты. При печеночной недостаточности снижается концентрация псевдохолинэстеразы, увеличивая тем самым продолжительность действия мивакрона.
Для проведения интубации трахеи необходима доза 0,25 мг/кг, разделенная на 2 части (0,15 и 0,10 мг/кг), вводимые с интервалом 30 с, что позволяет избежать гистаминолиберации. Интубация трахеи возможна через 2 мин. Действие препарата в этом случае продолжается 15 – 20 мин. В дальнейшем рекомендуется поддерживать миорелаксацию инфузией со скоростью 4 – 10 мкг/кг/мин или дробным введением по 0,1 мг/кг каждые 10 – 15 мин.
Мивакрон в целом считается препаратом выбора при коротких операциях, особенно в стационаре одного дня, кроме того, он снижает внутриглазное давление, поэтому рекомендуется для офтальмологических операций.
Тракриум. Несомненным достоинством препарата является его способность подвергаться спонтанному разрушению в организме за счет двух процессов – гидролиза эфирной связи (катализируется неспецифическими эстеразами без участия ацетилхолин- и псевдохолинэстеразы), и элиминации Хоффмана (спонтанное неферментативное разрушение при физиологических значениях рН и температуры тела). С мочой и желчью выводится не более 10% препарата.
Для интубации трахеи необходима доза 0,5 мг/кг. Эффективный блок развивается через 1,5 – 2,5 мин. Продолжительность блока при этом составляет 20-30 мин. Поддерживающая доза – 0,1 мг/кг каждые 10-20 мин, может применяться инфузия 5-9 мкг/кг/мин.
Высвобождение гистамина при быстром введении препарата может быть ощутимым и проявляться гипотензией и/или бронхоспазмом. Кроме того, продукт метаболизма тракриума лауданозин может вызывать возбуждение и судороги, поскольку является токсичным для ЦНС.
Необходимо помнить, что гипотермия и ацидоз, затрудняя элиминацию Хоффмана, удлиняют действие препарата.
В целом, тракриум считается особенно показанным при почечной недостаточности.
Нимбекс. Этот препарат является изомером тракриума. Он также подвергается элиминации Хоффмана, однако, в отличие от тракриума, не разрушается неспецифическими эстеразами. Печеночная и почечная недостаточность не влияют на метаболизм нимбекса.
Доза для интубации составляет 0,15 мг/кг. Интубировать можно через 2 – 3 мин после введения препарата. Продолжительность блока составляет 40 – 60 мин. Для поддержания релаксации используются инфузия со скоростью 1-2 мкг/кг/мин или повторные болюсные дозы 0,03 мг/кг. Повторные болюсные дозы обеспечивают клинически эффективную миоплегию в течение 20 – 25 мин.
В отличие от тракриума препарат значительно меньше повышает уровень гистамина в плазме и, соответственно, значительно реже вызывает побочные эффекты.
Токсичность лауданозина, образующегося при элиминации Хоффмана, и чувствительность к температуре и рН аналогичны таковым у тракриума. Как и тракриум, нимбекс наиболее показан при наличии у больного почечной недостаточности.
Выбор миорелаксанта в конкретной ситуации определяется предполагаемой длительностью операции и состоянием больного. При кратковременных (до 30 мин) вмешательствах наиболее оправдано применение мивакрона, при операциях средней продолжительности (от 30 мин до 1,5 ч) целесообразнее всего использовать норкурон или эсмерон. У больных с сопутствующей печеночно-почечной недостаточностью наиболее оправданы тракриум и нимбекс. Если требуется длительная миорелаксация (например, для проведения длительной ИВЛ) наиболее выгодно применение ардуана или павулона, учитывая их небольшую стоимость.
Декураризация и методика ее проведения. Зачастую возникает необходимость ускорить восстановление нейромышечной проводимости по окончании общей анестезии. Искусственное прекращение действия недеполяризующих миорелаксантов называется декураризацией.
Для декураризации используются ингибиторы ацетилхолинэстеразы (прозерин и др.), приводящие к накоплению в синапсе ацетилхолина, его конкуренции с недеполяризующим релаксантом и облегчению нейромышечной проводимости.
Механизм действия ингибиторов ацетилхолинэстеразы сводится к следующему. Препарат связывается с активным центром фермента, блокирует его, не давая возможность реагировать с ацетилхолином. Причем сам антихолинэстеразный препарат при этом подвергается гидролизу, как и ацетилхолин. Только если при взаимодействии ацетилхолина с ацетилхолинэстеразой гидролиз завершается за 150 мкс, то для гидролиза прозерина требуется более 30 мин.
Учитывая развивающийся при введении антихолинэстеразных препаратов выраженный м-холиномиметический эффект (брадикардия, саливация, бронхорея, ларингоспазм), необходимо предварять их введение инъекцией атропина (порядка 0,01 мг/кг).
Прозерин вводится в дозе 40-80 мкг/кг (но не более 5 мг) под контролем частоты сердечных сокращений. При необходимости повторяют инъекцию атропина. При недостаточном эффекте допускается повторное введение анихолинэстеразных препаратов (суммарная доза не должна превышать 5 мг). Эффект развивается через 5-10 мин после инъекции.
О восстановлении достаточного мышечною тонуса свидетельствует способность больного по просьбе изменять частоту и глубину дыхания, удерживать в вертикальном положении выпрямленную руку, поднимать голову oт поверхности стола и удерживать ее.
Осложнения, связанные с применением миорелаксантов. При применении миорелаксантов возможен ряд осложнений, степень опасности которых для жизни больных различна. К ним относятся нарушения функции сердечно-сосудистой системы и дыхания, пролонгированное действие миорелаксанта, рекураризация, синдром злокачественной гипертермии и др.
Пролонгированное действие миорелаксантов и апноэ. Пролонгированное действие миорелаксантов может проявляться угнетением дыхания вплоть до апноэ. Продленная миорелаксация может быть следствием многих причин. В частности, гиповолемия и нарушение микроциркуляции удлиняют действие как деполяризующих, так и недеполяризующих миорелаксантов вследствие нарушения кровообращения в тканях и связывания миорелаксантов с неспецифическими рецепторами, а также замедления инактивации в тканях и выведения их из организма почками. Расстройства электролитного обмена, особенно гипокалиемия и гипермагниемия, удлиняют действие недеполяризующих миорелаксантов. Ацидоз удлиняет эффекты как деполяризующих (замедление щелочного гидролиза), так и недеполяризующих (замедление выведения почками) релаксантов. Возможно суммирование остаточного действия недеполяризующих миорелаксантов с курареподобным эффектом некоторых антибиотиков (аминогликозиды). Пролонгированный эффект дитилина и его аналогов может быть обусловлен второй фазой его действия, дефицитом псевдохолинэстеразы. Следует иметь в виду, что апноэ после применения миорелаксантов может быть следствием искусственной гипервентиляции легких. Меры профилактики и лечения этих осложнений сводятся к устранению причин, обусловливающих их появление.
Рекураризация. Она проявляется тем, что непосредственно после пробуждения больного восстанавливаются мышечный тонус и эффективное дыхание, а затем через некоторое время опять появляются миорелаксация и угнетение самостоятельного дыхания вплоть до полной его остановки. Различают рекураризацию истинную, которая возникает после проведенной декураризации, и ложную, развивающуюся повторно у больного, которому декураризацию не проводили. В возникновении истинной рекураризации может иметь значение ослабление с течением времени эффекта прозерина, когда миорелаксант не успел еще разрушиться в организме или выделиться. После восстановления активности холинэстеразы снижается повышенная на фоне действия прозерина концентрация ацетилхолина, поэтому из-за конкурентного взаимодействия с ним недеполяризующего миорелаксанта вновь блокируется передача в синапсах. Причиной ложной рекураризации может быть снижение двигательной активности больного после доставки его в палату, где он успокаивается и засыпает. В это время могут угнетаться дыхание, возникать гиперкапния, которая потенцирует эффект остаточной миорелаксации. Профилактикой рекураризации служит постоянное наблюдение за больным, особенно в течение первых 2-х часов после экстубации, и, при необходимости, повторное проведение декураризации. При явных признаках дыхательной недостаточности показан перевод больного на искусственную или вспомогательную вентиляцию легких.
Синдром злокачественной гипертермии. Злокачественная гипертермия – самое опасное осложнение, встречаемое при использовании сукцинилхолина. Оно проявляется в виде гиперметаболического ответа на пусковое воздействие некоторых лекарственных средств или стресса.
Это осложнение встречается достаточно редко (по разным данным, порядка 1:100000 анестезий). Однако в некоторых регионах (например, Канада) бывает значительно чаще (до 1:1500) в связи с генетической природой синдрома. Наиболее часто встречается у лиц от 3 до 30 лет. У мужчин распространен более часто, учитывая их большую мышечную массу. Летальность превышает 70%, однако она может быть значительно снижена при своевременной диагностике. Специфическое лечение дантроленом с 1979 г. позволило повысить выживаемость до 90%.
Синдром может развиться как во время вводной анестезии, так и спустя несколько часов после ее окончания. Самые частые триггеры – сукцинилхолин и фторотан, хотя ими могут быть и другие препараты (калипсол, лидокаин и проч.). Выраженность злокачественной гипертермии может усиливаться при использовании адреналина, сердечных гликозидов, препаратов кальция, дериватов теофиллина. Она может возникать и без применения каких-либо лекарств, в ответ на эмоциональную реакцию (предполагается участие эндогенного норадреналина).
Злокачественная гипертермия – функциональные нарушения обмена кальция при патологических отклонениях в физиологии мышц (дисфункция саркоплазматического ретикулума), хотя повреждаются при этом и другие структуры, связанные с кальцием (миокард, нервы, тромбоциты, лимфоциты и др.).
Клинические признаки злокачественной гипертермии во время общей анестезии: тахикардия, тахипноэ, нестабильность АД, нарушения ритма сердца, цианоз, влажность кожи, повышение температуры тела на 2? в час или свыше 42?С, фасцикуляции, генерализованная ригидность, спазм жевательной мускулатуры, изменение окраски мочи, потемнение крови в ране. Инструментальные и лабораторные признаки: гипоксемия, гиперкапния, метаболический или смешанный ацидоз, гиперкалиемия, миоглобинемия, миоглобинурия, повышения КФК.
Терапия синдрома злокачественной гипертермии. Прекратить операцию (по возможности), прекратить введение газообразных анестетиков, гипервентиляция 100% кислородом, дантролен 2,5 мг/кг в/в с последующей инфузией до общей дозы 10 мг/кг, физическое охлаждение больного, купирование нарушений ритма, коррекция ацидоза (гидрокарбонат натрия 1-2 ммоль/л первоначально, далее под контролем анализов крови), поддержание диуреза выше 2 мл/кг/ч, купирование гиперкалиемии (глюкоза с инсулином).