Главная
Похудение
Болезнь Вильсона-Коновалова: что это такое, симптомы, лечение, причины, признаки. Осложнения болезни Вильсона

Болезнь Вильсона-Коновалова: что это такое, симптомы, лечение, причины, признаки. Осложнения болезни Вильсона

Наследственное заболевание, передающееся по аутосомно-рецессивному типу. Возникает в условиях мутаций в гене АТР7В, кодирующем белок медьтраснпортирующей АТФазы печени. Характерный признак болезни Вильсона - накопление меди в различных органах и тканях, в большей степени в печени и базальных ганглиях. Болезнь Вильсона может протекать в брюшной, ригидно-аритмогиперкинетической, дрожательной или экстрапирамидно-корковой форме. Диагностика болезни Вильсона включает офтальмологическое обследование, биохимические анализы мочи и крови, МРТ или КТ головного мозга. Основу патогенетической терапии составляют тиоловые препараты, которые могут приниматься в течении нескольких лет и даже пожизненно.

Общие сведения

Наследственное заболевание, передающееся по аутосомно-рецессивному типу. Возникает в условиях мутаций в гене АТР7В, кодирующем белок медьтраснпортирующей АТФ-азы печени. Характерный признак болезни Вильсона - накопление меди в различных органах и тканях, в большей степени в печени и базальных ганглиях. Первооткрыватель заболевания - А.К. Вильсон, описавший заболевание в 1912 году, в отечественной медицине - Н.А. Коновалов. Патогенез болезни Вильсона был выявлен в 1993 году. Понятию «болезнь Вильсона» соответствуют также: болезнь Вильсона-Коновалова, болезнь Вестфаля-Вильсона-Коновалова, дистрофия гепатоцеребральная, дистрофия гепатолентикулярная, дегенерация лентикулярная прогрессирующая.

Причины

Ген АТР7В картирован на длинном плече хромосомы 13 (13q14.3-q21.1). Организм человека содержит около 50-100 мг меди. Суточная потребность меди для человека - 1-2 мг. 95% абсорбированной в кишечнике меди, транспортируется в форме комплекса с церулоплазмином (один из глобулинов сыворотки, синтезируемых печенью) и только 5% в форме комплекса с альбумином. Кроме того, ион меди входит в состав важнейших метаболических ферментов (лизилоксидаза, супероксиддисмутаза, цитохром-С-оксидаза и др.). При болезни Вильсона происходит нарушение двух процессов обмена меди в печени - биосинтез главного медьсвязывающего белка (церулоплазмина) и выведение меди с желчью, следствием чего становится повышение уровня несвязанной меди в крови. Концентрация меди в различных органах (чаще всего в печени, почках, роговице и головном мозге) увеличивается, что приводит к их токсическому поражению.

Классификация

Согласно классификации Н.В. Коновалова различают пять форм болезни Вильсона:

  • брюшная
  • ригидно-аритмогиперкинетическая
  • дрожательно-ригидная
  • дрожательная
  • экстрапирамидно-корковая

Симптомы

Для болезни Вильсона характерен клинический полиморфизм. Первые проявления заболевания могут появиться в детстве, юношестве, в зрелом возрасте и гораздо реже в зрелом возрасте. В 40-50% случаев Болезнь Вильсона манифестирует с поражения печени, в остальных - с психических и неврологических расстройств. С вовлечением в патологический процесс нервной системы обнаруживается кольцо Кайзера-Флейшера.

Брюшная форма развивается преимущественно до 40 лет. Характерный признак - тяжелое поражение печени по типу цирроза печени , хронического гепатита, фульминантного гепатита .

Ригидно-аритмогиперкинетическая форма манифестирует в детском возрасте. Начальные проявления - мышечная ригидность, амимия, смазанность речи, трудности при выполнении мелких движений, умеренное снижение интеллекта. Для этой формы заболевания характерно прогрессирующее течение, с наличием эпизодов обострения и ремиссии.

Дрожательная форма возникает в возрасте от 10 до 30 лет. Преобладающим симптомом является тремор. Кроме того, могут наблюдаться брадикинезия, брадилалия , тяжелый психоорганический синдром , эпилептические приступы .

Экстрапирамидно-корковая форма встречается весьма редко. Ее начало схоже с началом какой-либо из вышеперечисленных форм. Для нее характерны эпилептические припадки, экстрапирамидные и пирамидные нарушения и выраженный интеллектуальный дефицит.

Диагностика

Офтальмологическое исследование с помощью щелевой лампы выявляет кольцо Кайзера-Флейшера. Биохимические исследования мочи обнаруживают повышенную экскрецию меди в суточной моче, а также снижение концентрации церулоплазмина в крови. С помощью визуализационных методов (КТ и МРТ головного мозга) обнаруживают атрофию полушарий большого мозга и мозжечка, а также базальных ядер.

При диагностике болезни Вильсона неврологу необходимо дифференцировать ее от паркинсонизма , гепатоцеребрального синдрома, болезни Геллервордена-Шпатца. Основным дифференциально-диагностическим признаком этих заболеваний является отсутствие характерных для болезни Вильсона кольца Кайзера-Флейшера и расстройств обмена меди.

Лечение болезни Вильсона

Основой патогенетического лечения является назначение тиоловых препаратов, в первую очередь - D-пеницилламина либо унитиола. Главное преимущество купренила - низкая токсичность и возможность длительного приема при отсутствии побочных эффектов. Его назначают по 0,15 г (1 капсула) в сутки (только после еды), в дальнейшем, в течение 2,5-3 месяцев дозу увеличивают до 6-10 капсул/сутки (оптимальная доза). Лечение D-пеницилламином проводится годами и даже пожизненно с небольшими перерывами (на 2-3 недели) в случае появления побочных эффектов (тромбоцитопения , лейкопения, обострения язвенной болезни желудка и т. д.).

Унитиол назначают в случае непереносимости (плохой переносимости) D-пеницилламина. Длительность одного курса лечения - 1 месяц, после чего лечение приостанавливают на 2,5-3 месяца. В большинстве случаев наступает улучшение общего состояния пациента, а также регресс неврологических симптомов (скованности, гиперкинезов). В случае доминирования гиперкинезов рекомендовано назначение небольших курсов нейролептиков, при ригидности - леводопы, карбидопы, тригексифенидила.

В случае тяжелого течения болезни Вильсона, при неэффективности консервативного лечения за рубежом прибегают к трансплантации печени. При положительном исходе операции состояние пациента улучшается, восстанавливается обмен меди в организме. В дальнейшем лечение пациента составляет иммуносупрессивная терапия. В России на сегодня постепенно внедряется в клиническую практику метод биогемоперфузии с изолированными живыми клетками селезенки и печени (т. н. аппарат «вспомогательная печень). Немедикаментозное лечение состоит в назначении диеты (стол №5) в целях исключения продуктов богатых медью (кофе, шоколад, бобовые, орехи и т. д.).

Прогноз и профилактика

В случае своевременного диагностирования болезни Вильсона и проведения адекватной медьснижающей терапии возможна нормализация общего состояние пациента и обмена меди в организме. Постоянный прием тиоловых препаратов по схеме, назначенной врачом-специалистом, позволяет поддерживать профессиональную и социальную активность пациента.

Для предотвращения рецидивов болезни Вильсона рекомендовано проведение лабораторных исследований крови и мочи пациента несколько раз в год. Необходим контроль следующих показателей: концентрация меди, церулоплазмина и цинка. Кроме того, рекомендовано проведение биохимического анализа крови, общего анализа крови, а также регулярные консультации у терапевта и невролога.

Болезнь Вильсона -редкое наследственное за­болевание, которое проявляется преимущественно в молодом возрасте и характеризуется циррозом печени, двусторонним размягчением и дегенера­цией базальных ядер головного мозга, появлени­ем зеленовато-коричневой пигментации по пери­ферии роговицы (кольцоКайзера-Флейшера). Впер­вые это заболевание было описано Кинниером Вильсоном в 1912г. в статье, озаглавленной «Про­грессирующая лентикулярная дегенерация: семей­ное заболевание нервной системы, сочетающееся с циррозом печени» .

Этиология

Причиной изменений в печени и центральной нервной системе, появления кольца Кайзера- Флейшера в роговице, поражения почек и других органов является повышенное накопление меди в тканях .

При болезни Вильсона снижена экскреция меди с жёлчью ,в то время как выделение меди с мочой повышено. Однако уровень меди в сыво­ротке обычно снижен (рис. 22-1).Уменьшено ко­личество церулоплазмина, относящегося 2 -глобулинам, который обеспечивает транспорт меди в плазме .

В норме из 4мг меди, ежедневно потребляемых с пищей, около 2мг всасывается и такое же коли­чество выделяется с жёлчью, что обеспечивает ба­ланс меди в организме. При болезни Вильсона экскреция меди с жёлчью составляет лишь 0,2-0,4мг, что, несмотря на повышение выделения с мочой до 1мг/сут, приводит к её избыточному на­коплению в организме.

Заболевание распространено по всему миру, но чаще встречается среди евреев восточноевропей­ского происхождения, арабов, итальянцев, япон­цев, китайцев, индийцев и в популяциях, где час­ты близкородственные браки.

Молекулярно-генетические механизмы

Заболевание наследуется по аутосомно-рецессив­ному типу. Его распространённость составляет при­мерно 1:30 000,а частота носительства дефектного гена - 1:90 .Ген болезни Вильсона располо­жен на длинном плече хромосомы 13,он клониро­ван и изучен .Ген кодирует переносящую медь АТФазу ,с которой связывается 6ато­мов меди (рис. 22-2).Местоположение в клетке и точная функция этого переносчика неясны. Воз­можно, он участвует в экскреции меди с жёлчью или в переносе её на церулоплазмин. В настоящее

Рис. 22-1.Показатели уровня меди у 17 больных, у которых болезнь Вильсона началась с симптомов хронического ге­патита. Горизонтальными линиями по­казаны средние значения. Тёмные учас­тки показывают нормальные диапазоны уровней церулоплазмина и меди в сыво­ротке, а также содержание меди в моче (более 100мкг/сут) и в ткани печени (бо­лее 50мкг на 1г сухой массы) при бо­лезни Вильсона .

Рис. 22-2.Схематическое изображение белка, кодируемого геном болезни Вильсона (переносящей медь АТФазы Р-типа). 1-6 -связывающие медь последовательности; участки, показанные пунктиром, -трансмембранные спи­ральные фрагменты. Показаны также консервативные уча­стки АТФазы Р-типа:а - переноса энергии;б - инвари­антный цитоплазматический участок;в - цитоплазмати­ческий АТФ-связывающий домен.

время при болезни Вильсона выявлено более 25 различных мутаций гена .Большинство из них приводят к изменениям скорее в функциональном домене АТФазы (см. рис. 22-2),чем в участках, свя­зывающих медь. У многих больных мутацию иден­тифицировать не удаётся. Существует предположе­ние, что при мутациях, приводящих к нарушению функционального домена, заболевание проявляет­ся в более раннем возрасте .У большинства боль­ных мутации на каждой из хромосом различны, что затрудняет установление соответствия между фено­типом и генотипом. Многообразие мутаций делает их исследование у отдельных больных с целью ус­тановления диагноза нецелесообразным.

Анализ гаплотипа, представляющий собой ис­следование аллелей маркёров-микросателлитов, расположенных вблизи дефектного гена на хро­мосоме 13,сыграл важную роль в установлении локуса этого гена. Однако и после клонирования дефектного гена этот анализ не утратил своего зна­чения и применяется для исключения болезни Вильсона у братьев и сестёр больного или уста­новления их гомо- или гетерозиготности по де­фектному гену или нормы .

Это важно, поскольку у гетерозиготных носите­лей заболевание не развивается. Существует связь между гаплотипом и некоторыми мутациями , что может помочь в выявлении новых мутаций.

Крысы линии LEC(Long-EvansCinnamon) явля­ются естественной моделью для изучения болезни Вильсона. У них в течение первых нескольких ме­сяцев жизни отмечаются значительное накопление меди в печени, низкий уровень церулоплазмина в сыворотке и развитие острого, а позднее и хрони­ческого гепатита .Эти изменения можно пре­дотвратить назначением пеницилламина .В ос­нове генетического дефекта у этих инбредных крыс лежит делеция гена переносящей медь АТФазы, который гомологичен гену болезни Вильсона .

Снижение экскреции меди с жёлчью при болез­ни Вильсона, а также в эксперименте на животных приводит к накоплению токсических количеств меди в печени и в других тканях. В результате перекис­ного окисления липидов происходит повреждение митохондрий ,которое в эксперименте удаётся уменьшить с помощью витамина Е .

В норме у новорождённых значительно повы­шено содержание меди в печени и снижен уро­вень церулоплазмина в сыворотке. У новорождён­ных морских свинок содержание меди в тканях и уровень связывающего медь белка в плазме вскоре становятся такими же, как у взрослых особей . Остаётся неясным, связан ли этот процесс с изме­нением активности гена болезни Вильсона.

Патоморфология

Печень

Степень изменений ткани печени может быть разной -от перипортального фиброза до субмас­сивного некроза и выраженного крупноузлового цирроза .

При гистологическом исследовании выявляют бал­лонную дистрофию и многоядерные клетки печени, скопления гликогена и гликогеновую вакуолизацию

Рис. 22-3.Гепатолентикулярная дегенерация (болезнь Виль­сона). Печёночные клетки окружены участками фиброзной ткани. Видны крупные вакуоли в ядрах (гликогеновая деге­нерация) и жировая инфильтрация гепатоцитов. Окраска гематоксилином и эозином, х65. См. также цветную иллюст­рацию на с. 782.

Рис. 22-4.Болезнь Вильсона. В препарате видны ступенчатые некрозы и лимфоцитар­ная инфильтрация, которые наблюдаются также при хроническом гепатите другой этиологии. Обращают на себя внимание набухание гепатоцитов вследствие мелко­капельной жировой инфильтрации и ваку­олизация ядер. Окраска гематоксилином и эозином, х350. См. также цветную иллюст­рацию на с- 783.

ядер гепатоцитов (рис. 22-3).Характерна жиро­вая инфильтрация гепатоцитов. Клетки Купффера обычно увеличены в размерах. У некоторых больных эти изменения особенно ярко выраже­ны; выявляются тельца Мэллори, что напомина­ет морфологическую картину острого алкоголь­ного гепатита. У части больных наблюдаются из­менения в печени, свойственные хроническому гепатиту (рис.22-4).Гистологические изменения в печени при болезни Вильсона не являются диаг­ностическими, однако выявление описанных выше изменений у молодых больных с циррозом печени позволяет заподозрить это заболевание.

Метод выявления меди окрашиванием рубеановой кислотой или родамином ненадёжен, поскольку медь распределяется неравномерно и в узлах реге­нерации отсутствует. Накопление меди обычно происходит в перипортальных гепатоцитах и со­провождается появлением атипичных отложений липофусцина.

Электронная микроскопия

Даже при бессимптомном течении заболевания выявляют аутофагические вакуоли и крупные из­менённые митохондрии. Жировая инфильтрация может быть связана с повреждением митохондрий. Можно видеть инфильтрацию межклеточного про­странства волокнами коллагена, а также светлые и тёмные клетки печени.

Поражение других органов

В почках выявляют жировые и гидропические изменения, отложение меди в проксимальных из­витых канальцах.

Кольцо Кайзера-Флейшера образуется при отло­жении содержащего медь пигмента в десцеметовой оболочке по периферии задней поверхности роговицы.

Клиническая картина

Клиническая картина характеризуется разнооб­разием, что обусловлено повреждающим действи­ем меди на многие ткани. Преимущественное по­ражение того или иного органа зависит от возрас­та (рис. 22-5).У детей это в основном печень(печёночные формы). В дальнейшем начинают пре­валировать неврологическая симптоматика и на- рушения психики(нейропсихические формы). Если

Рис. 22-5.Клинические проявления в начале болезни Виль­сона в зависимости от возраста у 142больных, наблюдав­шихся в Великобритании и Китае .

заболевание проявляется после 20лет, то у боль­ных обычно отмечается неврологическая симпто­матика .Возможно сочетание симптомов обе­их форм. У большинства больных в возрасте от 5 до 30лет уже выражены клинические проявления заболевания или установлен диагноз .

Кольцо Кайзера-Флейшера (рис. 22-6)представ­ляет собой зеленовато-коричневое кольцо по пе­риферии роговицы. Вначале оно появляется на верхнем полюсе. Для выявления кольца Кайзера- Флейшера больной, как правило, должен быть ос­мотрен окулистом с помощью щелевой лампы. Оно обычно выявляется у больных, имеющих невроло­гические симптомы, и может отсутствовать у мо­лодых больных с острым началом заболевания .

Похожее кольцо иногда обнаруживают при дли­тельном холестазе и при криптогенном циррозе печени .

Изредка в заднем слое капсулы хрусталика мо­гут развиваться напоминающие «подсолнечник» серовато-коричневые катаракты, сходные с тако­выми при инородных телах хрусталика, содержа­щих медь .

Печёночные формы

Фульминантный гепатит характеризуется про­грессирующей желтухой, асцитом, печёночной и почечной недостаточностью и обычно развивает­ся у детей или молодых людей .Некроз печёночных клеток связан преимущественно с на­коплением меди. Почти у всех больных гепатит развивается на фоне цирроза .Внезапное мас­сивное попадание в кровь меди из погибших гепа­тоцитов может вызвать острый внутрисосудистый гемолиз (рис. 22-7) .Гемолиз подобного типа описан у овец при отравлении медью, а также у людей при случайном отравлении медью.

Рис. 22-6. Кольцо Кайзера-Флейшера. По периферии ро­говицы видно отложение коричневатого пигмента. См. так­же цветную вклейку на с. 783.

Рис. 22-7.Биохимические показатели при гемолитическом кризе (болезнь Вильсона), проявившемся повышением уров­ня билирубина (в основном неконъюгированного) в сыво­ротке и последующим ретикулоцитозом. Содержание гемо­глобина и время жизни эритроцитов были уменьшены. Уро­вень меди в моче был значительно повышен даже без лечения пеницилламином. Уровень меди в сыворотке был выше, чем обычно наблюдается при болезни Вильсона. Раз­вился асцит. Второй эпизод гемолиза, отмеченный в июне, проявился небольшим повышением уровня билирубина сы­воротки и снижением уровня гемоглобина .

Кольцо Кайзера-Флейшера может отсутствовать. Уровень меди в моче и сыворотке очень высокий. Уровень церулоплазмина в сыворотке обычно низ­кий. Однако он может быть нормальным и даже повышенным, поскольку церулоплазмин -реагент острой фазы, концентрация которого увеличива­ется при активном заболевании печени. Активность сывороточных трансаминаз и ЩФ значительно ниже, чем при фульминантном гепатите . Низкое отношение ЩФ/билирубин, хотя и не яв­ляется диагностическим для фульминантного гепатита при болезни Вильсона, тем не менее мо­жет навести на мысль о его возможности. .

Хронический гепатит. Болезнь Вильсона может проявиться картиной хронического гепатита: жел­тухой, высокой активностью трансаминаз и гипер­гаммаглобулинемией. Возраст больных к моменту появления этих симптомов составляет 10-30лет (рис. 22-8) .Примерно через 2-5лет появляют­ся неврологические симптомы. Картина заболева­ния может в значительной степени напоминать дру­гие формы хронического гепатита, что подчёркива­ет необходимость исключения болезни Вильсона у всех больных с хроническим гепатитом.

Цирроз. Латентно протекающее заболевание на стадии цирроза печени может проявиться сосуди­стыми звёздочками, спленомегалией, асцитом, портальной гипертензией. Неврологические сим­птомы могут отсутствовать. У части больных цир­роз компенсирован. Для его диагностики может потребоваться биопсия печени, при возможности с количественным определением содержания меди в биоптате.

У всех больных молодого возраста, страдающих хроническими заболеваниями печени, у которых имеются психические нарушения (например, сма­занная речь, раннее развитие асцита или гемолиз), особенно при указании на цирроз печени у близ­ких родственников, следует исключить болезнь Вильсона.

Гепатоцеллюлярная карцинома при болезни Виль­сона встречается очень редко; при этом, возмож­но, медь играет защитную роль .

Рис. 22-8.Биохимические показатели 17больных, у кото­рых болезнь Вильсона началась с симптомов хронического гепатита. Горизонтальными линиями показаны средние значения. Тёмные участки показывают нормальные диапа­зоны концентраций билирубина (0,2-0,8мг%), АсАТ (4- 15МЕ/л),-глобулинов (0,7-1,8г%) в сыворотке .

Нейропсихические формы

В зависимости от преобладающих симптомов выделяют паркинсоническую, псевдосклеротичес­кую, дистоническую (дискинетическая) и хореи­ческую формы (перечислены в порядке уменьше­ния частоты) .Неврологические симптомы могут появляться остро и быстро прогрессировать. Ранние симптомы включают флексорно-экстензорный тремор кистей, спазмы лицевой мускулатуры, затруднение письма, смазанную речь. Выявляется непостоянная ригидность конечностей. Интеллект обычно сохранён, хотя у 61%больных наблюда­ются проявления медленно прогрессирующего рас­стройства личности.

Неврологические нарушения чаще имеют хрони­ческое течение. Они начинаются в молодом возрас­те с крупноразмашистого тремора, напоминающего взмах крыла, который усиливается при произволь­ных движениях. Нарушения чувствительности и симптомы поражения пирамидного тракта отсутству­ют. Лицо амимичное. У больных с тяжёлой дисто­нической формой прогноз сравнительно хуже .

Электроэнцефалография выявляет генерализо­ванные неспецифические изменения, которые мо­гут наблюдаться также у клинически здоровых бра­тьев и сестёр больного.

Поражение почек

Поражение почечных канальцев происходит в результате отложения меди в их проксимальных отделах и проявляется аминоацидурией, глюкозу­рией, фосфатурией, урикозурией и неспособнос­тью выделять парааминогиппурат.

Часто встречается почечный канальцевый ацидоз, который может приводить к образованию камней .

Другие изменения

Изредка в результате отложения меди ногтевые луночки приобретают голубой цвет . Наблюда­ются изменения костно-суставной системы: деми­нерализация костей, ранний остеоартроз, субартикулярные кисты и фрагментация околосустав­ной костной ткани. Часто встречаются изменения позвоночника, обусловленные отложением дигидрата пирофосфата кальция .Гемолиз способ­ствует образованию камней в жёлчном пузыре. В результате отложения меди развивается гипопара­тиреоз. Описан острый рабдомиолиз, связанный с высоким уровнем меди в скелетных мышцах .

Лабораторные исследования

Уровни церулоплазмина и меди в сыворотке обычно снижены .Дифференциальную ди­агностику проводят с острым и хроническим гепатитом, при котором уровень церулоплазмина может быть снижен из-за нарушения его синтеза в печени .Недоедание также способствует сни­жению уровня церулоплазмина. При приёме эст­рогенов, пероральных контрацептивов, при об­струкции жёлчных путей, при беременности уро­вень церулоплазмина может повышаться.

Суточная экскреция меди при болезни Вильсо­на повышена. Во избежание искажения результа­тов анализа рекомендуется собирать мочу в спе­циальные бутылки с широким горлом с полиэти­леновыми пакетами-вкладышами одноразового пользования, не содержащими медь .

При наличии противопоказаний к биопсии пе­чени и при нормальном уровне церулоплазмина в сыворотке заболевание можно диагностировать по степени включения в церулоплазмин перорально принимаемой радиоактивной меди .

Биопсия печени

Несмотря на неравномерное отложение меди в цирротически изменённой печени, необходимо определять её количественное содержание в био­птате .Для этого можно использовать ткань, залитую в парафиновый блок .В норме содер­жание меди составляет менее 55мкг на 1г сухой массы, а при болезни Вильсона оно обычно пре­вышает 250мкг на 1г сухой массы (рис. 22-9). Высокое содержание меди в печени можно выя­вить даже при нормальной гистологической кар­тине .При всех формах длительно сохраняю­щегося холестаза также обнаруживают высокое содержание меди в печени (см. рис. 22-9).

Сканирование

Компьютерная томография черепа, выполнен­ная ещё до появления неврологических симпто­мов может выявить увеличение желудочков, а так­же другие изменения .Магнитно-резонансная томография обладает большей чувствительностью. Она может выявить расширение IIIжелудочка, очаги поражения в таламусе, скорлупе и бледном шаре. Эти поражения обычно соответствуют кли­ническим проявлениям заболевания .

Выявление гомозигот с бессимптомным течением болезни

Братья и сестры больного должны быть обсле­дованы .О гомозиготности свидетельству­ют гепатомегалия, спленомегалия, сосудистые звёз­дочки, небольшое повышение активности транса­миназ в сыворотке. Кольцо Кайзера-Флейшера выявляется не всегда. Уровень церулоплазмина в сыворотке обычно снижен до 0,20г/л и менее. Биопсия печени с определением содержания меди позволяет подтвердить диагноз.

Отличить гомозигот от гетерозигот легко, хотя иногда могут возникнуть трудности. В таких слу­чаях проводят анализ гаплотипов больного и его братьев и сестёр .Гомозигот лечат пеницилла­мином, даже если заболевание протекает бессимп­томно. Гетерозиготам лечение не требуется. При наблюдении за 39клинически здоровыми гомози­готами, получающими лечение, появления симп­томов не отмечено, в то же время у 7нелеченых гомозигот развилась болезнь Вильсона и 5из них умерли .

Рис. 22-9.Уровни меди в печени при болезни Вильсона и холестазе разного типа. Болезнь Вильсона: А -гетерози­гота, А -братья и сестры больного - здоровые гомозиготные носители непа­тологического гена (эти трое обследуе­мых при расчёте среднего значения не учитывались) .

Лечение (табл. 22-1)

Препарат выбора -пеницилламин .Он свя­зывает медь и увеличивает её суточную экскрецию с мочой до 1000-3000мкг. Лечение начинают с на­значения внутрь пеницилламина гидрохлорида в дозе1,5г/сут в 4приёма перед едой. Улучшение развива­ется медленно; требуется по крайней мере 6мес не­прерывного приёма препарата в этой дозе. Если улуч­шения не наступает, дозу можно увеличить до 2г/сут. У 25%больных с поражением центральной нервной системы состояние может вначале ухудшиться и.лишь после этого появляются признаки улучшения . Уменьшается или исчезает кольцо Кайзера-Флейшера. Речь становится более чёткой, тремор и ри­гидность уменьшаются. Нормализуется психический статус. Восстанавливается почерк, что является хо­рошим прогностическим признаком. Улучшаются биохимические показатели функции печени. Био­псия выявляет снижение активности цирроза. Улуч­шения не наблюдается при необратимом поврежде­нии тканей, развившемся ещё до начала лечения, или при несоблюдении больным рекомендованной схемы лечения. О неэффективности лечения можно говорить не ранее чем через 2года при регулярном приёме оптимальных доз препарата. Это минималь­ный срок, необходимый для адекватной начальной терапии.

Об эффективности такой терапии судят по улуч­шению клинической картины, снижению уровня свободной меди в сыворотке ниже 1,58мкмоль/л(10мкг%) (общее количество меди в сыворотке минус количество меди, связанной с церулоплаз­мином), а также по уменьшению содержания меди в тканях организма, о котором судят по снижению суточной экскреции её с мочой до 500мкг и ме­нее. Данные о том, снижается ли содержание меди в печени до нормальных значений, противоречи­вы ,но даже если это и происходит, то только после многих лет лечения (рис. 22-10).Точное определение содержания меди затрудняется тем, что она неравномерно распределена в печени . При положительных результатах начальной тера­пии дозу пеницилламина снижают до 0,75-1г/сут.Для суждения об устойчивости достигну­того улучшения у больных с хорошим ответом на лечение необходимо регулярное определение уров­ня свободной меди в сыворотке и суточной экскреции меди с мочой. Прекращение приёма пени­цилламина может привести к обострению болезни с фульминантным течением .

Таблица 22-1. Лечение болезни Вильсона

Начальная доза пеницилламина 1,5г/сут

Наблюдение за клиническим течением, уровнем свободной меди в сыворотке, уровнем меди в моче

Поддерживающая терапия: снижение дозы до 0,75-1г/сут

Рис. 22-10.Уровни меди в печени у 7больных болезнью Вильсона, леченных пеницилламином (у некоторых боль­ных уменьшена доза препарата). Нормализация уровня меди в печени требует многих лет (затенённая область).

Побочные эффекты при лечении болезни Виль­сона пеницилламином наблюдаются примерно у 20%больных .Они могут проявиться в тече­ние первых нескольких недель лечения в виде аллергической реакции с лихорадкой и высыпа­ниями, лейкопенией, тромбоцитопенией и лим­фаденопатией. Эти явления исчезают после пре­кращения приёма пеницилламина. После разре­шения аллергической реакции пеницилламин можно вновь назначить в постепенно возрастаю­щих дозах в сочетании с преднизолоном .При­мерно через 2нед преднизолон постепенно отме­няют. Кроме того, пеницилламин может также вызывать протеинурию и волчаночноподобный синдром. Возможно развитие серпигинозного пер­форирующего эластоза и одрябления кожи (преж­девременное старение кожи). Последнее ослож­нение зависит от дозы принимаемого препарата, поэтому не рекомендуется длительное лечение до­зами, превышающими 1г/сут .При развитии тяжёлых или устойчивых побочных эффектов пе­ницилламина его заменяют другим хелатором меди -триентином.

Количество лейкоцитов и тромбоцитов в тече­ние первых 2мес лечения пеницилламином определяют 2раза в неделю, затем 1раз в месяц в течение 6мес; в дальнейшем исследование можно проводить реже. Одновременно по такой же схеме исследуют протеинурию. Клинические проявления недостаточности пиридоксина при лечении пени­цилламином хотя теоретически возможны, но встречаются чрезвычайно редко. При назначении больших доз пеницилламина к лечению можно добавить пиридоксин.

Если лечение пеницилламином невозможно, используют триентин (тетраэтилентетрамин гид­рохлорид) ,который менее эффективно, чем пеницилламин, выводит медь с мочой, но даёт клинический эффект .

Всасывание меди в желудочно-кишечном трак­те подавляет цинк, назначаемый в виде ацетата по 50мг 3раза в сутки в перерывах между приёмом пищи. Несмотря на накопленный опыт , его клиническая эффективность и значение при дли­тельном лечении недостаточно изучены. Возмож­ны побочные эффекты, включая желудочно-кишеч­ные расстройства, но эти эффекты не столь выра­жены, как у пеницилламина. Применять этот препарат следует лишь при неэффективности дли­тельного приёма пеницилламина или при указа­нии на побочные реакции в анамнезе при лечении пеницилламином и триентином .

Для восстановления походки, навыка письма и общей двигательной активности можно использо­вать физиотерапию.

Хотя диета с низким содержанием меди не име­ет существенного значения, тем не менее следует воздержаться от употребления продуктов с высо­ким содержанием меди (шоколад, арахис, грибы, печень, ракообразные).

Трансплантация печени показана при фульми­нантной форме болезни Вильсона (которая обыч­но приводит к смерти больных) ,при неэф­фективности 2-3-месячного лечения пеницилла­мином молодых больных с циррозом печени с тяжёлой печёночно-клеточной недостаточностью или при развитии тяжёлой печёночной недоста­точности с гемолизом после самостоятельного пре­кращения лечения. Выживаемость к концу перво­го года после трансплантации печени составляет79% .У некоторых, но не у всех больных уменьшается выраженность неврологических нару­шений .Трансплантация устраняет локализую­щийся в печени метаболический дефект. До пере­садки печени можно провести лечение почечной недостаточности с помощью постдилюционной и непрерывной артериовенозной гемофильтрации, при которой удаляются большие количества меди в составе комплексов с пеницилламином .

Прогноз

Без лечения болезнь Вильсона прогрессирует и приводит к смерти больных. Наибольшую опас­ность представляет ситуация, когда болезнь оста­ётся нераспознанной и больной умирает, не полу­чив лечение.

При острой неврологической форме прогноз неблагоприятный, поскольку кистозные измене­ния базальных ядер необратимы. При хроничес­ком течении прогноз зависит от раннего установ­ления диагноза, желательно ещё до появления симптомов. Существенное прогностическое зна­чение имеют результаты 6-месячной непрерыв­ной терапии пеницилламином. В одном из ис­следований лечение у 16больных с бессимптом­ным течением заболевания позволило не только сохранить им жизнь, но и устранить клинические проявления заболевания .Кроме того, у 16из22больных с клиническими проявлениями болез­ни Вильсона более чем двухлетнее лечение при­вело к исчезновению симптомов. При дистонии прогноз менее благоприятный, поскольку лече­ние хелаторами малоэффективно. Описаны слу­чаи нормального донашивания беременности при успешном лечении болезни Вильсона, причём от­рицательное влияние пеницилламина на плод не отмечено .

При хроническом гепатите лечение может ока­заться малоэффективным. Так, в одном из иссле­дований умерли 9из 17больных .Заболевание с фульминантным течением часто заканчивается смертью больного, несмотря на лечение хелатора­ми .Неблагоприятными в прогностическом отношении признаками являются желтуха, асцит, высокий уровень билирубина и высокая активность АсАТ в сыворотке и увеличение протромбинового времени .Трансплантация печени может со­хранить жизнь таким больным.

Причинами смерти могут быть печёночная не­достаточность, кровотечение из варикозно-расши­ренных вен пищевода или инфекционные ослож­нения у больных с неврологическими формами заболевания, прикованных к постели.

Детский индийский цирроз рассмотрен в главе 24, наследственная ацерулоплазминемия -в главе 21.

Болезнь Вильсона
(син.: гепатолентикулярная дегенерация,degeneration neurohepatica)

«Наследственность — это воздушный шар, который поднимает тебя вверх, или наоборот тяжелый груз, который тащит вниз. Легко проткнуть шар и упасть, куда труднее освободиться от груза и подняться»

Георгий Ратнер

Введение.
Болезнь Вильсона — наследуется по аутосомно-рецессивному типу, обусловлена низким или аномальным синтезом церулоплазмина- белка, транспортирующую медь. Ген болезни распространён повсеместно. Популяционная частота 1:30 000.
Исторические аспекты.

В 1912 году, американский невролог Киннеар Вильсон, работавший в Англии, впервые описал данную болезнь как наследственное фамильное заболевание. Характерной для болезни являлась прогрессивная неврологическая симптоматика, хроническое заболевание печени, а также изменения роговицы глаза. Болезнь завершалась летальным исходом.
В 1947 году была доказана этиологическая роль меди в развитии болезни.
В 1952 году установлена важная роль низкой концентрации в плазме основного протеина сыворотки, содержащей медь – церулоплазмина.
В 1956 году в качестве лечения, впервые применена оральная хелатотерапия, с использованием пеницилламина – сульфидрилсодержащего метаболита пенициллина.
В 1960 году доказан автосомальный рецессивный тип наследственности.
В 1985 году установлено нахождение дефектного гена в 13 хромосоме.
В 1993 году идентифицирован дефектный ген ATP7B, ответственный за развитие болезни Вильсона. Данный ген кодирует транспортирующую металл аденозин трифосфатазу, содержащую 6 медь связывающих ветвей.
В 1997 году выделен аминовый кончик аденозин трифосфатазы, включая все блоки связывания меди. А также описана медь связывающая функция.
В 2002 году аденозин трифосфатаза описана путём гомологического моделирования.

Значение меди для человека.
Медь участвует в формировании различных протеинов и ферментов. Являясь основой процессов, протекающих в организме, медь необходима:
-для синтеза гемоглобина,
-образования костей,
-функционирования системы кровообращения,
-получения энергии из клеток.
Существование меди в двух состояниях (Cu+1 и/или Cu+2) делает возможным её участие в реакциях с различными ферментами, а также в реакциях, в результате которых возникают вещества, активированные кислородом.
Медь играет важную роль в обмене железа. Способствуя депонированию последнего в печени, и использованию железа для синтеза гемоглобина, медь стимулирует кроветворную функцию костного мозга.
В норме концентрация меди в сыворотке должна составлять 11-24мкмоль\л. В организме содержится 70-80 мг меди, из которой на долю печени приходится 10-20мг.
Суточная потребность меди у взрослых составляет 2-3мг. Дети до 5 лет- 20мкг на кг массы тела, от 5-10 лет- 200 мкг, от 10-15 лет- 300-500 мкг. Однако с пищей потребляется больше меди, чем требуется организму. В больших количествах медь является высокотоксичным ядом, в связи с этим организм очень строго контролирует отложения меди в тканях. В случае ослабевания данного контроля, вызываются заболевания связанные с нарушением метаболизма меди в организме. При избыточном накоплении меди в тканях организма, развивается болезнь Вильсона.

Обмен меди в организме
Поступление меди в организм варьирует от 2 до 5 мг в сутки. 85% меди выводится из организма и только 15 % удерживается в тканях.
Поступившая с пищей медь, а также медь, содержащаяся в желчи, слюне, и желудочном соке абсорбируется в тонкой кишке, 12- перстной кишке и проксимальной части тощей кишки.
95% абсорбированной в кишечнике меди циркулирует в комплексе с церулоплазмином, и 5 % связывается с альбумином.
В свою очередь альбумин распределяет медь по различным тканям организма, главным образом направляя в ткани печени. Печень, почки и головной мозг в наибольшем количестве содержат медь.
Медь экскретируется главным образом с желчью. Прикреплённая к аминокислотам медь, фильтруется в почках и реабсорбируется в канальцах.

Патогенез болезни Вильсона
Ген ATP7B, кодирует аденозин трифосфатазу, которая встраивает ионы меди в активный центр белка церулоплазмина, представляющий собой глобулин, синтезируемый печенью. В результате мутации гена, нарушается данная функция. При этом, несвязанная медь переходит в кровь, где связывается с аминокислотами и образует плохо растворимое соединение, в связи с чем откладывается в чечевидном ядре мозга, селезёнке, клетках печени, сетчатке и в роговице глаза (кольцо Кайзера- Флешнера).
При болезни Вильсона интенстинальная абсорбция меди не нарушена, но уменьшена экскреция с желчью, что приводит к накоплению меди в гепатоците. Дефицит или полное отсутствие продукта гена болезни Вильсона, приводит к нарушению транспорта меди в аппарат Гольджи и её последующее выделение с лизосомами в желчь, чем объясняется нарушение выделения меди с желчью.
Таким образом, в тканях накапливается большое количество меди, которая блокирует SH группы многих ферментов в результате чего возникают дегенеративные изменения в органах. Имеет место парадоксальная ситуация, с одной стороны из-за недостаточного количества меди нарушаются биологические процессы, однако с другой стороны наблюдается симптоматика интоксикации металлом, вследствие избыточного накопления меди в тканях.
Токсическое действие обусловлено способностью меди проявлять себя как прооксидант, а именно быть катализатором образования свободных радикалов и запускать процессы перекисного окисления липидов. В результате нарушается функция митохондриальных и плазматических мембран, нарушается выход лизосомальных энзимов в клетку, функционирование ДНК и белков, происходит снижение содержания антиоксидантов – витамина Е и глутатиона. В результате перекисного окисления липидов образуется малоновый диальдегид, который способствует фибриногенезу, стимулируя синтез коллагена. Психическая и неврологическая симптоматика обусловлены накоплением меди в головном мозге (хвостатое ядро, скорлупа).
Клиническая картина
Клинические проявления болезни чаще всего отмечаются после 5 лет.
Отмечаются:
-Гепатомегалия, хронический гепатит с развитием цирроза, портальной гипертензии- асцит, отёки, спленомегалия;
-неврологическая патология, которая проявляется тремором конечностей, нарушением координации движений, дизартрией;
-У взрослых могут отмечаться расстройства психики в виде депрессии, фобий: у детей характерны астенизация, повышенная утомляемость;
-При исследовании глаз с помощью щелевой лапмы у 50% больных удается отметить кольцо Кайзера- Флейшнера- желтоватую, зеленоватую или бурую (цвет зависит от цвета радужной оболочки) кайму роговицы.

Отложение меди в десцеметовой оболочке роговицы Образование кольца начинается с двух пятен ржавого цвета, расположенных на 6 и 12 часах.

У детей редко отмечаются поражения сердца (кардиомиопатия, аритмии), костей (остеомаляция, остеопороз).

В течении болезни отмечают 3 стадии:
1.В первой происходит накопление меди в цитоплазме гепатоцитов; она протекает бессимптомно в первые 5 лет жизни;
2.Во второй появляются симптомы со стороны печени, поскольку медь начинает экскретироваться в желчные ходы, что может вызвать некроз гепатоцитов;
3.В третей развиваются фиброз и цирроз печени. В этой стадии чаще всего и происходит появление признаков поражения ЦНС.

Диагностика болезни Вильсона
Диагноз не вызывает сомнений, если имеются признаки поражения печени, ЦНС и кольца Кайзера- Флейшнера. Определение концентрации меди в крови не имеет диагностического значения, большее значение имеет повышение уровня базальной экскреции меди с мочой в среднем до 240 мкг/сутки (норма 59 мкг/сут). При проведении пробы с Д-пеницилламином при болезни Вильсона уровень меди повышается до 2 300- 4 000 мкг/сут (норма 600- 800 мкг/сут).
Золотым стандартом диагностики болезни считается определение меди в биоптате печени. В норме в её тканях содержание меди не превышает 50 мкг в 1г сухого вещества печени. При болезни Вильсона показатель возрастает до 1 000 мкг/г.
Дифференциальная диагностика.
Первый диагноз, который можно заподозрить у больного это хронический гепатит, так как повышены сывороточные аминотрансферазы, выявляются неспецифические антитела, однако, отсутствие эффекта от кортикостероидной терапии отвергает диагноз аутоиммунного гепатита. При наличии в семейном анамнезе лиц с болезнями печени и ЦНС позволяет начать поиск наследственного заболевания. Наличие неврологических симптомов у детей с хроническим гепатитом является поводом для поиска болезни Вильсона. Лабораторные исследования могут помочь в таком поиске: определение свободной меди в сыворотке крови, суточной экскреции меди с мочой, а также проба с Д-пеницилламином, Обнаружение у больного при исследовании глаз щелевой лампой кольца Кайзера — Флейшнера делает диагноз болезни практически бесспорным.
Однако в детском возрасте диагностика затруднена из-за более позднего выявления неврологических симптомов и указанного кольца. По данным НЦЗД РАМН, средний возраст больных детей на момент постановки им диагноза болезни Вильсона составляет 11,8 лет.

Лечение.
Диета с ограничением продуктов с высоким содержанием меди (печенка, почки, шоколад, сушенные бобы, горох и др.). Применяются Д- пеницилламин, препараты цинка (оксид, сульфат, ацетат). Больного наблюдают невропатолог, гастроэнтеролог. По показаниям трансплантация печени.

БОЛЕЗНЬ ВИЛЬСОНА - КОНОВАЛОВА (Гепатолентикулярная дегенерация)

Это тяжелое прогрессирующее экстрапирамидное заболевание, постоянным и характерным признаком которого является поражение печени.
Заболевание наследственное, передается по аутосомно-рецессивному типу. С помощью метода рекомбинации ДНК получены данные, свидетельствующие о локализации патологического процесса, ответственного за развитие болезни, на хромосоме 13.
Ведущую роль в патогенезе играет патология обмена меди, вследствие нарушения синтеза фермента церулоплазмина, которые приводят к отложению избыточного количества меди в различных органах и тканях (преимущественно в печени, мозге, почках и роговице) и развитию вследствие этого клинических симптомов болезни.

Поражение печени имеет характер крупноузлового или смешанного (крупноузлового и мелкоузлового) цирроза.
Развитие цирроза печени может проходить через стадию хронического активного гепатита.
В почках медь откладывается главным образом в проксимальных отделах почечных канальцев, что приводит к нарушению реабсорбции целого ряда важных для организма соединений и может сопровождаться определенными метаболическими сдвигами.

В результате отложения меди в десцеметовой мембране роговицы образуется роговичное кольцо Кайзера - Флейшера, которое является патогномоничным признаком болезни.

В мозге медь преимущественно откладывается в базальных ганглиях, главным образом в скорлупе.
Токсическое действие меди является важным фактором, приводящим к развитию морфологических изменений в мозговой ткани.

Этиология и патогенез.
Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу.
Ген болезни расположен на длинном плече хромосомы 13, он клонирован и изучен. Ген кодирует переносящую медь-АТФазу, с которой связывается 6 атомов меди. К настоящему времени выявлено более 25 различных мутаций гена. Мутации на каждой из хромосом различны, что затрудняет установление соответствия между фенотипом и генотипом.
Существенно, что у гетерозиготных носителей заболевание не развивается.
Нормальная концентрация меди в плазме крови составляет 100-120 мкг%, причем 93% этого количества находится в виде церулоплазмина и только 7% связано с сывороточными альбуминами.
Медь в церулоплазмине связана прочно.
Связь осуществляется в печени.
Церулоплазмин является b2-глобулином, и каждая его молекула содержит 8 атомов меди.
Радиоизотопными методами установлено, что при гепатолентикулярной недостаточности нарушение связано с генетическим дефектом синтеза церулоплазмина, из-за чего содержание его резко снижено.
При этом медь не может быть стабильно связана и откладывается в тканях.

В некоторых случаях содержание церулоплазмина остается нормальным, но меняется его структура (изменяется отношение фракций). Особенно тропна медь при синдроме Вильсона - Коновалова к печени, ядрам мозга, почкам, эндокринным железам, роговице.
При этом медь начинает действовать как токсический агент, вызывая типичные дегенеративные изменения в этих органах.

Клиническая картина характеризуется разнообразием, что обусловлено повреждающим действием меди на многие ткани.
Преимущественное поражение того или иного органа зависит от возраста. У детей это в основном печень (печеночные формы).
В дальнейшем начинают превалировать неврологическая симптоматика и нарушения психики (нейропсихические формы).
Если заболевание проявляется после 20 лет, то у больного обычно отмечается неврологическая симптоматика.
Возможно сочетание симптомов обеих форм.
У большинства больных в возрасте от 5 до 30 лет уже выражены клинические проявления заболевания и диагноз установлен.

Кольцо Кайзера - Флейшера представляет собой зеленовато-коричневое кольцо по периферии роговицы.
Вначале оно появляется на верхнем полюсе.
Для выявления кольца Кайзера - Флейшера больной, как правило, должен быть осмотрен окулистом с помощью шелевой лампы.
Оно выявляется у больных, имеющих неврологические симптомы, и может отсутствовать у молодых больных с острым началом заболевания.

Течение. Различают острую и хроническую формы.
Острая форма характерна для раннего возраста, развивается молниеносно и кончается летально, несмотря на лечение.
Чаше встречается хроническая форма с медленным течением и постепенным развитием симптоматики.

Раньше всего появляется экстрапирамидальная мышечная ригидность нижних конечностей (нарушение походки и устойчивости).
Постепенно формируется картина паркинсонизма, затем изменяется психика (параноидальные реакции, истерия).

Иногда на первый план выступает печеночная недостаточность: увеличение печени, картина напоминает цирроз или хронический активный гепатит.

Диагностика. Ведущим признаком является гипокупремия ниже 10 мкг%, много меди выделяется с мочой - свыше 100 мкг/сут.
Может быть положительная тимоловая проба.
Важным симптомом является кольцо Кайзера - Флейшера.

Уровни церулоплазмина и меди в сыворотке обычно снижены, КТ черепа, выполненная еще до появления неврологических симптомов, может выявить увеличение желудочков, а также другие изменения.
МРТ обладает большей чувствительностью.
Она может выявить расширение III желудочка, очаги поражения в таламусе, скорлупе и бледном шаре.
Эти поражения обычно соответствуют клиническим проявлениям заболевания.

Генетические исследования (по Ш. Шерлок).
Братья и сестры больного должны быть обследованы.
О гомозиготности свидетельствуют гепатомегалия, спленомегалия, сосудистые звездочки, небольшое повышение активности трансаминаз в сыворотке.
Кольцо Кайзера - Флейшера выявляется не всегда.

Уровень церулоплазмина в сыворотке обычно снижен до 0,20 г/л и менее. Биопсия печени с определением содержания меди позволяет подтвердить диагноз.
Отличить гомозигот от гетерозигот легко, хотя иногда могут возникнуть трудности.
В таких случаях проводят анализ гаплотипов больного и его братьев и сестер.

Гомозигот лечат пеницилламином, даже если заболевание протекает бессимптомно.
Гетерозиготам лечение не требуется.

При наблюдении за 39 клинически здоровыми гомозиготами, получающими лечение, появления симптомов не отмечено, в то же время у нелеченых гомозигот развилась болезнь Вильсона и часть из них умерли.
Использование ДНК-маркеров позволяет с высокой точностью установить диагноз болезни Вильсона.
Однако генетическое исследование имеет значительные ограничения, в числе которых высокая стоимость методики и значительная вариабельность мутаций гена болезни Вильсона.
В настоящее время это исследование проводится у детей, чьи близкие родственники страдают заболеванием, и когда стандартные тесты не дают однозначного ответа, подтверждающего или отрицающего диагноз болезни Вильсона.

Патоморфология печени. Закономерно выявляется баллонная дистрофия, многоядерность гепатоцитов, скопления гликогена и гликогеновая вакуолизация ядер. Характерна жировая инфильтрация гепатоцитов. Клетки Купфера обычно увеличены в размерах.
У некоторых больных эти изменения особенно ярко выражены; выявляются тельца Мэллори, что напоминает морфологическую картину острого алкогольного гепатита.
У части больных наблюдаются изменения в печени, свойственные ХГ.
Гистологические изменения в печени при болезни Вильсона не являются диагностическими, однако выявление описанных выше изменений у молодых больных с циррозом печени позволяет заподозрить это заболевание.
Метод выявления меди окрашиванием рубеановой кислотой или родамином ненадежен, поскольку медь распределяется неравномерно и в узлах регенерации отсутствует.
Накопление меди обычно происходит в перипортальных гепатоцитах и сопровождается появлением атипичных отложений липофусцина.

Возможно определение содержания меди в печени.
Нормальное содержание меди в ткани печени 15-55 мкг на 1 г сухого вещества ткани печени.
У пациентов с болезнью Вильсона эти значения увеличены и колеблются от 250 до 3000 мкг/г.

Электронная микроскопия. Даже при бессимптомном течении заболевания выявляют аутофагические вакуоли и крупные измененные митохондрии. Жировая инфильтрация может быть связана с повреждением митохондрий. Можно видеть инфильтрацию межклеточного пространства волокнами коллагена, а также светлые и темные клетки печени.

Дифференциальную диагностику проводят с острым и хроническим гепатитом, при котором уровень церулоплазмина может быть снижен из-за нарушения его синтеза в печени.
Недоедание также способствует снижению уровня церулоплазмина.
При приеме эстрогенов, пероральных контрацептивов, при обструкции желчных путей, при беременности уровень церулоплазмина может повышаться.
Суточная экскреция меди при болезни Вильсона повышена.
Во избежание искажения результатов анализа рекомендуется собирать мочу в специальные бутылки с широким горлом с пакетами-вкладышами одноразового пользования, не содержащими медь.

При наличии противопоказаний к биопсии печени при нормальном уровне церулоплазмина в сыворотке заболевание можно диагностировать по степени включения в церулоплазмин перорально принимаемой радиоактивной меди.

Лечение. Требуется диета с исключением продуктов, содержащих большее количество меди (шоколад, какао, горох, печень, ржаной хлеб).
Лекарственная терапия проводится на протяжении всей жизни с момента устаноаления диагноза или обнаружения гомозиготного носительства дефектного гена и является залогом увеличения выживаемости. Необоснованное прекращение лечения может привести к необратимым изменениям и летальному исходу.

Препарат выбора - D-пеницилламин. До сих пор он остается средством выбора и «золотым стандартом» в лечении болезни Вильсона.

Механизмы действия D-пеницилламина: образование хелатных комплексов с медью, которые выделяются с мочой, и перевод внутриклеточной меди в неактивное состояние.
Препарат рекомендуется принимать натощак (за 30 мин до еды), так как пиша уменьшает его абсорбцию.
Учитывая, что D-пеницилламин дает антипиридоксиновый эффект, к терапии необходимо добавлять пиридоксин в дозе 25 мг/л внутрь.

Схема лечения:
Первый этап - начальная фаза лечения.
Начальная доза D-пеницилламина составляет 250-500 мг/сут, ее делят на 4 приема.
Затем дозу постепенно увеличивают до 1-2 г/сут (каждые 7 дней на 250 мг), пока экскреция меди с мочой не повысится до 2000-5000 мкг/сут.
После достижения клинического улучшения, которое наступает через несколько месяцев от начала лечения, и снижения экскреции меди с мочой переходят на поддерживающую терапию.
В течение двух первых месяцев лечения клинический анализ крови (количество форменных элементов) и мочи (величина протеинурии) проводят каждые 2 нед, в течение следующих 6 мес - ежемесячно.

Второй этап - поддерживающая терапия. Поддерживающие дозы составляют 0,75-1,25 г/сут. Экскреция меди с мочой уменьшается до 500- 1000 мкг/сут.
Ежегодно проводится исследование колец Кайзера - Флейшера в щелевой лампе.
При адекватном лечении происходит уменьшение выраженности и полное исчезновение симптома у 80% больных через 3-5 лет после начала лечения.

Побочные эффекты при лечении D-пеницилламином делятся на ранние, являющиеся в начальной фазе лечения, и поздние, развивающиеся во время поддерживающей терапии.

Ранние побочные эффекты. В течение первого месяца терапии у 20% больных наблюдается появление или ухудшение неврологической симптоматики. Это связано с мобилизацией меди из печени, повышением ее концентрации в ЦНС.
В этой ситуации необходимо снизить дозу до 250 мг/сут и постепенно повышать ее до увеличения экскреции меди с мочой.
Если неврологическая симптоматика продолжает ухудшаться, то D-пеницилламин заменяют другим медь-хелатирующим препаратом (см. ниже).
Ухудшение неврологической симптоматики в первые месяцы лечения необходимо дифференцировать с прогрессированием самого заболевания при применении низких доз D-пеницилламина.
В течение первого месяца лечения у 20% больных развиваются реакции гиперчувствительности - лихорадка, кожный зуд, сыпь и - редко - лимфаденопатия.
Эти симптомы проходят после временной отмены препарата.
Терапию D-пеницилламином возобновляют в дозе 250 мг/сут в комбинации с преднизолоном в дозе 20-30 мг/сут.
В течение месяца дозу D-пеницилламина увеличивают, постепенно отменяя преднизолон.

Поздние побочные эффекты. Развиваются у 5-7% пациентов и обычно манифестируют после года лечения. Наиболее частыми из них являются кожные изменения: пеницилламиновая дерматопатия, пемфигус, acantosis nigricans, elastosis perforans serpinginosa, lichen planus.
У 3-5% больных развиваются синдромы, сходные с аутоиммунными заболеваниями: синдромом Гудпасчера, системной красной волчанкой, миастенией.
При развитии этих осложнений, а также при появлении значительной протеинурии (более I г/сут) D-пеницилламин отменяют и назначают триентин.

Триентин. Используется с 1969 г. как альтернативный медьхелатирующий агент у пациентов, интолерантных к D-пеницилламину.
При переходе на триентин большинство побочных эффектов D-пеницилламина исчезает.
Дозы триентина составляют 1-2 г в день, разделенных на 3 приема. Препарат принимают натощак.
Наиболее тяжелым побочным эффектом является сидеробластная анемия.
Цинк. Использование цинка при болезни Вильсона основано на его способности увеличивать синтез медьсвязывающих белков в эпителии тонкой кишки и в гепатоцитах.
Это препятствует абсорбции меди из ЖКТ и обеспечивает перевод меди в нетоксичное состояние. Ежедневные дозы сульфата или ацетата цинка составляют 150 мг в день, разделенных на два-три приема.
Препарат назначают между приемами пищи.
Цинк относительно безопасен, из побочных эффектов наиболее частыми являются расстройства со стороны ЖКТ и головная боль.
Целесообразно использование цинка у асимптомных больных на ранних стадиях заболевания и в качестве поддерживающей терапии у пациентов, которым предварительно проводилась терапия медьхелатирующими препаратами.
Одновременное назначение хелаторов меди и препаратов цинка не рекомендуется.

Тетратиомолибдат. Механизмами действия этого препарата являются: образование комплексов с медью в ЖКТ и сыворотке крови, что препятствует соответственно ее абсорбции и проникновению в ткани. Рассматривается как потенциально более эффективный хелатор меди, чем D-пеницилламин и триентин.
В настоящее время имеются только ограниченные данные о клиническом использовании этого препарата.
Суточная доза составляет 120-200 мг. В качестве побочных эффектов описано угнетение костномозгового кроветворения.

Лечение хелаторами меди во время беременности не должно прекращаться. Рекомендуемые дозы D-пеницилламина, составляющие 0,75-1 г/сут, не представляют риска для плода.
Если планируется кесарево сечение, то за 6 нед до родоразрешения и на весь срок до заживания послеоперационной раны дозу D-пеницилламина необходимо снизить до 250 мг/сут.

Показаниями к трансплантации печени при болезни Вильсона являются: печеночная недостаточность, ассоциированная с гемолизом и гиперурикемней; прогрессирование печеночной недостаточности, не поддающейся медикаментозной коррекции.
Показатели однолетней выживаемости после трансплантации составляют около 80%.

Генная терапия.
В последние годы обсуждается вопрос о возможности замещения в печени дефектного гена болезни Вильсона нормальным.
Однако ввиду значительных технических трудностей этот вопрос является пока предметом дискуссии.

Болезнь Вильсона - Коновалова имеет много других названий: болезнь Вестфаля, гепатолентикулярная дегенерация, гепатоцеребральная дистрофия. Данная патология имеет наследственный тип передачи, то есть передается от родителей к детям. В ее основе лежит патофизиологический механизм накопления меди в организме. В данном случае она скапливается в большом количестве в головном мозге, печени, почках и отравляет их, оказывая токсическое действие. Чаще всего болезнь манифестирует в молодом возрасте от 15 до 40 лет, преимущественно болеют мужчины. В детстве она протекает без выраженной симптоматики, а клиническая картина начинает проявляться в пубертате. Частота выявления болезни Вильсона - Коновалова - 30 случаев на 1 000 000 человек.

Этиология: причины болезни Вильсона - Коновалова

Эта патология наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Это значит, что родители - носители мутантного гена данной болезни, а проявляется она у потомства 1:4, то есть у 1 из 4 детей. У больного ребенка генетически обусловлен дефект вещества, которое принимает участие в обмене меди в организме.

Патогенез болезни Вильсона - Коновалова

Основа патофизиологического механизма этого заболевания – нарушения механизма вывода меди и постепенное её накопление в клетках нервной системы (чаще всего страдают базальные ганглии), печени, почек. Поражает медь и роговицу глаза.

Токсическое воздействие меди на печень приводит к развитию цирроза (смешанного, крупноузлового). При поражении головного мозга чаще всего страдает черная субстанция, базальные ганглии и зубчатое ядро мозжечка. Медь, которая откладывается в десцеметовой мембране зрительного анализатора, способствует образованию кольца Кайзера - Флейшера - зеленовато-бурой пигментации на периферии роговой оболочки. Накапливание меди в почках приводит к патологиям проксимальных канальцев.

Изменения, которые вызывает болезнь Вильсона - Коновалова, бывают цитотоксические и ангиотоксические. Первые выражаются в дистрофии макроглии (клеток головного мозга, размещающихся между нейронами) и клеток других органов, обусловленной нарушениями обмена нуклеиновых кислот. В конечном итоге эти процессы приводят к гибели клеток.

Ангиотоксические модификации - это атония мелких сосудов и нарушение строения их стенок. Такие изменения провоцируют стаз, периваскулярный отек, и как результат - гибель нервной ткани и кровоизлияния со следами в виде скоплений гемосидерина.

Болезнь Вильсона - Коновалова: симптомы

Клинически различают несколько видов симптомов болезни Вильсона-Коновалова. Первая групп признаков этого заболевания - поражение печени. Для неё характерны:

  • интоксикация организма, которая происходит в результате нарушения дезинтоксикационной функции печени, то есть печень прекращает обезвреживать токсические вещества, что в итоге вызывает самоотравление организма;
  • желтуха – данное состояние характеризуется желтизной кожных покровов и слизистых, а также склер глаз;
  • лихорадка – у пациента поднимается температура тела до высоких цифр (39° С), в некоторых случаях возможен длительный субфебрилитет;
  • боль в области правого подреберья;
  • дискомфорт и чувство тяжести в области печени;
  • увеличение печени при пальпации.

Вторая группа симптомов – проявления, свидетельствующие о вовлечении в патологический механизм нервной системы (возможны психические расстройства) У больного могут наблюдаться:

  • агрессия;
  • паралич;
  • гиперкинез - постоянно повторяющиеся движения ног или рук;
  • судороги, которые являются результатом резкой активизации клеток мозга, при наличии у больного слабого сознания, проявляющиеся обмороком в сопровождении частых мышечных подергиваний;
  • проблемы с памятью;
  • некоординированные движения;
  • депрессивное состояние;
  • проблемы со сном;
  • нарушение речи;
  • нарушение функции глотания.

Третья группа признаков болезни Вильсона - Коновалова - поражение прочих органов:

  • кровь (понижение уровня эритроцитов, тромбоцитов);
  • эндокринная система (бесплодие, проблемы с либидо, импотенция);
  • глаза (образование кольца Кайзера-Фляйшера буроватого цвета вокруг роговицы);
  • кости (остеомаляция и остеопороз, что проявляется их размягчением, частыми переломами);
  • почки;
  • кожа (пигментация, повышенная сухость);
  • медная катаракта.

Формы болезни Вильсона - Коновалова и их симптомы

Относительно выраженности симптомов выделяется:

  • Дрожательная форма , при которой у пациента постоянно дрожат руки, он медленно и монотонно разговаривает, сокращения мышц становятся постепенно более сильными. Течение этой формы болезни длительное, до 15 лет, и проявляется она, как правило, в возрасте от 20 до 30 лет.
  • Брюшная , когда у больного наиболее выражено поражение печени, что становится причинной ранней смерти.
  • Дрожательно-ригидная форма болезни Вильсона - Коновалова – форма, которая встречается чаще всего. При ней наблюдается субфебрилитет, поражение печени, сильное мышечное сокращение, дрожание конечностей.
  • Ригидно-аритмогиперкинетическая - отличается очень быстрым процессом прогрессирования и вовлечением в патологический процесс мышц, связок, нервов, сердца. При этой форме смерть может наступить через несколько лет после начала проявления симптомов.
  • Экстрапирамидно-корковая - считается очень редкой формой, при ней заметны типичные признаки болезни Вильсона - Коновалова, а на их фоне постепенно начинают преобладать параличи ног и рук. Смерть в данном случае наступает в среднем через 7 лет после начала заболевания.

Диагностика болезни Вильсона-Коновалова

Чтобы подтвердить диагноз, больному назначают полноценное обследование, в которое входит:

  • сбор анамнеза, жалоб пациента, опрос;
  • объективный осмотр. В данном случае врач может обнаружить при пальпации абдоминальной области боль, типичную триаду симптомов Вильсона - Коновалова (поражение нервной системы, печени, глаз);
  • лабораторная диагностика;
  • инструментальные методы

К лабораторным способам диагностики относятся:

  1. Биохимия крови (функция печени, уровень микроэлементов).
  2. Клин. анализ крови (анемия, лейкоцитоз).
  3. Кал на яйца глист, цист.
  4. Уровень содержания меди в сыворотке крови (в норме в диапазоне 20-40мкг%).
  5. Общий анализ мочи (работа почек).
  6. Анализ структуры гена.
  7. Коагулограмма.
  8. Анализ мочи на уровень выделения меди (в норме не более 40мкг%).
  9. Копрограмма.
  10. Кровь на гепатит.

Из инструментальных исследований могут быть задействованы :

  1. Электрокардиография сердца.
  2. УЗИ брюшной полости (оценивается текущее состояние таких органов как желчный пузырь, почки, желчевыводящие пути, печень, поджелудочная железа, кишечник).
  3. Эластография. Это обследование печени с целью дифференциации типичного цирроза печени и болезни Вильсона - Коновалова.
  4. Биопсия печени - это прижизненное взятие на исследование тканей печени, посредством тонкой иглы. Позволяет подтвердить диагноз и исключить рак. процесс.
  5. Электроэнцефалография головного мозга.

Лечение болезни Вильсона-Коновалова

Существует два основных направления в процессе лечения болезни Вильсона-Коновалова - оперативное и консервативное.

Одним из принципов лечения считается диета. Она исключает из рациона или минимизирует потребление в пищу пациента таких продуктов как какао, мясо, грибы, морепродукты, соя, сухофрукты, орехи, бобовые.

Консервативная терапия является пожизненной, дозировку любого препарата в компетенции назначать и менять исключительно лечащий врач, так как самовольно вносимые изменения нередко провоцируют обострение патологии.

Все медикаменты подбираются индивидуально. В лечебную схему включают обычно такие средства:

  • лекарства для ликвидации расстройств неврологического характера;
  • средства блокировки поступления в кровь меди из ЖК;
  • хелаты (нейтрализуют и связывают в организме медь);
  • средства с желчегонным эффектом;
  • противовоспалительные;
  • препараты цинка для минимизации поступления в организм меди;
  • микроэлементы и поливитамины;
  • гепатопротекторы;
  • иммуносупрессивные средства для подавления иммунитета, активизирующегося при интоксикации медью;
  • антиоксиданты.

Важно: К хирургии прибегают в случае отсутствия эффекта от других методов лечения, и заключается оно в трансплантации печени.



Разделы