Отравление гепарином и его побочные эффекты. Условия продажи и хранения

Фармакологическое действие

При приеме внутрь разрушается в пищеварительном тракте, поэтому применяют гепарин только парентерально. Не связывается с белками плазмы крови. Относится к антикоагулянтам пря-мого действия; при парентеральном введении тормозит свертывание крови за счет инактивации тромбина, V, VII, IX факторов и фактора Хагемана. Акти-вирует процесс фибринолиза. Угнетает активность некоторых энзимов: гиа-луронидазы, фосфатазы, трипсина. Уменьшает тормозящее влияние проста-циклина на агрегацию тромбоцитов, обусловленную действием аденозинди-фосфата. Активируя липопротеинлипазу, незначительно снижает уровень ХС и липопротеинов в крови.
Период полувыведения составляет 1,32-1,72 ч. Противосвертывающее действие гепарина проявляется сразу после введения и сохраняется в тече-ние 2-3 ч. Не проникает в грудное молоко.

Фармакокинетика

После п/к введения Cmax активного вещества в плазме наблюдается через 3-4 ч. Гепарин плохо проникает через плаценту вследствие большого молекулярного веса. Не выделяется с грудным молоком.

Период полувыведения из плазмы составляет 30-60 мин.

Показания

Профилактика и терапия: тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии (в т.ч. при заболеваниях периферических вен), тромбоз коронарных артерий, тромбофлебиты, нестабильная , острый , мерцательная аритмия (в т.ч. сопровождающаяся эмболизацией), ДВС-синдром, профилактика и терапия микротромбообразования и нарушения микроциркуляции, тромбоз почечных вен, гемолитикоуремический синдром, митральный порок сердца (профилактика тромбообразования), бактериальный эндокардит, гломерулонефрит, волчаночный нефрит. Профилактика свертывания крови во время операций с использованием экстракорпоральных методов кровообращения, при проведении гемодиализа, гемосорбции, перитонеального диализа, цитафереза, форсированного диуреза, при промывании венозных катетеров.

Местное применение — варикозное расширение вен, флеботромбоз, тромбофлебит (преимущественно поверхностный), поверхностный перифле-бит, флебит после в/в инъекций, тромбоз геморроидальных вен, варикозные язвы конечностей, послеоперационный варикозный флебит, осложнения пос-ле удаления подкожных вен нижних конечностей, ушибы, инфильтраты, мес-тные ограниченные отеки, подкожные гематомы, травмы мышц, сухожилий и суставов.

Режим дозирования

Гепарин назначают в виде непрерывной в/в инфузии или в виде регулярных в/в инъекций, а также п/к (в область живота).

С профилактической целью - п/к, по 5 тыс.МЕ/сут, с интервалами в 8-12 ч. Обычным местом для п/к инъекций является передне-латеральная стенка живота (в исключительных случаях вводят в верхнюю область плеча или бедра), при этом используют тонкую иглу, которую следует вводить глубоко, перпендикулярно, в складку кожи, удерживаемую между большим и указательным пальцем до окончания введения раствора. Следует каждый раз чередовать места введения (во избежание формирования гематомы). Первую инъекцию необходимо осуществлять за 1-2 ч до начала операции; в послеоперационном периоде вводить в течение 7-10 дней, а в случае необходимости - более длительное время.

Начальная доза гепарина, вводимого в лечебных целях, обычно составляет 5 тыс.МЕ и вводится в/в, после чего лечение продолжают, используя в/в инфузии. Поддерживающие дозы определяются в зависимости от способа применения: - при непрерывной в/в инфузии назначают по 1-2 тыс.МЕ/ч (24-48 тыс.МЕ/сут), разводя гепарин в 0.9% растворе NaCl; - при периодических в/в инъекциях назначают по 5-10 тыс.МЕ гепарина каждые 4 ч. Дозы гепарина при в/в введении подбирают так, чтобы активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) было - 1.5-2.5 раза больше контрольного. При п/к введении малых доз (5 тыс.МЕ 2-3 раза в день) для профилактики тромбообразования регулярного контроля АЧТВ не требуется, т.к. оно увеличивается незначительно. Непрерывная в/в инфузия является наиболее эффективным способом применения гепарина, лучшим, чем регулярные (периодические) инъекции, т.к. обеспечивает более стабильную гипокоагуляцию и реже вызывает кровотечения.

При проведении экстракорпорального кровообращения вводят в дозе 140-400 МЕ/кг или по 1.5-2 тыс.МЕ на 500 мл крови. При гемодиализе вначале вводят в/в 10 тыс.МЕ, затем в середине процедуры - еще 30-50 тыс.МЕ. Для лиц пожилого возраста, особенно женщин, дозы должны быть снижены. Детям препарат вводят в/в капельно: в возрасте 1-3 мес - 800 МЕ/кг/сут, 4-12 мес - 700 МЕ/кг/сут, старше 6 лет - 500 МЕ/кг/сут под контролем АЧТВ.

Побочное действие

Аллергические реакции: гиперемия кожи, лекарственная лихорадка, крапивница, ринит, кожный зуд и ощущение жара в подошвах, бронхоспазм, коллапс, анафилактический шок.
Головокружение, головные боли, тошнота, снижение аппетита, рвота, диарея. Тромбоцитопения (6% больных).

Реакции первого типа, как правило, проявляются в мягкой форме и исчезают после прекращения терапии; тромбоцитопения имеет тяжелое течение и может быть смертельной. На фоне гепарин-индуцированной тромбоцитопении возникают некроз кожи, артериальные тромбозы, сопровождающиеся развитием гангрены, инфаркта миокарда, инсульта. При развитии тяжелой тромбоцитопении (снижение количества тромбоцитов в 2 раза от первоначального числа или ниже 100 тыс./мкл) необходимо срочно прекратить применение гепарина.

На фоне длительного применения - остеопороз, спонтанные переломы костей, кальцификация мягких тканей, гипоальдостеронизм, преходящая алопеция, увеличение активности "печеночных" трансаминаз.

Местные реакции: раздражение, боль, гиперемия, гематома и изъязвления в месте введения, кровотечение (риск может быть сведен до минимума при тщательной оценке противопоказаний, регулярном лабораторном контроле свертывания крови и точной дозировке). Типичными являются кровотечения из ЖКТ и мочевых путей, кровотечение в месте введения, в областях, подвергающихся давлению, из операционных ран, а также кровоизлияния в др. органах (надпочечники, желтое тело, ретроперитонеальное пространство).

Передозировка

Симптомы: признаки кровотечения.

Лечение: при малых кровотечениях, вызванных передозировкой гепарина, достаточно прекратить его применение. При обширных кровотечениях избыток гепарина нейтрализуют протамина сульфатом (1 мг протамина сульфата на 100 МЕ гепарина). Надо иметь в виду, что гепарин быстро выводится, и если протамина сульфат назначен через 30 мин после предыдущей дозы гепарина, нужно ввести только половину необходимой дозы; максимальная доза протамина сульфата составляет 50 мг. Гемодиализ неэффективен.

Противопоказания

Гиперчувствительность к гепарину, заболевания, сопровождающиеся повышенной кровоточивостью (гемофилия, тромбоцитопения, васкулит и др.), кровотечение, аневризма сосудов головного мозга, расслаивающая аневризма аорты, геморрагический инсульт, антифосфолипидный синдром, травма (особенно черпно-мозговая), неконтролируемая артериальная гипертензия , эрозивно-язвенные поражения ЖКТ; цирроз печени, сопровождающийся варикозным расширением вен пищевода; менструальный период, угрожающий выкидыш, роды (в т.ч. недавние), недавно проведенные хирургические вмешательства на глазах, мозге, предстательной железе, печени и желчных путях, состояние после пункции спинного мозга, беременность, период лактации.C осторожностью. Лицам, страдающим поливалентной аллергией (в т.ч. бронхиальная астма), артериальная гипертензия, стоматологические манипуляции, сахарный диабет, эндокардит, перикардит, ВМК, активный туберкулез, лучевая терапия, печеночная недостаточность, ХПН, пожилой возраст (старше 60 лет, особенно женщины).

Особые указания

С осторожностью назначают при подозрении на злока-чественное новообразование, пациентам со склонностью к кровотечениям, ли-цам пожилого возраста, при мочекаменной болезни, хроническом алкоголизме.

При применении гепарина контроль количества тромбоцитов в перифе-рической крови следует проводить до введения, на следующий день после введения, каждые 3-4 дня в течение первых 3 нед лечения, в конце лечения.

При развитии выраженной тромбоцитопении со снижением количества тром-боцитов на 50% от исходного уровня гепарин отменяют. Количество тромбо-цитов, как правило, начинает уменьшаться на 6-14-й день терапии, однако у пациентов с повышенной чувствительностью это может произойти через не-сколько часов после начала лечения.

При применении гепарина возможно изменение некоторых показателей лабораторных исследований крови: СОЭ, тестов связывания комплемента, протромбинового времени, уровня Т3 и Т4.

Требуется тщательный медицинский контроль при использовании гепа-рина у беременных. Женщинам, которым в период беременности проводи-ли терапию гепарином, абсолютно противопоказана эпидуральная анестезия в период родов.

Гепарин нельзя вводить внутримышечно, так как возможно образование гематом в месте введения. Раствор гепарина может приобрести желтый оттенок, что не меняет его активности или переносимости. При назначении гепарина в лечебных целях его доза подбирается в зависимости от значения АЧТВ. Во время применения гепарина не следует вводить внутримышечно другие препараты и проводить биопсию органов.

Для разведения гепарина используют только 0.9% раствор NaCl.

Хотя гепарин не проникает в грудное молоко, назначение его кормящим матерям в отдельных случаях вызывало быстрое (в течение 2-4 нед) развитие остеопороза и повреждение позвоночника.

Лекарственное взаимодействие

Действие гепарина усиливают некоторые антибиотики (снижают образование витамина К кишечной микрофлорой), АСК, дипиридамол, НПВП и другие лекарственные средства, снижающие агрегацию тромбоцитов (остающихся основным механизмом гемостаза у больных на фоне лечения гепарином), непрямые антикоагулянты, лекарственные средства, блокирующие канальцевую секрецию. Ослабляют - антигистаминные лекарственные средства, фенотиазины, сердечные гликозиды, никотиновая кислота, этакриновая кислота, тетрациклины, алкалоиды спорыньи, никотин, нитроглицерин (в/в введение), тироксин, АКТГ, щелочные аминокислоты и полипептиды, протамин. Нельзя смешивать в одном шприце с другими препратами.

Терапевтическое действие препарата обычно оценивают по АЧТВ, но при лечении большими дозами и передозировке информативнее активированное время свертывания.

Экстренная медицина

К антикоагулянтам относятся: гепарин, дикумарин, неодикумарин (пелентан), фепромарон, нитрофарин, синкумар, феналип, омефин, эскузан. Гепарин непосредственно влияет на факторы свертывания, на­ходящиеся в крови, оказывает противосвертывающий эффект in vivo и in vitro. Остальные препараты являются антикоагулянтами непря­мого действия.

Гепарин эффективен только при парентеральном применении. От­равление остальными антикоагулянтами наступает при приеме их внутрь. Смертельная доза неодикумарина - 0,6 г, фенилина - 0,2 г.

Патогенез и симптомы отравления. В патогенезе острого отрав­ления препаратами данной группы наиболее существенно развитие геморрагического синдрома из-за нарушения физиологических взаи­моотношений между свертывающими и антисвертывающими фактора­ми крови. Геморрагический синдром может быть причиной смертель­ного исхода при массивных кровотечениях, возникновении геморраги­ческого инсульта и др. На аутопсии обнаруживаются множественные кровоизлияния в различных органах.

Симптомы отравления: головная боль, тошнота, понос, иногда кровавый, кашель с мокротой со следами крови, общая слабость. Характерные признаки: множественные кровоизлияния в коже, дес­нах, конъюнктиве, суставах, внутренних органах, гематурия, носо­вые, маточные, желудочные и кишечные кровотечения. Резкое увели­чение времени свертывания крови (гепарин) или снижение протромбинового индекса (другие антикоагулянты).

При приеме внутрь токсической дозы промывают желудок и на­значают солевое слабительное. Вводят викасол по 1 мл 1 % раствора внутривенно или внутримышечно повторно (под контролем протромбина крсви), внутривенно - хлорид кальция (10 мл 10% раствора), аскорбиновую кислоту (5 мл 10% раствора), глюкозу (10-20 мл 40% раствора), капельно - аминокапроновую кислоту (до 100 мл 5% раствора). Внутрь дают рутин по 0,04 г 3 раза в день. В случае кро­вотечения проводят переливание крози по 250 мл повторно, а в тя­желых случаях - обменные переливания крови (см. с. 41), форсиро­ванный диурез (см. с. 37). Вводят внутривенно 500 мл антигемофиль-ной плазмы.

При передозировке гепарина назначают антидот - протамина сульфат (по 5 мл 1% раствора медленно внутривенно), а если необ­ходимо, повторно (через 15 мин) по 1 мл на каждые 100 ЕД введен­ного гепарина. Для профилактики кровоизлияний необходим строгий постельный режим.

Лечение острых отравлений, 1982 г.

Еще статьи об острых отравлениях:

Передозировка Гепарина: антидот и лечение передозировки

Гепарин относят к группе среднемолекулярных препаратов. Он затормаживает образование фибрина. Результат появляется после введение раствора в вену. Среднемолекулярное средство связывает антитробин с ингибитором действенных факторов свертывания крови. Может ли возникнуть передозировка Гепарина: признаки отравления, антидот рассмотрим в статье.

В роли основного компонента выступает раствор натрия, плюс содержатся дополнительные ферменты. Этот лекарственный препарат производится в виде прозрачного или слегка желтоватого цвета. Нужно правильно осуществлять прием препарата, чтобы не получить передозировку Гепарином (признаки отравления и антидот рассмотрим ниже). Нужно понять, для чего вообще нужен этот препарат.

Воздействие среднемолекулярного средства на организм

Препарат способен усиливать поток крови в почках. Также он увеличивает сопротивление мозговых сосудов. Антитромботический раствор оказывает гиполипидемический эффект. Нормализуется работа в легких, восстанавливаются все процессы в коре надпочечников. Может увеличиваться активность мозга, пепсиногена и ДНК, а снижаться активность РНК-полимеров и пепсина.

Препарат у людей с ишемией вместе с Аспирином снижает риск появления сильных тромбозов артерий и инфаркта о смертельным исходом. Также препарат предотвращает развитие повторных инфарктов. Большое количество антитромбоцитных средств назначаются при тромбоэмболиях легочных артерий и тромбозе вен. А маленькие дозы выписываются для профилактических мер.

Еще вы должны знать, что при внутривенном введении препарата замедляются процессы свертываемости крови. Такое происходит уже через полчаса при внутремышечном, через час при подкожном, а через сутки при ингаляции. Продолжительность действия лекарства до 8 часов. Эффект препарата может снижаться, если в кровеносной системе не хватает антитромбина 3.

В чем выпускается?

Антитромбный состав представляет собой раствор для внутреннего введения лекарства под кожу в ампулах по 5 мл и во флаконах. Располагаются они в контурной ячейке. В пачке имеется инструкция по использованию и специальный нож для вскрытия ампул. Если выпускаются ампулы с насечками, то ножик в упаковку не кладут, достаточно просто сломать верхушку. В основном в коробках находятся ампулы, инструкция и скарификаторы.

Что происходит в организме после введения препарата?

Прежде чем принимать среднемолекулярное средство, вы должны четко понимать, что оно не способно всасываться в ЖКТ. Его принято применять паретерально. Концентрация вещества достигается быстро при внутривенном введении, а после введения под кожу – до 4 часов.

Активные ферменты не способны проникнуть через плаценту и в грудное молоко. Быстро оккупируется эндотелиальными клетками мононуклеарной системы. Вещество отлаживается в печенке и селезенке. Матаболизм происходит в печенке с участием тромбоцитов. Молекулы в организме быстро активируются и переводятся в кратковременность действия.

Как необходимо принимать среднемолекулярное средство?

Обычно препарат назначается для терапии и профилактических целей тромбоэмболических состояний и их осложнений:

• осложнение заболевания;
• предотвращение образования тромбов при инфаркте, тромбозах, перенесенных сердечных операциях и кровеносных сосудов;
• препарат выписывают при острых и хронических тромбофлебитах рук и ног, при ишемии, атеросклерозе, пневмонии.

Когда нельзя принимать среднемолекулярное средство?

Признак передозировки может быть любой. Чтобы не запустить ситуацию, необходимо изучить инструкцию по применению. Гепарин имеет целый ряд противопоказаний.

1. Прием препарата противопоказан при сильной чувствительности к средству, склонности к кровотечениям, плохой свертываемости крови.
2. Противопоказанием может стать геморрогический инсульт, острое внутричерепное давление или хирургических вмешательствах.
3. Нельзя осуществлять прием препарата при язвах, неполадках в ЖКТ, кровотечении в легких.
4. Препарат находится под запретом при неполадках с печенью и поджелудочной железой.
5. В качестве противопоказаний выступает почечная недостаточность, период беременности и лактации.

Неправильный прием среднемолекулярного препарата: к чему приводит

В качестве побочных эффектов наблюдается внутреннее кровоизлияние в мозг. В некоторых случаях появляется головокружение и сильные головные боли. Может присутствовать болезненное состояние и лихорадка. После длительного приема препарата могут появиться рвотные рефлексы и диарея.

Нередко наблюдаются аллергические реакции и местное раздражение. В некоторых случаях начинает проявляться остеопороз, алопеция и анафилактический шок. В самом начале терапии наблюдается переходящая тромбоцитопения. Иногда появляется тяжелая иммунная недостаточность. У некоторых пациентов количество красных кровяных телец уменьшается через 12 недели после начала введения раствора.

Как правильно осуществлять прием?

Раствор назначается для ввода под кожу и внутрь вены. На упаковке указана конкретная дозировка препарата для первого введения. В зависимости от метода применения определяется дозировка.

1. При быстром вводе вену обычно используют 15 МЕ, кг массы тела в час. Но среднемолекулярный препарат нужно разводить почти в 1% натрий хлора.
2. При регулярном введении часто назначают по 5000 МЕ каждые 5 часов.
3. При подкожной инъекции процедуру совершают каждый день поМЕ.

Подкожное введение осуществляют в области переднего брюха. При необходимости место можно сменить на плечо или бедро. Эффект препарата получился, если время свертывания крови увеличится в пару раз. Детям препарат вводится внутривенно капельно. В зависимости от возраста дозировка меняется.

В чем особенность приема?

Терапия с большими дозами разрешена только под наблюдением врачей в условиях больницы. Обязательно проконтролируйте количество тромбоцитов. Сначала установите показатели в первый день, потом через небольшие периоды на протяжении всего периода. Если уровень тромбоцитов резко снизился, следует срочно прекратить терапию.

При этом потребуется срочно провести исследование на выявление тромбоцитопения. Если эта теория будет доказана, то пациенту нельзя будет в дальнейшем использовать среднемолекулярное средство. Пациент может принимать препарат при тромбоэмболической болезни или осложнениях. Но бывает, развивается гепарин-индуцированная тромбоцитопения. В таком случае стоит применить другие антитромботические растворы.

У представительниц прекрасного пола после 60 лет от приема гепаринового состава может начаться кровотечение. Также в период терапии следите за скачками артериального давления. Во время лечения показатели свертываемости крови и частичное тромбопластиновое время должны находится в норме.

Протамина сульфат – специфический антидот Гепарина. Один миллилитр этого средства нейтрализует 1000 МЕ Гепарина.

Симптоматика передозировки

Если вы получили отравление среднемолекулярным средством, вы можете сразу выявить это состояние. К симптомам можно отнести головную боль, тошноту, диарею и кашель с мокротой или с кровью. При интоксикации человек чувствует общую слабость всего организма.

Также могут наблюдаться большие кровоизлияния в коже, деснах, суставах. Сюда же относятся носовые, маточные желудочные и кишечные кровотечения. Также серьезным сигналом является резкое увеличение временного промежутка свертываемости крови.

Обычно при передозировке Гепариновым компонентом первым делом промывают желудок. Затем принимают слабительное на солевой основе. Вводят раствор Викасола внутривенно или внутримышечно. Также может осуществляться внутривенная инъекция хлоридом кальция, аскорбиновой кислотой и глюкозой, капельно аминокапроновой кислотой. Могут назначить прием Рутина трижды день. Если появилось кровотечение, то проводят переливание крови.

Можно ли сочетать прием Гепарина с другими медикаментами?

Препарат Дикумарин и лекарственные средства ацетилсалициловая кислота и Дипиридамол нужно отменить за 5 дней перед операцией. Если этого не сделать, кровотечения могут усилиться. Также следует отметить, что прием аскорбинки, антигистаминных составов, никотиноподобных ферментов или тетрациклинов может подавлять действие Гепаринового компонента.

Потенцировать воздействие лекарства могут следующие препараты: Декстран, Индометацин, Ибупрофен, Пробеноцид и пенициллин. Среднемолекулярная группа может заменяться Фенитоином, Квинидином и Пропранололом.

Симптомы передозировки препаратом – признаки кровотечения. При малых проявлениях передозировки достаточно прекратить прием препарата. При сильных проявлениях можно нейтрализовать содержание сильного вещества с помощью протамина сульфата. Особенно быстро произойдет удаление препарата, если протамин назначался через полчаса после предыдущей дозы.

Используемые в стационарах антикоагулянты получают из бычьих легких и свиного кишечника. Обычно при отсутствии сильных кровотечений люди обходятся только наблюдением. Но при тяжелых процессах, когда происходит угроза жизни, протамин полностью не справится с нейтрализацией. Тут потребуется симптоматическое лечение.

Запомните, что сильнодействующее вещество может назначить только врач. Специалист знает, какие препарат имеет противопоказания, и, учитывая все особенности вашего здоровья, доктор назначит верную дозировку. А самостоятельный прием зачастую приводит к интоксикации. Не прочитав инструкцию, нельзя вводить препарат, иначе произойдут губительные последствия.

Кардиолог - сайт о заболеваниях сердца и сосудов

Кардиохирург онлайн

Гепарин

Фармакологическое действие

При приеме внутрь разрушается в пищеварительном тракте, поэтому применяют гепарин только парентерально. Не связывается с белками плазмы крови. Относится к антикоагулянтам пря­мого действия; при парентеральном введении тормозит свертывание крови за счет инактивации тромбина, V, VII, IX факторов и фактора Хагемана. Акти­вирует процесс фибринолиза. Угнетает активность некоторых энзимов: гиа­луронидазы, фосфатазы, трипсина. Уменьшает тормозящее влияние проста­циклина на агрегацию тромбоцитов, обусловленную действием аденозинди­фосфата. Активируя липопротеинлипазу, незначительно снижает уровень ХС и липопротеинов в крови.

Период полувыведения составляет 1,32–1,72 ч. Противосвертывающее действие гепарина проявляется сразу после введения и сохраняется в тече­ние 2–3 ч. Не проникает в грудное молоко.

Фармакокинетика

После п/к введения Cmax активного вещества в плазме наблюдается через 3-4 ч. Гепарин плохо проникает через плаценту вследствие большого молекулярного веса. Не выделяется с грудным молоком.

Показания

Профилактика и терапия: тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии (в т.ч. при заболеваниях периферических вен), тромбоз коронарных артерий, тромбофлебиты, нестабильная стенокардия, острый инфаркт миокарда, мерцательная аритмия (в т.ч. сопровождающаяся эмболизацией), ДВС-синдром, профилактика и терапия микротромбообразования и нарушения микроциркуляции, тромбоз почечных вен, гемолитикоуремический синдром, митральный порок сердца (профилактика тромбообразования), бактериальный эндокардит, гломерулонефрит, волчаночный нефрит. Профилактика свертывания крови во время операций с использованием экстракорпоральных методов кровообращения, при проведении гемодиализа, гемосорбции, перитонеального диализа, цитафереза, форсированного диуреза, при промывании венозных катетеров.

Местное применение - варикозное расширение вен, флеботромбоз, тромбофлебит (преимущественно поверхностный), поверхностный перифле­бит, флебит после в/в инъекций, тромбоз геморроидальных вен, варикозные язвы конечностей, послеоперационный варикозный флебит, осложнения пос­ле удаления подкожных вен нижних конечностей, ушибы, инфильтраты, мес­тные ограниченные отеки, подкожные гематомы, травмы мышц, сухожилий и суставов.

Режим дозирования

Гепарин назначают в виде непрерывной в/в инфузии или в виде регулярных в/в инъекций, а также п/к (в область живота).

Побочное действие

Головокружение, головные боли, тошнота, снижение аппетита, рвота, диарея. Тромбоцитопения (6% больных).

Передозировка

Противопоказания

Гиперчувствительность к гепарину, заболевания, сопровождающиеся повышенной кровоточивостью (гемофилия, тромбоцитопения, васкулит и др.), кровотечение, аневризма сосудов головного мозга, расслаивающая аневризма аорты, геморрагический инсульт, антифосфолипидный синдром, травма (особенно черпно-мозговая), неконтролируемая артериальная гипертензия, эрозивно-язвенные поражения ЖКТ; цирроз печени, сопровождающийся варикозным расширением вен пищевода; менструальный период, угрожающий выкидыш, роды (в т.ч. недавние), недавно проведенные хирургические вмешательства на глазах, мозге, предстательной железе, печени и желчных путях, состояние после пункции спинного мозга, беременность, период лактации.C осторожностью. Лицам, страдающим поливалентной аллергией (в т.ч. бронхиальная астма), артериальная гипертензия, стоматологические манипуляции, сахарный диабет, эндокардит, перикардит, ВМК, активный туберкулез, лучевая терапия, печеночная недостаточность, ХПН, пожилой возраст (старше 60 лет, особенно женщины).

Особые указания

С осторожностью назначают при подозрении на злока­чественное новообразование, пациентам со склонностью к кровотечениям, ли­цам пожилого возраста, при мочекаменной болезни, хроническом алкоголизме.

Лекарственное взаимодействие

Действие гепарина усиливают некоторые антибиотики (снижают образование витамина К кишечной микрофлорой), АСК, дипиридамол, НПВП и другие лекарственные средства, снижающие агрегацию тромбоцитов (остающихся основным механизмом гемостаза у больных на фоне лечения гепарином), непрямые антикоагулянты, лекарственные средства, блокирующие канальцевую секрецию. Ослабляют - антигистаминные лекарственные средства, фенотиазины, сердечные гликозиды, никотиновая кислота, этакриновая кислота, тетрациклины, алкалоиды спорыньи, никотин, нитроглицерин (в/в введение), тироксин, АКТГ, щелочные аминокислоты и полипептиды, протамин. Нельзя смешивать в одном шприце с другими препратами.

Передозировка гепарина

Используемые в медицине гепарины выделяют из бычьих легких и сви­ного кишечника. Обычный, нефракционированный гепарин является смесью молекул, которые предотвращают образование тромба, уско­ряя связывание ингибитора протеаз антитромбина III с тромбином и другими участвующими в свертывании сериновыми протеазами - фак­торами ІХа-ХІІа и калликреином. Терапевтическое действие препарата обычно оценивают по АЧТВ, но при лечении большими дозами и передозировке информативнее активированное время свертывания.

Низкомолекулярные гепарины это фракции обыч­ного гепарина с молекулярной массой 4000-6000, во многом сходные с ним по фармакологическим и токсикологическим свойствам. Основ­ные их отличия от обычного: большая биодоступность, боль­ший Т1/2, неполное ингибирование протамина сульфатом, более пред­сказуемое действие (что позволяет использовать фиксированные до­зы), избирательное действие на фактор Ха и меньшее действие не тромбин. Из-за последних двух особенностей низкомолекулярные ге­парины почти не влияют на АЧТВ, делая контроль с помощью этого теста излишним.

Молекулы лекарства не проникают через клеточную мембрану. Поэтому после парен­терального введения препарат остается в крови, частично связываясь с глобулинами, фибриногеном и ЛПНП, так что объем распределения составляет 0,06 л/кг. Из-за быстрого разрушения в печени гепариназой длительность действия мала. Хотя Т1/2 зависит от дозы, ко­леблясь от 1 до 2,5 ч, антикоагулянтное действие длится лишь 1-3 ч. При почечной недостаточности это время возрастает. Низкомо­лекулярные гепарины действуют более длительно и поэтому могут вво­диться дробно.

Симптомы передозировки гепарина

Умышленная передозировка гепарина встречается редко. Большинст­во опубликованных случаев представляют собой случайную передози­ровку у стационарных больных - из-за неправильного использования препарата во флаконах, неисправности инфузионного насоса и при промывке венозных катетеров. Возможны тяжелые, вплоть до смер­тельных, кровотечения. Случаи передозировки гепаринов низкомолекулярных редки, но так как эти средства выводятся почками, больные с тяжелой почечной недостаточностью относятся к группе риска. Осложнения при лечении низкомолекуляр­ными препаратами такие же, как в случае с обычным - эпидуральные и субдуральные гематомы, внутримозговые кровоизлияния, внутрипеченочные гематомы, гематомы брюшной стенки.

Диагностика и лечение передозировки гепарина

После обеспечения проходимости дыхательных путей и стабилизации дыхания и кровообращения следует решить вопрос о переливании крови и устранении коагулопатии. Так как лекарство дейст­вует недолго, в отсутствие тяжелых кровотечений при передозировке гепарина можно ограничиться наблюдением. Если больной по-прежнему нуждается в антикоагулян­тах, исследование АЧТВ в динамике помогает определить момент, ко­гда лечение можно безопасно возобновить. Так как объем распределе­ния гепарина мал, его можно удалить из организма обменным перели­ванием крови. Этот подход с успехом используется у новорожденных, но в более старшем возрасте применяется редко. При тяжелом крово­течении гепарин можно нейтрализовать протамина сульфатом. Это вещество образует с ним ионные связи, лишая его антикоагулянтной активности. При в/в введении 1 мг протамина сульфата ней­трализует 100 единиц гепарина. Дозу протамина сульфата подбирают так, чтобы она не превышала количество гепарина, которое должно остать­ся к этому моменту в кровотоке, исходя из введенной дозы (если она из­вестна) и предполагая Т1/2 равным 60 мин. Так как примерно у 0,2% больных протамина сульфат вызывает анафилактический шок с летальностью 30%, его рекомендуют использовать только при угрожающих жизни состояниях. Следует помнить, что передозировка протамина сульфата парадоксальным образом вызыва­ет кровоточивость.

При угрожающих жизни кровотечениях, вызванных передозиров­кой гепаринов низкомолекулярного типа, следует проводить симптоматиче­ское лечение, так как протамина сульфат нейтрализует эти средства лишь частично. В одной публикации сообщается об успешном лечении эптакогом альфа кровотечения, вызванного передозировкой низкомо­лекулярных гепаринов.

Гепарин инструкция:

Производитель:

• Харьковское предприятие по производству иммунобиологических и лекарственных препаратов ЗАО «Биолик», г. Харьков, Украина
• РУП «Белмедпрепараты», Республика Беларусь
• Warsaw Pharmaceutical Works «Polfa», Польша

Действующее вещество Гепарина

Формы выпуска Гепарина

Раствор для инъекций (5000 МЕ / мл) по 1 мл, 2 мл, 5 мл в ампулах № 5, № 10; по 4 мл, 5 мл, № 5

Кому показан Гепарин

Гепарин назначают для лечения и пpoфилaктики различных тpoмбoэмбoлических состояний и их осложнений:

• локaлизация тромботического процесса,
• предупреждение тромбообразования при oстpoм инфapкте миoкapдa, тромбозах и эмболиях мaгистpальных вен и aртepий, сосудов мозга, глаз, при oпepaцияx на cepдце и кровеносных сосудах, для предотвращения свертывания крови при прямом пepeливании последней и при лабораторных исследованиях.
• Кроме этого, Гепарин применяют при oстрых и xpонических тромбoфлeбитax конечностей, в комплексном лечении больных с нестабильной cтeнокapдией, при ишемической болезни сердца, aтepocклepoзе церебральных сосудов, пнeвмoнии, начальной стадии воспалительно-диcтpoфической фoрмы парoдoнтoза.

Как использовать Гепарин

Способ применения и дозы.

Гепарин можно вводить внутривенно или подкожно.

В лечебных целях Гепарин вводится внутривенно, лучше всего путем постоянной капельной инфузии. При болюсном введении интервал между инъекциями составляетчасов. Перед назначением каждой дозы следует проводить коагуляционный тест. Для достижения полного эффекта с немедленным началом действия как постоянной внутривенной инфузии, так и повторным инъекциям должно предшествовать внутривенное введение5 000 МЕ.

Последующие дозы корректируются индивидуально, в зависимости от результатов коагуляционных тестов (тромбиновое время, время свертывания крови, активированное частичное тромбопластиновое время). Для того чтобы находиться в терапевтическом диапазоне, эти показатели должны увеличиться враза по сравнению с нормальными значениями. Как правило, полная гепаринизация при внутривенном введении достигается при суточной дозе гепаринаМЕ.

У лиц, у которых отсутствует реакция на гепарин или нуждающихся в повышенных доз гепарина, следует определять уровень антитромбина III.

Пациентам, находящихся на экстракорпоральном кровообращения, Гепарин назначают в дозе МЕ / кг массы тела и000 МО/500 мл консервированной крови (цельная кровь, эритроцитарная масса).

При урокиназном или стрептокиназном лизисе, особенно при введении малых доз, необходимо одновременное назначение гепарина. Доза гепарина подбирается таким образом, чтобы продлить тромбиновое время враза.

Для пациентов, находящихся на диализе, доза должна корректироваться в зависимости от результатов коагуляционных тестов. Пациентам, которые переводятся на пероральную антикоагулянтную терапию, назначение гепарина следует продолжить до тех пор, пока результаты тромботеста или экспресс-теста не будут находиться в терапевтическом диапазоне.

Детяммес. внутривенно Гепарин вводят в дозе 800 МЕ / кг массы тела в сутки,мес-700 МЕ / кг в сутки, от 1 до 6 летМЕ / кг в сутки, старше 6 лет - 500м / кг в сутки.

С профилактической целью для предотвращения тромбоза Гепарин вводят подкожно, лучше в складки кожи на передней брюшной стенке, в дозеМЕ два раза в сутки.

Особенности применения.

Количество тромбоцитов следует определить перед началом лечения, в первый день лечения и через короткие промежутки времени в течение всего периода применения гепарина, особенно между 6-м и 14-м днем от начала лечения. Следует немедленно прекратить лечение пациентов с резким снижением количества тромбоцитов. У женщин старше 60 лет Гепарин может увеличивать кровоточивость. Особую осторожность следует соблюдать в течение 36 ч после родов. У больных артериальной гипертензией необходимо контролировать артериальное давление.

Запрещается вводить Гепарин внутримышечно. Следует также, по возможности, избегать биопсий, эпидуральных анестезий и диагностических люмбальных пункций. Дозы гепарина следует корректировать в зависимости от результатов коагуляционных тестов, поскольку избыток гепарина может спровоцировать кровотечение.

Применение гепарина требует осторожности в послеоперационный и послеродовой пepиoды в течении первыесуток (за исключением oпepaций на крoвенoсных сосудах и в тех случаях, когда гenapинизaция нeoбxодима по жизненным пoказаниям).

Отмена препарата должна проводиться постепенно.

Побочные эффекты Гепарина

Могут наблюдаться кровоизлияния (подкожные и в слизистой оболочке, внутренние), а также незначительные гематомы в месте инъекции. Реакции гиперчувствительности: головокружение, головная боль, болезнь, лихорадка, рвота, диарея, тромбоцитопения, аллергические реакции, местное раздражение.

Редко наблюдаются остеопороз, алопеция, гипоальдостеронизм, анафилактический шок, сосудистые спазмы, повышение в крови уровня трансаминаз.

В начале лечения гепарином иногда может наблюдаться преходящая тромбоцитопения (тип 1 с количеством тромбоцитов в диапазоне от/мкл до/мкл). Как правило, данная ситуация не приводит к развитию осложнений, и лечение гепарином можно продолжать. В редких случаях может наблюдаться тяжелая иммунная тромбоцитопения (тип II - синдром образования белого тромба). Данное осложнение следует подозревать при падении количества тромбоцитов ниже, чем/мкл или быстрого снижения их количества более чем на 50% от исходного уровня. У несенсибилизированных пациентов количество тромбоцитов, как правило, начинает уменьшаться черездней после начала лечения. Иногда может наблюдаться увеличение трансаминаз, свободных жирных кислот и тироксина, обратимая задержка калия, снижение уровня холестерина и повышение уровня глюкозы в крови.

Кому противопоказан Гепарин

• Повышенная чувствительность к препарату, включая амнестические данные или подозрение на гепарининдуцированную иммунную тромбоцитопению, склонность к кровотечениям, например гемофилию, тромбоцитопению, повышенную проницаемость капилляров;
• геморрагический инсульт, энцефаломаляция, острое внутричерепное кровотечение, хирургические вмешательства на центральной нервной системе и на глазах, пролиферативная диабетическая ретинопатия;
• пептические язвы, желудочно-кишечное кровотечение, висцеральная карцинома; легочное кровотечение, активная форма туберкулеза;
• тяжелые заболевания печени и поджелудочной железы;
• значительная патология почек или почечное кровотечение, тяжелая гипертензия;
• бактериальный эндокардит;
• период беременности и родов.

Взаимодействие Гепарина

Пероральные антикоагулянты (дикумарин) и антитромбоцитарные препараты (ацетилсалициловая кислота, дипиридамол) следует отменить не менее чем за 5 дней перед любым хирургическим вмешательством, поскольку они могут усилить склонность к кровотечения во время операции или в послеоперационный период.

Одновременный прием аскорбиновой кислоты, антигистаминных средств, дигиталиса, никотиноподобных веществ или тетрациклинов может подавлять действие гепарина.

Декстран, фенилбутазон, индометацин, ибупрофен, сульфинпиразол, пробеноцид, инъекционные формы этакриновой кислоты, пенициллинов и цитостатиков могут потенцировать действие гепарина.

Гепарин замещает фенитоин, квинидин, пропранолол, бензодиазепины и билирубин в местах их связывания с белками.

Трициклические антидепрессанты могут связываться с гепарином, что приводит к взаимному снижению эффективности.

Передозировка Гепарина

Тяжелые геморрагические осложнения, кровотечения. В зависимости от тяжести геморрагического осложнения следует либо уменьшить дозу гепарина, или отменить его. Если после отмены гепарина кровотечение продолжается, вводят aнтагонист гепарина - пpoтaмин сyльфaт (или хлорид) (1 мл протамина сульфата нейтрализует 100 МЕ гепарина).

В течение 90 мин после внутривенного введения гепарина вводят 50% рассчитанной дозы протаминсульфата, 50% - в последующие 3 ч.

При индивидуальной непереносимости и появлении аллергических осложнений Гепарин отменяют немедленно и назначают дeceнсибилизирующие средства. При необходимости продолжения антикоагулянтной тepaпии применяют aнтикоагулянты нeпpямого действия.

Неотложная помощь при кровотечении от передозировки антикоагулянтов

Для прекращения кровоизлияний и кровотечений на почве передозировки непрямых антикоагулянтов препарат отменяют.

Антидотом фенилина и омефина является витамин K. При отсутствии последнего следует вводить в небольших дозах плазму или кровь (мл). Антидотом дикумарина и его производных являются витамин K (викасол) и его синтетические аналоги. Викасол вводят внутримышечно по 1 мл 1 % раствора до 3 раз в день, а затем дают внутрь в порошке и таблетках по 0,015 г 2-3 раза в день.

Во всех случаях при обильных кровотечениях одновременно с этими гемостатическими средствами переливают кровь, вводят другие гемостатические препараты - кальция хлорид, натрия хлорид, аминокапроновую кислоту и т. д.

Следует иметь в виду, что при резкой отмене антикоагулянтов непрямого действия может развиться «рикошетный синдром» - гипокоагуляция крови сменяется гиперкоагуляцией е угрозой развития внутрисосудистого свертывания крови и тромбообразования. Поэтому после отмены непрямых антикоагулянтов на несколько дней прием их возобновляют под контролем протромбинового индекса.

Передозировка гепарина с развитием кровотечений в терапевтической клинике - явление весьма редкое. Однако такая возможность не исключена, особенно при наметившейся тенденции при лечении тромбозов вводить гепарин в больших дозах ЕД в сутки).

Обычно при гепаринотерапии наблюдаются подкожные кровоизлияния и гематомы в месте инъекций, кратковременные кровотечения.

Гепарин - универсальный антикоагулянт. Действуя через свой кофактор - антитромбин III, гепарин прежде всего является антитромбином, т. е. связывает циркулирующий в крови тромбин. Кроме того, он является антитромбопластином (ингибирует 1-ю фазу процесса свертывания), в определенной степени - антипротромбином (ингибирует 2-ю фазу свертывания крови не только путем связывания тромбина, но также и протромбина), тормозит превращение фибриногена в фибрин (ингибирует 3-ю фазу свертывания крови) и, наконец, при определенных условиях активирует фибринолиз.

В связи с гипокоагуляционным эффектом гепарин может резко замедлять процесс свертывания крови и вызывать кровотечения различной локализации.

При передозировке гепарина (резко удлиненное время свертывания крови) и возникновении на этой почве кровотечений препарат необходимо сразу же отменить. Он выводится довольно быстро: после внутривенного и внутримышечного введения - через 4-6 ч, после подкожного введения - черезч. Для нейтрализации гепарина вводят его антагонист - 1 % раствор протамина сульфата, 0,1 мл которого нейтрализует примерно 85 ЕД гепарина. Вводят раствор протамина сульфата внутривенно струйно или капельно под контролем свертываемости крови. Струйно вводят медленно со скоростью 1 мл 1 % раствора за 2 мин. Если протамина сульфат вводят не позже чем через 15 мин после введения гепарина, то для нейтрализации 100 ЕД гепарина требуется 0,1-0,12 мл раствора протамина сульфата. При больших промежутках между введениями дозу протамина сульфата можно уменьшить. При необходимости инъекции протамина сульфата повторяют с промежуткамимин; общая доза обычно составляет 5 мл 1 % раствора. При гипергепаринемии, связанной с экстракоропоральным кровообращением, дозу протамина сульфата можно увеличить (общая доза не должна превышать 150 мл); раствор вводят при этом капельно.

При профузных кровотечениях показаны переливание крови, введение других гемостатических препаратов.

Прогноз при кровотечениях от передозировки антикоагулянтов

Прогноз при кровотечениях, связанных с передозировкой антикоагулянтов, в основном благоприятный. Часто для прекращения кровотечения достаточно отмены препарата.

Профилактика

В первую очередь необходимо рациональное, адекватное и хорошо контролируемое применение антикоагулянтов. Если такой контроль обеспечить нельзя, антикоагулянты применять не следует.

«Неотложная помощь при кровотечении от передозировки антикоагулянтов» – раздел Неотложные состояния

Передозировка гепарином

Передозировки гепарина в клинических условиях происходят часто, но сообщений о случаях отравлений мало. Передозировки обычно можно контролировать с помощью эффективной поддерживающей терапии. При сильном кровотечении может помочь введение протаминсульфата, либо одного, либо вместе со свежей цельной кровью или плазмой.

Тайное введение гепарина «гепариновый рикошет» и индуцированный гепарином синдром тромбоза-тромбоцитопении (ГИТТС) - все эти проблемы требуют немедленной оценки и врачебной помощи.

а) Терапевтическая доза. Первоначально внутривенно можно ввести доЕД гепарина; последующие инъекции по 5000-ЕД каждые 4 ч достаточны для поддержания протромбинового времени на уровне, в 2-3 раза выше такового до начала лечения, или для поддержания активированного парциального протромбинового времени на уровне в 1,5-2,5 раза выше контрольной величины.

После непрерывного внутривенного вливания первоначальной дозы 4000 ЕД гепарина вводят-ЕД гепарина в 1 л декстрозы или 0,9 % хлорида натрия в течение 24 ч, при необходимости лечение продолжается.

Подкожную терапию начинают с внутривенного введения 4000 ЕД, после чего вводятЕД каждые 8 ч илиЕД каждые 12 ч.

Для детей начальная доза составляет 50 ЕД на 1 кг массы тела внутривенно, затем вводят 100 ЕД/кг каждые 4 ч по показаниям.

Гепарин не вводят внутримышечно, так как это вызывает боль, местное раздражение и образование гематомы.

Биодоступность: полная после внутривенного вливания

Пиковый уровень в плазме: 0,2-0,6 ЕД/м 4 л

Объем распределения: 0,06 л/кг

Период полувыведения: 0,3-2 ч

в) Взаимодействие лекарственных средств. Лекарственные средства, воздействующие на функцию тромбоцитов (аспирин, нестероидные противовоспалительные средства, дипиридамол, декстран), и тромболитические средства (стрептокиназа, урокиназа) при применении вместе с гепарином могут увеличить опасность кровотечения. Если при заборе каждых 3-4 мл артериальной крови в шприце остается более 0,1 мл гепарина, это может привести к снижению РСО2. РО2 и НСО3 и к избытку оснований в пробе.

Схема патогенеза индуцированной гепарином супрессии альдостерона и возникающих вследствие этого электролитных аномалий.

Хотя гепарин ингибирует стимуляцию синтеза альдостерона кортикотропином, ангиотензином II и калием, точные механизмы супрессии альдостерона не известны.

По-видимому, наиболее вероятным механизмом является снижение как количества, так и сродства рецепторов ангиотензина II в зоне гломерулозы.

г) Беременность и лактация. При введении гепарина беременным менее чем в 2/3 случаев рождались нормальные дети. Однако применение гепарина не сопровождалось внутриутробными аномалиями. Гепарин значительно чаще, чем кумариновые производные, приводит к повышенной материнской смертности, выкидышам, преждевременным родам (22 %) и смертности новорожденных (13 %)).

Длительное применение гепарина в период беременности сопровождается обратимым остеопорозом. Гепарин, по-видимому, не проникает через плаценту и не попадает в грудное молоко.

д) Механизм действия гепарина:

Противосвертывающий эффект. Гепарин взаимодействует с гепариновым кофактором антитромбином III, при этом образуется вещество, которое мгновенно нейтрализует тромбин посредством связывания в комплекс с его активным сериновым центром.

Неантикоагулирующий эффект. Гепарин, кроме того, подавляет функцию тромбоцитов, повышает проницаемость стенок кровеносных сосудов, ингибирует пролиферацию клеток гладких мышц кровеносных сосудов, ингибирует замедленные аллергические реакции и воздействует на регулирование ангиогенеза.

е) Факторы риска при кровотечениях, индуцированных гепарином:

Возраст старше 60 лет (9,7 %);

Женщины (10,6 %) поражаются чаще, чем мужчины (7,3 %);

Средняя доза, превышающая 50 ЕД/кг (25,3 %);

Концентрация мочевинного азота в крови выше 50 мг/ 100 мл (13,8 %);

Обильное употребление алкоголя (15 %);

Одновременный прием аспирина (14,2 %).

ж) Клиническая картина отравления гепарином. Передозировки гепарина приводят к быстрому увеличению времени свертывания крови и активному кровотечению. Следует иметь в виду, что, если у новорожденного ребенка с геморрагическим диатезом парциальное тромбопластиновое время превышает 2 мин, протромбиновое время больше 60 с, значительно продлено время свертывания крови, а число тромбоцитов нормальное, это может быть вызвано передозировкой гепарина.

Скрытое применение. Узнав о неожиданных результатах лабораторных анализов и непредвиденной реакции на лечение, пациент может признаться в тайном применении гепарина.

Подавление активности альдостерона: гиперкалиемия. Гепарин и родственные ему соединения являются предсказуемыми, сильными ингибиторами процесса образования альдостерона. Подавление альдостерона происходит в первые несколько дней после начала лечения, оно обратимо и не зависит ни от противосвертывающего действия гепарина, ни от способа его применения. Снижение уровня альдостерона может произойти даже при таких низких дозах гепарина, как 5000 ЕД дважды в день.

Подавление альдостерона приводит к натрийурезу и, что менее прогнозируемо, к пониженной экскреции калия. Превышающие норму концентрации сывороточного калия обнаруживают примерно у 7 % пациентов, но выраженная гиперкалиемия обычно бывает обусловлена рядом дополнительных факторов, нарушающих калиевый баланс (в частности, таких как почечная недостаточность, сахарный диабет и применение некоторых лекарственных средств).

У пациентов, проходивших курс лечения гепарином в течение 3 дней и более, и у пациентов с относительно высоким риском развития гиперкалиемии необходимо периодически контролировать уровень сывороточного калия. Интервалы между контрольными измерениями, вероятно, не должны превышать 4 сут.

Наиболее простой способ лечения гиперкалиемии, индуцированной гепарином, заключается в отказе от гепарина. Клинически значимой гиперкалиемии можно избежать, предпринимая другие меры, направленные на снижение уровня калия, например прекратив прием других лекарственных препаратов, повышающих уровень калия (таких, как ингибиторы ангиотензин-конвертазы), снизив потребление калия и увеличив экскрецию калия с мочой (например, вводя фуросемид или флудрокортизон).

Если применение гепарина продолжается, индуцируемая им гиперкалиемия может сохраняться.

Индуцируемый гепарином синдром тромбоза - синдром тромбоцитопении.

з) Синдром отмены гепарина. В течение первых 24 ч после прекращения приема гепарина пациентам, уже не принимающим аспирин или варфарин, грозит опасность транзиторного нарушения мозгового кровообращения, инсульта или ухудшения клинического состояния.

и) Лабораторные данные отравления гепарином. Следует периодически определять число тромбоцитов. Если оно начинает падать или выявляются признаки необъяснимых тромбоэмболических процессов, следует предположить вероятность присутствия гепаринзависимых противотромбоцитных антител и прием гепарина должен быть немедленно прекращен. Необходимо контролировать активированное парциальное тромбопластиновое время и уровень антитромбина III.

Тромбоцитопения наблюдается после непрерывного или дробного внутривенного или подкожного введения гепарина. Она развивается через 2-4 дня после начала лечения гепарином в нетяжелой и преходящей форме и может исчезнуть, даже если введение гепарина продолжается.

Анализы на гепарин могут демонстрировать заниженные уровни препарата в плазме новорожденных, если в тест-системе не произведена полная коррекция недостаточности протромбина III новорожденных. Применение стандартных методов анализа может привести к перегепаринизации новорожденных младенцев и, следовательно, к повышенному риску кровотечения.

к) Гепарины с низкой молекулярной массой. Были выделены гепарины с низкой молекулярной массой (ГНММ), средняя величина которой равна 4000-6500. Они оказывают более слабое воздействие на коагуляцию и продолжительность активированного парциального тромбопластинового времени по сравнению с нефракционированным гепарином.

Предстоит установить, вызывают ли они меньшую по сравнению с нефракционированным гепарином кровоточивость при эквивалентном антитромботическом эффекте.

Единственный разрешенный к применению в настоящее время в США препарат ГНММ - эноксаприн для инъекций (Lovenox). ГНММ ингибирует образование альдостерона и индуцирует гиперкалиемию, как и стандартный гепарин. Все ГНММ нейтрализуются протамином. Сообщалось о появлении в месте инъекции гематом, крапивницы, ангионевротического отека и кожного некроза.

Применению эноксапринов сопутствуют более низкая частота случаев сильных кровотечений по сравнению со стандартными гепаринами, а также умеренная тромбоцитопения, лихорадка, местное раздражение, боль, гематурия, эритема и тромболитические эпизоды.

л) Синдром гепаринового промывания. Термин «синдром гепаринового промывания» означает, что ятрогенное кровотечение может быть индуцировано повседневным, неконтролируемым использованием гепарина в «промывных» растворах, предназначенных для «промывания» (напором струи) артериальных и венозных катетеров с целью содержания их в открытом состоянии для обеспечения доступа в сосуды.

Ампулы с разными концентрациями гепарина могут казаться идентичными. Определение нормального рептилазного времени - экспресс-тест, основанный на том, что гепарин является активным ингибитором коагуляции, при этом фибриноген свертывается даже в присутствии гепарина. Протамин-сульфат быстро останавливает кровотечение и нормализует коагуляционные показатели.

Гепарин - официальная инструкция по применению

Регистрационный номер:

Торговое наименование препарата:

Международное непатентованное наименование:

Лекарственная форма:

Состав:

В 1 л раствора содержится:

активное вещество: Гепарин натрия ME

вспомогательные вещества: Спирт бензиловый, натрия хлорид, вода для инъекций.

Описание:

Прозрачная бесцветная или светло-желтого цвета жидкость.

Фармакотерапевтическая группа:

антикоагулянт прямого действия

Код АТХ:

Фармакологические свойства

Антикоагулянт прямого действия, относится к группе среднемолекулярных гепаринов, замедляет образование фибрина. Антикоагулянтный эффект обнаруживается in vitro и in vivo, наступает непосредственно после внутривенного применения.

Механизм действия гепарина основан прежде всего на связывании его с антитромбином III - ингибитором активированных факторов свертывания крови: тромбина, IXa, Ха, ХIа, ХIIа (особенно важной является способность ингибировать тромбин и активированный фактор X).

Увеличивает почечный кровоток; повышает сопротивление сосудов мозга, уменьшает активность мозговой гиалуронидазы, активирует липопротеинлипазу и обладает гиполипидемическим действием.

Снижает активность сурфактанта в легких, подавляет чрезмерный синтез альдостерона в коре надпочечников, связывает адреналин, модулирует реакцию яичников на гормональные стимулы, усиливает активность паратгормона. В результате взаимодействия с ферментами может увеличивать активность тирозингидроксилазы мозга, пепсиногена, ДНК-полимеразы и снижать активность миозиновой АТФазы, пируваткиназы, РНК-полимеразы, пепсина.

У больных с ИБС (ишемической болезнью сердца) (в комбинации с АСК (ацетилсалициловой кислотой) снижает риск развития острых тромбозов коронарных артерий, инфаркта миокарда и внезапной смерти. Уменьшает частоту повторных инфарктов и летальность больных, перенесших инфаркт миокарда.

В высоких дозах эффективен при тромбоэмболиях легочной артерии и венозном тромбозе, в малых - для профилактики венозных тромбоэмболий, в т.ч. после хирургических операций.

При внутривенном введении свертывание крови замедляется почти сразу, при внутримышечном - черезмин, при подкожном - черезмин, после ингаляции максимум эффекта - через сутки; продолжительность антикоагулянтного эффекта соответственно - 4-5, 6, 8 ч и 1-2 нед, терапевтический эффект - предотвращение тромбообразования - сохраняется значительно дольше.

Дефицит антитромбина III в плазме или в месте тромбоза может снизить антитромбический эффект гепарина.

После подкожного введения ТСmахч. Связь с белками плазмы - до 95%, объем распределения очень маленький - 0,06 л/кг (не покидает сосудистое русло из-за сильного связывания с белками плазмы). Не проникает в плаценту и в грудное молоко. Интенсивно захватывается эндотелиальными клетками и клетками мононуклеарно-макрофагальной системы (клетками РЭС (ретикуло-эндотелиальной системы), концентрируется в печени и селезенке. Метаболизируется в печени с участием N-десульфамидазы и гепариназы тромбоцитов, включающейся в метаболизм гепарина на более поздних этапах. Участие в метаболизме тромбоцитарного фактора IV (антигепаринового фактора), а также связывание гепарина с системой макрофагов объясняют быструю биологическую инактивацию и кратковременность действия. Десульфатированные молекулы под воздействием эндогликозидазы почек превращаются в низкомолекулярные фрагменты. Т½ч (в среднем 1,5 ч); увеличивается при ожирении, печеночной и/или почечной недостаточности; уменьшается при тромбоэмболии легочной артерии, инфекциях, злокачественных опухолях.

Выделяется почками, преимущественно в виде неактивных метаболитов, и только при введении высоких доз возможно выведение (до 50%) в неизменном виде. Не выводится посредством гемодиализа.

Показания к применению

Тромбозы, тромбоэмболии (профилактика и лечение), предупреждение свертывания крови (в сердечно-сосудистой хирургии), тромбозы коронарных сосудов, диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови, послеоперационный период у больных с тромбоэмболиями в анамнезе.

Профилактика свертывания крови во время операций с использованием экстракорпоральных методов кровообращения.

Противопоказания

Гиперчувствительность к гепарину, заболевания, сопровождающиеся повышенной кровоточивостью (гемофилия, тромбоцитопения, васкулит и др.), кровотечение, аневризма сосудов головного мозга, расслаивающаяся аневризма аорты, геморрагический инсульт, антифосфолипидный синдром, травма, особенно черепно-мозговая), эрозивно-язвенные поражения, опухоли и полипы ЖКТ (желудочно-кишечного тракта); подострый бактериальный эндокардит; выраженные нарушения функции печени и почек; цирроз печени, сопровождающийся варикозным расширением вен пищевода, тяжелая неконтролируемая артериальная гипертензия; геморрагический инсульт; недавно проведенные операции на головном мозге и позвоночнике, глазах, предстательной железе, печени или желчевыводящих путях; состояния после пункции спинного мозга, пролиферативная диабетическая ретинопатия; заболевания, сопровождающиеся снижением времени свертывания крови; менструальный период, угрожающий выкидыш, роды (в т.ч. недавние), беременность, период лактации; тромбоцитопения; повышенная проницаемость сосудов; легочное кровотечение.

Лицам, страдающим поливалентной аллергией (в т.ч. бронхиальная астма), артериальная гипертензия, стоматологические манипуляции, сахарный диабет, эндокардит, перикардит, ВМК (внутриматочная контрацепция), активный туберкулез, лучевая терапия, печеночная недостаточность, ХПН (хроническая почечная недостаточность), пожилой возраст (старше 60 лет, особенно женщины).

Способ применения и дозы

Гепарин назначают в виде непрерывной внутривенной инфузии или в виде подкожных или внутривенных инъекций.

Начальная доза гепарина, вводимого в лечебных целях, составляет 5000 ME и вводится внутривенно, после чего лечение продолжается, используя подкожные инъекции или внутривенные инфузии.

Поддерживающие дозы определяются в зависимости от способа применения:

• при непрерывной внутривенной инфузии вводить в дозе 15 МЕ/кг массы тела в час, разводя гепарин в 0,9% растворе NaCl;
• при регулярных внутривенных инъекциях назначают по0 ME гепарина каждые 4-6 ч;
• при подкожном введении вводят каждые 12 ч по00 ME или каждые 8 ч по0 ME.

Перед введением каждой дозы необходимо проводить исследование времени свертывания крови и/или активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ) с целью коррекции последующей дозы. Подкожные инъекции предпочтительно выполнять в области передней брюшной стенки, в виде исключения можно использовать и другие места введения (плечо, бедро).

Антикоагулянтный эффект гепарина считается оптимальным, если время свертывания крови удлиняется в 2-3 раза по сравнению с нормальным показателем, активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) и тромбиновое время увеличиваются в 2 раза (при возможности непрерывного контроля АЧТВ).

Пациентам, находящимся на экстракорпоральном кровообращении, гепарин назначается в дозеМЕ/кг массы тела или МЕ/500 мл консервированной крови (цельная кровь, эритроцитарная масса).

Пациентам, находящимся на диализе, коррекция дозы проводится по результатам коагулограммы.

Детям препарат вводят внутривенно капельно: в возрасте 1-3 мес -800 МЕ/кг/сут, 4-12 месМЕ/кг/сут, старше 6 летМЕ/кг/сут под контролем АЧТВ (активированного частичного тромбопластинового времени).

Побочное действие

Аллергические реакции: гиперемия кожи, лекарственная лихорадка, крапивница, ринит, кожный зуд и ощущение жара в подошвах, бронхоспазм, коллапс, анафилактический шок.

Другие потенциальные побочные эффекты включают головокружение, головную боль, тошноту, снижение аппетита, рвоту, диарею, боли в суставах, повышение артериального давления и эозинофилию.

В начале лечения гепарином иногда может отмечаться преходящая тромбоцитопения (6% больных) с количеством тромбоцитов в диапазоне от 80 х 10 9 /л до 150х10 9 /л. Обычно данная ситуация не приводит к развитию осложнений и лечение гепарином может быть продолжено. В редких случаях может отмечаться тяжелая тромбоцитопения (синдром образования белого тромба), иногда с летальным исходом. Данное осложнение следует предполагать в случае снижения количества тромбоцитов ниже 80х10 9 /л или более чем на 50% от исходного уровня, введение гепарина в таких случаях срочно прекращают. У пациентов с тяжелой тромбоцитопенией может развиться коагулопатия потребления (истощение запасов фибриногена).

На фоне гепарин-индуцированной тромбоцитопении: некроз кожи, артериальный тромбоз, сопровождающийся развитием гангрены, инфаркта миокарда, инсульта.

При длительном применении: остеопороз, спонтанные переломы костей, кальцификация мягких тканей, гипоальдостеронизм, преходящая аллопеция.

На фоне терапии гепарином могут наблюдаться изменения биохимических параметров крови (увеличение активности «печеночных» трансаминаз, свободных жирных кислот и тироксина в плазме крови; обратимая задержка калия в организме; ложное снижение уровня холестерина; ложное повышение уровня глюкозы крови и ошибка в результатах бромсульфалеинового теста).

Местные реакции: раздражение, боль, гиперемия, гематома и изъязвления в месте введения, кровотечение.

Кровотечения: типичные - из ЖКТ (желудочно-кишечного тракта) и мочевых путей, в месте введения препарата, в областях, подвергающихся давлению, из операционных ран; кровоизлияния в различных органах (в т.ч. надпочечники, желтое тело, ретроперитонеальное пространство).

Передозировка

Симптомы: признаки кровотечения.

Лечение: при малых кровотечениях, вызванных передозировкой гепарина, достаточно прекратить его применение. При обширных кровотечениях избыток гепарина нейтрализуют протамина сульфатом (1 мг протамина сульфата на 100 ME гепарина). Надо иметь ввиду, что гепарин быстро выводится, и если протамина сульфат назначен через 30 мин после предыдущей дозы гепарина, нужно ввести только половину необходимой дозы; максимальная доза протамина сульфата составляет 50 мг. Гемодиализ неэффективен.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Перед любыми хирургическими вмешательствами, с применением гепарина, не менее чем за 5 дней должны быть отменены пероральные антикоагулянты (например, дикумарины) и антиагреганты (например, ацетилсалициловая кислота, дипиридамол), так как они могут усилить кровоточивость во время операций или в послеоперационном периоде.

Одновременное применение аскорбиновой кислоты, антигистаминных препаратов, дигиталиса или тетрациклинов, алкалоидов спорыньи, никотина, нитроглицерина (внутривенное введение), тироксина, АКТГ (аденокортикотропного гормона), щелочных аминокислот и полипептидов, протамина может снижать действие гепарина. Декстран, фенилбутазон, индометацин, сульфйнпиразон, пробенецид, внутривенное введение этакриновой кислоты, пенициллинов и цитостатиков могут потенцировать действие гепарина. Гепарин замещает фенитоин, хинидин, пропранолол, бензодиазепины и билирубин в местах их связывания с белками. Обоюдное снижение эффективности происходит при одновременном применении трициклических антидепрессантов, т.к. они могут связываться с гепарином.

Из-за потенциально возможной преципитации активных ингредиентов гепарин не должен смешиваться с другими лекарственными средствами.

Особые указания

Контроль за количеством тромбоцитов следует проводить перед началом лечения, в первый день лечения и через короткие интервалы в течение всего периода назначения гепарина, особенно между 6 и 14 днем после начала лечения. Следует немедленно прекратить лечение при резком снижении числа тромбоцитов (см. «Побочные эффекты»).

Резкое снижение числа тромбоцитов требует дальнейшего исследования на предмет выявления гепарин-индуцированной иммунной тромбоцитопении.

Если таковая имеет место, пациенту следует сообщить, что ему нельзя назначать гепарин в будущем (даже низкомолекулярный гепарин). Если имеется высокая вероятность гепарин-индуцированной иммунной тромбоцитопении, гепарин следует немедленно отменить.

При развитии гепарин-индуцированной тромбоцитопении у пациентов, получающих гепарин по поводу тромбоэмболической болезни или в случае развития тромбоэмболических осложнений, следует использовать другие антитромботические средства.

Пациенты с гепарин-индуцированной иммунной тромбоцитопенией (синдром образования белого тромба) не должны подвергаться гемодиализу с гепаринизацией. При необходимости, у них должны использоваться альтернативные методы лечения почечной недостаточности.

Во избежание передозировки необходимо постоянно следить за клиническими симптомами, указывающими на возможную кровоточивость (кровоточивость слизистых оболочек, гематурия и т.п.). У лиц с отсутствием реакции на гепарин или требующих назначения высоких доз гепарина необходимо контролировать уровень антитромбина III.

Хотя гепарин не проникает через плацентарный барьер и не определяется в грудном молоке, при назначении в терапевтических дозах следует тщательно наблюдать за беременными женщинами и кормящими грудью матерями.

Особую осторожность следует соблюдать в течение 36 часов после родов. Необходимо проведение соответствующих контрольных лабораторных исследований (время свертывания крови, активированное частичное тромбопластиновое время и тромбиновое время).

У женщин старше 60 лет гепарин может увеличить кровоточивость.

При использовании гепарина у больных с артериальной гипертензией следует постоянно контролировать артериальное давление.

Перед началом терапии гепарином всегда должно проводиться исследование коагулограммы, за исключением использования низких доз.

Пациентам, которых переводят на пероральную антикоагулянтную терапию, назначение гепарина следует продолжать до тех пор, пока результаты время свертывания крови и активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) не будут находиться в терапевтическом диапазоне.

Внутримышечные инъекции должны быть исключены при назначении гепарина в лечебных целях. Следует также по возможности избегать пункционных биопсий, инфильтрационной и эпидуральной анестезии и диагностических люмбальных пункций.

Если возникает массивное кровотечение, следует отменить гепарин и исследовать показатели коагулограммы. Если результаты анализа в пределах нормы, то вероятность развития данного кровотечения вследствие использования гепарина минимальна; Изменения в коагулограмме имеют тенденцию к нормализации после отмены гепарина.

Протамина сульфат является специфическим антидотом гепарина. Один мл протамина сульфата нейтрализует 1000 ME гепарина. Дозы протамина должны корригироваться в зависимости от результатов коагулограммы, так как избыточное количество этого препарата само по себе может спровоцировать кровотечение.

Форма выпуска

Раствор для внутривенного и подкожного введения 5000 МЕ/мл по 5 мл в ампулах или флаконах.

По 5 мл в ампулы нейтрального стекла или по 5 мл во флаконы нейтрального стекла. По 5 ампул в контурную ячейковую упаковку. Одну контурную ячейковую упаковку с инструкцией по применению, ножом или скарификатором ампульным помещают в пачку из картона. По 30 или 50 контурных ячейковых упаковок с фольгой с 15 или 25 инструкциями по применению соответственно, ножами или скарификаторами ампульными (для стационара) помещают в коробку из картона или в ящик из гофрированного картона.

При упаковке ампул с насечками, кольцами или точками надлома ножи или скарификаторы ампульные не вкладывают.

По 5 флаконов в контурную ячейковую упаковку. Одну контурную ячейковую упаковку с инструкцией по применению в пачку из картона. По 30 или 50 контурных ячейковых упаковок с фольгой с 15 или 25 инструкциями по применению соответственно (для стационара) помещают в коробку из картона или в ящик из гофрированного картона.

Условия хранения

Список Б. В защищенном от света месте, при температуре 12-15°С.

Хранить в местах, недоступных для детей.

Срок годности

3 года. Не использовать после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска

Производитель

Федеральное государственное унитарное предприятие «Московский эндокринный завод», г. Москва, ул. Новохохловская, 25.

Претензии потребителей направлять адрес производителя.

в ампулах по 5 мл; в пачке картонной 5 ампул.

Описание лекарственной формы

Бесцветный прозрачный раствор.

Характеристика

Специфический антагонист гепарина, 1 мг которого нейтрализует 80-120 ЕД гепарина в крови.

Фармакологическое действие

Фармакодинамика

Образующийся при в/в введении комплекс протамин-гепарин может разрушаться с высвобождением гепарина. После в/в введения действие наступает мгновенно и продолжается в течение 2 ч.

Показания препарата Протамина сульфат

Повышенная кровоточивость, вызванная передозировкой гепарина; перед операцией у больных, получающих гепаринотерапию; после операции на сердце и кровеносных сосудах с использованием экстракорпорального кровообращения; гипергепаринемия.

Противопоказания

Гиперчувствительность, идиопатическая или врожденная гипергепаринемия.

Применение при беременности и кормлении грудью

Возможно, если ожидаемый эффект терапии превышает потенциальный риск для плода.

Побочные действия

Быстрое внутривенное введение может вызвать артериальную гипотензию, брадикардию, чувство жара и покраснение кожи. Очень редко — крапивница и другие реакции гиперчувствительности.

Взаимодействие

Несовместим с растворами цефалоспоринов и пенициллином (не вводить одновременно). О взаимодействии с другими ЛС данных нет.

Способ применения и дозы

В/в, медленно струйно или капельно. Скорость введения — не более 5 мг/мин (например: 50 мг вводят в течение 10 мин), т.к. более быстрое введение может вызвать анафилактоидную реакцию. Доза зависит от способа введения гепарина:

1. При болюсных инъекциях гепарина доза препарата уменьшается в зависимости от времени, прошедшего от введения гепарина, т.к. последний непрерывно удаляется из организма.

Доза протамина сульфата в зависимости от времени, прошедшего после инъекции гепарина

2. При в/в капельном введении гепарина необходимо прекратить его инфузию и ввести 25-30 мг протамина сульфата.

3. При п/к инъекциях гепарина доза препарата — 1-1,5 мг на каждые 100 МЕ гепарина. Первые 25-50 мг протамина сульфата вводят в/в медленно, а оставшуюся дозу — в/в капельно в течение 8-16 ч. Возможно дробное введение препарата под контролем активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ). Например, если п/к введено 20000 МЕ гепарина, через 2 ч происходит резорбция гепарина из комплексов с протамином по 3333 МЕ гепарина, в связи с этим следующая доза протамина сульфата составляет 33 мг.

4. В случае использования экстракорпорального кровообращения при оперативном вмешательстве доза составляет 1,5 мг на каждые 100 МЕ гепарина.

Меры предосторожности

Возможно проявление перекрестной повышенной чувствительности у больных сахарным диабетом, получающих протамин-цинк инсулин. Не следует вводить более 150 мг протамина сульфата в течение 1 ч.

У больных, принимавших протамин-цинк инсулин для лечения сахарного диабета, возможны анафилактические реакции на протамина сульфат.

Условия хранения препарата Протамина сульфат

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности препарата Протамина сульфат

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Синонимы нозологических групп

Для большинства из нас современная аптека ассоциируется прежде всего с местом, где можно приобрести нужное лекарство. Однако все мы хорошо помним слова Парацельса о том, что «Все есть яд и все есть лекарство; тем или иным его делает только доза». Именно поэтому важно, чтобы благодаря нам, фармацевтам, каждому хирургическому отделению, где проводятся экстракорпоральные операции, обязательно были доступны антидоты, которые позволяют предупредить последствия передозировки прямых антикоагулянтов, а также поддержать коагулятивные свойства крови во время и после операций.

Одним из таких важных антидотов является препарат Протамина сульфат 10 000 МЕ, который недавно появился на украинском фармрынке благодаря известному отечественному производителю - ЗАО «Индар». Он позволяет предотвратить негативные последствия передозировки гепарина, благодаря чему антикоагулянтная терапия данной группой лекарственных средств становится более контролируемой и безопасной.

Медицина долгие годы находилась в поисках лекарства, которое бы предупреждало свертываемость крови и образование тромбов, что очень важно, например, при проведении оперативных вмешательств. Около 70 лет назад такой естественный антикоагулянт был найден? им стал гепарин. Через многие годы было создано множество других прямых антикоагулянтов, которые по своему действию похожи на гепарин, но при этом избавились от многих присущих ему негативных свойств. При этом способность данных препаратов стать причиной кровотечений (особенно при передозировке) все же сохранилась. Это подтолкнуло медиков пойти в обратном направлении и заставило искать средство, которое было бы способно эффективно и быстро связывать гепарин и нивелировать его эффект в случае передозировки. Связать гепарин в неактивный комплекс оказался способен протамина сульфат , получаемый из молок разных видов лосося. Он представляет собой гетерогенную смесь низкомолекулярных белков, которые за счет наличия молекулы аргинина проявляют катионные свойства, что позволяет им связываться с анионными группами гепарина. Эффективность протамина сульфата настолько велика, что его действие наступает мгновенно. Благодаря этому данный антидот используют в ряде случаев, связанных с применением гепарина. В первую очередь это кровотечения, вызванные непосредственно передозировкой последнего. Среди других показаний? подготовка пациента к проведению операций, если до этого ему проводили терапию гепарином, а также во время операций на сердце и кровеносных сосудах в условиях экстракорпорального кровообращения и при лечении с использованием аппарата «искусственная почка».

Благодаря применению протамина сульфата удается достигнуть физиологических (дооперационных) значений таких показателей, как протромбиновый индекс, уровень фибриногена и время свертывания крови. При этом данные показатели, как показало исследование отечественных специалистов из Национального института сердечно-сосудистой хирургии им. Н.М. Амосова НАМН Украины, достигаются отечественным препаратом в той же степени, что и референтным (Протамин ICN раствор для инъекций по 5 мл/1000 МЕ в 1 мл; «ICN Switzerland AG», Швейцария). Отечественный препарат по своему терапевтическому эффекту оказался эквивалентен препарату сравнения по всем трем указанным показателям, а также эффективно нейтрализовал действие гепарина и хорошо переносился пациентами. Благодаря этому отечественным специалистам стало доступно не только средство, которое позволяет значительно обезопасить антикоагулянтную терапию гепарином, но сделало еще более доступным такой антидот, как протамина сульфат.