В 70-е годы было обнаружено, что при деполимеризации обычного гепарина закономерно снижается его способность удлинять АЧТВ, при этом его способность инактивировать фактор Ха сохраняется. Дальнейшие исследования показали, что молекулы гепарина, содержащие меньше 18 сахаридных остатков (молекулярная масса меньше 5400 Д), не влияют на инактивацию тромбина антитромбином III, но сохраняют способность катализировать инактивацию фактора Ха. По меньшей мере 24 сахаридных остатка должно быть в молекуле гепарина (что соответствует молекулярной массе около 7200 Д), чтобы он мог ускорять инактивацию тромбина антитромбином III.

Иными словами, низкомолекулярные фракции гепарина (молекулярная масса меньше 7000 Д) обладают способностью нейтрализовать лишь фактор Ха, не изменяя при этом активности тромбина (т.е. фактора Па) .

Учитывая место тромбина и фактора Ха в "коагуляционном каскаде", можно ожидать, что в соответствии с усилительным механизмом образование одной молекулы фактора -Ха приведет к образованию множества молекул тромбина. Отсюда следует, что для торможения процесса свертывания крови на стадии образования фактора Ха требуется значительно меньше гепарина, чем на стадии образования тромбина. Как показывают расчеты, связывание 1 ЕД фактора Ха антитромбином предотвращает образованию 50 ЕД тромбина.

Антитромботическое (антикоагулянтное) действие антитромбина III, как показали исследования, в большей степени зависит от его способности тормозить активность фактора Ха, чем от способности инактивировать тромбин. Поэтому антитромботическое действие низко- и высокомолекулярных фракций гепарина теоретически должно быть одинаковым, если они в равной степени катализируют инактивацию фактора Ха антитромбином III. При одинаковой антитромботической активности низкомолекулярные фракции гепарина обладают целым рядом преимуществ перед высокомолекулярными его фракциями. Благодаря этим преимуществам низко молекулярные гепарины в последние годы получили довольно широкое распространение.

Во второй половине 80-х годов несколькими фармацевтическими фирмами были созданы различные препараты низкомолекулярных гепаринов. Для получения низкомолекулярных гепаринов используются разные методы ферментативной или химической деполимеризации обычного гепарина, которая неизбежно сопровождается его частичным десульфатированием, а значит, и снижением антикоагулянт ной активности.

Фармацевтические препараты низкомолекулярных гепаринов имеют молекулярную массу от 3400 до 6500 Д (табл. 11).

Таблица 11 Сравнительная характеристика низкомолекулярных гепаринов*

* Данные литературы о молекулярной массе и биологической активности различных низкомолекулярных гепаринов разноречивы (см., например, J. Hirsh и М. Levine, 1992, 1994 г.г. и S. He.in.es и Я. Bussey, 1995 г., а также информационные материалы фармацевтических фирм-производителей)

? - сведения в литературе отстутствуют.

Различаясь по молекулярной массе, препараты низкомолекулярных гепаринов отлучаются друг от друга и по нейтрализующей активности в отношении фактора Ха и тромбина (т.е. фактора Па), что затрудняет сравнение их антикоагулянтной активности. Поэтому доза низкомолекулярных гепаринов часто выражается в условных единицах, принятых на фармацевтической фирме-производителе. Кроме того, низкомолекулярные гепарины различаются по соотношению активности против фактора Ха и против фактора Па. В то время как у обычного гепарина соотношение активности против фактора Ха и против фактора Па составляет 1:1, у низкомолекулярных гепаринов оно колеблется от 4:1 до 2:1. Для международного стандарта низкомолекурлярных гепаринов активность против фактора Ха определена в 168, ЕД/мг, для активности против фактора Па - в 68 ЕД/мг, т.е. соотношение активности против фактора Ха и против фактора Па составляет 2,47:1.

Таким образом, появилась необходимость стандартизации низкомолекулярных гепаринов, производимых в настоящее время разными фармацевтическими фирмами.

В многочисленных исследованиях установлены следующие особенности фармакокинетики и фармакодинамики низкомолекулярных гепаринов.

Во-первых, низкомолекулярные гепарины обладают более продолжительной антитромботической активностью, чем обычный гепарин. В то время как период полужизни в плазме крови (T1/2) обычного гепарина, если судить по его активности против фактора Ха, составляет 50-60 мин, T1/2 низкомолекулярных гепаринов после внутривенного введения колеблется от 1,5 до 4,5 ч. Значительная продолжительность антитромботического действия низкомолекулярных гепаринов позволяет назначать их 1 или 2 раза в сутки.

Во-вторых, биодоступность большинства низкомолекулярных гепаринов после глубокой подкожной инъекции составляет около 90%, в то время как у обычного гепарина - всего 15-20%. Поэтому в отличие от обычного гепарина низкомолекулярные гепарины можно назначать подкожно не только с профилактической, но и с лечебной целью.

В-третьих, механизмы и пути клиренса обычного гепарина и низкомолекулярных гепаринов различны. Как известно, в элиминации обычного гепарина после его внутривенного введения различают две фазы - быструю и медленную. Быстрая элиминация обычного гепарина из крови, как предполагают, обусловлена его связыванием с мембранными рецепторами эндотелиальных клеток и макрофагов. В этих клетrак происходят частичная деполимеризация и десульфатирование гепарина, после чего небольшие его фрагменты вы-

свобождаются в кровоток, а затем частично разрушаются в печени под действием гепариназы или выводятся почками. Фаза медленного клиренса, как считают, начинается тогда, когда происходит насыщение всех клеточных рецепторов для гепарина. Этими особенностями клиренса обычного гепарина объясняют тот факт, что T1/2 обычного гепарина зависит от вводимой дозы препарата. Так, после внутривенного болюсно-го введения гепарина в дозе 25 ЕД/кг Т1/2 составляет приблизительно 30 мин, после введения 100 ЕД/кг - 60 мин, а после введения 400 ЕД/кг - 150 мин. Клиренс низкомолекулярных гепаринов является более медленным и более равномерным чем обычного гепарина, что объясняют тем, что низкомолекулярные гепарины менее сульфатированы и поэтому хуже связываются с мембранами эндотелиальных клеток и плазменными белками. Выведение почками, как полагают, служит основным путем элиминации низкомолекулярных гепаринов из организма. При почечной недостаточности T1/2 низкомолекулярных гепаринов значительно удлиняется.

В-четвертых, низкомолекулярные гепарины в значительно меньшей степени, чем обычный гепарин, связываются с плазменными белками (например, с богатым гистидином гликопротеидом, фактором 4 тромбоцитов и т.д.), которые способны нейтрализовать их антитромботическую активность. Низким сродством низкомолекулярных гепаринов к гепариннейтрализующим плазменным белкам объясняют их высокую биодоступность при назначении в низких дозах и большую предсказуемость антикоагулянтного ответа на высокие дозы.

Все указанные особенности фармакокинетики и фармако-динамики низкомолекулярных гепаринов обусловливают их несомненное преимущество перед обычным гепарином, которое заключается в том, что как с профилактической, так и с лечебной целью они могут назначаться подкожно в постоянной дозе.

Другое преимущество низкомолекулярных гепаринов по сравнению с обычным гепарином - это низкая частота раз вития тромбоцитопении. Так как способность вызывать aгрегацию тромбоцитов более выражена у высокомолекулярных фракций гепарина, включая обычный гепарин, у больных с исходной тромбоцитопенией в качестве прямых антикоагулянтов лучше использовать низкомолекулярный гепарин. В то же время не следует назначать низкомолекулярные гепарины больным с индуцированной обычным гепарн ном тромбоцитопенией из-за высокой частоты перекрестные реакций с гепарин-зависимыми антителами. Для лечени больных с индуцированной гепарином тромбоцитопение рекомендуется использовать гепариноид данапароид или прямые ингибиторы тромбина (например, рекомбинантны гирудин).

Основная область клинического применения низкомолекулярных гепаринов - профилактика венозных тромбозе у ортопедических, хирургических, неврологических и терапевтических больных с высоким риском развития тромбоза глубоких вен нижних конечностей и таза. По сводным данным, по эффективности в отношении профилактики тромбе за глубоких вен нижних конечностей и легочной эмболии! ортопедических и хирургических больных низкомолекуляные гепарины (в частности, эноксипарин) не уступают обычному гепарину или даже несколько превосходят его. Про ортопедических операциях, когда особенно высок риск раз вития тромбоза глубоких вен нижних конечностей, профилактическое применение низкомолекулярных гепаринов позволяет значительно (на 25%) снизить риск развития флеботромбоза и недостоверно (на 24%) снизить риск возникновения ТЭЛА по сравнению с обычным гепарином без заметного увеличения риска развития серьезных кровотечений (относительный риск 1,19).

Низкомолекулярные гепарины с успехом применяют при лечении тромбоза глубоких вен таза и нижних конечностей Установлено, что при тромбозе глубоких вен нижних конечностей подкожное введение постоянной дозы низкомолекулярного гепарина по эффективности превосходит инфузионную терапию обычным гепарином под контролем АЧТВ. Наряду с более выраженным улучшением клинических и ангиографических проявлений флеботромбоза, терапия низкомолекулярными гепаринами сопровождается значительным снижением частоты повторных венозных тромбоэмболий (на 50% и кровотечений (более чем на 59%).

Опыт применения низкомолекулярных гепаринов с лечебной целью невелик. Так, недостаточно исследована их эффективность при нестабильной стенокардии - синдроме, при лечении которого обычный гепарин является препаратом выбора.

Недавние исследования показали, что низкомолекулярные гепарины могут быть эффективными при лечении острой ТЭЛА (C.Thery и соавт., 1992 г.).

В двух контролируемых исследованиях получены доказательства того, что курсовая терапия низкомолекулярным гепарином (в частности, дальтепарином и эноксапарином) в сочетании с физическими тренировками улучшает коллатеральное кровообращение у больных ИБС со стабильной стенокардией напряжения (A. Quyyumi и соавт., 1993 г.; М. Fujita и соавт., 1995 г.).

Противопоказания к назначению и побочные эффекты низкомолекулярных гепаринов такие же, как у обычного гепарина.

Сулодексид (вессел)

Сулодексид (коммерческое название: вессел) - это антитромботический препарат, который содержит два гликозаминогликана, выделяемых, по оригинальной технологии из слизистой оболочки кишечника свиньи, - быструю фракцию Опарина ^80% ) и дерматана сульфат (20%).

Как известно, при электрофорезе гепарин, выделенный из слизистой оболочки кишечника свиньи, можно разделить на две основные фракции - быструю (быстро движущуюся) и

медленную (медленно движущуюся). Быстрая фракция гепарина имеет молекулярную массу около 7000 Д, что в количественном отношении сближает ее с низкомолекулярными гепаринами, получаемыми при деполимеризации обычного гепарина. В качественном же отношении между быстрой фракцией гепарина, выделенной при электрофорезе, и низкомолекулярными гепаринами, полученными при деполимеризации обычного гепарина, имеется большое различие. Это различие обусловлено тем, что в процессе деполимеризации обычного гепарина происходит его частичное десульфатирование, что одновременно сопровождается снижением его биологической активности. Иными словами, несмотря на то что молекулярные массы быстрой фракции гепарина и низкомолекулярных гепаринов в значительной мере сходны, первая обладает более выраженной антитромботической активностью, поскольку содержит большее число сульфатных групп.

Кроме быстрой фракции гепарина, которая инактивирует тромбин, фактор Ха и другие сериновые протеазы при участии антитромбина III, сулодексид содержит дерматан, который нейтрализует активность этих протеаз при участии кофактора гепарина II.

Таким образом, сулодексид обладает двойным механизмом антитромботического действия, связанным с его двухкомпонентным составом.

Несомненным преимуществом сулодексида по сравнению с обычным гепарином и низкомолекулярными гепаринами является его эффективность не только при парентеральном введении, но и при приеме внутрь. Поэтому область клинического применения сулодексида гораздо шире, чем других зависимых от антитромбина III ингибиторов тромбина.

Сулодексид имеет следующие показания к применению:

1) профилактика тромбоза глубоких вен нижних конечностей, а значит, и ТЭЛА. В контролируемых исследованиях доказана высокая профилактическая эффективность сулодексида при внутримышечного или внутривенном введении по 750 ЕД 2 раза в сутки;

2) лечение тромбоза глубоких вен и/или ТЭЛА. Опыта применения препарата для лечения этих тромбоэмболических заболеваний, насколько известно, нет, однако теоретически клиническая эффективность сулодексида должна быть такой же, как обычного гепарина или низкомолекулярных гепаринов;

3) вторичная профилактика после острого инфаркта миокарда. Профилактическая эффективность сулодексида после ИМ, была продемонстрирована в крупном многоцентровом исследовании, включавшем 3986 больных. Рандомизация больных проводилась на 7 - 10-й день заболевания, после чего 2016 больных основной группы в течение 1 мес получали 600 ЕД сулодексида внутримышечно, затем по 500 ЕД 2 раза в день внутрь. 1970 больных составили контрольную группу. Срок наблюдения был не менее 12 мес. В группе больных, получавших сулодексид, отмечено достоверное снижение общей смертности на 32%) и частоты случаев повторного ИМ (на 28%), а также риска развития пристеночного тромбоза левого желудочка (на 53%). Значительно (на 56%), но статистически недостоверно снизилась частота развития ТЭЛА (М. Condorelli и соавт., 1994 г.);

4) лечение облитерирующего атеросклероза нижних конечностей. В нескольких контролируемых исследованиях убедительно продемонстрировано, что как внутривенные курсы лечения сулодексидом (600 ЕД/сут в течение 2-4 нед.), так и длительный его прием внутрь (по 250 - 500 ЕД 2 раза в день) вызывают симптоматическое улучшение и улучшение кровообращения в нижних конечностях, подтверждаемое методами допплеро- и реоплетизмографии. При этом наблюдается значительное уменьшение вязкости плазмы крови, в основном за счет снижения концентрации фибриногена в плазме крови. У больных с гиперлипидемией IIB и IV типов сулодексид приводит к достоверному снижению уровней триглицеридов в плазме крови, по-видимому, благодаря присущей всем гепаринам способности стимулировать липопротеидлипазу; кроме того, у больных с гиперлипидемией

IV типа препарат повышает уровень антиатерогенного холе стерина липопротеидов высокой плотности. Таким образом, помимо высокой антитромботической активности, сулодексид может улучшать реологические свойства крови и оказывать гиполипидемическое (антиатерогенное) действие;

5) профилактика тромбоза аортокоронарных шунтов. Предварительные результаты рандомизированного исследования свидетельствуют, что профилактическая эффективность сулодексида (500 ЕД/сут) после операции аортокоронарного шунтирования по меньшей мере не уступает таковой комбинации аспирина (300 мг/сут) и дипиридамола (400 мг/сут). После 15-месячной терапии при коронароангиографии выявлена окклюзия 5 из 54 (9,3%) шунтов у больных, получавших сулодексид, и 5 из 30 (16,7%) шунтов у больных, получавших аспирин в сочетании с дипиридамолом (различия между группами не были достоверными из-за небольшого числа наблюдений; S. Saccani и соавт., 1993 г.).

Сулодексид хорошо переносится больными; побочные явления, в первую очередь геморрагические осложнения, встречаются крайне редко (0,5-1,3%). В самом крупном исследовании у более 2000 больных, получавших сулодексид в течение не менее 12 мес, наблюдалось всего 2 случая возникновения гематомы в месте внутримышечного введения препарата, 12 случаев желудочно-кишечных расстройств (тошнота, рвота, боли в животе и т.д.) и 2 случая кожных высыпаний.

При парентеральном введении сулодексида так же, как и при лечении другими зависимыми от антитромбина III ингибиторами тромбина, рекомендуют определять АЧТВ и тромбиновое время. При пероральной терапии контроль за показателями гемостаза используется редко.

Другим оригинальным антитромботическим препаратом, созданным в 80-е годы, является данапароид

Данапароид

Данапароид (коммерческие названия: оргаран, ломопарин) - это низкомолекулярный гепарид, представляющий собой смесь различных гликозаминогликанов, которую по оригинальной технологии выделяют из слизистой оболочки свиньи. Основным компонентом данапароида является гепарана сульфат (около 80%); кроме того, в препарате содержатся дерматан, хондроитин и некоторые низкомолекулярные фракции гепарина.

Средняя молекулярная масса данапароида 6500 Д. Несмотря на то, что данапароид содержит гепарин, он не обладает антитромбиновой активностью. Его специфическая активность в отношении фактора Ха приблизительно в 10 раз ниже, чем активность низкомолекулярных гепаринов, зато эта активность является намного более избирательной. В то время как у низкомолекулярных гепаринов соотношение активности против фактора Ха и против фактора Па (т.е. тромбина) колеблется от 2:1 до 4:1, у данапароид это соотношение равно 20:1. Важным достоинством препарата является его продолжительный Т1/2, составляющий около 14 ч. Биодоступность препарата после подкожного введения достигает 100%.

Как и низкомолекулярные гепарины, данапароид применяется в основном с целью профилактики тромбоза глубоких вен нижних конечностей и тромбоэмболических осложнений у ортопедических, хирургических, неврологических и терапевтических больных. По данным разных авторов, двукратное подкожное введение данапароид позволяет снизить риск развития тромбоза глубоких вен в 3-4 раза по сравнению с плацебо, в 2-3 раза по сравнению с декстраном-70 и в 1,5-3 раза по сравнению с обычным гепарином. Частота геморрагических осложнений при применении данапароида такая же или ниже, чем при обычной гепаринотерапии. Данапароид не вызывает агрегации тромбоцитов и поэтому может использоваться у больных с исходной или индуцированной гепарином тромбоцитопенией. Имеется опыт успешного применения данапароида для лечения тромботических осложнений у 5 больных, которым антикоагулянтная терапия была противопоказана из-за геморрагического инсульта.

У гепарина и его производных или аналогов есть несколько существенных недостатков, которые в некоторых случаях могут заметно ослаблять их антитромботическую активность. Во-первых, гепарины и гепариноиды нейтрализуют тромбин и другие факторы свертывающей системы крови только при наличии антитромбина III, уровни которого снижены у больных с наследственным его дефицитом и при ряде других заболеваний и состояний (в частности, во время терапии высокими дозами обычного гепарина). Во-вторых, гепарин может инактивироваться фактором 4 тромбоцитов и гепариназой, а фибринмономеры при тромбогенных состояниях могут защищать тромбин от инактивации комплексом гепарин - антитромбин III. В-третьих, что, по-видимому, особенно важно, комплекс гепарин - антитромбин III гораздо слабее инактивирует связанный с фибрином тромбин, чем несвязанный тромбин, циркулирующий в крови.

Всех этих недостатков лишены созданные в последние годы прямые ингибиторы тромбина, прототипом для которых послужил нативный гирудин. В противоположность гепаринам и гепариноидам антитромботическое действие прямых ингибиторов тромбина не зависит от присутствия в плазме крови антитромбина III; фактор 4 тромбоцитов и гепариназа печени не изменяют их активности; они эффективно инактивируют тромбин, связанный с фибриновым тромбом, т.е. оказывают более избирательное действие на тромбообразование.

Таким образом, прямые ингибиторы тромбина по сравнению с гепарином и его аналогами обладают рядом важных преимуществ, которые делают весьма перспективным применение этих довольно дорогих лекарственных препаратов при лечении заболеваний или состояний, при которых гепарино-терапия оказывается недостаточно эффективной, например в остром периоде ИМ или после коронарной ангиопластики.

Гирудин.

Гирудин. Как известно, с лечебной целью пиявки (Hirudo medicinalis) использовали еще в Древней Греции, однако антикоагулянтное действие слюны пиявок впервые были описаны J- Haycraft в 1884 г. В 50-е годы нашего столетия F. Mark-ivardt удалось выделить в чистом виде вещество гирудин, а в 80-е годы после определения его химической структуры стало возможным промышленное производство этого препарата благодаря применению ДНК-рекомбинантного метода.

Гирудин представляет собой полипептид, содержащий 65 или 66 аминокислотных остатков, с молекулярной массой около 7000 Д. Он является самым сильным и специфическим ингибитором тромбина, с которым быстро соединяется, образуя стабильный комплекс. Гирудин предотвращает все эффекты тромбина - не только превращение фибриногена в фибрин, но и активацию факторов V, VIII и XIII. В отличие от гепарина он тормозит индуцированную тромбином агрегацию тромбоцитов. Гирудин - селективный индуктор тромбина; в противоположность гликозаминогликанам он не подавляет активности других сериновых протеаз.

Существует по меньшей мере три варианта нативного гирудина, которые незначительно различаются по количеству аминокислотных остатков, но обладают одинаковой антикоагулянтной активностью. Соответственно разные фармацевтические фирмы производят различные варианты рекомби-нантного гирудина. Швейцарская фирма "Ciba-Geig-y", например, выпускаетрекомбинантный десульфатогирудин (CGP 39393), который идентичен нативному гирудину, за исключением отсутствия сульфогруппы у тирозина в положении 63.

Фармакологические свойства рекомбинантного десульфатогирудина хорошо изучены в опытах на животных, а также У здоровых лиц (добровольцы), больных ИБС со стенокардией напряжения. Установлено, что препарат эффективен как при внутривенном, так и при подкожном введении. После подкожной инъекции рекомбинантный гирудин быстро всасывается в кровь; удлинение АЧТВ наблюдается уже через 30 мин, причем степень его зависит от введенной дозы препарата. Через 30 мин АЧТВ удлиняется примерно в 1,5 и 2 раза после подкожного введения гирудина в дозах 0,2 и 0.4 мг/кг соответственно. Максимальное удлинение АЧТВ происходит между 3-м и 4-м часом. Через 8 ч после подкожной инъекции АЧТВ остается удлиненным, затем постепенно нормализуется к 24-му часу. Желаемого удлинения АЧТВ в 1,7-1,9 раза по сравнению с нормальными значениями удавалось достичь при подкожном введении гирудина в дозе 0,3-0,5 мг/кг 2 или 3 раза в сутки (М. Verstraete и соавт., 1993 г.).

Для поддержания АЧТВ на уровне в 1,5-2 раза выше нормы при внутривенном введении гирудина скорость его инфузии должна составлять 0,02-0,05 мг/кг в час. Значения АЧТВ хорошо коррелируют с концентрациями гирудина в плазме крови, поэтому считается, что определение АЧТВ - наиболее подходящий показатель для лабораторного контроля за лечением рекомбинантным гирудином (Р. Zoldhelyi и соавт., 1993 г.).

Недавно в рандомизированном исследовании было проведено сравнение эффективности рекомбинантного десульфатогирудина и гепарина у 246 больных острым ИМ, получавших тромболитический препарат и аспирин. Через 18-36 ч после тромболитической терапии частота проходимости инфаркта коронарной артерии в группе больных, получавших гирудин, была достоверно выше (97,8% против 89,2%, р=0,01), а частота реокклюзии - недостоверно ниже (1,6% против 6,7% ;р==0,07), чем у больных, леченных гепарином. За период пребывания в стационаре в группе из 162 больных, получавших гирудин, было 11 случаев смерти или повторного ИМ (6,8%), тогда как в группе из 84 больных, получавших гепарин, - 14 таких случаев (16,7%;

р=0,02; С. Cannon и соавт., 1994 г.). Таким образом, предварительные результаты свидетельствуют, что рекомбинантный гирудин является более эффективным прямым антикоапянтом чем гепарин, и может оказаться перспективным в качестве дополнительного препарата при тромболитической терапии острого ИМ.

По данным повторной ангиографии, рекомбинантный гиодином более эффективно, чем гепарин, предотвращает тромбообразование в коронарных артериях у больных ИБС с нестабильной стенокардией (E.Topol и соавт., 1994 г.).

Доказана профилактическая эффективность подкожного введения рекомбинантного гирудина (15-20 мг 2 раза в сутки) у ортопедических больных с высоким риском развитие тромбоэмболических осложнений. В группе больных, получавших гирудин, частота тромбоэмболических осложнений была ниже, чем в группе больных, получавших обычный или низкомолекулярный гепарин (В. Erickson и соавт., 1993 г.).

Гируген - синтетический аналог гирудина, являющийся по химической структуре додекапептидом. Исследования in vivo показали, что по антитромботической активности гируген значительно уступает гирудину и гирулогу, поэтому от его клинического применения отказались.

Гирулог представляет собой группу пептидов, которые, как и гирудин, обладают свойствами прямого ингибитора тромбина, но способны связывать меньшее число активных центров тромбина. Наиболее хорошо изучена эффективность одного то этих пептидов - гирулога-1. Установлено, что гирулог может быть полезным при лечении нестабильной стенокардии, после коронарной ангиопластики и у больных после трансплантации коленного сустава с высоким риском развития тромбоэмболических осложнений.

В последние годы синтезировано большое число олигопептидов со свойствами прямого ингибитора тромбина. По химической структуре их можно разделить на 3 группы:

а) производные аргинина (РРАСК, аргатробан, новастан и ДР-); б) производные бензамидина (тромстоп); в) производные лизина.

Существуют определенные различия в механизме анти-тромбинового действия этих олигопептидов. Так, РРАСК является необратимым ингибитором тромбина, тогда как аргатробан - обратимый конкурентный его ингибитор. В клинических исследованиях недавно изучалась эффективность внутривенного введения аргатробана при нестабильной стенокардии. Аргатробан эффективно устранял как клинические, так и электрокардиографические проявления ишемии миокарда, однако после прекращения инфузии препарата у 9 из 43 больных приступы стенокардии возобновились (Н. Gold и соавт., 1993 г.). Такой же феномен отмены, или "реактивации" нестабильной стенокардии, как известно, описали Р. Theroux и соавт. (1992 г.) после прекращения гепаринотерапии. Механизмы феномена "реактивации" после прекращения терапии гепарином или аргатробаном требуют дальнейшего изучения, поскольку этот феномен не встречался у больных ИБС с нестабильной стенокардией после лечения гирудином или гирулогом.

В связи с высокой стоимостью прямых ингибиторов тромбина по сравнению с гепарином (например, 3-дневный курс внутривенной терапии гирудином стоит более 2.000 долларов США) область их клинического применения в настоящее время весьма ограничена.

Во второй половине 80-х годов несколькими фармацевтическими фирмами были созданы различные препараты низкомолекулярных гепаринов. Для получения низкомолекулярных гепаринов используются разные методы ферментативной или химической деполимеризации обычного гепарина, которая неизбежно сопровождается его частичным десульфатированием, а значит, и снижением антикоагулянтной активности.

В многочисленных исследованиях установлены следующие особенности фармакокинетики и фармакодинамики низкомолекулярных гепаринов.

· Во-первых, низкомолекулярные гепарины обладают более продолжительной антитромботической активностью, чем обычный гепарин. В то время как период полужизни в плазме крови (T 1/2) обычного гепарина, если судить по его активности против фактора Ха, составляет 50-60 мин, T 1/2 низкомолекулярных гепаринов после внутривенного введения колеблется от 1,5 до 4,5 ч. Значительная продолжительность антитромботического действия низкомолекулярных гепаринов позволяет назначать их 1 или 2 раза в сутки.

· Во-вторых, биодоступность большинства низкомолекулярных гепаринов после глубокой подкожной инъекции составляет около 90%, в то время как у обычного гепарина - всего 15-20%. Поэтому в отличие от обычного гепарина низкомолекулярные гепарины можно назначать подкожно не только с профилактической, но и с лечебной целью.

· В-третьих, механизмы и пути клиренса обычного гепарина и низкомолекулярных гепаринов различны. Клиренс низкомолекулярных гепаринов является более медленным и более равномерным чем обычного гепарина, что объясняют тем, что низкомолекулярные гепарины менее сульфатированы и поэтому хуже связываются с мембранами эндотелиальных клеток и плазменными белками. Выведение почками, как полагают, служит основным путем элиминации низкомолекулярных гепаринов из организма. При почечной недостаточности T1/2 низкомолекулярных гепаринов значительно удлиняется.

· В-четвертых, низкомолекулярные гепарины в значительно меньшей степени, чем обычный гепарин, связываются с плазменными белками (например, с богатым гистидином гликопротеидом, фактором 4 тромбоцитов и т.д.), которые способны нейтрализовать их антитромботическую активность.

Другое преимущество низкомолекулярных гепаринов по сравнению с обычным гепарином - это низкая частота развития тромбоцитопении.

Основная область клинического применения низкомолекулярных гепаринов - профилактика венозных тромбозе у ортопедических, хирургических, неврологических и терапевтических больных с высоким риском развития тромбоза глубоких вен нижних конечностей и таза.

Противопоказания к назначению и побочные эффекты низкомолекулярных гепаринов такие же, как у обычного гепарина.

Надропарин (фраксипарин).Препарат представляет собой низкомолекулярный гепарин.

Фармакокинетика. Эффект развивается в течение часа после введения, достигает максимума через 3 часа. Действие препарата продолжаеться в течение 18 часов.

Фармакодинамика. Фраксипарин оказывает быстрое и продолжительное действие. В отличие от гепарина имеет высокую антиагрегационную активность и мало влияет на биосинтез тромбина.

Показания к применению.

1. Профилактика тромбообразования.

2. Лечение тромбофлебитов.

Показания к применению. При остром аретиальном и венозном тромбозе. При угрозе развития инфаркта миокарда актилизе назначают только в первые 6 часов с момента появления болевого синдрома.

Далтепарин. Низкомолекулярный гепарин, получаемый путем контролируемой деполимеризации (с азотистой кислотой) гепарина натрия из слизистой оболочки тонкой кишки свиней с последующей хроматографической очисткой. Представляет собой сульфатированные полисахаридные цепочки (олигосахариды содержат остатки 2,5-ангидро -D-маннитола в качестве концевых групп).

Проказания: Лечение: острый тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии, нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда без зубца Q.

Профилактика: тромбоза глубоких вен при проведении оперативных вмешательств, в т.ч. в брюшной полости у пациентов с риском развития тромбоэмболических осложнений (возраст старше 40 лет, тучность, продолжительность наркоза более 30 мин, наличие злокачественного новообразования, тромбоз глубоких вен или легочной артерии в анамнезе), свертывания крови в системе экстракорпорального кровообращения при гемодиализе и гемофильтрации у пациентов с острой и хронической почечной недостаточностью.

Противопоказания: Гиперчувствительность, в т.ч. к другим низкомолекулярным гепаринам и/или гепарину; тромбоцитопения, вызванная гепарином, в анамнезе; кровотечение, язвенная болезнь желудка, двенадцатиперстной кишки и язвенный колит в стадии обострения с тенденцией к кровотечениям; геморрагические нарушения мозгового кровообращения, в т.ч. геморрагический инсульт; гипокоагуляция различного генеза (гемофилия, повышенная кровоточивость и др.); септический эндокардит; травмы или оперативные вмешательства на головном и спинном мозге, глазах, ушах.

Сулодексид (вессел) - это антитромботический препарат, который содержит два гликозаминогликана, выделяемых, по оригинальной технологии из слизистой оболочки кишечника свиньи, - быструю фракцию опарина (80%) и дерматана сульфат (20%).

Несомненным преимуществом сулодексида по сравнению с обычным гепарином и низкомолекулярными гепаринами является его эффективность не только при парентеральном введении, но и при приеме внутрь. Поэтому область клинического применения сулодексида гораздо шире, чем других зависимых от антитромбина III ингибиторов тромбина.

Сулодексид имеет следующие показания к применению:

1) профилактика тромбоза глубоких вен нижних конечностей;

2) вторичная профилактика после острого инфаркта миокарда.

3) лечение облитерирующего атеросклероза нижних конечностей.

4) профилактика тромбоза аортокоронарных шунтов.

Сулодексид хорошо переносится больными; побочные явления, в первую очередь геморрагические осложнения, встречаются крайне редко (0,5-1,3%).

Другим оригинальным антитромботическим препаратом, созданным в 80-е годы, является данапароид

Данапароид (оргаран, ломопарин) - это низкомолекулярный гепарид, представляющий собой смесь различных гликозаминогликанов, которую по оригинальной технологии выделяют из слизистой оболочки свиньи. Основным компонентом данапароида является гепарана сульфат (около 80%); кроме того, в препарате содержатся дерматан, хондроитин и некоторые низкомолекулярные фракции гепарина.

Несмотря на то, что данапароид содержит гепарин, он не обладает антитромбиновой активностью. Его специфическая активность в отношении фактора Ха приблизительно в 10 раз ниже, чем активность низкомолекулярных гепаринов, зато эта активность является намного более избирательной. Важным достоинством препарата является его продолжительный Т1/2, составляющий около 14 ч. Биодоступность препарата после подкожного введения достигает 100%.

Как и низкомолекулярные гепарины, данапароид применяется в основном с целью профилактики тромбоза глубоких вен нижних конечностей и тромбоэмболических осложнений у ортопедических, хирургических, неврологических и терапевтических больных.

Гирудин. Как известно, с лечебной целью пиявки (Hirudo medicinalis) использовали еще в Древней Греции, однако антикоагулянтное действие слюны пиявок впервые были описаны Jю Haycraft в 1884 г. В 50-е годы нашего столетия F. Markivardt удалось выделить в чистом виде вещество гирудин, а в 80-е годы после определения его химической структуры стало возможным промышленное производство этого препарата благодаря применению ДНК-рекомбинантного метода.

Патологическая тахикардия требует медикаментозного или хирургического лечения

Осложнения, вызванные тромбозом сосудов – главная причина смерти при сердечно-сосудистых заболеваниях. Поэтому в современной кардиологии придается очень большое значение предупреждению развития тромбозов и эмболий (закупорки) сосудов. Свертывание крови в самом простом виде можно представить как взаимодействие двух систем: тромбоцитов (клеток, отвечающих за образование кровяного сгустка) и растворенных в плазме крови белков – факторов свертывания, под действием которых образуется фибрин. Образующийся тромб состоит из конгломерата тромбоцитов, опутанных нитями фибрина.

Для предотвращения образования тромбов применяются две группы препаратов: антиагреганты и антикоагулянты. Антиагреганты препятствуют образованию тромбоцитарных сгустков. Антикоагулянты блокируют ферментативные реакции, приводящие к образованию фибрина.

В нашей статье мы рассмотрим основные группы антикоагулянтов, показания и противопоказания к их применению, побочные эффекты.

В зависимости от точки приложения различают антикоагулянты прямого и непрямого действия. Антикоагулянты прямого действия угнетают синтез тромбина, тормозят образование фибрина из фибриногена в крови. Антикоагулянты непрямого действия угнетают процессы образования в печени факторов свертывания крови.

Прямые коагулянты: гепарин и его производные, прямые ингибиторы тромбина, а также селективные ингибиторы фактора Ха (одного из факторов свертывания крови). К непрямым антикоагулянтам относятся антагонисты витамина К.

Антагонисты витамина К

Антикоагулянты непрямого действия – основа профилактики тромботических осложнений. Их таблетированные формы можно принимать длительное время в амбулаторных условиях. Применение антикоагулянтов непрямого действия доказанно снижает частоту тромбоэмболических осложнений ( , инсульта) при и наличии искусственного сердечного клапана.

Фенилин в настоящее время не используется в связи с высоким риском нежелательных эффектов. Синкумар имеет длительный период действия и накапливается в организме, поэтому применяется нечасто из-за трудностей контроля терапии. Самым распространенным препаратом из группы антагонистов витамина К является варфарин.

Варфарин отличается от других антикоагулянтов непрямого действия ранним эффектом (через 10 – 12 часов после приема) и быстрым прекращением нежелательных эффектов при снижении дозы или отмене препарата.

Механизм действия связан с антагонизмом этого препарата и витамина К. Витамин К участвует в синтезе некоторых факторов свертывания крови. Под действием варфарина этот процесс нарушается.

Варфарин назначается для профилактики образования и роста венозных тромбов. Он используется для длительной терапии при фибрилляции предсердий и при наличии внутрисердечного тромба. При этих состояниях значительно повышен риск инфарктов и инсультов, связанных с закупоркой сосудов оторвавшимися частицами тромбов. Применение варфарина помогает предотвратить эти тяжелые осложнения. Этот препарат часто применяется после перенесенного инфаркта миокарда с целью профилактики повторной коронарной катастрофы.

После протезирования клапанов сердца прием варфарина необходим в течение как минимум нескольких лет после операции. Это единственный антикоагулянт, применяющийся для предотвращения образования тромбов на искусственных клапанах сердца. Постоянно принимать это лекарство нужно при некоторых тромбофилиях, в частности, антифосфолипидном синдроме.

Низкомолекулярные гепарины (НМГ)

антикоагулянт гирудин кровь активатор

Результаты клинических исследований свидетельствуют об эффективности применения гепарина при остром инфаркте миокарда, нестабильной стенокардии, тромбозе глубоких вен нижних конечностей и некоторых других состояниях. Однако невозможность с точностью предсказать выраженность антикоагулянтного эффекта требует регулярного и частого проведения лабораторных исследований для определения времени свертывания крови или активированного частичного тромбопластинового времени. Кроме того, гепарин обладает побочными эффектами, в частности он способен вызывать остеопороз, тромбоцитопению, а также способствует агрегации тромбоцитов. В связи с этим были разработаны низкомолекулярные гепарины (НМГ), выделенные из «нефракционированного» гепарина.

С химической точки зрения гепарин представляет собой смесь полимеров, состоящих из остатков сахаридов, молекулярная масса которых колеблется в пределах 5000-30 000 Д. Молекулы такого полимера имеют места связывания с антитромбином плазмы крови -- определенная пентасахаридная последовательность.

Рис.1.

При взаимодействии гепарина с антитромбином активность последнего резко возрастает. Это создает предпосылки для подавления каскада реакций свертывания крови, благодаря чему и реализуется антикоагулянтное действие гепарина. Необходимо отметить, что «нефракционированный» гепарин содержит полимеры с различной длиной цепи. Небольшие по размеру молекулы гепаринов усиливают антикоагулянтное действие за счет подавления активности фактора Ха, однако они не способны усиливать эффект антитромбина, направленный на угнетение фактора свертывания крови Па. В то же время гепарины с большей длиной цепи повышают активность антитромбина в отношении фактора Па. Гепарины, которые активируют антитромбин, составляют третью часть таковых, входящих в состав «нефракционированного» гепарина.

Таким образом, с химической точки зрения НМГ являются гетерогенной смесью сульфатированных гликозаминогликанов. Лекарственные средства на основе НМГ имеют ряд преимуществ по сравнению с «нефракционированным» гепарином. Так, при их использовании можно с большей точностью предсказать дозозависимый антикоагулянтный эффект, они характеризуются повышенной биодоступностью при подкожном введении, более продолжительным периодом полураспада, низкой частотой развития тромбоцитопении, кроме того, нет необходимости регулярно проводить определение времени свертывания крови или активированного частичного тромбопластинового времени.

Рис. 2.

Таблица 1

Сравнительная характеристика НФГ и НМГ

Все НМГ имеют схожий механизм действия, но различная молекулярная масса обусловливает разную их активность в отношении фактора свертывания Ха и тромбина, а также различное сродство к белкам плазмы крови.

Препараты НМГ различаются по химической структуре, методам получения, периоду полураспада, специфическому действию, и поэтому они не могут быть взаимозаменяемыми. НМГ получают путем деполимеризации гепарина, выделенного из слизистых оболочек свиньи различными методами. Например, дальтепарин получают методом деполимеризации с использованием азотистой кислоты, эноксапарин -- методом бензилирования с последующей щелочной деполимеризацией, для получения тинзапарина используют метод ферментативного расщепления «нефракционированного» гепарина с помощью гепариназы. Применяя различные способы деполимеризации, получают НМГ различной химической структуры с различным количеством мест связывания с антитромбином, а также других функциональных химических групп, которые принимают участие в реакциях противосвертывающей системы крови. В связи с тем что НМГ отличаются по своей химической структуре, соответствующие препараты данного ряда проявляют специфическую активность в отношении фактора свертывания Ха.

Необходимо также отметить, что препараты НМГ обладают различной биодоступностью, поэтому режим дозирования, способ введения и показания к применению каждого из них несколько отличаются. Иными словами, препараты НМГ не являются взаимозаменяемыми, их необходимо применять в соответствии с утвержденными показаниями.

Рис.3.

Таблица 2

Фармакологические и клинические эффекты низкомолекулярных гепаринов

Наряду с опосредованными антитромбином эффектами НМГ оказывают несвязанное с антитромбином действие, в частности вызывают выделение тканевого ингибитора тромбопластина, подавляют освобождение фактора фон Виллебранда (секретируется тромбоцитами и эндотелиальными клетками и вызывает агрегацию тромбоцитов), устраняют прокоагулянтную активность лейкоцитов, улучшают эндотелиальную функцию и др.

В настоящее время в клинической практике с целью профилактики и лечения тромбозов используется около 10 наименований НМГ. Каждый из них имеет свой уникальный спектр антитромботического действия, что определяет профиль клинической эффективности. В таблице 3 представлена сравнительная характеристика зарегистрированных и применяемых в России препаратов данной группы .

Таблица 3

Сравнительная характеристика низкомолекулярных гепаринов

НМГ -- современные эффективные лекарственные средства для лечения и профилактики различных тромбоэмболических состояний. НМГ действуют на различные механизмы системы свертывания крови, а также оказывают положительное влияние на клетки крови и эндотелия, ослабляя их проагрегантные свойства. Несомненное преимущество препаратов данного фармакологического ряда -- отсутствие необходимости регулярного и частого взятия крови для определения времени свертывания крови и активированного частичного тромбопластинового времени.

Нефракционированный гепарин обычно получают из слизистой кишечника или бычьего легкого. В результате этой экстракции полисахариды деградируют в гетерогенную смесь с молекулярной массой от 300 до 30 000 кДа. Все нефракционированные гепарины должны быть стандартизированы.

Низкомолекулярный гепарин получают путем фракционирования, химического гидролиза, деполимеризации. Коммерческие препараты имеют среднюю молекулярную массу 5000 кДа, т.е. от 1000 до 10 000 кДа. Следует заметить, что НМГ, продуцированные различными способами, имеют индивидуальные фармакокинетические и фармакодинамические характеристики и не всегда бывают взаимозаменяемы. По механизму действия антикоагуляционные эффекты НМГ отличаются от эффектов обычного гепарина, потому что:

Соотношение антитромбина к антифактору Ха уменьшается с 1: 1 до 1: 4;
фармакокинетические свойства имеют заметную межвидовую вариабельность по крайней мере в отношении связывания с протеинами;
снижается взаимодействие с тромбоцитами по сравнению с гепарином.

Низкомолекулярный гепарин имеют некоторые преимущества перед гепарином. При подкожном введении НМГ достигает максимального уровня в через 2-3 час, а период полувыведения составляет около 4 час (т.е. в 2 раза больше, чем у стандартного гепарина). При таком введении биодоступность НМГ составляет 90%, а гепарина - 20%. НМГ имеют более предсказуемый ответ на введение, что говорит об отсутствии необходимости постоянного мониторинга. НМГ эффективны так же, как и обычный гепарин, при предотвращении и лечении тромбоза вен, но гораздо реже могут давать осложнения в виде кровотечения.

Эноксапарин натрия был первым НМГ, одобренным в США для предотвращения тромбоза глубоких вен после операций на бедре. Более того, эноксапарин был одобрен как средство для ежедневного стационарного или амбулаторного применения. Эноксапарин сравнивался со стандартным гепарином при лечении острой коронарной недостаточности, включая нестабильную стенокардию и острый инфаркт миокарда. Исследования показали, что эноксапарин эффективнее гепарина при остром инфаркте миокарда. Дозировка эноксапарина при лечении тромбоза глубоких вен или легочной эмболии составляет 30 мг подкожно 2 раза в день в течение 6 сут или больше в зависимости от клинической ситуации. Побочные эффекты: кровотечения, тромбоцитопения и местное раздражение.

Период полувыведения в сыворотке крови другого НМГ (ревипарина) составляет 3,3 час.

Тромбогенные эффекты тромбина играют центральную роль в мультифакторном патогенезе тромботических расстройств. Инактивация этого фермента или прекращение его образования может ингибировать тромбин-индуцированный тромбоз.

Гирудин - протеин (7 кДа), состоящий из 65 аминокислот. Этот протеин выделяют из слюнных желез медицинской пиявки, он является специфическим антагонистом тромбина. Рекомбинантный аналог гирудина, лепирудин, выделенный из дрожжевых клеток, также разрешен к применению. Лепирудин и его аналоги являются сильными прямыми ингибиторами тромбина. В отличие от гепарина (которому требуется антитромбин III для ингибирования тромбина), лепирудин сразу действует на тромбин. Теоретически прямое ингибирование тромбина безопаснее, т.к. оно не влияет на функцию тромбоцитов. Более того, оно не вызывает тромбоцитопению.