Главная

Прыщи

Метотрексат эбеве в ампулах инструкция по применению. Метотрексат эбеве для инъекций - официальная инструкция по применению

Метотрексат эбеве в ампулах инструкция по применению. Метотрексат эбеве для инъекций - официальная инструкция по применению

Действующее вещество

Метотрексат (methotrexate)

Форма выпуска, состав и упаковка

Раствор для инъекций

Вспомогательные вещества: натрия гидроксид - 1.783 мг, - 6.9 мг, вода д/и - 988.317 мг.

1 мл - флаконы бесцветного стекла (1) - пачки картонные.
1 мл - ампулы темного стекла (10) - блистеры (1) - пачки картонные.

Раствор для инъекций желтого цвета, прозрачный, свободный от посторонних частиц.

Вспомогательные вещества: натрия гидроксид - 8.915 мг, натрия хлорид - 34.5 мг, вода д/и - 4941.585 мг.

5 мл - флаконы бесцветного стекла (1) - пачки картонные.
5 мл - ампулы темного стекла (5) - блистеры (1) - пачки картонные.

Фармакологическое действие

Противоопухолевый препарат из группы антиметаболитов - аналогов . Наряду с противоопухолевым обладает иммуносупрессивным действием.

Ингибирует дигидрофолатредуктазу, участвующую в восстановлении дигидрофолиевой кислоты в тетрагидрофолиевую кислоту - переносчик углеродных фрагментов, необходимых для синтеза пуриновых нуклеотидов и их производных.

Тормозит синтез, репарацию ДНК и клеточный митоз (в фазу синтеза). Особо чувствительны к действию метотрексата ткани с высокой пролиферацией клеток: опухолевая ткань, костный мозг, клетки эпителия слизистых оболочек, эмбриональные клетки.

Когда клеточная пролиферация злокачественных тканей больше, чем в большинстве нормальных тканей, метотрексат может привести к нарушению роста злокачественных образований без необратимого ущерба для нормальной ткани.

Механизм действия при ревматоидном артрите неизвестен, возможно, это действие обусловлено иммуносупрессивными свойствами метотрексата.

У пациентов с ревматоидным артритом применение метотрексата снижает симптомы воспаления (боль, припухлость, скованность), однако имеется ограниченное количество исследований при длительном применении метотрексата (в отношении способности поддерживать ремиссию при ревматоидном артрите).

При псориазе увеличивается темп роста кератиноцитов в псориатических бляшках по сравнению с нормальной пролифирацией кожных клеток. Это различие в пролиферации клеток является основой для использования метотрексата для лечения псориаза.

Фармакокинетика

Всасывание и распределение

При в/м введении C max метотрексата в плазме крови достигается в течение 30-60 мин. Для лейкемических больных характерна широкая межиндивидуальная вариабельность в пределах от 1 до 3 ч.

После в/в введения первичное распределение составляет 0.18 л/кг (18% от массы тела). Распределение дозы насыщения – около 0.4-0.8 л/кг (40%-80% от массы тела).

Связывание с белками плазмы - около 50%, преимущественно с альбуминами. Возможно конкурентное вытеснение при одновременном применении с сульфаниламидами, салицилатами, тетрациклинами, хлорамфениколами, фенитаином.

При приеме в терапевтических дозах, метотрексат не проникает через ГЭБ. Высокая концентрация метотрексата в ЦНС может быть достигнута при интратекальном введении.

Метаболизм

Метотрексат подвергается печеночному и внутриклеточному метаболизму с образованием фармакологически активной полиглутаминовой формы, также ингибирующей дигидрофолатредуктазу и синтез тимидина. Небольшое количество полиглютамат метотрексата может оставаться в тканях в течение длительного периода времени. Сохранение и пролонгирование действия активных метаболитов препарата различаются в зависимости от типа клеток, тканей и опухолей.

Выведение

Средние значения Т 1/2 при применении метотрексата в дозе менее 30 мг/м 2 составляют 6-7 ч. У пациентов, получающих высокие дозы метотрексата, Т 1/2 составляет от 8 до 17 ч.

От 80 до 90% принятой дозы выводится в неизмененном виде путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции в течение 24 ч. С желчью выводится не более 10% или менее от введенной дозы с последующей реабсорбцией в кишечнике.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

При хронической почечной недостаточности обе фазы выведения препарата могут быть значительно удлинены.

Нарушение функции почек, выраженный асцит или транссудат, а также одновременное применение препаратов, таких как слабые органические кислоты, которые также подвергаются канальцевой секреции, могут значительно увеличить концентрацию метотрексата в сыворотке крови. В соответствии с распределением метотрексат кумулирует в печени, почках и селезенке в виде полиглутаматов и может задерживаться в указанных органах в течение нескольких недель или месяцев.

Показания

— трофобластические опухоли;

— острые лейкозы (особенно лимфобластный и миелобластный варианты);

— нейролейкемия;

— неходжкинские лимфомы, включая лимфосаркому;

— рак молочной железы, плоскоклеточный рак головы и шеи, рак легкого, рак кожи, рак шейки матки, рак вульвы, рак пищевода, рак почки, рак мочевого пузыря, рак яичка, рак яичников, рак полового члена, ретинобластома, медуллобластома;

— остеогенная саркома и саркомы мягких тканей;

— грибовидный микоз (далеко зашедшие стадии);

— тяжелые формы псориаза, псориатический артрит, ревматоидный артрит, дерматомиозит, СКВ, анкилозирующий спондилоартрит (при неэффективности стандартной терапии).

Противопоказания

— выраженная почечная недостаточность (КК<20 мл/мин);

— выраженная печеночная недостаточность;

— злоупотребление алкоголем;

— нарушения со стороны системы кроветворения в анамнезе (в частности, гипоплазия костного мозга, лейкопения, тромбоцитопения или клинически значимая анемия);

— тяжелые острые и хронические инфекционные заболевания, такие как туберкулез и ВИЧ-инфекция;

— сопутствующая вакцинация живыми вакцинами;

— язвы ротовой полости, язвы ЖКТ в активной фазе;

— одновременное применение метотрексата в дозе ≥15 мг/нед. с ;

— беременность;

— период лактации;

— повышенная чувствительность к метотрексату и/или любому другому компоненту препарата;

Дозировка

Метотрексат входит в состав многих схем химиотерапевтического лечения, в связи с чем при выборе пути введения, режима и доз в каждом индивидуальном случае следует руководствоваться данными специальной литературы.

Метотрексат-Эбеве для инъекций может вводиться в/м, в/в, в/а или интратекально.

При трофобластических опухолях - по 15-30 мг в/м, ежедневно в течение 5 дней с интервалом в ≥1 неделю (в зависимости от признаков токсичности). Либо по 50 мг 1 раз в 5 дней с интервалом не менее 1 месяца. Курсы лечения обычно повторяют от 3 до 5 раз до суммарной дозы 300-400 мг.

При солидных опухолях в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами - 30-40 мг/м 2 в/в струйно 1 раз в неделю.

При лейкозах или лимфомах - по 200-500 мг/м 2 путем в/в инфузии 1 раз в 2-4 недели.

При нейролейкемии - по 12 мг/м 2 интратекально в течение 15-30 сек 1 или 2 раза в неделю.

При лечении детей дозу подбирают в зависимости от возраста: детям в возрасте до 1 года назначают 6 мг, детям в возрасте 1 года — 8 мг, детям в возрасте 2 лет — 10 мг, детям старше 3 лет - 12 мг.

Перед введением следует произвести удаление спинномозговой жидкости в объеме, приблизительно равном объему лекарственного средства, которое предполагается ввести.

При применении высокодозной терапии - от 2 до 15 г/м 2 в виде 4-6-часовой в/в инфузии с интервалом в 1-5 недель с обязательным последующим введением кальция фолината, которое обычно начинают через 24 ч после начала инфузии метотрексата и вводят каждые 6 ч в дозе 3-40 мг/м 2 (обычно 15 мг/м 2) и выше в зависимости от концентрации метотрексата в сыворотке крови в течение 48-72 ч.

При ревматоидном артрите начальная доза обычно составляет 7.5 мг 1 раз в неделю, которая вводится одномоментно в/в, в/м по 2.5 мг через каждые 12 ч (всего 3 дозы). Для достижения оптимального эффекта недельная доза может быть повышена, но при этом не должна превышать 20 мг. Когда достигается оптимальный клинический эффект, следует начинать снижение дозы до достижения наиболее низкой эффективной дозы. Оптимальная длительность терапии неизвестна.

При псориазе в/м или в/в струйно в дозах от 10 до 25 мг в неделю. Дозу обычно наращивают постепенно, при достижении оптимального клинического эффекта начинают снижение дозы до достижения наиболее низкой эффективной дозы.

При грибовидном микозе в/м по 50 мг 1 раз в неделю или по 25 мг 2 раза в неделю в течение нескольких недель или месяцев. Снижение дозы или отмена введения препарата определяется реакцией пациента и гематологическими показателями.

Побочные действия

По данным ВОЗ нежелательные эффекты классифицированы в соответствии с их частотой развития следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10 000 до <1/1000), очень редко (<1/10 000); частота неизвестна – по имеющимся данным установить частоту возникновения не представлялось возможным.

Со стороны системы кроветворения: часто - угнетение функции костного мозга (лейкопения, тромбоцитопения, анемия); нечасто - панцитопения; очень редко - тяжелое прогрессирующее угнетение функции костного мозга, агранулоцитоз; частота неизвестна - мегалобластная анемия.

Со стороны центральной нервной системы: часто - сонливость, головная боль, утомляемость; нечасто - депрессия, спутанность сознания, изменение настроения; редко - при применении метотрексата в низких дозах - транзиторные небольшие нарушения когнитивных функций, необычные ощущения в области черепа; очень редко - боль, миастения или парестезии в конечностях, извращение вкуса (металлический привкус во рту), эпилептические припадки, менингизм, паралич, бессонница.

Со стороны органов чувств: часто - нарушения зрения; нечасто - раздражение глаз; редко - конъюнктивит.

Со стороны дыхательной системы: часто - хронический интерстициальный пневмонит (симптомы, свидетельствующие о потенциально серьезном повреждении легких при интерстициальном пневмоните: сухой, непродуктивный кашель, укорочение дыхания, повышение температуры тела); нечасто - альвеолит, плевральный выпот; редко - фиброз легких, пневмоцистная пневмония, бронхиальная астма; очень редко - плевральная боль и утолщение листков плевры (при лечении метотрексатом в высоких дозах), острый отек легких.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - стоматит, тошнота, воспаление слизистых оболочек, потеря аппетита, диспепсия, анорексия, значительное увеличение активности печеночных трансаминаз; часто - диарея, изъязвление слизистой ротовой полости; нечасто - энтерит, рвота, цирроз печени, фиброз печени, стеатоз печени; редко - изъязвление слизистой оболочки ЖКТ; очень редко - синдром мальабсорбции, токсический мегаколон.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - воспаление и изъязвление мочевого пузыря, нарушение функции почек, расстройства мочеиспускания; редко - почечная недостаточность, олигурия, анурия, нарушения электролитного баланса.

Со стороны кожных покровов: часто - экзантема, эритема, зуд; нечасто - фоточувствительность, алопеция, опоясывающий лишай, васкулит, герпетиформные высыпания на коже, крапивница; редко - усиление пигментации; очень редко - синдром Стивенса-Джонсона, эпидермальный некролиз (синдром Лайелла). При воздействии ультрафиолетовой радиации усиление псориатических поражений кожи, усиление пигментации ногтей, острая паронихия, фурункулез и гидраденит.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - артралгия, миалгия, остеопороз.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - васкулит, кровотечения различной локализации; нечасто - выпот в полость перикарда; редко - тампонада сердца, носовые кровотечения.

Со стороны иммунной системы: очень часто - снижение сопротивляемости к инфекциям, фарингит; нечасто - гипогаммаглобулинемия; редко - сепсис; очень редко - анафилактические реакции, увеличение числа ревматоидных узелков.

Со стороны репродуктивной системы: нечасто - изъязвление и воспаление влагалища; очень редко - потеря либидо, импотенция, олигоспермия, расстройства менструального цикла, влагалищные выделения.

Прочие: часто - озноб, недомогание, лихорадка, некроз; редко - ухудшение заживления ран. При в/м введении - ощущение жжения или повреждение тканей (образование стерильного абсцесса, деструкция жировой ткани) в месте инъекции; очень редко - доброкачественные, злокачественные и неспецифические новообразования (включая кисты и полипы), лимфомы, которые в некоторых случаях регрессируют после отмены метотрексата; частота неизвестна - диабет, другие метаболические нарушения, внезапная смерть.

Неблагоприятные реакции при интратекальном введении метотрексата

Острые: химический арахноидит, проявляющийся головной болью, болью в спине или плечах, ригидностью мышц задней части шеи и лихорадкой.

Подострые: парез (обычно транзиторный), параплегия, нарушение функции мозжечка.

Хронические: лейкоэнцефалопатия, проявляющаяся раздражительностью, спутанностью сознания, атаксией, мышечной пластичностью, иногда конвульсиями, деменцией, сонливостью, коматозным состоянием, в редких случаях с летальным исходом. При комбинировании лучевой терапии на область черепа и интратекального введения метотрексата возрастает частота случаев развития лейкоэнцефалопатии.

Передозировка

Симптомы: главным образом наблюдаются симптомы, связанные с угнетением системы кроветворения.

Лечение: специфическим антидотом метотрексата является кальция фолинат. Он нейтрализует неблагоприятные токсические эффекты.

При случайной передозировке не позже чем через час после введения метотрексата вводят кальция фолинат (в/в или в/м) в дозе, равной или превышающей дозу метотрексата. Введение кальция фолината продолжают до снижения концентрации метотрексата в сыворотке крови ниже уровня 10 -7 ммоль/л.

При значительной передозировке может потребоваться гидратация организма и ощелачивание мочи (рH более 7) для предотвращения выпадения осадка метотрексата и/или его метаболитов в почечных канальцах. Гемодиализ и перитонеальный диализ не улучшают элиминации метотрексата. Обеспечить эффективный клиренс метотрексата позволяет интенсивный интермиттирующий гемодиализ с использованием высокопроницаемых ("high-flux") диализаторов.

При передозировке при интратекальном введении, сразу следует произвести повторные люмбальные пункции для обеспечения быстрого дренажа спинномозговой жидкости, возможно нейрохирургическое вмешательство с вентрикулолюмбальной перфузией. Все эти процедуры следует выполнять на фоне интенсивной поддерживающей терапии и системного введения больших доз кальция фолината.

Лекарственное взаимодействие

Вероятность гепатотоксичного действия метотрексата возрастает в случае регулярного употребления алкоголя и сопутствующего приема других гепатотоксичных препаратов.

При комбинированной терапии метотрексатом и лефлуномидом возрастает частота развития панцитопении и гепатотоксичных эффектов.

Антибиотики для перорального применения (тетрациклины, хлорамфеникол и неабсорбируемые антибиотики широкого спектра действия) могут снижать всасывания метотрексата в ЖКТ и вмешиваться в энтерогепатическую циркуляцию вследствие ингибирования микрофлоры кишечника или угнетения бактериального метаболизма.

Пенициллины, ципрофлоксацин, цефалотин, гликопептиды могут снижать почечный клиренс метотрексата, вследствие чего может повышаться его концентрация в сыворотке крови и усиливаться токсическое действие на систему кроветворения и ЖКТ.

Пробенецид, слабые органические кислоты (например, "петлевые" диуретики) и пиразолы (фенилбутазон) могут замедлять элиминацию метотрексата, вследствие чего может повышаться его концентрация в сыворотке крови и усиливаться гематологическая токсичность.

Риск токсических эффектов метотрексата повышается в случае комбинированного применения с НПВС или салицилатами.

При сопутствующей терапии препаратами, которые могут оказывать неблагоприятное действие на костный мозг (например, сульфаниламидами, триметопримом/сульфаметоксазолом, хлорамфениколом, пириметамином) , следует принимать во внимание возможность развития более выраженных гематологических нарушений.

При сопутствующей терапии препаратами, вызывающими дефицит фолатов (например,триметопримом/сульфаметоксазолом), токсическое действие метотрексата может усиливаться.

Одновременное использование непрямых антикоагулянтов и (холестирамин) усиливает токсичность метотрексата.

При комбинированном применении противоревматических препаратов (например, соли золота, пеницилламины, гидроксихлорохины, азатиоприны, циклоспорины) и метотрексата токсическое действие последнего не усиливается. В случае одновременного применения сульфасалазина и метотрексата действие последнего может потенцироваться вследствие ингибирования синтеза фолиевой кислоты.

При совместном применении метотрексата и ингибиторов протонной помпы (например, омепразола или пантопразола) почечная элиминация метотрексата может задерживаться, а пантопразол может ингибировать почечную элиминацию метаболита 7-гидроксиметотрексата, что в одном случае сопровождалось развитием миалгии и тремора.

В период лечения метотрексатом следует избегать чрезмерного употребления напитков, содержащих кофеин и теофиллин (кофе, сладкие напитки, содержащие кофеин, черный чай). Метотрексат снижает клиренс теофиллина.

Необходимо принимать во внимание фармакокинетическое взаимодействие между метотрексатом и флуклоксациллином и антиконвульсантами (снижается концентрация метотрексата в крови), 5-фторурацилом (увеличивается период полувыведения 5-фторурацила).

В случае совместного применения с другими цитостатиками клиренс метотрексата может снижаться.

Витаминные препараты или препараты железа для перорального применения, содержащие фолиевую кислоту , могут изменять ответ на терапию метотрексатом.

При смешивании растворов метотрексата с , дроперидолом, идарубицином, метоклопрамида гидрохлоридом, гепарином, преднизолона натрия фосфатом и прометазина гидрохлоридом возможно выпадение осадка или помутнение раствора.

Вследствие конкурентного связывания с сывороточным альбумином при одновременном применении метотрексата фенилбутазонами, фенитоином, токсичность метотрексата может быть увеличена.

У нескольких пациентов с псориазом или грибовидным микозом, получавших лечение метотрексатом в комбинации с PUVA-терапией (метоксален и ультрафиолетовое облучение) был выявлен рак кожи.

Следует соблюдать осторожность при одновременном введении эритроцитарной массы и метотрексата.

Сочетание с радиотерапией может увеличивать риск некроза мягких тканей.

Метотрексат может снижать иммунологический ответ на вакцинацию. При одновременном введении с живой вакциной могут развиться тяжелые антигенные реакции.

L-аспарагиназа является антагонистом метотрексата.

Проведение анестезии с использованием динитрогена оксида может привести к развитию непредсказуемой тяжелой миелосупрессии и стоматита.

Амиодарон может способствовать изъязвлению кожи.

Парентеральное применение ацикловира на фоне интратекального введения метотрексата повышает риск развития неврологических нарушений.

Особые указания

Метотрексат может быть назначен исключительно онкологом, имеющим опыт проведения антинеопластической химиотерапии. Принимая во внимание риск развития тяжелых токсических реакций, в том числе с летальным исходом, врач обязан подробно проинформировать пациента о возможном риске и необходимых мерах безопасности.

При выявлении у пациента значимого количества жидкости в плевральных полостях или асцита следует эвакуировать жидкость путем дренирования перед началом терапии метотрексатом либо отказаться от применения метотрексата.

Появление симптомов токсического поражения пищеварительной системы, наиболее ранним из которых является стоматит, требует временного прекращения терапии метотрексатом в виду высокого риска развития геморрагического энтерита и перфорации кишечника с летальным исходом в случае продолжения терапии.

В процессе лечения метотрексатом пациенты должны находиться под тщательным наблюдением с целью своевременного выявления признаков возможного токсического действия и неблагоприятных эффектов. Учитывая риск тяжелых или даже фатальных токсических реакций, пациенты должны быть подробно проинформированы о возможных осложнениях и рекомендуемых мерах предосторожности.

Перед началом лечения метотрексатом или при возобновлении терапии после перерыва необходимо проводить клинический анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов, оценивать активность печеночных ферментов, концентрацию билирубина, альбумина сыворотки, а также рентгенографическое исследование органов грудной клетки и функциональные почечные тесты. При наличии клинических показаний назначают исследования с целью исключения туберкулеза и гепатита.

В процессе лечения метотрексатом (ежемесячно в первые 6 месяцев и не реже, чем каждые 3 месяца в дальнейшем, при повышении доз целесообразно увеличивать частоту обследований) проводят следующие исследования:

1. Обследование ротовой полости и горла для выявления изменений слизистых оболочек.

2. Анализ крови с определением лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов. Даже при применении в обычных терапевтических дозах метотрексат может внезапно вызвать угнетение системы кроветворения. В случае значительного снижения количества лейкоцитов или тромбоцитов лечение метотрексатом немедленно прекращают и назначают симптоматическую поддерживающую терапию. Пациенты должны быть проинструктированы о необходимости немедленно сообщать врачу о любых признаках и симптомах, свидетельствующих о развитии инфекции. При сопутствующей терапии гематотоксичными препаратами (например, лефлуномидом), необходимо внимательно следить за количеством лейкоцитов и тромбоцитов в крови.

3. Функциональные печеночные пробы . Особое внимание необходимо уделять выявлению признаков повреждения печени. Лечение метотрексатом не следует начинать или необходимо приостанавливать в случае любых отклонений результатов функциональных печеночных тестов или биопсии печени. Обычно показатели нормализуются в течение двух недель, после чего лечение по решению врача может быть возобновлено. При применении метотрексата по ревматологическим показаниям нет оснований для проведения биопсии печени с целью мониторинга гепатотоксичного действия препарата. При лечении больных псориазом необходимо оценивать целесообразность проведения биопсии печени до или в процессе лечения метотрексатом, исходя из современных научных рекомендаций. При такой оценке следует дифференцировать пациентов без факторов риска и пациентов группы риска (например, ранее злоупотреблявших алкоголем, со стойко повышенным уровнем активности печеночных ферментов, заболеваниями печени в анамнезе, наследственными заболеваниями печени в семейном анамнезе, больных сахарным диабетом, тучных пациентов, а также ранее принимавших гепатотоксичные препараты или контактировавших с гепатотоксичными химическими веществами). В случае стойкого повышения активности печеночных ферментов необходимо снижать дозы или прекращать лечение метотрексатом.

Поскольку метотрексат оказывает токсическое действие на печень, в период лечения препаратом не следует без явной необходимости назначать другие гепатотоксичные препараты. Также следует избегать или сильно снизить потребление алкоголя. Особенно внимательно контролировать активность печеночных ферментов следует у пациентов, получающих сопутствующую терапию другими гепатотоксичными и гематотоксичными препаратами (в частности, лефлуномидом).

4. Функциональные почечные пробы и исследование мочи . Поскольку метотрексат экскретируется преимущественно почками, у пациентов с нарушениями функции почек может наблюдаться повышение концентрации метотрексата в крови, следствием чего могут быть тяжелые побочные реакции. Необходимо тщательно контролировать состояние пациентов, у которых возможны нарушения функции почек (например, пожилых пациентов). Это особенно важно в случае сопутствующей терапии препаратами, снижающими экскрецию метотрексата, оказывающими неблагоприятное действие на почки (в частности, НПВП) или на систему кроветворения. Дегидратация также может потенцировать токсическое действие метотрексата.

5. Исследование дыхательной системы . Необходимо внимательно следить за симптомами возможного развития нарушений функции легких и, при необходимости, назначать исследование функции легких. Легочные заболевания требуют быстрой диагностики и отмены метотрексата. Появление в период лечения метотрексатом соответствующей симптоматики (особенно сухого, непродуктивного кашля) или развитие неспецифического пневмонита могут свидетельствовать о потенциальной опасности поражения легких. В таких случаях метотрексат отменяют и тщательно обследуют пациента. Хотя клиническая картина может варьировать, у типичного пациента с легочным заболеванием, вызванным применением метотрексата, наблюдается повышение температуры тела, кашель с одышкой, гипоксемия, а также легочные инфильтраты на рентгеновских снимках. При дифференциальной диагностике следует исключать инфекционные заболевания. Поражение легких может наблюдаться при лечении метотрексатом в любых дозах.

6. Поскольку метотрексат оказывает воздействие на иммунную систему, он может изменять реакцию на вакцинацию и влиять на результаты иммунологических тестов. Особая осторожность необходима при лечении пациентов с неактивными, хроническими инфекциями (такими как опоясывающий лишай, туберкулез, гепатит В или С) ввиду их возможной активации. В период лечения метотрексатом не следует проводить вакцинацию живыми вакцинами.

При повышении температуры тела (более 38°C) элиминация метотрексата значительно замедляется.

Метотрексат может повышать риск развития новообразований (главным образом лимфом). Злокачественные лимфомы могут развиваться и у пациентов, получающих метотрексат в низких дозах. В таких случаях препарат отменяют. Если спонтанной регрессии лимфомы не наблюдается, назначают терапию цитотоксическими препаратами.

До начала лечения Метотрексатом-Эбеве необходимо исключить беременность. Метотрексат обладает эмбриотоксическим действием, способствует прерыванию беременности и формированию аномалий развития плода. Терапия метотрексатом сопровождается угнетением сперматогенеза и овогенеза, что может приводить к снижению фертильности. После отмены терапии метотрексатом названные эффекты спонтанно регрессируют. В период терапии метотрексатом и на протяжении 6 месяцев после ее завершения пациентам рекомендуется использовать меры контрацепции. Следует проинформировать пациентов репродуктивного возраста, а также их партнеров о возможном влиянии метотрексата на репродуктивность и развитие.

Хорошо известны жизнеугрожающие последствия интратекального введения метотрексата, поэтому в каждом индивидуальном случае необходимо оценивать соотношение риска и ожидаемой пользы от терапии. При появлении первых признаков серьезных побочных эффектов препарат отменяют.

При терапии высокими дозами возможно выпадение осадка метотрексата или его метаболитов в почечных канальцах. В таких случаях в качестве профилактики данного осложнения рекомендуется проведение инфузионной терапии и защелачивания мочи до достижения рН 6.5-7.0 посредством перорального или внутривенного введения (5 таб. по 625 мг каждые 3 ч) или ацетазоламида (500 мг перорально 4 раза/сут).

Метотрексат-Эбеве не содержит консервантов, поэтому допускается только однократный отбор препарата из контейнера, а неиспользованные растворы должны быть утилизированы.

Растворы для инфузий с концентрацией метотрексата 0.1 мг/мл или 3 мг/мл, приготовленные путем разведения Метотрексата-Эбеве 0.9% раствором натрия хлорида, 5% раствором глюкозы, 10% раствором глюкозы, а также лактатным раствором Рингера, являются физически и химически стабильными по меньшей мере в течение 24 ч в случае хранения в защищенном от света месте, при температуре 5±3°C или комнатной температуре (20-25°C). С микробиологической точки зрения раствор для инфузий следует вводить сразу же после приготовления.

Метотрексат-Эбеве нельзя смешивать с другими лекарственными препаратами в одном инфузионном мешке или флаконе.

При манипуляциях с растворами метотрексата необходимо соблюдать правила обращения с цитотоксическими веществами. Беременные медицинские работники не должны работать с препаратом.

Следует принимать меры для предотвращения попадания растворов метотрексата на кожу и слизистые оболочки. Если препарат все же попал на кожу или слизистые оболочки, пораженный участок немедленно промывают большим количеством воды.

Остатки препарата, все инструменты и материалы, которые использовались для приготовления растворов для инфузии Метотрексат-Эбеве, должны уничтожаться в соответствии со стандартной больничной процедурой утилизации отходов цитотоксических веществ, с учетом действующих нормативных актов уничтожения опасных отходов.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Из-за вероятности проявления побочных эффектов, таких как сонливость, головная боль и спутанность сознания, следует соблюдать осторожность при занятиях потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Беременность и лактация

Прием метотрексата в период беременности может вызывать серьезные пороки развития плода (увеличение частоты пороков развития черепа, сердечно-сосудистой системы и конечностей в 14 раз), поэтому Метотрексат-Эбеве противопоказан во время беременности.

Если во время лечения метотрексатом наступила беременность, необходимо проконсультироваться со специалистами касательно риска неблагоприятного воздействия метотрексата на плод.

Пациенты репродуктивного возраста (и женщины, и мужчины) должны пользоваться эффективными средствами контрацепции во время и, по меньшей мере, в течение 6 месяцев после окончания лечения Метотрексатом-Эбеве.При нарушениях функции печени препарат следует принимать с осторожностью.

Противопоказано применение препарата при выраженной печеночной недостаточности.

Применение в пожилом возрасте

У пожилых пациентов препарат применяют с осторожностью.

Условия отпуска из аптек

Препарат отпускается по рецепту.

Условия и сроки хранения

Препарат следует хранить в недоступном для детей, защищенном от света месте при температуре от 15-25°С. Срок годности - 3 года.

L01BA01 Метотрексат

Фармакологическая группа

Антиметаболиты

Состав и форма выпуска

1 таблетка содержит метотрексата 2,5; 5 или 10 мг; в полипропиленовых флаконах по 50 шт., в коробке 1 флакон.1 мл раствора для инъекций — 10 мг; во флаконах по 1 или 5 мл, в коробке 1 флакон.1 мл концентрата для приготовления инфузий — 100 мг; во флаконах по 5, 10 или 50 мл, в коробке 1 флакон.

Фармакологическое действие

Фармакологическое воздействие - цитостатическое, противоопухолевое.

Считается антиметаболитом-антагонистом фолиевой кислоты. Ингибирует дигидрофолатредуктазу и подавляет образование тетрагидрофолата, участвующего в биосинтезе нуклеиновых кислот (перенос одноуглеродистых фрагментов).

Фармакодинамика

Подавляет митоз, рост активно пролиферирующих тканей (в т.ч. костного мозга), тормозит прогрессирование опухолей.

Показания препарата Метотрексат-Эбеве

Острый лимфолейкоз, лимфогранулематоз, рак головы и шеи (плоскоклеточный), легкого, молочной железы; опухоли яичка и яичников; хорионэпителиома, саркомы мягких тканей, остеосаркома, саркома Юинга; ретинобластома; трофобластическая болезнь (моно- и комбинированная терапия), аутоиммунные заболевания, псориаз (при рефрактерности к др. видам лечения).

Противопоказания

Гиперчувствительность, нарушения функции печени и почек; гипоплазия костного мозга, лейкопения, тромбоцитопения, анемия; инфекционные заболевания; язвы в полости рта и ЖКТ, послеоперационные состояния, беременность, кормление грудью.

Применение при беременности и кормлении грудью

Противопоказано. На время лечения надлежит прекратить грудное вскармливание.

Побочные действия

Тошнота, рвота, затрудненное глотание, гингивит, стоматит, изъязвления слизистых оболочек ЖКТ, геморрагии и др. нарушения со стороны пищеварительной системы и функции печени, миелосупрессия, иммуносупрессия, расстройства мочеполовой системы (нарушения мочеиспускания, электролитного баланса, детородной функции); кожные проявления (эритема, алопеция, акне и др.); головная боль, судороги и др. признаки поражения ЦНС, аллергические реакции.

Способ применения и дозы

Внутрь, перед едой, не разжевывая, запивая водой; в/м, в/в (болюс, инфузия), в/а, интратекально (субарахноидально). Дозировки подбирают индивидуально, в зависимости от заболевания, общего состояния и картины крови больного. Дозировки выше 100 мг/м2 поверхности тела вводят только в/в капельно (раствор или концентрат изначально разбавляют 5% раствором глюкозы до уровня 10 мг (500-1000 мл) и под защитой кальция фолината. Интратекально — 0,2-0,5 мг/кг (8-12 мг/м2) каждые 2-3 дня; после исчезновения (или уменьшения) симптомов интервал между введениями увеличивается до 1 нед, затем — до 1 мес; профилактически — каждые 6-8 нед. При псориазе, псориатическом артрите, аутоиммунных заболеваниях — 10-25 мг внутрь, еженедельно (вероятно также в/в или в/м введение в той же дозе); начальная дозировка — 2,5-5 мг, затем дозу увеличивают до 7,5-25 мг/нед (не более 30 мг/нед).

Меры предосторожности

Нужно контролировать состояние слизистой оболочки полости рта, функции печени и почек, периферическую кровь.

Литература

Pongracz N. et al. The tolerability and toxicity of methotrexate in the treatment of malignant bone tumours. Translation of the German original in: Arzneim.Forsch/Drug Res., 37 (I/4): 456-460, 1987.

Условия хранения препарата Метотрексат-Эбеве

В защищенном от света месте, при температуре не выше 25 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности препарата Метотрексат-Эбеве

Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Catad_pgroup Антиметаболиты

Метотрексат Эбеве таблетки - официальная инструкция по применению

Инструкция
по применению лекарственного препарата для медицинского применения

Регистрационный номер:

П N015225/02

Торговое название препарата:

Метотрексат-Эбеве.

Международное непатентованное название:

метотрексат.

Лекарственная форма:

таблетки.

Состав

1 таблетка содержит:

действующее вещество: метотрексат 2,5 мг, 5 мг, 10 мг;
вспомогательные вещества: крахмал кукурузный 20,3/40,6/81,2 мг, кремния диоксид коллоидный 0,8/1,6/3,2 мг, лактозы моногидрат 78,6/157,2/314,4 мг, магния стеарат 1,6/3,2/6,4 мг, целлюлоза микрокристаллическая 16,2/32,4/64,8 мг.

Описание

Таблетки 2,5 мг: круглые плоские таблетки светло-желтого цвета (допускаются вкрапления от желтого до красного цвета).

Таблетки 5 мг: круглые двояковыпуклые таблетки светло-желтого цвета (допускаются вкрапления от желтого до красного цвета) с разделительной риской со скошенными краями с одной стороны.

Таблетки 10 мг: продолговатые двояковыпуклые таблетки светло-желтого цвета (допускаются вкрапления от желтого до красного цвета) с разделительной риской со скошенными краями с одной стороны.

Фармакотерапевтическая группа:

противоопухолевое средство - антиметаболит, иммунодепрессивное средство.

Код АТХ: L01BA01.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Противоопухолевое, цитостатическое средство группы антиметаболитов - аналогов фолиевой кислоты. Ингибирует дигидрофолатредуктазу, участвующую в восстановлении дигидрофолиевой кислоты в тетрагидрофолиевую кислоту (переносчик углеродных фрагментов, необходимых для синтеза пуриновых нуклеотидов и их производных). Тормозит синтез, репарацию ДНК и клеточный митоз (в фазу синтеза). Особо чувствительны к действию метотрексата ткани с высокой пролиферацией клеток: опухолевая ткань, костный мозг, клетки эпителия слизистых оболочек, эмбриональные клетки. Когда клеточная пролиферация злокачественных тканей больше, чем в большинстве нормальных тканей, метотрексат может привести к нарушению роста злокачественных образований без необратимого ущерба для нормальной ткани.

При псориазе увеличивается темп роста кератиноцитов в псориатических бляшках по сравнению с нормальной пролиферацией кожных клеток. Это различие в пролиферации клеток является основой для применения метотрексата для лечения псориаза.

Фармакокинетика

Всасывание при пероральном приеме зависит от дозы. Средняя биодоступность - 60 %. Всасывание снижается при приеме в дозах, превышающих 80 мг/м 2 , возможно, связано с эффектом насыщения. У детей с лейкозом абсорбция варьирует от 23 до 95 %. Время достижения максимальной концентрации препарата при пероральном приеме 4 ч. Пища замедляет всасывание и снижает максимальную концентрацию метотрексата в плазме. Связь с белками плазмы - 50 %, преимущественно с альбумином.

При приеме в терапевтических дозах не проникает через гематоэнцефалический барьер (после интратекального введения в спинномозговой жидкости достигаются высокие концентрации).

Проникает в грудное молоко.

После перорального применения частично метаболизируется кишечной микрофлорой, основная часть - в печени с образованием фармакологически активной полиглутаминовой формы, также ингибирующей дигидрофолатредуктазу и синтез тимидина.

Период полувыведения метотрексата у пациентов, получающих препарат в дозах менее 30 мг/м 2 , в начальной фазе составляет 2-4 ч, а в конечной фазе - 3-10 ч при применении малых и 8-15 ч при применении больших доз препарата. При хронической почечной недостаточности обе фазы выведения метотрексата могут быть значительно удлинены.

Почечная экскреция является основным путем выведения, и зависит от дозы и способа введения. 80 % до 90 % выводится в неизмененном виде путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции в течение 24 ч. Небольшое количество (не более 10 % от введенной дозы) выделяется с желчью, с последующей реабсорбцией в кишечнике.

У детей биодоступность варьирует от 23 % до 95 %. Время достижения максимальной концентрации метотрексата в плазме крови варьирует от 0,67 до 4 ч при приеме дозы 15 мг/м 2 . Абсорбция метотрексата у детей снижается при приеме доз выше 40 мг/м 2 . Период полувыведения составляет 0,7-5,8 ч.

Если во время лечения препаратом Метотрексат-Эбеве наступила беременность, необходимо проконсультироваться со специалистами касательно риска неблагоприятного воздействия препарата на плод. Пациенты репродуктивного возраста (и женщины, и мужчины) должны пользоваться эффективными методами контрацепции во время и, по меньшей мере, в течение 6 месяцев после окончания лечения препаратом Метотрексат-Эбеве.

Препарат Метотрексат-Эбеве проникает в грудное молоко в концентрациях, опасных для младенца. Поэтому в период лечения препаратом грудное вскармливание необходимо прекратить.

Способ применения и дозы

Внутрь, за 1 ч перед или через 1,5-2 ч после приема пищи, не разжевывая. Дозы и сроки лечения устанавливают индивидуально.

Препарат Метотрексат-Эбеве в таблетках применяется при использовании низких доз в виде монотерапии или в сочетании с другими цитотоксическими средствами, гормональной терапией, лучевой терапией и оперативным вмешательством, для лечения широкого спектра неопластических заболеваний, поэтому дозы и схемы лечения могут значительно варьировать. Высокие дозы метотрексата (более 30 мг/м 2) обычно вводят путем внутривенных инфузий продолжительностью не более 24 ч.

Поддерживаюшая терапия острого лимфобластного лейкоза
Поддерживающая терапия в дозе 15 мг/м 2 2 раза в неделю. Для поддерживающей терапии также может быть использована доза 2,5 мг/кг каждые 14 дней в составе комбинированной терапии.

Неходжкинские лимфомы (в составе комплексной терапии)
- по 15-20 мг/м 2 за 1 прием 2 раза в неделю; - по 7,5 мг/м 2 ежедневно в течение 5 дней.

Лечение проводится в несколько курсов с интервалом 7-10 дней.
Рекомендуемая доза препарата Метотрексат-Эбеве в лечении лимфомы Беркитта (этапы I и II) составляет от 10 до 25 мг/сут внутрь в течение от 4 до 8 дней. Лечение может состоять из нескольких курсов, разделенных периодами перерыва от 7 до 10 дней. В III стадии лимфомы Беркитта, препарат Метотрексат-Эбеве обычно применяется в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами.
Рекомендуемая доза для лечения лимфосаркомы стадии III от 0,625 до 2,5 мг/кг/сут в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами.

Трофобластические опухоли
- 15-30 мг внутрь, ежедневно в течение 5 дней с интервалом в одну или более недель (в зависимости от признаков токсичности). Курсы лечения обычно повторяют от 3 до 5 раз.
- по 50 мг 1 раз в 5 дней с интервалом не менее 1 месяца. На курс лечения требуется 300-400 мг.
Эффективность терапии обычно оценивается измерением концентрации хорионического гонадотропина в моче каждые 24 ч.

Грибовидный микоз (кожная Т-клеточная лимфома)
По 5-50 мг один раз в неделю. Снижение дозы и прекращение терапии производят согласно гематологическим показателям и клиническому состоянию пациента.

Ревматоидный артрит
Начальная доза обычно составляет 7,5 мг один раз в неделю, которая принимается одномоментно.
Терапевтический эффект достигается в течение 6 недель, при этом улучшение состояния пациента наступает после дополнительных 12 недель применения препарата или более. При отсутствии ответа на терапию после 6-8 недель и отсутствии токсических симптомов, дозу препарата можно постепенно увеличивать на 2,5 мг в неделю.
Обычно оптимальная доза составляет от 7,5 до 15 мг, при этом доза не должна превышать 20 мг в неделю.
При отсутствии ответа на терапию после 8 недель применения препарата в максимальной дозе, метотрексат следует отменить. При достижении ответа на терапию поддерживающую дозу необходимо снизить до наименьшей возможной. Оптимальная продолжительность терапии в настоящее время не известна, но предварительные данные показывают, что полученный эффект сохраняется в течение 2-х лет при продолжении применения препарата в поддерживающей дозе.
После прекращения терапии симптомы могут возобновиться в течение 3-6 недель.
Рекомендованная доза у детей и подростков с ювенильным хроническим артритом в форме полиартрита составляет 10-15 мг/м 2 площади поверхности тела/неделю. В рефрактерных к терапии случаях недельная доза препарата может быть увеличена до 20 мг/м 2 площади поверхности тела/ неделю. Однако при увеличении дозы показано также увеличение частоты мониторинга состояния пациента.
Пациентов с ювенильным хроническим артритом всегда необходимо направлять в отделение ревматологии, специализирующееся на терапии детей/подростков.

Псориаз
Терапия метотрексатом проводится в дозах от 7,5 до 25 мг один раз в неделю или в качестве альтернативы, запланированную недельную дозу можно разделить на 3 приема с интервалом в 12 ч. Дозу обычно увеличивают постепенно, при достижении оптимального клинического эффекта начинают снижение дозы до достижения наиболее низкой эффективной дозы.

Метотрексат для терапии ревматических заболеваний или заболеваний кожи должен применяться только по схеме один раз в неделю!

Неправильное применение метотрексата может привести к развитию серьезных нежелательных эффектов, в том числе с летальным исходом.

Пациентам с выраженным нарушением функции почек необходима коррекция дозы в зависимости от клиренса креатинина (при клиренсе креатинина 30-50 мл/мин дозу снижают на 50 %, при клиренсе креатинина менее 30 мл/мин метотрексат применять не следует).

Пациентам с выраженными нарушениями функции печени
Метотрексат-Эбеве применяют с осторожностью. Метотрексат нельзя применять при концентрации билирубина в плазме более 5 мг/дл (85,5 мкмоль/л).

Пожилым пациентам (старше 65 лет) может потребоваться снижение доз метотрексата, поскольку с возрастом ухудшается функция печени и почек.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы)
нечасто: лимфома.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы
очень часто: лейкопения, тромбоцитопения;
часто: анемия, панцитопения, агранулоцитоз; нечасто: носовое кровотечение;
редко: мегалобластная анемия;
очень редко: тяжелое прогрессирующее угнетение функции костного мозга, апластическая анемия, лимфаденопатия и лимфопролиферативные заболевания, эозинофилия, нейтропения.

Нарушения со стороны иммунной системы
нечасто: аллергические реакции, анафилактический шок, аллергический васкулит, повышение температуры тела, иммуносупрессия;
очень редко: гипогаммаглобулинемия.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания
нечасто: сахарный диабет.

Нарушения психики
нечасто: депрессия;
редко: транзиторное нарушение когнитивных функций, эмоциональная лабильность.

Нарушения со стороны нервной системы
часто: головная боль, повышенная утомляемость, сонливость, парестезия;
нечасто: развитие гемипареза, вертиго (головокружение), спутанность сознания, судороги;
редко: парез, нарушения речи, включая дизартрию и афазию, лейкоэнцефалопатия;
очень редко: неприятные ощущения в области головы, миастения, боль в конечностях, извращение вкуса (металлический привкус во рту), острый асептический менингит c явлениями менингизма (паралич, рвота), бессонница.
частота неизвестна: звон в ушах.

Нарушения со стороны органа зрения
редко: нарушения зрения (затуманенность зрения, в том числе тяжелые нарушения зрения неясной этиологии);
очень редко: периорбитальный отек, блефарит, слезотечение, фотофобия, конъюнктивит, преходящая слепота, потеря зрения.

Нарушения со стороны сердца
редко: артериальная гипотензия (снижение артериального давления);
очень редко: перикардит, выпот в полость перикарда (включая тампонаду сердца).

Нарушения со стороны сосудов
нечасто: васкулит;
редко: тромбоэмболические осложнения (включая артериальные тромбозы, тромбоз сосудов головного мозга, тромбофлебит, тромбоз глубоких вен, тромбоз вен сетчатки, тромбоэмболию легочной артерии).

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
часто: интерстициальный пневмонит/альвеолит (в том числе фатальный, вне зависимости от дозы и длительности терапии метотрексатом). Симптомы, свидетельствующие о потенциально серьезном повреждении легких при интерстициальном пневмоните: сухой, непродуктивный кашель, одышка, прогрессирующая до одышки в покое, боль в груди, повышение температуры тела. При возникновении данных симптомов лечение метотрексатом должно быть немедленно прекращено, также следует исключить инфекции нижних дыхательных путей.
нечасто: фиброз легких, выпот в плевральную полость;
редко: фарингит, апноэ;
очень редко: хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), реакции, подобные бронхиальной астме (сопровождающиеся кашлем, одышкой, отклонениями в функциональных легочных пробах), пневмония, вызванная Pneumocystis carinii.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
очень часто: стоматит, боль в области живота, потеря аппетита, тошнота и рвота (особенно в первые 24-48 ч после начала лечения);
часто: диарея;
нечасто: изъязвление слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), кровотечение из ЖКТ, панкреатит;
редко: энтерит, гингивит, мелена, синдром мальабсорбции;
очень редко: гематемезис (кровавая рвота), токсический мегаколон;
частота неизвестна: неинфекционный перитонит.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей
очень часто: повышение активности «печеночных» трансаминаз, щелочной фосфатазы, повышение концентрации билирубина в плазме крови;
часто: развитие стеатоза, фиброза или цирроза печени, гипоальбуминемия;
редко: острый гепатит и другие проявления гепатотоксичности;
очень редко: обострение хронического гепатита, острая дистрофия печени (в т.ч. на фоне острого герпетического гепатита), некроз печени, острая печеночная недостаточность.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
часто: экзантема, эритематозная сыпь, зуд кожных покровов;
нечасто: алопеция, мультиформная эритема (в том числе злокачественная экссудативная эритема [синдром Стивенса-Джонсона]), токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), герпетиформные высыпания на коже, некроз кожи, эксфолиативный дерматит, фоточувствительность, крапивница, усиление пигментации кожи, замедление заживления ран;
редко: акне, изъязвления кожи, экхимозы, появление на коже узелков, болезненных эрозий, псориатических бляшек, пигментация ногтей, онихолиз, увеличение размеров ревматоидных узелков;
очень редко: фурункулез, телеангиоэктазия, острая паронихия.
На фоне терапии метотрексатом возможно развитие осложнений со стороны псориатических узелков вследствие воздействия ультрафиолетового излучения.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани
нечасто: артралгия, миалгия, остеопороз;
редко: маршевый (усталостный) перелом;
частота неизвестна: остеонекроз.

Со стороны почек и мочевыводящих путей
очень часто: снижение клиренса креатинина;
нечасто: тяжелая нефропатия, почечная недостаточность, цистит с изъязвлением слизистой оболочки мочевого пузыря, дизурия (расстройства мочеиспускания), олигурия, анурия;
редко: гиперурикемия, повышение концентрации мочевины в плазме крови, повышение концентрации креатинина в плазме крови;
очень редко: азотемия, гематурия, протеинурия.

Влияние на течение беременности, послеродовые и перинатальные состояния
нечасто: аномалии развития плода;
редко: преждевременное прерывание беременности;
очень редко: гибель плода.

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы
нечасто: вагинит и изъязвление слизистой оболочки влагалища;
редко: нарушения менструального цикла;
очень редко: нарушения сперматогенеза или созревания яйцеклетки, импотенция, бесплодие, потеря либидо, преходящая олигоспермия, патологические влагалищные выделения, нарушения менструального цикла, гинекомастия.

Передозировка

Симптомы: главным образом наблюдаются симптомы, связанные с угнетением системы кроветворения и со стороны пищеварительной системы.
Лечение: специфическим антидотом метотрексата является кальция фолинат. Он нейтрализует неблагоприятные токсические эффекты.
При случайной передозировке не позже чем через 4-5 ч после применения метотрексата вводят кальция фолинат (внутривенно или внутримышечно) в дозе, равной или превышающей дозу метотрексата. Введение кальция фолината продолжают до снижения концентрации метотрексата в сыворотке крови ниже 10 ммоль/л.
При значительной передозировке может потребоваться гидратация организма и ощелачивание мочи (рH более 7) для предотвращения выпадения осадка метотрексата и/или его метаболитов в почечных канальцах. Гемодиализ и перитонеальный диализ не улучшают элиминации метотрексата.
Обеспечить эффективный клиренс метотрексата позволяет интенсивный интермиттирующий гемодиализ с использованием высокопроницаемых (“high-flux”) диализаторов.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Антибиотики для перорального применения (тетрациклины, хлорамфеникол, рифаксимин) могут снижать всасывание метотрексата в ЖКТ и вмешиваться в кишечно-печеночную циркуляцию метотрексата вследствие угнетения бактериального метаболизма (ингибирует рост микрофлоры кишечника).

Пенициллины, ципрофлоксацин, цефалотин, гликопептиды могут снижать почечный клиренс метотрексата, вследствие чего может повышаться его концентрация в плазме крови и усиливаться токсическое действие на систему кроветворения и ЖКТ.

Пробенецид, слабые органические кислоты (например, петлевые диуретики) и пиразолы (фенилбутазон) могут замедлять элиминацию метотрексата, вследствие чего может повышаться его концентрация в плазме крови и усиливаться гематологическая токсичность.

Риск токсических эффектов метотрексата повышается в случае комбинированного применения с нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП) или салицилатами, особенно у пациентов с нарушением функции почек. При необходимости одновременного применения следует контролировать периферическую картину крови (подсчет форменных элементов крови) и функцию почек.

При сопутствующей терапии препаратами, которые могут оказывать неблагоприятное действие на костный мозг (например, сульфаниламидами, триметопримом/сульфаметоксазолом, хлорамфениколом, пириметамином), следует принимать во внимание возможность развития более выраженных гематологических нарушений. Описано развитие панцитопении при использовании метотрексата в сочетании с ко-тримоксазолом или пириметамином.

При сопутствующей терапии препаратами, вызывающими дефицит фолатов (например, триметопримом/сульфаметоксазолом), токсическое действие метотрексата может усиливаться.

Одновременное применение непрямых антикоагулянтов и гиполипидемических препаратов (колестирамин) усиливает токсичность метотрексата.

Повышает концентрацию мочевой кислоты в крови, поэтому при лечении пациентов с сопутствующей гиперурикемией и подагрой может потребоваться коррекция дозы противоподагрических средств (аллопуринол, колхицин, сульфинпиразон); применение урикозурических противоподагрических лекарственных средств может увеличивать риск развития нефропатии, связанной с повышенным образованием мочевой кислоты на фоне лечения метотрексатом (при необходимости одновременного применения предпочтительно применять аллопуринол).

При комбинированном применении противоревматических препаратов (например, соли золота, пеницилламины, гидроксихлорохины, азатиоприны, циклоспорины) и метотрексата токсическое действие последнего не усиливается. В случае одновременного применения сульфасалазина и метотрексата действие последнего может потенцироваться вследствие ингибирования синтеза фолиевой кислоты.

При сочетанном применении метотрексата и ингибиторов протонной помпы (например, омепразола или пантопразола) почечная элиминация метотрексата может задерживаться, а пантопразол может ингибировать почечную элиминацию метаболита 7-гидроксиметотрексата, что в одном случае сопровождалось развитием миалгии и тремора.

В период лечения метотрексатом следует избегать чрезмерного употребления напитков, содержащих кофеин и теофиллин (кофе, сладкие напитки, содержащие кофеин, черный чай). Метотрексат снижает клиренс теофиллина.

Необходимо принимать во внимание фармакокинетическое взаимодействие между метотрексатом и флуклоксациллином и противоэпилептическими препаратами (снижается концентрация метотрексата в крови), фторурацилом (увеличивается период полувыведения фторурацила).

В случае сочетанного применения с другими цитостатиками клиренс метотрексата может снижаться.

Лекарственные препараты и другие продукты, содержащие фолиевую или фолиниевую кислоты (в том числе поливитамины) могут снижать эффективность терапии препаратом (одновременно уменьшая токсическое действие метотрексата).

Вследствие конкурентного связывания с белками плазмы крови при одновременном применении метотрексата токсичность метотрексата может быть увеличена на фоне применения дериватов амидопирина, парааминобензойной кислоты, барбитуратов, доксорубицина, пероральных контрацептивов, фенилбутазона, фенитоина, пробенецида, салицилатов, сульфаниламидов, тетрациклинов и транквилизаторов.

У нескольких пациентов с псориазом или грибовидным микозом, получавших лечение метотрексатом в комбинации с ПУВА-терапией (метоксален и ультрафиолетовое облучение) был выявлен рак кожи.

Сочетание с лучевой терапией может увеличивать риск некроза мягких тканей.

Метотрексат может снижать иммунологический ответ на вакцинацию. При одновременном применении с живой вакциной могут развиться тяжелые антигенные реакции.

Аспарагиназа снижает выраженность противоопухолевого действия метотрексата за счет ингибирования репликации клеток.

Проведение анестезии с использованием динитрогена оксида может привести к развитию непредсказуемой тяжелой миелосупрессии и стоматита.

Амиодарон может способствовать изъязвлению кожи. Одновременное применение меркаптопурина и метотрексата увеличивает плазменную концентрацию, и биодоступность первого, вероятно, вследствие ингибирования его метаболизма.

При совместной терапии может потребоваться коррекция дозы меркаптопурина.

Неомицин для приема внутрь может снижать абсорбцию метотрексата для приема внутрь.

Применение колестирамина может нарушать печеночно-кишечную рециркуляцию метотрексата, увеличивая элиминацию препарата.

Препараты, способные вызывать дефицит фолатов (сульфаниламиды, триметоприм/сульфаметоксазол) в организме или снижать тубулярную секрецию (ципрофлоксацин, парааминобензойная кислота, НПВП, пробенецид, салицилаты, сульфаниламиды, слабые органические кислоты) могут усиливать миелосупрессивное действие метотрексата.

Совместное применение метотрексата и глюкокортикостероидов может провоцировать развитие диссеминированной герпетической инфекции, развитие постгерпетической невралгии.

На фоне совместной терапии цитарабином возрастает риск нежелательных явлений со стороны нервной системы, включая головную боль, паралич, кому, инсультоподобные эпизоды.

Особые указания

Принимая во внимание возможность развития тяжелых токсических реакций, в том числе с летальным исходом, врач обязан подробно проинформировать пациента о возможном риске и необходимых мерах предосторожности. Отмена метотрексата не всегда приводит к полному разрешению нежелательных явлений.

В процессе лечения препаратом Метотрексат-Эбеве пациенты должны находиться под тщательным наблюдением с целью своевременного выявления признаков возможного токсического действия и неблагоприятных эффектов. При применении препарата по неонкологическим показаниям, следует обратить особое внимание пациента на то, что препарат принимается не ежедневно, а один раз в неделю.

Перед началом лечения препаратом Метотрексат-Эбеве или при возобновлении терапии после перерыва необходимо проводить клинический анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов, оценивать активность «печеночных» трансаминаз, концентрацию билирубина, альбумина плазмы крови, концентрацию мочевой кислоты в плазме крови, функцию почек (азот мочевины, клиренс креатинина и/или креатинин плазмы крови), а также рентгенографическое исследование органов грудной клетки. При наличии клинических показаний назначают исследования с целью исключения туберкулеза и вирусных гепатитов.

У пожилых пациентов описано развитие мегалобластной анемии на фоне продолжительной терапии метотрексатом.

1. Обследование ротовой полости и глотки для выявления изменений слизистых оболочек.

2. Анализ крови с определением лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов.
Даже при применении в обычных терапевтических дозах метотрексат может внезапно вызвать угнетение кроветворения.
В случае значительного снижения количества лейкоцитов или тромбоцитов лечение препаратом Метотрексат-Эбеве немедленно прекращают и назначают симптоматическую поддерживающую терапию. Пациенты должны быть проинструктированы о необходимости немедленно сообщать врачу о любых признаках и симптомах, свидетельствующих о развитии инфекции. При сопутствующей или ранее проводившейся терапии гематотоксичными препаратами (например, лефлуномидом), лучевой терапии необходимо внимательно следить за количеством лейкоцитов и тромбоцитов в крови. При необходимости целесообразно выполнение биопсии костного мозга.

3. Функциональные печеночные пробы. На фоне продолжительного применения метотрексата возможно развитие острого гепатита и явлений хронической гепатотоксичности (фиброз и цирроз печени). Особое внимание необходимо уделять выявлению признаков повреждения печени. Лечение препаратом Метотрексат-Эбеве не следует начинать или необходимо приостанавливать в случае выявления отклонений результатов функциональных печеночных тестов или биопсии печени. На фоне терапии препаратом возможно 2-3 кратное транзиторное повышение активности «печеночных» трансаминаз, как правило, бессимптомное. Как правило, это не является поводом для изменения схемы лечения, обычно показатели нормализуются в течение двух недель, после чего лечение по решению врача может быть возобновлено. Однако, в случае выявления стойкого повышения активности «печеночных» трансаминаз необходимо снижение дозы или отмена лечения препаратом Метотрексат-Эбеве. Поскольку препарат Метотрексат-Эбеве оказывает токсическое действие на печень, в период лечения препаратом не следует без явной необходимости применять другие гепатотоксичные препараты. Также следует избегать или сильно снизить потребление этанола.

Особенно внимательно контролировать активность «печеночных» ферментов следует у пациентов, получающих сопутствующую терапию другими гепатотоксичными и гематотоксичными препаратами (в частности, лефлуномидом).

В случае продолжительного лечения, особенно тяжелых форм псориаза, включая псориатический артрит, вследствие возможного гепатотоксического действия метотрексата, учитывая, что фиброзные и/или цирротические изменения могут развиваться на фоне нормальных печеночных проб, биопсия печени необходима в следующих случаях:
1. У пациентов без факторов риска до достижения суммарной кумулятивной дозы 1,0-1,5 г биопсия печени не показана.
2. На фоне присутствия таких факторов риска, как злоупотребление алкоголем, персистирующее повышение активности «печеночных» трансаминаз, хронический вирусный гепатит, семейный анамнез заболевания печени, а также для пациентов с менее значимыми факторами риска, такими как сахарный диабет, ожирение, анамнестические данные о воздействии гепатотоксических лекарственных средств/химических веществ, биопсия печени должна быть выполнена через 2-4 месяца после начала лечения. После достижения суммарной кумулятивной дозы в 1,0-1,5 г рекомендуется повторная биопсия печени.

Биопсия печени не показана у пожилых пациентов; у пациентов с активными острыми заболеваниями (например, дыхательной системы); у пациентов с наличием противопоказаний к биопсии печени (например, нестабильная гемодинамика, изменение параметров коагулограммы); у пациентов с неблагоприятным прогнозом в отношении продолжительности жизни.

Если при биопсии печени выявляются только изменения небольшой выраженности (степень I, II или IIIa по шкале Roenigk) возможно продолжение терапии метотрексатом, при условии тщательного наблюдения за состоянием пациента. Препарат должен быть отменен в случае выявления умеренных или выраженных изменений (IIIb и IV степень по шкале Roenigk), или в случае отказа от биопсии печени пациента, у которого наблюдается персистирующее повышение активности «печеночных» трансаминаз. В случае выявления умеренного фиброза или цирроза печени метотрексат должен быть отменен, в случае фиброза минимальной выраженности рекомендуется повторная биопсия печени через 6 месяцев. Такие изменения как жировая дистрофия печени или слабо выраженное воспаление портальных вен являются достаточно частой находкой при биопсии печени у пациентов, получающих метотрексат. Хотя выявление таких изменений, как правило, не является поводом для принятия решения о нецелесообразности или отмены терапии метотрексатом, следует соблюдать осторожность при лечении таких пациентов.

4. Функциональные почечные пробы и исследование мочи.
Поскольку препарат Метотрексат-Эбеве экскретируется преимущественно почками, у пациентов с нарушениями функции почек может наблюдаться повышение концентрации метотрексата в плазме крови, следствием чего могут быть тяжелые побочные реакции. Необходимо тщательно контролировать состояние пациентов, у которых возможны нарушения функции почек (например, пожилых пациентов). Это особенно важно в случае сопутствующей терапии препаратами, снижающими экскрецию метотрексата, оказывающими неблагоприятное действие на почки (в частности, НПВП) или на систему кроветворения. Описаны случаи развития тяжелых побочных эффектов у пациентов, принимавших НПВП на фоне терапии метотрексатом (особенно, в высоких дозах), включая случаи развития тяжелого угнетения костномозгового кроветворения, апластической анемии, поражения ЖКТ и летального исхода.

5. Обследование дыхательной системы.
Необходимо внимательно следить за симптомами возможного развития нарушений функции легких и, при необходимости, назначать соответствующие исследования для контроля функции легких. Появление в период лечения препаратом Метотрексат- Эбеве соответствующей симптоматики (особенно сухого, непродуктивного кашля) или развитие неспецифического пневмонита могут свидетельствовать о потенциальной опасности поражения легких. В таких случаях препарат Метотрексат-Эбеве следует отменить и провести тщательное обследование пациента. Хотя клиническая картина может варьировать, в типичных случаях, когда симптомы со стороны дыхательной системы вызваны применением препарата Метотрексат-Эбеве, наблюдается повышение температуры тела, кашель с одышкой, гипоксемия, а также легочные инфильтраты на рентгеновских снимках. Поражение легких, вызванное применением метотрексата, может возникать вне зависимости от давности применения препарата, используемых доз (описаны случаи развития поражения легких при применении метотрексата в низких дозах, в том числе 7,5 мг/неделю). При дифференциальной диагностике следует исключить инфекционную природу заболевания. На фоне терапии метотрексатом возможно развитие потенциально опасных (вплоть до летального исхода) оппортунистических инфекций, включая пневмоцистную пневмонию. В случае развития симптомов со стороны дыхательной системы у пациента, получающего метотрексат, следует исключить пневмонию, вызванную Pneumocystis carinii.

В случае увеличения дозы препарата частота обследований должна быть увеличена.
Вследствие иммунодепрессивного действия метотрексата, необходим отказ от иммунизации (если она не одобрена врачом) во время лечения препаратом и в интервале от 3 до 12 месяцев после завершения приема препарата; членам семьи больного, проживающим с ним, следует отказаться от иммунизации пероральной вакциной против полиомиелита (пациенту следует избегать контактов с людьми, получившими вакцину против полиомиелита, или носить защитную маску, закрывающую нос и рот).

Если на фоне терапии метотрексатом отмечаются явления стоматита или диареи, кровохарканья, мелены или появления примесей крови в стуле, необходимо немедленно отменить препарат вследствие высокого риска развития потенциально фатальных осложнений, таких как геморрагический энтерит и прободение стенки кишечника.

Такие симптомы, как лихорадка, боль в горле, гриппоподобные симптомы, изъязвление слизистой оболочки полости рта, выраженная общая слабость, кровохарканье, геморрагическая сыпь могут быть предвестниками развития жизнеугрожающих осложнений.

При выявлении у пациента состояний, приводящих к накоплению значимого количества жидкости в полостях тела (гидроторакс, асцит), учитывая удлинение периода полувыведения препарата у таких пациентов, терапию препаратом Метотрексат-Эбеве следует проводить с осторожностью, перед началом терапии препаратом жидкость следует эвакуировать путем дренирования, либо отказаться от применения препарата.

Особую осторожность следует соблюдать при лечении пациентов с инсулин-зависимым сахарным диабетом, так как описаны случаи развития цирроза печени без предшествующего повышения активности «печеночных» трансаминаз.

Как и другие цитотоксические препараты, метотрексат может вызывать развитие синдрома лизиса опухоли у пациентов с интенсивно растущими злокачественными новообразованиями. Для предотвращения развития данного осложнения необходимо предпринимать соответствующие меры поддерживающей терапии.

Применение метотрексата в сочетании с лучевой терапией может приводить к повышению риска развития некроза мягких тканей или остеонекроза.

Следует особенно тщательно контролировать состояние пациентов с предшествующей лучевой терапией, а также нарушенным общим состоянием.

Дегидратация также может потенцировать токсическое действие препарата Метотрексат-Эбеве, поэтому при развитии состояний, которые могут привести к развитию дегидратации (выраженная рвота, диарея) терапию метотрексатом следует прервать до разрешения этих состояний.

Описаны случаи развития лейкоэнцефалопатии у пациентов, получающих терапию высокими дозами метотрексата, в том числе перорально, в сочетании с кальция фолинатом (без предшествующей лучевой терапии на область головы).

При применении метотрексата по поводу острого лимфолейкоза может отмечаться появление боли в левой эпигастральной области, вследствие развития воспалительного процесса в капсуле селезенки на фоне распада опухолевых клеток.

Следует соблюдать особую осторожность при применении метотрексата у пациентов с активными инфекциями. Применение метотрексата у пациентов с синдромом иммунодефицита противопоказано.

При повышении температуры тела (более 38 ≥C) элиминация метотрексата значительно замедляется. Препарат Метотрексат-Эбеве может повышать риск развития новообразований (главным образом лимфом). Злокачественные лимфомы могут развиваться и у пациентов, получающих препарат Метотрексат-Эбеве в низких дозах. В таких случаях препарат следует отменить. Если спонтанной регрессии лимфомы не наблюдается, назначают терапию другими цитотоксическими препаратами.

До начала лечения препаратом Метотрексат-Эбеве необходимо исключить беременность.

Препарат Метотрексат-Эбеве обладает эмбриотоксическим действием, способствует прерыванию беременности и формированию аномалий развития плода. Терапия препаратом Метотрексат- Эбеве сопровождается угнетением сперматогенеза и овогенеза, что может приводить к снижению фертильности. После отмены терапии препаратом названные эффекты спонтанно регрессируют. В период терапии препаратом Метотрексат-Эбеве и на протяжении шести месяцев после ее завершения пациентам рекомендуется использовать меры контрацепции.

Следует проинформировать пациентов репродуктивного возраста, а также их партнеров о возможном влиянии препарата Метотрексат- Эбеве на репродуктивность и развитие плода. Мужчины репродуктивного возраста должны быть предупреждены об имеющихся рисках, не рекомендуется отцовство во время лечения и в течение 6 месяцев после отмены препарата. Поскольку в процессе лечения возможно развитие необратимого бесплодия, мужчинам следует рассмотреть возможность крио-сохранения спермы в банке перед началом лечения.

На фоне применения метотрексата повышается вероятность развития дерматита и ожогов кожных покровов под действием солнечного и ультрафиолетового облучения (УФ). Не следует подвергать незащищенную кожу слишком длительному солнечному облучению или злоупотреблять лампой УФ- облучения (возможна реакция фотосенсибилизации). У пациентов с псориазом возможно обострение заболевания на фоне УФ-облучения во время лечения метотрексатом.

При терапии высокими дозами возможно выпадение осадка метотрексата или его метаболитов в почечных канальцах. В таких случаях в качестве профилактики данного осложнения рекомендуется проведение инфузионной терапии и защелачивания мочи до достижения рН 6,5-7,0 посредством перорального (5 таблеток по 625 мг каждые 3 часа) или внутривенного введения натрия бикарбоната или ацетазоламида (500 мг перорально четыре раза в сутки).

На фоне терапии метотрексатом возможно обострение хронического вирусного гепатита (реактивация вируса гепатита В или С). Также описаны случаи реактивации вируса гепатита В после отмены метотрексата. В случае необходимости назначения препарата пациенту с анамнезом вирусного гепатита, следует провести тщательное клиническое и лабораторное обследования.

Наличие плеврального выпота, асцита, нарушения проходимости ЖКТ, сопутствующей терапии цисплатином, дегидратации, нарушение функции печени или снижение pH мочи замедляет выведение метотрексата, вследствие чего возможно повышение концентрации препарата в плазме крови. Крайне важно выявление кумуляции препарата в организме в течение первых 48 часов, так как возможно развитие необратимых последствий токсичности препарата.

Особую осторожность следует проявлять при применении препарата у пожилых пациентов, их состояние следует контролировать чаще, чем у пациентов более молодого возраста, на предмет выявления ранних признаков токсичности терапии. При лечении пациентов детского возраста следует руководствоваться педиатрическими лечебными протоколами.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами

Специальные меры предосторожности при уничтожении неиспользованного препарата

Остатки препарата Метотрексат-Эбеве должны уничтожаться в соответствии со стандартной больничной процедурой утилизации отходов цитотоксических веществ, с учетом действующих нормативных актов уничтожения опасных отходов.

Форма выпуска

Таблетки 2,5 мг, 5 мг, 10 мг

Первичная упаковка
Таблетки 2,5 мг: по 50 таблеток в белый полипропиленовый флакон с пробкой из полиэтилена низкой плотности.
Таблетки 5 мг: по 20 или 50 таблеток в белый полипропиленовый флакон с пробкой из полиэтилена низкой плотности. Таблетки 10 мг: по 10 или 50 таблеток в белый полипропиленовый флакон с пробкой из полиэтилена низкой плотности.

Вторичная упаковка
Один флакон помещают в картонную пачку вместе с Инструкцией по применению.

Условия хранения

В сухом, защищенном от света месте, при температуре не выше 25 ≥С.
Хранить в недоступном для детей месте!

Срок годности

3 года.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска

По рецепту.

Производитель

Держатель РУ: ЭБЕВЕ Фарма Гес.м.б.X. Нфг. КГ, А-4866 Унтерах, Австрия;

Произведено:
Хаупт Фарма Амарег ГмбХ,
Донауштауфер Штрассе 378, 93055 Регенсбург, Германия.

Претензии потребителей направлять в ЗАО «Сандоз»:
125315, г. Москва, Ленинградский проспект, д. 72, корп. 3.

действующее вещество : methotrexate;

1 мл раствора содержит 10 мг метотрексата;

вспомогательные вещества : натрия хлорид, натрия гидроксид, вода для инъекций.

Лекарственная форма

Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойства: прозрачный желтый раствор.

Фармакотерапевтическая группа

Антинеопластические средства. Антиметаболиты. Структурные аналоги фолиевой кислоты.

Код АТХ L01B A01.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика. Противоревматическое препарат для лечения хронических, воспалительных ревматических болезней и полиартритних форм ювенильного идиопатического артрита.

Метотрексат является антагонистом фолиевой кислоты, как антиметаболит относится к классу цитотоксических веществ. Он действует путем конкурентного угнетения фермента дигидрофолатредуктазы, тем самым подавляя синтез ДНК. До сих пор нет четких данных относительно того, связана ли эффективность метотрексата в лечении псориаза, псориатического артрита и хронического полиартрита с противовоспалительным или имунодепресивним эффектом, а также как внеклеточные концентрации аденозина способствуют этим эффектам.

Фармакокинетика. Примерно 50 % метотрексата связывается в сыворотке с белками плазмы. После распределения метотрексат накапливается преимущественно в печени, почках и селезенке в виде полиглутаматив, которые могут сохраняться в течение недель и месяцев. При применении в низких дозах в цереброспинальную жидкость проникает минимальное количество метотрексата. Конечный период полувыведения в среднем составляет 6-7 часов и в зависимости от дозы и состояния пациента может значительно колебаться (3-17 часов). У пациентов с третьей камерой распределения (плевральным выпотом, асцитом) период полувыведения метотрексата может быть до 4 раз больше.

Примерно 10 % принятой дозы метотрексата метаболизируется в печени. Основной метаболит - 7-гидроксиметотрексат.

Выведение происходит главным образом в неизмененном виде, в основном почками путем клубочковой фильтрации и активной канальцевой секреции в проксимальных канальцах.

Примерно 5-20 % метотрексата и 1-5 % 7-гидроксиметотрексату выводятся с желчью. Наблюдается хорошо выраженная энтерогепатическая циркуляция.

У пациентов с нарушениями функции почек выведение метотрексата происходит значительно медленнее. Неизвестно, влияют ли нарушения функции печени на выведение препарата.

Показания

Метотрексат «Эбэвэ» назначается для лечения:

активного ревматоидного артрита в тяжелой форме у взрослых;
полиартритних форм активного ювенильного идиопатического артрита в тяжелой форме в случае неадекватной реакции на нестероидные противовоспалительные лекарственные средства (НПЛЗ);
псориаза вульгарного генерализованного в тяжелой форме, особенно бляшкового типа, и псориатического артрита у взрослых пациентов в случае недостаточной эффективности традиционных видов терапии.

Противопоказания

Гиперчувствительность к метотрексата или к другим компонентам препарата.
Значительные нарушения функции печени (уровень билирубина > 85,5 мкмоль/л).
Злоупотребление алкоголем.
Нарушение функции почек (клиренс креатинина < 20 мл/мин).
Имеющиеся нарушения со стороны системы кроветворения (в частности гипоплазия костного мозга, лейкопения, тромбоцитопения или выраженная анемия).
Тяжелые, острые или хронические инфекции (например, туберкулез или ВИЧ).
Язвы слизистой оболочки ротовой полости или пищеварительного тракта.
Беременность и период кормления грудью.
Вакцинация живыми вакцинами в период лечения метотрексатом.

Особые меры безопасности

При манипуляциях с препаратом необходимо соблюдать правила обращения с цитотоксическими веществами. Необходимо принимать меры для предотвращения попадания растворов метотрексата на кожу и слизистые оболочки. Если препарат все же попал на кожу или слизистые оболочки, пораженный участок немедленно промывают большим количеством воды. Для временного устранения чувства жжения можно пользоваться смягчающим кремом для рук. При наличии угрозы абсорбции большого количества метотрексата, независимо от пути абсорбции, необходимо лечение с применением лейковорину. Беременным медицинским работникам нельзя работать с препаратом.

В случае амбулаторного применения не следует выливать остатки препарата в канализацию или выбрасывать их с другими отходами.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Алкоголь, гепатотоксические и гематотоксични препараты.

Риск гепатотоксического действия метотрексата возрастает в случае регулярного употребления алкоголя или сопутствующего применения других гепатотоксичных препаратов. При лечении метотрексатом пациентов, которые принимают другие гепато - и гематотоксични препараты (например лефлуномид, метамизол), необходима особая осторожность. При комбинированной терапии метотрексатом и лефлуномидом частота развития панцитопении и гепатотоксических эффектов увеличивается. Комбинированное лечение метотрексатом и ретиноидами, например ацитретином или етретинатом, увеличивает риск развития гепатотоксичности.

Пероральные антибиотики

Антибиотики для перорального применения (в частности тетрациклины, хлорамфеникол и антибиотики широкого спектра действия, не абсорбируются) могут влиять на энтерогепатическую циркуляцию вследствие ингибирования микрофлоры кишечника или угнетение бактериального метаболизма.

Антибиотики.

Такие антибиотики, как пенициллины, гликопептиды, сульфонамиди, ципрофлоксацин и цефалотин, в редких случаях могут снижать почечный клиренс метотрексата, вследствие чего может повышаться его концентрация в сыворотке крови и усиливаться токсическое действие на систему кроветворения и пищеварительный тракт. Ципрофлоксацин также снижает канальцевую секрецию в почках, поэтому применение метотрексата с этим антибиотиком должен проходить под тщательным наблюдением.

Особенности применения

Метотрексат следует применять с большой осторожностью при лечении пациентов с миєлосупресиєю, нарушениями функции почек, пептической язвой, язвенным колитом, язвенным стоматитом, диареей, плохим общим состоянием, а также при лечении детей и пациентов пожилого возраста. Среди пациентов пожилого возраста были зарегистрированы случаи летальных последствий при случайном введении в течение дня недельной дозы препарата.

При наличии плеврального экссудата или асцита необходимо провести дренирование до начала лечения метотрексатом. Если это невозможно, терапию метотрексатом не назначают.

При появлении симптомов токсического действия на пищеварительный тракт (обычно сначала развивается стоматит) лечение метотрексатом следует приостановить, поскольку в случае продолжения терапии возможно развитие геморрагического энтерита и перфорация кишечника, которые составляют угрозу для жизни пациента.

Во время терапии метотрексатом пациенты должны находиться под тщательным наблюдением для своевременного выявления признаков возможного токсического действия и побочных эффектов. Учитывая риск тяжелых или даже летальных токсических реакций, пациентов необходимо подробно проинформировать о возможных осложнений и рекомендованных мер.

Способ применения и дозы

Лечение больных на ревматоидный артрит и псориаз

Лечение Метотрексатом «Эбэвэ» необходимо осуществлять под наблюдением врача-ревматолога или дерматологу, а также терапевта. Препарат вводят подкожно, внутримышечно или внутривенно.

Дозы для взрослых, больных ревматоидным артритом

Обычно терапевтический эффект проявляется после 4-6 недель терапии. Если после 6-8 недель лечения признаков улучшения, а также признаков токсических эффектов нет, дозу можно постепенно увеличивать на 2,5 мг в неделю. Обычно оптимальная недельная доза составляет 7,5-15 мг. Не следует превышать максимальную дозу 25 мг в неделю. Если после 8 недель лечения в максимальной дозе эффекта нет, метотрексат следует отменить. В случае достижения желаемого терапевтического эффекта лечение продолжают в минимально возможной эффективной поддерживающей дозе. Оптимальная продолжительность терапии метотрексатом пока не определена, однако предварительные данные свидетельствуют о сохранении первоначального эффекта по меньшей мере в течение 2 лет в случае продолжения поддерживающей терапии. После прекращения лечения метотрексатом симптомы болезни могут возвращаться через 3-6 недель.

Дозы для больных на псориаз и псориатический артрит

Рекомендуется пробное парентеральное введение 5-10 мг метотрексата за 1 неделю до начала терапии с целью выявления идиосинкразийних нежелательных эффектов. Рекомендуемая начальная доза - 7,5 мг метотрексата 1 раз в неделю подкожно, внутримышечно или внутривенно. Дозу можно постепенно увеличивать, однако не следует превышать максимальную недельную дозу 30 мг метотрексата. Обычно терапевтический эффект проявляется примерно после 2-6 недель терапии. В случае достижения желаемого терапевтического эффекта лечение продолжают в минимально возможной эффективной поддерживающей дозе.

Передозировка

Симптомы передозировки . Наблюдаются преимущественно симптомы, связанные с угнетением системы кроветворения и пищеварительной системы. Симптомами являются лейкопения, тромбоцитопения, анемия, панцитопения, нейтропения, мукозит, стоматит, язвенное поражение слизистых оболочек ротовой полости, тошнота, рвота, язвенное поражение желудочно-кишечного тракта и желудочно-кишечные кровотечения. У некоторых пациентов признаки передозировки могут отсутствовать. Есть сообщения о летальных исходах вследствие сепсиса, септического шока, почечной недостаточности и апластической анемии

Лечение при передозировке. Специфическим антидотом метотрексата является кальция фолинат. Он нейтрализует побочные токсические эффекты метотрексата.

В случае случайной передозировки кальция фолинат вводят внутривенно или внутримышечно в дозе, равной или выше дозы метотрексата, не позднее чем через час после применения метотрексата. Затем вводят еще несколько доз кальция фолината, пока концентрация метотрексата в сыворотке крови не станет ниже 10 -7 моль/л.

В случае значительной передозировки может возникнуть необходимость в гидратации организма и подщелачивании мочи для предотвращения выпадение осадка метотрексата и/или его метаболитов в почечных канальцах. Обычный гемодиализ и перитонеальный диализ не улучшают выведение метотрексата. Обеспечить эффективный клиренс метотрексата можно путем интенсивного интермиттирующего гемодиализа с использованием диализаторов с высокой проницаемостью («high-flux»).

Побочные реакции

Частота и тяжесть побочных реакций, как правило, зависят от дозы, способа применения и продолжительности лечения метотрексатом. Поскольку тяжелые побочные реакции могут возникать даже при низкой дозе и на любом этапе терапии, необходим постоянный надзор со стороны врача. Большинство побочных реакций являются обратимыми, в случае обнаружения на ранней стадии. Однако, некоторые из тяжелых побочных реакций, перечисленных ниже, могут редко привести к внезапному летательного исхода.

При возникновении побочных реакций в зависимости от тяжести и интенсивности следует уменьшить дозу, если это необходимо или прекратить терапию и принять надлежащие меры (см. раздел «Передозировка»). Если лечение метотрексатом возобновляется, его следует продолжать с осторожностью, с тщательной оценкой необходимости терапии и повышенной бдительностью через возможен рецидив токсического воздействия.

Частоту нижеперечисленных побочных реакций определена следующим образом: очень часто (> 1/10), часто (> 1/100, < 1/10), нечасто (> 1/1000, < 1/100), редко (> 1/10000, < 1/1000), очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (не может быть оценена по имеющимся данным).

Инфекции и инвазии: нечасто - опоясывающий лишай; редко - сепсис; очень редко - гепатит вызванный вирусом простого герпеса, частота неизвестна - оппортунистические инфекции, которые могут быть летальными, включая сепсис с летальным исходом, нокардиоз, гистоплазмоз, криптококковый микоз, инфекции вызванные вирусом простого герпеса, цитомегаловирусные инфекции, включая пневмонию, реактивация инфекции гепатита В и осложнений гепатита.

Доброкачественные, злокачественные и неспецифические новообразования (включая кисты и полипы): нечасто - злокачественные новообразования, которые уменьшались в ряде случаев после прекращения лечения метотрексатом.

Срок годности

Условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость

Поскольку исследования совместимости не проводились, это лекарственное средство нельзя смешивать с другими лекарственными средствами.

Упаковка

По 0,75 мл (7,5 мг), по 1 мл (10 мг), по 1,5 мл (15 мг), по 2 мл (20 мг) в предварительно заполненном шприце. По 1 или по 5 предварительно заполненных шприцев в картонной коробке вместе со стерильной инъекционной иглой и салфетками.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

ЭБЭВЭ Фарма Гэс.м.бы.Х. Нфг. КГ/

EBEWE Pharma Ges.m.b.H. Nfg. KG

Местонахождение производителя и адрес осуществления его деятельности.

Мондзеєштрассе 11, 4866 Унтерах ам Аттерзеє, Австрия/

Mondseestrasse 11, 4866 Unterach am Attersee, Австрия

Торговое название препарата:
Метотрексат-Эбеве.

Международное непатентованное название:

метотрексат.

Лекарственная форма:

таблетки.

Состав

1 таблетка содержит:
действующее вещество: метотрексат 2,5 мг, 5 мг, 10 мг;
вспомогательные вещества: крахмал кукурузный 20,3/40,6/81,2 мг, кремния диоксид коллоидный 0,8/1,6/3,2 мг, лактозы моногидрат 78,6/157,2/314,4 мг, магния стеарат 1,6/3,2/6,4 мг, целлюлоза микрокристаллическая 16,2/32,4/64,8 мг.

Описание

Таблетки 2,5 мг: круглые плоские таблетки светло-желтого цвета (допускаются вкрапления от желтого до красного цвета).
Таблетки 5 мг: круглые двояковыпуклые таблетки светло-желтого цвета (допускаются вкрапления от желтого до красного цвета) с разделительной риской со скошенными краями с одной стороны.
Таблетки 10 мг: продолговатые двояковыпуклые таблетки светло-желтого цвета (допускаются вкрапления от желтого до красного цвета) с разделительной риской со скошенными краями с одной стороны.

Фармакотерапевтическая группа:

противоопухолевое средство - антиметаболит, иммунодепрессивное средство.

Фармакодинамика

Фармакокинетика

Проникает в грудное молоко.
После перорального применения частично метаболизируется кишечной микрофлорой, основная часть - в печени с образованием фармакологически активной полиглутаминовой формы, также ингибирующей дигидрофолатредуктазу и синтез тимидина.
Период полувыведения метотрексата у пациентов, получающих препарат в дозах менее 30 мг/м 2 , в начальной фазе составляет 2-4 ч, а в конечной фазе - 3-10 ч при применении малых и 8-15 ч при применении больших доз препарата. При хронической почечной недостаточности обе фазы выведения метотрексата могут быть значительно удлинены.
Почечная экскреция является основным путем выведения, и зависит от дозы и способа введения. 80 % до 90 % выводится в неизмененном виде путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции в течение 24 ч. Небольшое количество (не более 10 % от введенной дозы) выделяется с желчью, с последующей реабсорбцией в кишечнике.

Применение при беременности и в период грудного вскармливания
При применении препарата Метотрексат-Эбеве в период беременности были отмечены случаи самопроизвольного аборта, гибели плода и/или врожденных дефектов (увеличение частоты пороков развития черепа, сердечно-сосудистой системы и конечностей в 14 раз), поэтому препарат Метотрексат-Эбеве противопоказан беременным.

Способ применения и дозы

Внутрь, за 1 ч перед или через 1,5-2 ч после приема пищи, не разжевывая. Дозы и сроки лечения устанавливают индивидуально.
Препарат Метотрексат-Эбеве в таблетках применяется при использовании низких доз в виде монотерапии или в сочетании с другими цитотоксическими средствами, гормональной терапией, лучевой терапией и оперативным вмешательством, для лечения широкого спектра неопластических заболеваний, поэтому дозы и схемы лечения могут значительно варьировать. Высокие дозы метотрексата (более 30 мг/м 2) обычно вводят путем внутривенных инфузий продолжительностью не более 24 ч.
Поддерживаюшая терапия острого лимфобластного лейкоза
Поддерживающая терапия в дозе 15 мг/м 2 2 раза в неделю. Для поддерживающей терапии также может быть использована доза 2,5 мг/кг каждые 14 дней в составе комбинированной терапии.
Неходжкинские лимфомы (в составе комплексной терапии)
- по 15-20 мг/м 2 за 1 прием 2 раза в неделю; - по 7,5 мг/м 2 ежедневно в течение 5 дней.
Лечение проводится в несколько курсов с интервалом 7-10 дней.
Рекомендуемая доза препарата Метотрексат-Эбеве в лечении лимфомы Беркитта (этапы I и II) составляет от 10 до 25 мг/сут внутрь в течение от 4 до 8 дней. Лечение может состоять из нескольких курсов, разделенных периодами перерыва от 7 до 10 дней. В III стадии лимфомы Беркитта, препарат Метотрексат-Эбеве обычно применяется в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами.

Трофобластические опухоли
- 15-30 мг внутрь, ежедневно в течение 5 дней с интервалом в одну или более недель (в зависимости от признаков токсичности). Курсы лечения обычно повторяют от 3 до 5 раз.
- по 50 мг 1 раз в 5 дней с интервалом не менее 1 месяца. На курс лечения требуется 300-400 мг.
Эффективность терапии обычно оценивается измерением концентрации хорионического гонадотропина в моче каждые 24 ч.

Грибовидный микоз (кожная Т-клеточная лимфома)
По 5-50 мг один раз в неделю. Снижение дозы и прекращение терапии производят согласно гематологическим показателям и клиническому состоянию пациента.

Ревматоидный артрит
Начальная доза обычно составляет 7,5 мг один раз в неделю, которая принимается одномоментно.

Терапевтический эффект достигается в течение 6 недель, при этом улучшение состояния пациента наступает после дополнительных 12 недель применения препарата или более. При отсутствии ответа на терапию после 6-8 недель и отсутствии токсических симптомов, дозу препарата можно постепенно увеличивать на 2,5 мг в неделю.
Обычно оптимальная доза составляет от 7,5 до 15 мг, при этом доза не должна превышать 20 мг в неделю.

При отсутствии ответа на терапию после 8 недель применения препарата в максимальной дозе, метотрексат следует отменить. При достижении ответа на терапию поддерживающую дозу необходимо снизить до наименьшей возможной. Оптимальная продолжительность терапии в настоящее время не известна, но предварительные данные показывают, что полученный эффект сохраняется в течение 2-х лет при продолжении применения препарата в поддерживающей дозе.
После прекращения терапии симптомы могут возобновиться в течение 3-6 недель.

Рекомендованная доза у детей и подростков с ювенильным хроническим артритом в форме полиартрита составляет 10-15 мг/м 2 площади поверхности тела/неделю. В рефрактерных к терапии случаях недельная доза препарата может быть увеличена до 20 мг/м 2 площади поверхности тела/ неделю. Однако при увеличении дозы показано также увеличение частоты мониторинга состояния пациента.
Пациентов с ювенильным хроническим артритом всегда необходимо направлять в отделение ревматологии, специализирующееся на терапии детей/подростков.

Псориаз
Терапия метотрексатом проводится в дозах от 7,5 до 25 мг один раз в неделю или в качестве альтернативы, запланированную недельную дозу можно разделить на 3 приема с интервалом в 12 ч. Дозу обычно увеличивают постепенно, при достижении оптимального клинического эффекта начинают снижение дозы до достижения наиболее низкой эффективной дозы.
Метотрексат для терапии ревматических заболеваний или заболеваний кожи должен применяться только по схеме один раз в неделю!
Неправильное применение метотрексата может привести к развитию серьезных нежелательных эффектов, в том числе с летальным исходом.
Пациентам с выраженным нарушением функции почек необходима коррекция дозы в зависимости от клиренса креатинина (при клиренсе креатинина 30-50 мл/мин дозу снижают на 50 %, при клиренсе креатинина менее 30 мл/мин метотрексат применять не следует).
Пациентам с выраженными нарушениями функции печени
Метотрексат-Эбеве применяют с осторожностью. Метотрексат нельзя применять при концентрации билирубина в плазме более 5 мг/дл (85,5 мкмоль/л).
Пожилым пациентам (старше 65 лет) может потребоваться снижение доз метотрексата, поскольку с возрастом ухудшается функция печени и почек.

Побочное действие

Передозировка

При случайной передозировке не позже чем через 4-5 ч после применения метотрексата вводят кальция фолинат (внутривенно или внутримышечно) в дозе, равной или превышающей дозу метотрексата. Введение кальция фолината продолжают до снижения концентрации метотрексата в сыворотке крови ниже 10 ммоль/л.

Обеспечить эффективный клиренс метотрексата позволяет интенсивный интермиттирующий гемодиализ с использованием высокопроницаемых (“high-flux”) диализаторов.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Вероятность гепатотоксичного действия метотрексата возрастает в случае регулярного употребления этанола и сопутствующего применения других гепатотоксичных препаратов (например, азатиоприн, лефлуномид, сульфасалазин, ретиноиды). При комбинированной терапии метотрексатом и лефлуномидом возрастает частота развития панцитопении и гепатотоксичных эффектов.
Антибиотики для перорального применения (тетрациклины, хлорамфеникол, рифаксимин) могут снижать всасывание метотрексата в ЖКТ и вмешиваться в кишечно-печеночную циркуляцию метотрексата вследствие угнетения бактериального метаболизма (ингибирует рост микрофлоры кишечника).
Пенициллины, ципрофлоксацин, цефалотин, гликопептиды могут снижать почечный клиренс метотрексата, вследствие чего может повышаться его концентрация в плазме крови и усиливаться токсическое действие на систему кроветворения и ЖКТ.
Пробенецид, слабые органические кислоты (например, петлевые диуретики) и пиразолы (фенилбутазон) могут замедлять элиминацию метотрексата, вследствие чего может повышаться его концентрация в плазме крови и усиливаться гематологическая токсичность.
Риск токсических эффектов метотрексата повышается в случае комбинированного применения с нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП) или салицилатами, особенно у пациентов с нарушением функции почек. При необходимости одновременного применения следует контролировать периферическую картину крови (подсчет форменных элементов крови) и функцию почек.
При сопутствующей терапии препаратами, которые могут оказывать неблагоприятное действие на костный мозг (например, сульфаниламидами, триметопримом/сульфаметоксазолом, хлорамфениколом, пириметамином), следует принимать во внимание возможность развития более выраженных гематологических нарушений. Описано развитие панцитопении при использовании метотрексата в сочетании с ко-тримоксазолом или пириметамином.
При сопутствующей терапии препаратами, вызывающими дефицит фолатов (например, триметопримом/сульфаметоксазолом), токсическое действие метотрексата может усиливаться.
Одновременное применение непрямых антикоагулянтов и гиполипидемических препаратов (колестирамин) усиливает токсичность метотрексата.
Повышает концентрацию мочевой кислоты в крови, поэтому при лечении пациентов с сопутствующей гиперурикемией и подагрой может потребоваться коррекция дозы противоподагрических средств (аллопуринол, колхицин, сульфинпиразон); применение урикозурических противоподагрических лекарственных средств может увеличивать риск развития нефропатии, связанной с повышенным образованием мочевой кислоты на фоне лечения метотрексатом (при необходимости одновременного применения предпочтительно применять аллопуринол).
При комбинированном применении противоревматических препаратов (например, соли золота, пеницилламины, гидроксихлорохины, азатиоприны, циклоспорины) и метотрексата токсическое действие последнего не усиливается. В случае одновременного применения сульфасалазина и метотрексата действие последнего может потенцироваться вследствие ингибирования синтеза фолиевой кислоты.
При сочетанном применении метотрексата и ингибиторов протонной помпы (например, омепразола или пантопразола) почечная элиминация метотрексата может задерживаться, а пантопразол может ингибировать почечную элиминацию метаболита 7-гидроксиметотрексата, что в одном случае сопровождалось развитием миалгии и тремора.
В период лечения метотрексатом следует избегать чрезмерного употребления напитков, содержащих кофеин и теофиллин (кофе, сладкие напитки, содержащие кофеин, черный чай). Метотрексат снижает клиренс теофиллина.
Необходимо принимать во внимание фармакокинетическое взаимодействие между метотрексатом и флуклоксациллином и противоэпилептическими препаратами (снижается концентрация метотрексата в крови), фторурацилом (увеличивается период полувыведения фторурацила).
В случае сочетанного применения с другими цитостатиками клиренс метотрексата может снижаться.
Лекарственные препараты и другие продукты, содержащие фолиевую или фолиниевую кислоты (в том числе поливитамины) могут снижать эффективность терапии препаратом (одновременно уменьшая токсическое действие метотрексата).
Вследствие конкурентного связывания с белками плазмы крови при одновременном применении метотрексата токсичность метотрексата может быть увеличена на фоне применения дериватов амидопирина, парааминобензойной кислоты, барбитуратов, доксорубицина, пероральных контрацептивов, фенилбутазона, фенитоина, пробенецида, салицилатов, сульфаниламидов, тетрациклинов и транквилизаторов.
У нескольких пациентов с псориазом или грибовидным микозом, получавших лечение метотрексатом в комбинации с ПУВА-терапией (метоксален и ультрафиолетовое облучение) был выявлен рак кожи.
Сочетание с лучевой терапией может увеличивать риск некроза мягких тканей.
Метотрексат может снижать иммунологический ответ на вакцинацию. При одновременном применении с живой вакциной могут развиться тяжелые антигенные реакции.
Аспарагиназа снижает выраженность противоопухолевого действия метотрексата за счет ингибирования репликации клеток.
Проведение анестезии с использованием динитрогена оксида может привести к развитию непредсказуемой тяжелой миелосупрессии и стоматита.
Амиодарон может способствовать изъязвлению кожи. Одновременное применение меркаптопурина и метотрексата увеличивает плазменную концентрацию, и биодоступность первого, вероятно, вследствие ингибирования его метаболизма.
При совместной терапии может потребоваться коррекция дозы меркаптопурина.
Неомицин для приема внутрь может снижать абсорбцию метотрексата для приема внутрь.
Применение колестирамина может нарушать печеночно-кишечную рециркуляцию метотрексата, увеличивая элиминацию препарата.
Препараты, способные вызывать дефицит фолатов (сульфаниламиды, триметоприм/сульфаметоксазол) в организме или снижать тубулярную секрецию (ципрофлоксацин, парааминобензойная кислота, НПВП, пробенецид, салицилаты, сульфаниламиды, слабые органические кислоты) могут усиливать миелосупрессивное действие метотрексата.
Совместное применение метотрексата и глюкокортикостероидов может провоцировать развитие диссеминированной герпетической инфекции, развитие постгерпетической невралгии.
На фоне совместной терапии цитарабином возрастает риск нежелательных явлений со стороны нервной системы, включая головную боль, паралич, кому, инсультоподобные эпизоды.

Особые указания

Препарат Метотрексат-Эбеве является цитотоксическим препаратом, поэтому в обращении с ним необходимо соблюдать осторожность. Препарат должен назначаться врачом, имеющим опыт применения метотрексата и знакомым с его свойствами и особенностями действия.
Принимая во внимание возможность развития тяжелых токсических реакций, в том числе с летальным исходом, врач обязан подробно проинформировать пациента о возможном риске и необходимых мерах предосторожности. Отмена метотрексата не всегда приводит к полному разрешению нежелательных явлений.
В процессе лечения препаратом Метотрексат-Эбеве пациенты должны находиться под тщательным наблюдением с целью своевременного выявления признаков возможного токсического действия и неблагоприятных эффектов. При применении препарата по неонкологическим показаниям, следует обратить особое внимание пациента на то, что препарат принимается не ежедневно, а один раз в неделю.

У пожилых пациентов описано развитие мегалобластной анемии на фоне продолжительной терапии метотрексатом.

В процессе лечения препаратом Метотрексат-Эбеве (ежемесячно в первые 6 месяцев и не реже, чем каждые 3 месяца в дальнейшем, при повышении доз целесообразно увеличивать частоту обследований) проводят следующие исследования:
1. Обследование ротовой полости и глотки для выявления изменений слизистых оболочек.
2. Анализ крови с определением лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов.
Даже при применении в обычных терапевтических дозах метотрексат может внезапно вызвать угнетение кроветворения.

В случае значительного снижения количества лейкоцитов или тромбоцитов лечение препаратом Метотрексат-Эбеве немедленно прекращают и назначают симптоматическую поддерживающую терапию. Пациенты должны быть проинструктированы о необходимости немедленно сообщать врачу о любых признаках и симптомах, свидетельствующих о развитии инфекции. При сопутствующей или ранее проводившейся терапии гематотоксичными препаратами (например, лефлуномидом), лучевой терапии необходимо внимательно следить за количеством лейкоцитов и тромбоцитов в крови. При необходимости целесообразно выполнение биопсии костного мозга.
3. Функциональные печеночные пробы. На фоне продолжительного применения метотрексата возможно развитие острого гепатита и явлений хронической гепатотоксичности (фиброз и цирроз печени). Особое внимание необходимо уделять выявлению признаков повреждения печени. Лечение препаратом Метотрексат-Эбеве не следует начинать или необходимо приостанавливать в случае выявления отклонений результатов функциональных печеночных тестов или биопсии печени. На фоне терапии препаратом возможно 2-3 кратное транзиторное повышение активности «печеночных» трансаминаз, как правило, бессимптомное. Как правило, это не является поводом для изменения схемы лечения, обычно показатели нормализуются в течение двух недель, после чего лечение по решению врача может быть возобновлено. Однако, в случае выявления стойкого повышения активности «печеночных» трансаминаз необходимо снижение дозы или отмена лечения препаратом Метотрексат-Эбеве. Поскольку препарат Метотрексат-Эбеве оказывает токсическое действие на печень, в период лечения препаратом не следует без явной необходимости применять другие гепатотоксичные препараты. Также следует избегать или сильно снизить потребление этанола.
Особенно внимательно контролировать активность «печеночных» ферментов следует у пациентов, получающих сопутствующую терапию другими гепатотоксичными и гематотоксичными препаратами (в частности, лефлуномидом).
В случае продолжительного лечения, особенно тяжелых форм псориаза, включая псориатический артрит, вследствие возможного гепатотоксического действия метотрексата, учитывая, что фиброзные и/или цирротические изменения могут развиваться на фоне нормальных печеночных проб, биопсия печени необходима в следующих случаях:
1. У пациентов без факторов риска до достижения суммарной кумулятивной дозы 1,0-1,5 г биопсия печени не показана.
2. На фоне присутствия таких факторов риска, как злоупотребление алкоголем, персистирующее повышение активности «печеночных» трансаминаз, хронический вирусный гепатит, семейный анамнез заболевания печени, а также для пациентов с менее значимыми факторами риска, такими как сахарный диабет, ожирение, анамнестические данные о воздействии гепатотоксических лекарственных средств/химических веществ, биопсия печени должна быть выполнена через 2-4 месяца после начала лечения. После достижения суммарной кумулятивной дозы в 1,0-1,5 г рекомендуется повторная биопсия печени.
Биопсия печени не показана у пожилых пациентов; у пациентов с активными острыми заболеваниями (например, дыхательной системы); у пациентов с наличием противопоказаний к биопсии печени (например, нестабильная гемодинамика, изменение параметров коагулограммы); у пациентов с неблагоприятным прогнозом в отношении продолжительности жизни.
Если при биопсии печени выявляются только изменения небольшой выраженности (степень I, II или IIIa по шкале Roenigk) возможно продолжение терапии метотрексатом, при условии тщательного наблюдения за состоянием пациента. Препарат должен быть отменен в случае выявления умеренных или выраженных изменений (IIIb и IV степень по шкале Roenigk), или в случае отказа от биопсии печени пациента, у которого наблюдается персистирующее повышение активности «печеночных» трансаминаз. В случае выявления умеренного фиброза или цирроза печени метотрексат должен быть отменен, в случае фиброза минимальной выраженности рекомендуется повторная биопсия печени через 6 месяцев. Такие изменения как жировая дистрофия печени или слабо выраженное воспаление портальных вен являются достаточно частой находкой при биопсии печени у пациентов, получающих метотрексат. Хотя выявление таких изменений, как правило, не является поводом для принятия решения о нецелесообразности или отмены терапии метотрексатом, следует соблюдать осторожность при лечении таких пациентов.
4. Функциональные почечные пробы и исследование мочи.
Поскольку препарат Метотрексат-Эбеве экскретируется преимущественно почками, у пациентов с нарушениями функции почек может наблюдаться повышение концентрации метотрексата в плазме крови, следствием чего могут быть тяжелые побочные реакции. Необходимо тщательно контролировать состояние пациентов, у которых возможны нарушения функции почек (например, пожилых пациентов). Это особенно важно в случае сопутствующей терапии препаратами, снижающими экскрецию метотрексата, оказывающими неблагоприятное действие на почки (в частности, НПВП) или на систему кроветворения. Описаны случаи развития тяжелых побочных эффектов у пациентов, принимавших НПВП на фоне терапии метотрексатом (особенно, в высоких дозах), включая случаи развития тяжелого угнетения костномозгового кроветворения, апластической анемии, поражения ЖКТ и летального исхода.
5. Обследование дыхательной системы.
Необходимо внимательно следить за симптомами возможного развития нарушений функции легких и, при необходимости, назначать соответствующие исследования для контроля функции легких. Появление в период лечения препаратом Метотрексат- Эбеве соответствующей симптоматики (особенно сухого, непродуктивного кашля) или развитие неспецифического пневмонита могут свидетельствовать о потенциальной опасности поражения легких. В таких случаях препарат Метотрексат-Эбеве следует отменить и провести тщательное обследование пациента. Хотя клиническая картина может варьировать, в типичных случаях, когда симптомы со стороны дыхательной системы вызваны применением препарата Метотрексат-Эбеве, наблюдается повышение температуры тела, кашель с одышкой, гипоксемия, а также легочные инфильтраты на рентгеновских снимках. Поражение легких, вызванное применением метотрексата, может возникать вне зависимости от давности применения препарата, используемых доз (описаны случаи развития поражения легких при применении метотрексата в низких дозах, в том числе 7,5 мг/неделю). При дифференциальной диагностике следует исключить инфекционную природу заболевания. На фоне терапии метотрексатом возможно развитие потенциально опасных (вплоть до летального исхода) оппортунистических инфекций, включая пневмоцистную пневмонию. В случае развития симптомов со стороны дыхательной системы у пациента, получающего метотрексат, следует исключить пневмонию, вызванную Pneumocystis carinii.
В случае увеличения дозы препарата частота обследований должна быть увеличена.
Вследствие иммунодепрессивного действия метотрексата, необходим отказ от иммунизации (если она не одобрена врачом) во время лечения препаратом и в интервале от 3 до 12 месяцев после завершения приема препарата; членам семьи больного, проживающим с ним, следует отказаться от иммунизации пероральной вакциной против полиомиелита (пациенту следует избегать контактов с людьми, получившими вакцину против полиомиелита, или носить защитную маску, закрывающую нос и рот).
Если на фоне терапии метотрексатом отмечаются явления стоматита или диареи, кровохарканья, мелены или появления примесей крови в стуле, необходимо немедленно отменить препарат вследствие высокого риска развития потенциально фатальных осложнений, таких как геморрагический энтерит и прободение стенки кишечника.
Такие симптомы, как лихорадка, боль в горле, гриппоподобные симптомы, изъязвление слизистой оболочки полости рта, выраженная общая слабость, кровохарканье, геморрагическая сыпь могут быть предвестниками развития жизнеугрожающих осложнений.
При выявлении у пациента состояний, приводящих к накоплению значимого количества жидкости в полостях тела (гидроторакс, асцит), учитывая удлинение периода полувыведения препарата у таких пациентов, терапию препаратом Метотрексат-Эбеве следует проводить с осторожностью, перед началом терапии препаратом жидкость следует эвакуировать путем дренирования, либо отказаться от применения препарата.
Особую осторожность следует соблюдать при лечении пациентов с инсулин-зависимым сахарным диабетом, так как описаны случаи развития цирроза печени без предшествующего повышения активности «печеночных» трансаминаз.
Как и другие цитотоксические препараты, метотрексат может вызывать развитие синдрома лизиса опухоли у пациентов с интенсивно растущими злокачественными новообразованиями. Для предотвращения развития данного осложнения необходимо предпринимать соответствующие меры поддерживающей терапии.
Применение метотрексата в сочетании с лучевой терапией может приводить к повышению риска развития некроза мягких тканей или остеонекроза.
Следует особенно тщательно контролировать состояние пациентов с предшествующей лучевой терапией, а также нарушенным общим состоянием.
Дегидратация также может потенцировать токсическое действие препарата Метотрексат-Эбеве, поэтому при развитии состояний, которые могут привести к развитию дегидратации (выраженная рвота, диарея) терапию метотрексатом следует прервать до разрешения этих состояний.
Описаны случаи развития лейкоэнцефалопатии у пациентов, получающих терапию высокими дозами метотрексата, в том числе перорально, в сочетании с кальция фолинатом (без предшествующей лучевой терапии на область головы).
При применении метотрексата по поводу острого лимфолейкоза может отмечаться появление боли в левой эпигастральной области, вследствие развития воспалительного процесса в капсуле селезенки на фоне распада опухолевых клеток.
Рекомендуется прервать лечение препаратом Метотрексат-Эбеве за одну неделю до хирургического вмешательства и возобновить через одну или две недели после операции.
Следует соблюдать особую осторожность при применении метотрексата у пациентов с активными инфекциями. Применение метотрексата у пациентов с синдромом иммунодефицита противопоказано.
При повышении температуры тела (более 38 ≥C) элиминация метотрексата значительно замедляется. Препарат Метотрексат-Эбеве может повышать риск развития новообразований (главным образом лимфом). Злокачественные лимфомы могут развиваться и у пациентов, получающих препарат Метотрексат-Эбеве в низких дозах. В таких случаях препарат следует отменить. Если спонтанной регрессии лимфомы не наблюдается, назначают терапию другими цитотоксическими препаратами.
До начала лечения препаратом Метотрексат-Эбеве необходимо исключить беременность.
Препарат Метотрексат-Эбеве обладает эмбриотоксическим действием, способствует прерыванию беременности и формированию аномалий развития плода. Терапия препаратом Метотрексат- Эбеве сопровождается угнетением сперматогенеза и овогенеза, что может приводить к снижению фертильности. После отмены терапии препаратом названные эффекты спонтанно регрессируют. В период терапии препаратом Метотрексат-Эбеве и на протяжении шести месяцев после ее завершения пациентам рекомендуется использовать меры контрацепции.
Следует проинформировать пациентов репродуктивного возраста, а также их партнеров о возможном влиянии препарата Метотрексат- Эбеве на репродуктивность и развитие плода. Мужчины репродуктивного возраста должны быть предупреждены об имеющихся рисках, не рекомендуется отцовство во время лечения и в течение 6 месяцев после отмены препарата. Поскольку в процессе лечения возможно развитие необратимого бесплодия, мужчинам следует рассмотреть возможность крио-сохранения спермы в банке перед началом лечения.
На фоне применения метотрексата повышается вероятность развития дерматита и ожогов кожных покровов под действием солнечного и ультрафиолетового облучения (УФ). Не следует подвергать незащищенную кожу слишком длительному солнечному облучению или злоупотреблять лампой УФ- облучения (возможна реакция фотосенсибилизации). У пациентов с псориазом возможно обострение заболевания на фоне УФ-облучения во время лечения метотрексатом.
При терапии высокими дозами возможно выпадение осадка метотрексата или его метаболитов в почечных канальцах. В таких случаях в качестве профилактики данного осложнения рекомендуется проведение инфузионной терапии и защелачивания мочи до достижения рН 6,5-7,0 посредством перорального (5 таблеток по 625 мг каждые 3 часа) или внутривенного введения натрия бикарбоната или ацетазоламида (500 мг перорально четыре раза в сутки).
На фоне терапии метотрексатом возможно обострение хронического вирусного гепатита (реактивация вируса гепатита В или С). Также описаны случаи реактивации вируса гепатита В после отмены метотрексата. В случае необходимости назначения препарата пациенту с анамнезом вирусного гепатита, следует провести тщательное клиническое и лабораторное обследования.
Наличие плеврального выпота, асцита, нарушения проходимости ЖКТ, сопутствующей терапии цисплатином, дегидратации, нарушение функции печени или снижение pH мочи замедляет выведение метотрексата, вследствие чего возможно повышение концентрации препарата в плазме крови. Крайне важно выявление кумуляции препарата в организме в течение первых 48 часов, так как возможно развитие необратимых последствий токсичности препарата.
Особую осторожность следует проявлять при применении препарата у пожилых пациентов, их состояние следует контролировать чаще, чем у пациентов более молодого возраста, на предмет выявления ранних признаков токсичности терапии. При лечении пациентов детского возраста следует руководствоваться педиатрическими лечебными протоколами.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами

Специальные меры предосторожности при уничтожении неиспользованного препарата
Остатки препарата Метотрексат-Эбеве должны уничтожаться в соответствии со стандартной больничной процедурой утилизации отходов цитотоксических веществ, с учетом действующих нормативных актов уничтожения опасных отходов.

Условия хранения

В сухом, защищенном от света месте, при температуре не выше 25 ≥С.
Хранить в недоступном для детей месте!

Срок годности

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Является лекарственным средством. Необходима консультация врача.

Разделы