Клиническая фармакология миорелаксантов. Классификация мышечных релаксантов

Миорелаксанты, избирательно воздействуя на Нм-холинорецепторы нервно-мышечных синапсов, вызывают обратимый паралич скелетной мускулатуры. Препараты этой группы используют в анестезиологии.
Кураре - стрельный яд индейцев Ориноко и Амазонки, смесь соков и экстрактов деревьев Strychnos toxifera (токсиферины) и Chondrodendron tomentosum с добавлением яда змей. Действующее вещество кураре - алкалоид d-тубокурарин.
Локализация действия кураре была установлена в опытах Клода Бернара (1851) и Евгения Венцеславовича Пеликана (1857). Один из основоположников экспериментальной фармакологии Клод Бернар провел следующие исследования:

• у лягушки перевязывали артерию конечности, а затем вводили кураре. При этом возникал паралич всей мускулатуры тела, кроме конечности с перевязанным сосудом. Этот опыт доказывает, что кураре не угнетает ЦНС, а действует периферически;
• один нервно-мышечный препарат помещали в раствор кураре, другой - в физиологический раствор натрия хлорида. Раздражение нерва, помещенного в раствор кураре, приводило к сокращению мышцы, находившейся в физиологическом растворе. Напротив, раздражение нерва в физиологическом растворе не сопровождалось сокращением мышцы, омываемой раствором кураре. Прямое электрическое раздражение этой мышцы вызывало обычный сократительный акт. Таким образом, было установлено, что кураре не нарушает проведения импульсов по двигательным нервам, не изменяет функцию мышечных волокон, но угнетает деятельность нервно-мышечных синапсов.

Применение миорелаксантов в анестезиологии началось с 1942 г., когда в Монреальском гомеопатическом госпитале анестезиологи Гарольд Гриффит и Джордж Джонсон использовали тубокурарин-хлорид для потенцированного наркоза. Безопасное применение миорелаксантов стало возможным только после усовершенствования техники искусственной вентиляции легких.
Наиболее активные миорелаксанты имеют строение четвертичных симметричных бисаммонийных соединений. Миорелаксанты вливают в вену.
По механизму действия миорелаксанты разделяют на две группы - антидеполяризующие и деполяризующие.
АНТИДЕПОЛЯРИЗУЮЩИЕ МИОРЕЛАКСАНТЫ (ПАХИКУРАРЕ)
Антидеполяризующие миорелаксанты имеют жесткие молекулы с расстоянием между четвертичными атомами азота 1,0±0,1 нм. В состав молекул входят гидрофобные ароматические и гетероциклические радикалы (пахикураре - буквально «толстые кураре», греч. pachys - толстый).
Механизм действия антидеполяризующих миорелаксантов - конкурентный антагонизм с ацетилхолином в отношении Н-холинорецепторов скелетной мускулатуры. Миорелаксанты блокируют анионный центр рецепторов, а также образуют вандерваальсовы связи с участками рецептора, окружающими анионный центр. Блокада Н-холинорецепторов, стабилизируя потенциал покоя в концевой пластинке, вызывает вялый паралич скелетных мышц. В больших концентрациях миорелаксанты прямо нарушают проводимость открытых натриевых каналов скелетных мышц.
Сведения об антидеполяризующих миорелаксантах - четвертичных аминах (ТУБОКУРАРИН- ХЛОРИД, ПИПЕКУРОНИЯ БРОМИД, АТРАКУРИЯ БЕСИЛАТ, МИВАКУРИЯ ХЛОРИД и др.) приведены в табл. 25.
При введении антидеполяризующих миорелаксантов скелетные мышцы парализуются в определенной последовательности. Сначала расслабляются наружные мышцы глаз, среднего уха, пальцев рук и ног, затем - мышцы лица, шеи, конечностей, туловища, межреберные мышцы, в последнюю очередь - диафрагма. Восстановление тонуса скелетных мышц происходит в обратном порядке.
Четвертичные амины не проникают в ЦНС. Известно, что анестезиолог Смит (С. Smith, 1947г.) испытал на себе действие тубокурарина-хлорида в дозе, превышающей в 2,5 раза терапевтическую дозу. После введения тубокурарина в вену у испытуемого не возникали анальгезия, нарушения сознания, памяти, чувствительности, зрения, слуха, не регистрировались отклонения на ЭЭГ.
Миорелаксанты - третичные амины менее эффективны, не вызывают паралич дыхательной мускулатуры, хорошо всасываются при приеме внутрь. Представитель этой группы - производное

алкалоида живокости (дельфиниум) МЕЛЛИКТИН.
Синергистами антидеполяризующих миорелаксантов являются средства для наркоза и препараты, объединенные названием «центральные миорелаксанты» (седативные транквилизаторы - сибазон, феназепам; агонист ГАМК-рецепторов типа В - баклофен; центральный
Таблица 25. Миорелаксанты

Миорелаксанты	Химическое строение	Время появле ния	Продол житель ность	Полная продол житель ность действ ия (мин)	Относительная сила действия	Пути элиминации	Побочные эффекты
		паралича дыхательных мышц (мин)
Антидеполяризующие миорелаксанты
Длительного действия
ТУБОКУРАРИН- ХЛОРИД (ТУБАРИН)	Природный алкалоид (циклический бензилизохинолин)	4-6	35-40	80-120	1	Элиминация почками, печеночный клиренс	Блокада ганглиев, М- холинорецепто- ров, освобождение гистамина
ПАНКУРОНИЯ БРОМИД (МИОНИЭМ, МУСКУРОН, ПАВУЛОН)	Аммониостероид	4-6	35-40	120 180	6	Те же	Блокада М- холино- рецепторов (тахикардия, аритмия) артериальная гипо-тензия, кумуляция
ПИПЕКУРОНИЯ БРОМИД (АПЕРОМИД, АРДУАН)	Аммониостероид	2-4	35-40	80-100	6		Брадикардия
Средней продолжительности действия
АТРАКУРИЯ БЕСИЛАТ (ТРАКРИУМ)	Бензилизохинолин	2-4	20-30	30-40	1,5	Неферментативная инактивация, гидролиз холинэстеразой крови	Освобождение гистамина
ЦИСАТРАКУРИЯ БЕСИЛАТ (НИМБЕКС)	Бензилизохинолин	2-4	20-30	30-40	4,5	Неферментативная инактивация	Освобождение гистамина
ВЕКУРОНИЯ БРОМИД (НОРКУРОН)	Аммониостероид	2-4	20-30	30-40	б	Элиминация почками, печеночные метаболизм и клиренс
РОКУРОНИЯ БРОМИД (ЗЕМУРОН)	Аммониостероид	1-2	20-30	30-40	0,8	Элиминация почками, метаболизм в печени
ИЗОЦИУРОНИЯ БРОМИД	Бензиламмонио- этиловый эфир изоциуроновой кислоты	1-2	25-35	40-45		Элиминация почками	Блокада М- холинорецепторов (тахикардия)
Короткого действия
МИВАКУРИЯ ХЛОРИД (МИВАКРОН)	Бензилизохинолин	2-4	10-20	10-20	4	Гидролиз холинэстеразой крови
Деполяризующие миорелаксанты
ДИТИЛИН	Дихолиновый эфир	1 -	6 - 8	6 - 8		Гидролиз	Возбуждение

Н-холиноблокатор - мидокалм1). Эти лекарственные средства угнетают базальные ганглии, гиппокамп, спинной мозг.
Миопаралитическое действие потенцируют также средства, препятствующие выделению ацетилхолина из нервных окончаний, - антибиотики группы аминогликозидов, тетрациклин, линкомицин, полимиксины, магния сульфат, местные анестетики.
Антагонистами антидеполяризующих миорелаксантов являются обратимые блокаторы холинэстеразы с никотиноподобным действием - прозерин, галантамин, хинотилин. Они вызывают в нервно-мышечных синапсах накопление ацетилхолина, который вытесняет антидеполяризующие миорелаксанты из связи с Н-холинорецепторами. Декураризацию проводят, когда объем вентиляции легких достигает 20 - 30 % нормального объема. Действие большинства деблокирующих средств короче, чем миорелаксантов. Это создает опасность рекураризации с возвратом паралича дыхательной мускулатуры.
ДЕПОЛЯРИЗУЮЩИЕ МИОРЕЛАКСАНТЫ (ЛЕПТОКУРАРЕ)
Представителем деполяризующих миорелаксантов является ДИТИЛИН (см. табл. 25). Этот четвертичный амин имеет линейную структуру двух соединенных молекул ацетилхолина (дихолиновый эфир янтарной кислоты) с расстоянием между атомами четвертичного азота 1,45 нм (лептокураре - «тонкие кураре», греч. leptos - тонкий, нежный). Дитилин не образует гидрофобные связи с Н-холинорецепторами, фиксируется мышечными волокнами в количестве в 20 раз большем, чем антидеполяризующие средства.
Дитилин, возбуждая Н-холинорецепторы, вызывает стойкую деполяризацию концевой пластинки скелетных мышц. Это нарушает проведение потенциала действия. В первый момент после введения дитилина возникает фасцикуляция мышц, затем развивается вялый паралич.
Во время деполяризации скелетные мышцы теряют ионы калия, что может становиться причиной мышечной слабости и значительной гиперкалиемии. Последняя сопровождается остановкой сердца, осо бенно у больных сердечной недостаточностью, получающих сердечные гликозиды и мочегонные средства, а также при ожогах, травмах, рабдомиолизе, повреждении спинного мозга.
Фасцикуляция приводит к микротравмам с мышечной болью через 10 - 12 ч (этот нежелательный эффект устраняют введением транквилизатора сибазона или нейролептика дроперидола перед операцией).
Синергистами деполяризующих миорелаксантов являются антихолинэстеразные средства, антагонистов для декураризации не существует.
Таблица 26. Отличия антидеполяризующих и деполяризующих миорелаксантов

1 МИДОКАЛМ (ТОЛПЕРИЗОН) снижает повышенный тонус скелетных мышц, устраняет их ригидность, улучшает произвольные движения. Он подавляет функцию ретикулярной формации заднего мозга, блокирует Н-холинорецепторы ЦНС, проявляет миотропные спазмолитические и сосудорасширяющие свойства. Применяется внутрь, в мышцы и вену при спастичности у пациентов с рассеянным склерозом, энцефаломиелитом, болезнью Литтла, а также при облитерирующих заболеваниях сосудов.

Паралич мускулатуры под влиянием дитилина прогрессирует в следующем порядке - мышцы шеи, рук, ног, туловища, межреберные мышцы, диафрагма. Полностью не парализуется мимическая и жевательная мускулатура.
В денервированной скелетной мышце дитилин, возбуждая Н-холинорецепторы, вызывает сокращение. Этот эффект устраняется антидеполяризующими миорелаксантами - блокаторами Н- холинорецепторов. Отличия нервно-мышечного блока, вызываемого антидеполяризующими и деполяризующими миорелаксантами, приведены в табл. 26.
ПРИМЕНЕНИЕ МИОРЕЛАКСАНТОВ

1. Расслабление мышц гортани и глотки для облегчения интубации при ингаляционном наркозе и искусственной вентиляции легких (применяют миорелаксант короткого действия - дитилин).
2. Вправление вывихов, репозиция обломков костей при переломах (вводят дитилин в дозе, не вызывающей паралича дыхательной мускулатуры).
3. Операции на органах брюшной и грудной полостей под наркозом с искусственной вентиляцией легких (глубину наркоза ограничивают уровнем, когда происходит выключение сознания и рефлексов).
4. Столбняк, тяжелые судорожные припадки, электросудорожная терапия.
5. Спастичность при болезни Паркинсона, энцефалите, арахноидите и других нарушениях функций пирамидной и экстрапирамидной систем (назначают внутрь мелликтин совместно с транквилизаторами или баклофеном).

Для характеристики безопасности миорелаксантов введено понятие «широта миопаралитического действия». Это диапазон доз от минимальной (возникает поникновение головы) до максимальной (развивается паралич дыхательных мышц). Для тубокурарина-хлорида широта миопаралитического действия составляет 1:1,7, для дитилина - 1:1000. Таким образом, дитилин можно вводить в малых дозах без искусственной вентиляции легких, например, при вправлении вывихов или репозиции обломков костей.
Миорелаксанты (особенно антидеполяризующие) противопоказаны при миастении. Применение миорелаксантов у людей с начальными, стертыми формами миастении сопровождается длительной остановкой дыхания.
ОСЛОЖНЕНИЯ ПРИ ПРИМЕНЕНИИ МИОРЕЛАКСАНТОВ
Тубокурарин-хлорид блокирует вегетативные ганглии, тормозит секрецию адреналина и вследствие этого вызывает артериальную гипотензию. Панкурония бромид сильнее других миорелаксантов блокирует М-холинорецепторы с развитием тахикардии и артериальной гипертензии.
Четвертичные амины (преимущественно тубокурарин-хлорид, атракурий и цисатракурий) освобождают из тучных клеток гистамин, что сопровождается бронхоспазмом, бронхореей, саливацией и снижением АД.
Особенно тяжелые осложнения могут развиваться при введении деполяризующего миорелаксанта дитилина. Дитилин, проявляя свойства ганглиостимулятора, повышает АД; вызывает спазм наружных мышц глаза и сдавление глазного яблока (противопоказан при операциях в офтальмологии). Его миопаралитическое действие у некоторых больных удлиняется до 3 - 5 ч. Причины пролонгированного эффекта - дефект псевдохолинэстеразы или «двойной блок».
Недостаточная функция псевдохолинэстеразы, осуществляющей гидролиз дитилина, обусловлена генетической аномалией с появлением атипичного фермента (частота в популяции - 1:8000 - 1:9000). Меньшее значение имеют тяжелые заболевания печени и переливание плазмозаменителей при кровопотере. Гидролиз дитилина ускоряют введением препарата псевдохолинэстеразы или переливанием 500 мл донорской крови.
При двойном блоке повторное расслабление скелетных мышц возникает в результате десенситизации Н-холинорецепторов через 15 - 30 мин после деполяризации. Во второй фазе блока применяют антихолинэстеразные средства, хотя их антагонистический эффект оказывается слабее,

чем по отношению к препаратам типа тубокурарина-хлорида.
Большую опасность представляет злокачественная гипертермия. Это осложнение развивается при введении дитилина на фоне наркоза у людей с генетической аутосомно-доминантной патологией скелетных мышц.
Частота злокачественной гипертермии у детей - 1 случай на 15000 наблюдений, у взрослых - 1 на 100000.
Патогенез злокачественной гипертермии обусловлен нарушением депонирования Са2+ в саркоплазматическом ретикулуме скелетных мышц и массивным освобождением этих ионов. Ионы кальция, стимулируя биоэнергетику, повышают выделение тепла, продукцию лактата и углекислоты. Клинические симптомы злокачественной гипертермии следующие:

• гипертермия (рост температуры тела на 0,5 °С каждые 15 мин);
• ригидность скелетных мышц вместо миорелаксации;
• тахикардия (140 - 160 сокращений сердца в минуту), аритмия;
• частое дыхание;
• метаболический и дыхательный ацидоз;
• цианоз;
• гиперкалиемия;
• сердечная, почечная недостаточность, диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови. Для неотложной помощи вливают в вену ДАНТРОЛЕН, препятствующий освобождению ионов

кальция в скелетных мышцах. Необходимо также проводить гипервентиляцию 100%-м кислородом, купировать аритмию (лидокаин), ликвидировать ацидоз (натрия гидрокарбонат), гиперкалиемию (в вену 20 - 40 ЕД инсулина в 40 - 60мл 40% раствора глюкозы), увеличивать диурез (маннит, фуросемид).
Для охлаждения больного используют пузыри со льдом, лаваж желудка, мочевого пузыря и даже перитонеального пространства (если вскрыта брюшная полость) ледяным физиологическим раствором, вводят в вену несколько литров охлажденного физиологического раствора (4°С). Охлаждение прекращают при температуре тела 38 °С.
БОТУЛИНИЧЕСКИЙ ТОКСИН
Ботулинический токсин (ботулотоксин) является своеобразным миорелаксантом, так как при введении в мышцы вызывает локальный вялый паралич. Возможно подобрать дозу ботулинического токсина, в которой он приводит к расслаблению скелетных мышц, уменьшению или полному регрессу патологической мышечной активности, но существенно не влияет на выполнение активных движений.
Анаэробная бактерия Clostridium botulinum вырабатывает семь иммунологически различающихся нейротоксинов (А, В, С, D, E, F, G). С 1989 г. ботулинический токсин типа А применяется в медицинской практике США. Он представляет собой одиночную полипептидную цепь с молекулярной массой 150 кДа. Под влиянием трипсина разрывается на тяжелую и легкую цепи с молекулярной массой соответственно 100 и 50 кДа.
Механизм миорелаксирующего действия ботулинического токсина обусловлен нарушением выделения ацетилхолина в нервно-мышечных синапсах. Его тяжелая цепь связывается с пресинаптической мембраной. Легкая цепь, проявляя свойства цинкзависимой протеазы (эндопептидаза), вызывает лизис белков, осуществляющих контакт синаптических везикул с пресинаптической мембраной. В результате нарушается выделение ацетилхолина в синаптическую щель к Н-холинорецепторам скелетных мышц.
Легкие цепи ботулинического токсина типов А и Е инактивируют белок SNAP-25 (англ. synaptosome associated protein). Легкие цепи ботулинического токсина типов В, D, F катализируют протеолиз синаптобревина-2 (VAMP; англ. vesicle associated membrane protein). Тип С воздействует на SNAP-25 и синтаксин. Как известно, SNAP-25 и синтаксин локализованы в пресинаптической мембране, синаптобревин связан с мембраной синаптических везикул. Выделение трофических факторов, депонированных совместно с ацетилхолином, не нарушается, поэтому даже при повторных инъекциях ботулинического токсина не развивается атрофия скелетных мышц.
Ботулинический токсин также снижает возбудимость a-мотонейронов спинного мозга и двигательных центров головного мозга. В ЦНС он проникает ретроградным аксональным транспортом после захвата через пресинаптическую мембрану нервно-мышечных синапсов. Кроме того, ботулинический токсин влияет на спинной мозг, изменяя афферентную импульсацию из расслабленных скелетных мышц.
Для медицинских целей ботулинический токсин типа А получают методом культивирования Clostridium botulinum с последующими ферментацией, очисткой, кристаллизацией и лиофильной сушкой. В состав препаратов ботулинического токсина входят макромолекулы гемагглютинина. Последний предохраняет токсин от протеолитического воздействия пепсина желудочного сока, но не повышает токсичность при парентеральном введении. Активность ботулинического токсина оценивают

методом биологической стандартизации и выражают в мышиных единицах действия (1 ЕД вызывает гибель 50% мышей при внутрибрюшинном введении).
Кристаллический порошок ботулинического токсина (препараты БОТОКС, ДИСПОРТ) перед инъекцией в мышцы растворяют в изотоническом растворе натрия хлорида. При блефароспазме и гемифациальном спазме допустимовведения ботулотоксина под кожу. Дозу препаратов выбирают в зависимости от объема и массы поврежденных мышц и желаемой степени их расслабления. Точность введения ботулинического токсина в глубокие или мелкие мышцы контролируют методом электромиографии. Ботокс в 3 - 5 раз активнее, чем диспорт.
Ботулинический токсин А применяют при следующих спастических состояниях поперечно-полосатой мускулатуры:

• блефароспазме (насильственные сокращения периокулярной лицевой мускулатуры);
• оромандибулярной дистонии (дистонические закрывание или открывание рта с нарушением жевания и речи);
• спастической дисфонии при дистонии гортани;
• гемифациальном спазме (сокращение мускулатуры половины лица);
• спастической кривошее;
• спастичности при детском церебральном параличе, рассеянном склерозе, инсульте, травмах головного и спинного мозга, нейродегенеративных заболеваниях;
• писчем спазме;
• треморе;
• дисфагии, обусловленной изолированным повышением тонуса сфинктера пищевода;
• первичном локальном гипергидрозе (потовые железы получают холинергическую иннервацию). Улучшение после терапии ботулиническим токсином наступает у 70 - 90% пациентов. У них

уменьшается боль, предупреждается формирование контрактур, подвывихов суставов, укорочения конечностей. Поданным электромиографии, тонус мышц начинает снижаться через 24 - 72 ч, но субъективное улучшение развивается только спустя 7 - 10 дней после инъекции. Лечебный эффект можно усилить с помощью электростимуляции скелетных мышц. Действие ботулинического токсина сохраняется на протяжении 2 - 6 мес, пока не сформируются новые нервно-мышечные синапсы.
Отсутствие терапевтического действия ботулинического токсина типа А обусловлено его инактивацией антителами. Побочные эффекты имеют местный характер и проявляются избыточным расслаблением мышц, расположенных близко к месту инъекции, а также изменениями на коже и болью. Они спонтанно проходят в течение нескольких дней. Больные субъективно могут ощущать общую слабость. В мышцах, расположенных дистальнее места инъекции, уменьшаются размеры мышечных волокон типа 11В, но клинически это не проявляется. У части пациентов с блефароспазмом ботулинический токсин вызывает конъюнктивит, кератит, птоз, боль в месте инъекции, слезотечение или сухость глаза. При применении ботулинического токсина по поводу спастической кривошеи в 3 - 5 % случаев возникают выраженная слабость мышц шеи и дисфагия. Не исключена опасность аллергических реакций.
Препараты ботулинического токсина типа А противопоказаны при миастении, невральной амиотрофии, боковом амиотрофическом склерозе, лечении антибиотиками группы аминогликозидов, беременности. Грудное вскармливание необходимо прекратить на два дня после инъекции.

К миорелаксантам относят препараты, которые предназначены для расслабления мышц. Их важным свойством является способность полностью предотвращать рефлекторную активность мускулатуры. До сегодняшнего дня миорелаксанты использовались исключительно в анестезиологии, так как они способствовали снятию мышечного тонуса во время операций .

Классификация миорелаксантов

Миорелаксанты делятся на деполяризующие и недеполяризующие (их отличия довольно сложны и требуют определенных знаний в области медицины). По времени действия мышечные релаксанты делятся соответственно на вещества ультракороткого действия (до 7ми минут действия), короткого действия (не более 20 минут), среднего по времени действия (40 минут) и, анконец, длительного действия (более 40 минут).

К деполяризующим мышечным релаксантам относятся препараты суксаметония - листенон, дитилин, сукцинилхолин. Они же являются миорелаксантами ультракороткого действия и отличаются друг от друга лишь входящей в состав солью.

К недеполяризующим миорелаксантам короткого действия относят мивакуриум. Недеполяризующими миорелаксантами средней продолжительности являются атракуриум, векурониум, рокурониум, цисатракуриум. Представителями недеполяризующих миорелаксантов длительного действия являются пипекуроний, панкурониум, тубокурарин.

Механизм действия деполяризующих миорелаксантов

Структура деполяризующих миорелаксантов сходна с молекулой ацетилхолина. При взаимодействии с Н-холинорецепторами препараты суксаметония вызывают потенциал действия мышечной клетки. Таким образом, подобно ацетилхолину деполяризующие миорелаксанты вызывают деполяризацию и стимуляцию мышечного волокна. Однако ацетилхолинэстераза на препараты суксаметония не действует, вследствие чего их концентрация в синаптической щели возрастает. Это приводит к длительной деполяризации концевой пластины и к миорелаксации.

Разрушение деполяризующих миорелаксантов происходит холинэстеразой плазмы.

Препараты суксаметония

При введении препаратов суксаметония полная нервно-мышечная блокада возникает в течение 30-40 секунд, что позволяет применять их для проведения интубации трахеи. Длительность нейро-мышечного блока - от 4 до 6 минут. Это время может увеличиться при количественной или качественной недостаточности плазменной холинэстеразы. Частота встречаемости недостаточности - 1:3000.

Иногда деполяризующие релаксанты могут вызвать вторую фазу блока - недеполяризующий блок. Тогда действие препаратов суксаметония приобретает непрогнозируемый эффект и длительность.

Побочные эффекты препаратов суксаметония

При использовании препаратов суксаметония следует иметь ввиду их высокий гистаминный эффект.

Побочное действие деполяризующих миорелаксантов на сердечно-сосудистую систему выражается в нарушениях ритма, колебаниях артериального давления и ЧСС. Причём препараты суксаметония чаще вызывают брадикардию.

Другим побочным эффектом, присущим всем деполяризующим миорелаксантам, являются фасцикуляции, по присутствии которых судят о начале действия препарата. Если появление фасцикуляций нежелательно, то перед введением суксаметония нужно провести прекурарезацию. Так называется метод введения недеполяризующего миорелаксанта (к примеру, 1 мг аркурона) за 5 минут до введения суксаметония для профилактики побочных действия последнего.

Грозным побочным эффектом при применении препаратов суксаметония является гиперкалиемия. Если исходный уровень калия в норме, то этот побочный эффект не имеет клинического значения. При состояниях, сопровождающихся повышением уровня калия в крови (ожогах, обширных травмах, миопатии, столбняке, острой кишечной непроходимости) применение деполяризующих миорелаксантов может представлять угрозу для жизни.

Нередким побочным эффектом препаратов суксаметония являются мышечные боли в послеоперационном периоде.

Повышение давления в полости желудка, вызываемое мышечными релаксантами из группы деполяризующих препаратов, не увеличивает риск возникновения желудочного рефлюкса и лёгочной аспирации.

Сукцинилхолин повышает внутриглазное давление, что может ограничить его применение в офтальмологических операциях в отсутствии проведённой прекураризации.

Ультракороткие миорелаксанты увеличивают мозговой кровоток и внутричерепное давление, что также можно предотвратить прекураризацией.

Деполяризующие миорелаксанты могут вызывать злокачественную гипертермию.

Опасно введение суксаметония при миотонии - это может спровоцировать генерализованные сокращения (миоклонус).

Типичным представителем мышечных релаксантов, наиболее широко используемых в странах СНГ, является дитилин.

Дитилин выпускается в ампулах по 2 мл в виде 2% раствора. При внутривенном введении эффект развивается через 60 секунд и продолжается 5-10 минут, при внутримышечном - расслабление мускулатуры развивается через 2-4 минуты и длится 5-10 минут.

Дитилин с успехом применяется для интубации трахеи, при проведении бронхо- и эзофагоскопии, для кратковременных операций.

Механизм действия недополяризующих миорелаксантов

Молекулы недеполяризующих миорелаксантов конкурируют с молекулой ацецилхолина за право связаться с рецептором. При связывания миорелаксанта с рецептором последний теряет чувствительность к ацетилхолину, постсинаптическая мембрана находится в состоянии поляризации и деполяризации не происходит. Таким образом, недеполяризующие мышечные релаксанты по отношению к холиновым рецепторам можно назвать конкурентными антагонистами.

Недеполяризующие миорелаксанты не разрушаются ни ацетилхолинэстеразой, ни холинэстеразой крови.

Мивакуриум - мышечный релаксант, действующий до 20 минут. Его применение ограничено ввиду относительно частого побочного эффекта - высвобождения гистамина. Кроме того, зависимость его метаболизма от псевдохолинэстеразы не позволяет провести полную декураризацию антихолинэстеразными препаратами.

Появившись на рынке, мивакуриум не оправдал ожиданий производителей, хотя к его применению при определённых условиях всё же приходиться прибегать.

Атракуриум (тракриум) - мышечный релаксант средней продолжительности действия. Выпускается в ампулах по 2,5 и 5 мл. В 1 мл - 10 мг активного вещества.

Тракриум применяется как компонент общей анестезии при интубации трахеи. Особенно полезно его действие при хирургических вмешательствах и для облегчения проведения ИВЛ.

У взрослых тракриум применяют из расчёта 0,3-0,6 мг/кг. При необходимости дополнительного введения миорелаксанта доза должна быть рассчитана в количестве 0,1-0,2 мг/кг.

Детям в возрасте от двух лет атракурий назначается в тех же дозировках, что и взрослым. У детей младше двух лет миорелаксант применяют в расчёте 0,3-0,4 мг/ кг на фоне галотанового наркоза.

Восстановление проводимости после нервно-мышечной блокады, вызванной атракурием, происходит примерно через 35 минут.

Побочными эффектами применения тракриума могут быть:

• преходящее снижение артериального давления;
• гиперемия кожи;
• бронхоспазм;
• очень редко - анафилактические реакции.

Верокурониум - недеполяризующий миорелаксант стероидной структуры. Верокурониум мало влияет на высвобождение гистамина и отличается кардиостабильностью.

Цисатракуриум (нимбекс) , являющийся стереоизомером атракурия, превосходит его по силе в три раза, хотя время наступления эффекта и его длительность примерно такая же, как и у атракурия.

Цисатракурий выпускается в виде ампул по 2,5 и 5 мл по 2 и 5 мг.

Как и для всех миорелаксантов, показаниями к применению цисатракурия служат интубация трахеи, поддержание расслабления мускулатуры, проведение ИВЛ.

Применяется нимбекс для интубации трахеи в дозе 0,15 мг/кг, поддерживающая доза- 0,1 мг/кг.

Рокурониум (эсмерон) - недеполяризующий миорелаксант средней продолжительности действия, положительной чертой которого является быстрота наступления эффекта. Кроме того, минимальное высвобождение гистамина и незначительный кардиоваскулярный эффект сделали рокуроний очень популярным препаратом в анестезиологии.

Эсмерон выпускается во флаконах по 5 мл, 10 мл и 25 мл. В 1 мл содержится 10 мг рокурония бромида.

Доза рокурония для интубации трахеи - 0,3-0,6 мг/кг, поддерживающая доза- 0,15 мг/кг.

Пипекуроний (ардуан, аркурон) относится к недеполяризующим миорелаксантам длительного действия.

Ардуан выпускается в ампулах по 2 мл (1 мл содержит 4 мг пипекурония бромида).

У взрослых пипекуроний применяется из расчёта 0,07-0,08 мг/кг, у детей - 0,08-0,09 мг/кг. Эффект препарата длится в течение 50-70 минут.

Из побочных явлений пипекурония следует отметить брадикардию, гипотонию, редко - анафилактические реакции.

Панкуриной (павулон) - выпускается в ампулах для внутривенного введения по 2 мл (1 мл содержит 2 мг панкурония бромида).

У взрослых и детей от четырёх недель панкуроний применяется в дозе 0,08-0,1 мг/кг. Препарат вызывает хорошую миорелаксацию для проведения интубации трахеи через 90-120 секунд.

Побочные действия со стороны сердечно-сосудистой системы, вызываемые панкуронием - незначительное повышение ЧСС и АД.

Тубокурарин выпускается в виде 1% раствора в ампулах по 1,5 мл.

В настоящее время тубокурарин практически не применяется из-за вызываемой им артериальной гипотонии и тахикардии, что является следствием повышенного высвобождения гистамина.

Начало действия тубокурарина через 60-90 секунд. Для интубации используют дозировку 0,5-0,6 мг/кг.

Идеальный миорелаксант

Ни один из используемых в настоящее время миорелаксантов не соответствует критериям идеального миорелаксанта. Как известно, различают три вида релаксантов: имеющие быстрое начало и короткую продолжительность действия; промежуточного действия или длительного действия, препараты не должны иметь побочных эффектов и должны быть недеполяризующими.
Начало работы миорелаксанта зависит от силы и качества соединений, т.е. эффект от менее мощных миорелаксантов нступает быстрее. Также были выявлены и другие требования к идеальному миорелаксанту: антидеполяризующий механизм действия, быстрое развитие эффекта, отсутствие кумулирования, побочных эффектов со стороны сердечно-сосудистой системы, высвобождения гистамина, быстрая и полная обратимость эффекта при использовании антихолинэстеразных препаратов, быстрая элиминация из организма вне зависимости от состояния функции почек и/или печени или биотрансформация в неактивные метаболиты. Миорелаксанты, судя по всему, ответственны за 50% всех нежелательных реакций во время анестезии. Наиболее частыми побочными эффектами являются тахикардия, сердечно-сосудистый коллапс, крапивница и спазм бронхов. Такие реакции наиболее часто развиваются при использовании сукцинилхолина (суксаметония), реже — при использовании миорелаксантов бензилизохинолинового ряда и совсем редко — при применении стероидных миорелаксантов. Согласно результатам кожных проб, использование стероидных миорелаксантов практически не сопровождается выбросом гистамина. Наименьшая частота нежелательных эффектов отмечается при использовании пипекурония и векурония. Рокуроний может приводить к возникновению боли в месте введения и небольшим повышениям артериального давления и частоты сердечных сокращений. По сообщениям из Франции, Норвегии и Новой Зеландии, но не из других стран, при применении рокурония чаще развивались анафилактоидные реакции, чем при введении других миорелаксантов. Аллергические реакции развиваются при наличии в миорелаксантах замещённой аммониевой группы, ответственной за развитие аллергических реакций. Было доказано, что данный эффект отмечается при параллельном использовании лекарственных средств, содержащих фолкодин. Исследования показали, что фолкодин сенсибилизирует иммунную систему. Препарат свободно доступен во многих странах, чем можно объяснить более высокую частоту анафилактоидных реакций на мышечные релаксанты, особенно на рокуроний.

Комментарии

Ольга 17 Августа 2011 Надеюсь, пользователи интернета, прочитавшие эту статью, расскажут и предостерегут от мошенников своим пожилых близких, ведь сумма, которую требуют за установку "льготного фильтра" равна сумме пенсии, а приходят мошенники как раз в числах, когда пенсия уже должна быть получена и хранится в бабушкиной шкатулке, кроме того, если денег не хватает, наглые продавцы предлагают занять недостающую сумму у соседей или родственников. А бабушки - люди ответственные и добропорядочные, они сами голодать будут, но долг за ненужный фильтр выплатят... вася 18 Апреля 2012 оприделитесь с местонахождем на карте Алексей 17 Августа 2011 лучшеб они как раньше книжки продавали по офисам:(Алексей 24 Августа 2011 если у вас возникли проблемы с использованием програмы, пожалуйста, оставляйте свои комментарии тут или пишите на почту автору милованов евгений иванович 26 Августа 2011 Спасибо,программа хорошая.Если возможно внести изменения - продолжении листка нетрудоспособности другим пользователемне можем убрать код заболевания,дату выдачи,пол.Если было бы возможным сделать просто здесь чистые поля,было бы замечательно.Milovanov_ei vsw.ru EVK 27 Августа 2011 Для врачей и ЛПУ: на сайте http://medical-soft.narod.ru выложена программа SickList для заполнения листов нетрудоспособности по приказу МЗСР РФ №347-н от 26.04.2011 г.
В настоящее время программа успешно используется в следующих ЛПУ:
- ГП №135, г. Москва
- ГБ N13, г. Нижний Новгород
- ГКБ №4, г. Пермь
- ООО «Первый травмпункт », г. Пермь
- ЗАО МЦ "Талисман", г. Пермь
- "Философия красоты и здоровья" (Москва, Пермский филиал)
- МУЗ "ЧРБ №2", г. Чехов, Московская обл.
- ГУЗ КОКБ, г. Калининград
- Чер. ЦРБ, г. Череповец
- МУЗ " Сысольская ЦРБ", Республика Коми
- ООО "Центр реабилитации", г. Обнинск, Калужская область,
- ГКБ №29, Кемеровская область, г. Новокузнецк
- Поликлиника КОАО "Азот", г. Кемерово
- МУЗ ЦРБ Саратовского района
- Поликлиника № 2 МУЗ "Коломенская ЦРБ"
Есть информация о внедрении еще
примерно в 30 организациях, в т.ч.
в Москве и С.-Петербурге. Лена 1 Сентября 2011 Прикольно! Только прочитала статью, как...в дверь позвонили и деду предложили фильтр! Аня 7 Сентября 2011 Я тоже в свое время столкнулась с угрями,что я только не делала,куда не обращалась...я думала что ничего мне не поможет,вроде лучше становится,а через время опять все лицо страшное,я уже никому не верила.Как-то мне в руки попал журнал "Своя линия" и там статья про угри и как можно от них избавиться.Не знаю что меня толкнула,но я опять обратилась к врачу,который комментировал ответы в том журнале. Пару чисток,несколько пилингов и три раза лечения лазером,с домашней косметикой у меня и так все впорядке,и вы бы меня видели. Я сейчас не могу поверить,что у меня была такая проблема.Похоже все реально,главное попасть в нужные руки. Кирилл 8 Сентября 2011 Замечательный врач! Профессионал своего дела! Таких людей мало! Все выполняет очень качественно и безболезненно! Это самый лучший врач, которого я встречал! Андрей 28 Сентября 2011 Очень хороший специалист, рекомендую. Красавица к тому же... Артём 1 Октября 2011 Ну не знаю...Моя тётка тоже себе поставила фильтр от них. Говорит, что довольна. Я воду попробовал. На вкус значительно лучше, чем из-под крана. А в магазе я видел пятиступечатые фильтры по 9 тыр. Так что, вроде не жулики. Всё работает, вода идёт приличная и на том спасибо.. Сергей Иванович 8 Октября 2011 Зря на них наговаривают, система отличная, и с документами у них все в полном порядке, жена проверяла она у меня юрист по образованию,и я хочу сказать спасибо этим ребятам, что бы ты ходил по магазинам искал этот фильтр, а здесь тебе принесли, установили, да еще и любые неполадки устраняют, у меня эта система стоит больше 7мес. фильтра поменяли все отлично,вы бы видели какое состояние было у фильтров, все коричневые в слизи, ужас одним словом,а те кто не ставит они просто не ходят думать о себе, и о своих детях, я зато теперь могу смело налить своему ребенку воды из-под крана, ни за что не боясь! Светлана 19 Октября 2011 Самая отвратительная больница, какую я только знаю!!! Такое хамское и потребительское отношение к женщинам - просто диву даешься, как такое еще может быть в наше время! Приехала на скорой с кровотечением ложиться на сохранение беременности. Меня убеждали что нельзя сохранить беременность, что уже идет выкидыш, сейчас мы вас почистим и все будет хорошо! Представляете! Попросила сделать УЗИ, на Узи показало что ребенок жив, бьется сердце и можно сохранить ребенка. Не далась на чистку, им пришлось положить меня на сохранение. Лечили Викасолом и папаверином. ВСЕ!!! Ни витаминов, ни капельниц, НИЧЕГО! Ну да ладно, слава Богу, сбежала оттуда через 3 дня, лечилась дома. Лечение назначила мой врач-гинеколог, капельницы тоже дома делали... Еще неизвестно, чем бы все закончилось, останься я там еще на недельку... А сейчас все хорошо, в августе родила девочку, здоровую, крепкую... Сейчас звонит мне моя сестра. Ей в конс. вчера сказали что она беременна, срок 3 недели. Сегодня открылось кровотечение со сгустками и т.д. Сделала УЗИ, сказали бегом бежать в больницу на чистку. Дежурная КАК ВСЕГДА Автозаводская... Так ведь ее не приняли!!! С кровотечением! Больница дежурная!!! Суки просто! И еще разговаривают так по хамски... Я найду на вас управу, сейчас же позвоню куда надо. А коммент оставляю для других - чтоб обходили это логово... Elenna 25 Октября 2011 провела детство там. понравилось.
Хотя уколы до жути не любила как и массаж. Елена 25 Октября 2011 да уж, на эту больницу много кто зуб точит! Удачи Светлана в Ваших делах. У самой такое же мнение об этой больнице. Елена 25 Октября 2011 кто как работает. вернее продвигает товар. У меня аквафор стоял (кувшинчик), так вода тоже из него на порядок лучше воды из под крана!
Дело в навязывании своего продукта, как я поняла. Теперь от Цептера бегут как от огня. как раз из-за излишней навязчивости. Мила 25 Октября 2011 мне там очень нравиться, квалифицированные специалисты, и стараются ничего не втюхать, а именно подобрать! Из минусов отмечу. очереди. Достаточно популярный центр. И за линзы и растворы без бешеной наценки спасибо большое! Миша 25 Октября 2011 по свей работе сталкивался с дистрибьюторами разных производителей электронных сигарет. И есть фиговые - типа pons, а есть хорошие - типа rich. К сожалению в Ижевске продаются самые дешевые, то есть самые фиговые. Но! от электронных сигарет запаха никакого! И их плюс, что нет смол, которые как раз являются канцерогенами! Бросить курить. с их помощью тяжко. а не мешать другим и уменьшить значительно вред от сигарет - получиться! Даня 25 Октября 2011 вот, жулики! разворовали!!! Елена 28 Января 2012 В декабре были у нас,собирали собрание,задело меня тогда качество нашей воды я из Казани,но тогда не поставили сын сказал что не нужно!А вот недавно зашла в магазин с гейзером там у них тоже 5 ступеней как и здесь цена 9700,вот теперь даже незнай,нужно было поставить ведь они так и стоят,тут прям на дому продают да без магазиных накруток!Нужно смотреть что б все документы были в порядке прежде чем покупать. нет имя 28 Января 2012 тут для ся сам решаешь либо хочешь либо нет!Тя же не силком его заставляют ставить.договор вон еще есть,сначало поставят а потом чемто недовольны сначало думать надо когда деньги отдаешь.бред Екатерина 29 Января 2012 Теперь и в Чебоксарах, Чувашская Республика....Люди, будьте бдительны! Ника 26 Января 2012 Работаю в сельской местности.Нашим выплачивают компенсацию примерно 100 - 300 рублей.Это за что?А от нашего начальника райздрава ничего не дождешь.И вообще - как долго можно терпеть таких хамов и невежд(начальников)из - за которых кадры в прямом смысле "текут"?! Аксинья 28 Ноября 2011 Была один раз: предварительно узнав можно ли сделать ЭКГ, сказали подойти на следующий день к 16:00, в итоге прихожу, а мне говорят нет, не кому сделать или ждите еще час, пока врач не придет. В итоге подождала я этот час, сделали, попросила без описания, как оказалось цена с описанием и без одинаковая, хотя на кануне говорили, что без описания дешевле.
Вывод: девушки на ресепшене не понравились, кислые выражения лиц. Такое ощущение, что они мне одолжение делают. Вадяй 28 Ноября 2011 Недавно побывал у вас на приеме, впечатления очень хорошие, приветливый персонал, на приеме доктор всё грамотно объяснил, сразу сделали УЗИ, сдал анализы
на приеме был на Пушкинской, анализы и УЗИ на Советской...всем огромное спасибо!!!
Алексей Михалычу отдельный привет!!!

Миорелаксанты являются химическими соединениями, обладающими н-холинолитическими свойствами и избирательно блокирующими передачу в нервно-мышечном синапсе, что ведет к расслаблению поперечно-полосатой мускулатуры.

Наличие одного или двух четвертичных атомов азота у всех блокаторов нейро-мышечной передачи делает эти препараты плохо растворимыми в липидах, что предотвращает их попадание в ЦНС.

Все блокаторы нервно-мышечной передачи высокополярны и неактивны при пероральном приеме. Их вводят только внутривенно.

Миорелаксанты могут быть классифицированы по химической структуре (табл. 5.1) и по механизму действия (табл. 5.2).

Характерным свойством дериватов изохинолина является способность провоцировать гистаминолиберацию с соответствующими клиническими проявлениями в виде крапивницы, снижения артериального давления, бронхоспазма. Кроме того, производные изохинолина в значительной степени подвергаются в организме биотрансформации. Напротив, дериваты стероидов не высвобождают гистамин и в большинстве своем мало метаболизируются, преимущественно выделяясь из организма почками и/или печенью. Для производных стероидов характерна зависимость длительности действия от введенной дозы. Для современных производных изохинолина более свойственно дозонезависимое прекращение действия препарата.

Таблица 5.1

Классификация миорелаксантов по химической структуре

Таблица 5.2

Классификация миорелаксантов по механизму и длительности действия

Механизм действия. Чтобы понять разницу в механизме действия миорелаксантов, необходимо четко представлять структуру нервно-мышечного синапса и механизм передачи импульсов в нем (рис.5.1).

На подходе к мышечному волокну аксон теряет миелиновую оболочку и разветвляется на множество конечных веточек (терминалей). Поверхность каждой такой веточки, непосредственно прилежащая к мышце, называется пресинаптической мембраной. Вместе с так называемой концевой пластинкой (участком мышечного волокна в месте контакта с нервным окончанием) она образует нейро-мышечный синапс.

Терминаль нерва содержит большое количество митохондрий и везикул с медиатором ацетилхолином. Между пре- и постсинаптическими мембранами находится пространство, заполненное гелем, которое называется синаптической щелью.

Мембрана концевой пластинки (постсинаптическая мембрана) образует множественные складки. На постсинаптической мембране находятся н-холинорецепторы. Постсинаптическая мембрана в покое поляризована. Разница потенциалов наружной и внутренней поверхности мембраны (потенциал покоя) составляет 90 мВ.

Рис.5.1. Строение нейро-мышечного синапса

Процесс нервно-мышечной передачи выглядит следующим образом. Приходящее по аксону возбуждение в виде потенциала действия активирует кальциевые каналы, способствуя вхождению кальция внутрь нервного волокна. Повышение концентрации кальция внутри терминали нерва приводит к слиянию везикулярных мембран с мембраной нервного окончания и выбросу ацетилхолина из везикул в синаптическую щель. Далее ацетилхолин связывается с холинорецепторами постсинаптической мембраны, что приводит к открытию ионных каналов и переходу по градиенту концентрации Na+ и Ca2+ внутрь клетки и выходу К+ из клетки. Быстрое перемещение Na+ внутрь клетки вызывает деполяризацию мембраны (за счет уменьшения отрицательного заряда внутренней поверхности мембраны), а возникший потенциал концевой пластинки при определенном количестве связанных с ацетилхолином рецепторов достигает такой величины, что распространяется на соседние участки мышечного волокна в виде потенциала действия, приводя к сокращению мышцы.

Ацетилхолин же быстро гидролизуется специфическим ферментом ацетилхолинэстеразой на холин и уксусную кислоту. Молекулы фермента фиксированы в концевой пластинке в непосредственной близости от холинорецепторов.

Освобожденная от ацетилхолина концевая пластинка переходит в свое прежнее состояние. Каналы закрываются, электролиты возвращаются к своим прежним уровням за счет активного транспорта. Мышца расслабляется. После кратковременного рефрактерного периода, во время которого восстанавливается потенциал покоя, мембрана вновь становится готова реагировать на поступление в синаптическую щель очередной порции ацетилхолина, а мышца - реагировать на приходящий потенциал действия сокращением.

Недеполяризующие релаксанты действуют как конкурентные антагонисты ацетилхолина. Они экранируют н-холинорецепторы от взаимодействия с медиатором. Причем полагают, что одна молекула недеполяризующего миорелаксанта может перекрывать собой несколько рецепторов. Кроме того, недеполяризующие миорелаксанты могут блокировать пресинаптические каналы, затрудняя транспорт ацетилхолина из нервных окончаний в синаптическую щель. Важным следствием конкурентности их действия является способность ингибиторов холинэстеразы уменьшать или даже полностью прекращать блокаду за счет накопления медиатора в синаптических щелях.

Конкуренция за рецепторы между недеполяризующими релаксантами и ацетилхолином проявляется и в том, что все вещества, прямо или косвенно тормозящие высвобождение ацетилхолина (ионы магния, новокаин, аминогликозиды и др.), а также углубление общей анестезии, приводящее к уменьшению потока импульсов, усиливают блок, в то время как стимуляторы ЦНС, а также неадекватность анестезии – уменьшают его.

Деполяризующие миорелаксанты действуют в 2 этапа. На первом этапе - деполяризующем, проявляется действие сукцинилхолина, аналогичное ацетилхолину, сопровождающееся деполяризацией концевой пластинки. При этом клинически наблюдаются миофасцикуляции (судороги, особенно заметные в дистальных участках конечностей).

Для поддержания мышечного сокращения необходимо продолжающееся поступление потенциалов концевой пластинки с формированием серии потенциалов действия на миоците. Для формирования очередного потенциала концевой пластинки она должна сначала реполяризоваться, а затем вновь деполяризоваться. Поскольку сукцинилхолин не гидролизуется в синапсе быстро, рецепторы остаются блокированными, повторные импульсы с концевой пластинки не поступают, мышечное волокно реполяризуется, развивается миорелаксация (второй этап). Этому же способствует и проникновение препарата непосредственно в ионные каналы. Применение антихолинэстеразных препаратов и повышение тем самым уровня ацетилхолина в синапсе не только не способствует восстановлению нервно-мышечной проводимости, но может привести к удлинению релаксации.

Иногда, спустя 15-30 мин после окончания типичного деполяризующего блока, наблюдается так называемая 2-я фаза блока, проявляющаяся появлением мышечной слабости, вплоть до выраженной. Эта фаза может длиться несколько часов. Блок при этом имеет характеристики недеполяризующего, существенно уменьшаясь при применении антихолинэстеразных препаратов. Данное явление не получило пока достаточно убедительного объяснения. Согласно существующей гипотезе, на мембране миоцита вокруг концевой пластинки возникает невозбудимая зона, что препятствует распространению возбуждения даже при поступлении импульсов с холинорецепторов.

Влияние миорелаксантов на основные функциональные системы организма. Современные недеполяризующие миорелаксанты практически не влияют на функции основных систем организма, за исключением кровообращения.

Вследствие гистаминолиберации, присущей производным изохинолина (особенно тракриум и мивакрон), возможно снижение артериального давления при их быстром введении. Именно поэтому мивакрон рекомендуют вводить очень медленно или даже разделять его первую болюсную дозу на две части. Кроме того, более старым недеполяризующим релаксантам, таким как, например, тубарин, свойственно ганглиоблокирующее действие, также проявляющееся артериальной гипотензией.

Ряд недеполяризующих миорелаксантов обладает ваголитическими свойствами. Так, павулон обычно вызывает умеренные тахикардию и артериальную гипертензию, благодаря чему этот препарат считается наиболее безопасным при травматическом шоке. Эсмерон также может вызвать тахикардию, особенно при скрытой или явной гиповолемии.

Отдельно следует рассмотреть деполяризующий миорелаксант сукцинилхолин, поскольку его побочные действия отличаются разноплановостью и выраженностью проявлений, что обусловлено неселективностью стимулирующего действия данного препарата на н- и м-холинорецепторы.

Сукцинилхолин может приводить к заметному изменению частоты сердечных сокращений и повышению или понижению артериального давления. Это обусловлено тем, что в малых дозах он имеет отрицательные хроно- и инотропные эффекты, в больших – положительные. При повторном введении способен привести к выраженной брадикардии вплоть до асистолии. Поэтому премедикация атропином обязательна, если предполагается использовать для интубации трахеи сукцинилхолин.

Сукцинилхолин может приводить к выраженной гиперкалиемии, что особенно часто наблюдается у пациентов с заболеваниями и травмами нервной системы, почечной недостаточностью, ожогами, перитонитом.

Сукцинилхолин повышает внутриглазное (не рекомендуется его использование при офтальмологических операциях, особенно сопровождающихся вскрытием передней камеры глаза), внутричерепное (нежелательно его применение при внутричерепной гипертензии любого происхождения и при черепно-мозговой травме) и внутрижелудочное давление (повышенная вероятность рвоты или регургитации).

Сукцинилхолин может привести к бронхоспазму и повышенной саливации.

После применения сукцинилхолина у большинства больных наблюдаются мышечные боли, что связывают прежде всего с повреждением мышц при миофасцикуляциях. Это объективно подтверждается миоглобинурией после использования препарата.

Применение основных миорелаксантов. Сукцинилхолин (дитилин, миорелаксин, листенон) – единственный деполяризующий миорелаксант, находящий широкое применение. Несмотря на выраженность побочных эффектов его используют, когда необходима быстрая интубация трахеи (например, у неподготовленного пациента с потенциально полным желудком при неотложной операции) или когда анестезиолог не уверен в успешности предстоящей интубации трахеи (здесь играет роль уникально короткая продолжительность миорелаксации при использовании дитилина). Хотя и в этих двух случаях многие анестезиологи избегают введения деполяризующих релаксантов.

Для интубации трахеи используют дозу 1 – 2 мг/кг. При этом интубация возможна через 1 мин. Длительность миорелаксации при однократном введении не превышает 10 мин.

Для поддержания миоплегии применяют повторные болюсные введения по 1 мг/кг.

Для предупреждения отрицательных эффектов дитилина, связанных с фибриллярным сокращением мышц, следует осуществлять «прекураризацию», т. е. до инъекции дитилина ввести внутривенно 1/4 расчетной дозы недеполяризующего миорелаксанта. При этом, учитывая антагонистическое взаимодействие недеполяризующих и деполяризующих релаксантов, дозу дитилина для интубации трахеи следует увеличить в 1,5 – 2 раза (2 – 3 мг/кг).

Дитилин в организме подвергается двойному гидролизу с помощью псевдохолинэстеразы плазмы крови сначала до сукцинилмонохолина, а затем до холина и янтарной кислоты. Если больной имеет генетический дефект псевдохолинэстеразы (это наблюдается с частотой 1:8000 – 1:9000), дитилиновый блок может длиться до 2 ч и более. В этом случае для прекращения действия дитилина показана трансфузия свежезамороженной плазмы или даже свежестабилизированной крови. Замедление инактивации дитилина и удлинение блока могут также наблюдаться при отравлении антихолинэстеразными препаратами, при массивной кровопотере, гиперкапнии, нарушении кровообращения в мышцах.

Павулон позволяет интубировать трахею через 4 мин после введения в дозе 0,08 – 0,12 мг/кг. При этом продолжительность блока составляет 50 – 90 мин. Повторно вводится по 0,02 мг/кг с продолжительностью действия от 25 до 60 мин.

Препарат подвергается деацетилированию в печени, кроме того, основная часть препарата выводится почками. Почечная, печеночная недостаточность, цирроз печени, нарушение оттока желчи удлиняют действие препарата (вплоть до двукратного).

Ардуан используется в первоначальной дозе 0,04 – 0,08 мг/кг. При этом удовлетворительные условия для интубации трахеи возникают через 4 мин, а блок длится 45 – 70 мин. Повторно вводится по 0,01 - 0,02 мг/кг через 30 – 60 мин.

Метаболизм незначителен. Элиминация определяется экскрецией через почки (70%) и с желчью (20%), поэтому его действие удлиняется при почечной недостаточности.

Норкурон – один из наиболее широко применяемых в мире недеполяризующих миорелаксантов. Это связано с его хорошей управляемостью и практическим отсутствием побочных эффектов. Препарат рассматривается как оптимальный с позиций соотношения стоимость/эффективность для операций средней продолжительности и длительных.

Для интубации трахеи вводят в дозе 0,1 мг/кг. Хорошие условия для интубации трахеи возникают при этом через 2 мин, а эффективный блок продолжается 20 – 40 мин. Препарат обладает выраженной зависимостью длительности действия от дозы. Однократного введения 0,15 – 0,2 мг/кг достаточно для обеспечения большинства операций продолжительностью около 1 ч. Если ввести 0,4 – 0,5 мг/кг, то длительность релаксации составит 100 – 110 мин, но интубировать трахею можно будет уже через 60 – 80 с.

Повторно вводится болюсно по 0,01 – 0,03 мг/кг каждые 15 – 30 мин или инфузионно со скоростью 1 – 2 мкг/кг/мин.

Элиминация из организма происходит, главным образом, с желчью. При печеночной недостаточности блок будет более длительным.

Эсмерон – препарат, считающийся максимально близким по своим свойствам к идеальному. Обладает управляемым, средним по продолжительности действием, позволяет обеспечивать быструю (в пределах 1 мин) интубацию трахеи, оставаясь в то же время классическим недеполяризующим миорелаксантом.

Для интубации трахеи используется доза 0,6 мг/кг. Хорошие условия для интубации создаются через 60 – 90 с. Продолжительность эффективной блокады при этом составляет 30 – 40 мин. Увеличение дозы до 0,9 мг/кг создает хорошие условия для интубации гарантированно в пределах 60 с, миорелаксация же удлиняется до 40 – 50 мин.

Повторно вводится по 0,15 мг/кг каждые 15 – 25 мин или 10 – 12 мкг/кг/мин путем инфузии.

Выводится из организма, как и норкурон, желчью.

Мивакрон подобно сукцинилхолину подвергается гидролизу с помощью псевдохолинэстеразы. Хотя при наличии даже минимально восстановленного мышечного тонуса эффективны в плане декураризации антихолинэстеразные препараты. При печеночной недостаточности снижается концентрация псевдохолинэстеразы, увеличивая тем самым продолжительность действия мивакрона.

Для проведения интубации трахеи необходима доза 0,25 мг/кг, разделенная на 2 части (0,15 и 0,10 мг/кг), вводимые с интервалом 30 с, что позволяет избежать гистаминолиберации. Интубация трахеи возможна через 2 мин. Действие препарата в этом случае продолжается 15 – 20 мин. В дальнейшем рекомендуется поддерживать миорелаксацию инфузией со скоростью 4 – 10 мкг/кг/мин или дробным введением по 0,1 мг/кг каждые 10 – 15 мин.

Мивакрон в целом считается препаратом выбора при коротких операциях, особенно в стационаре одного дня, кроме того, он снижает внутриглазное давление, поэтому рекомендуется для офтальмологических операций.

Тракриум. Несомненным достоинством препарата является его способность подвергаться спонтанному разрушению в организме за счет двух процессов – гидролиза эфирной связи (катализируется неспецифическими эстеразами без участия ацетилхолин- и псевдохолинэстеразы), и элиминации Хоффмана (спонтанное неферментативное разрушение при физиологических значениях рН и температуры тела). С мочой и желчью выводится не более 10% препарата.

Для интубации трахеи необходима доза 0,5 мг/кг. Эффективный блок развивается через 1,5 – 2,5 мин. Продолжительность блока при этом составляет 20-30 мин. Поддерживающая доза – 0,1 мг/кг каждые 10-20 мин, может применяться инфузия 5-9 мкг/кг/мин.

Высвобождение гистамина при быстром введении препарата может быть ощутимым и проявляться гипотензией и/или бронхоспазмом. Кроме того, продукт метаболизма тракриума лауданозин может вызывать возбуждение и судороги, поскольку является токсичным для ЦНС.

Необходимо помнить, что гипотермия и ацидоз, затрудняя элиминацию Хоффмана, удлиняют действие препарата.

В целом, тракриум считается особенно показанным при почечной недостаточности.

Нимбекс. Этот препарат является изомером тракриума. Он также подвергается элиминации Хоффмана, однако, в отличие от тракриума, не разрушается неспецифическими эстеразами. Печеночная и почечная недостаточность не влияют на метаболизм нимбекса.

Доза для интубации составляет 0,15 мг/кг. Интубировать можно через 2 – 3 мин после введения препарата. Продолжительность блока составляет 40 – 60 мин. Для поддержания релаксации используются инфузия со скоростью 1-2 мкг/кг/мин или повторные болюсные дозы 0,03 мг/кг. Повторные болюсные дозы обеспечивают клинически эффективную миоплегию в течение 20 – 25 мин.

В отличие от тракриума препарат значительно меньше повышает уровень гистамина в плазме и, соответственно, значительно реже вызывает побочные эффекты.

Токсичность лауданозина, образующегося при элиминации Хоффмана, и чувствительность к температуре и рН аналогичны таковым у тракриума. Как и тракриум, нимбекс наиболее показан при наличии у больного почечной недостаточности.

Выбор миорелаксанта в конкретной ситуации определяется предполагаемой длительностью операции и состоянием больного. При кратковременных (до 30 мин) вмешательствах наиболее оправдано применение мивакрона, при операциях средней продолжительности (от 30 мин до 1,5 ч) целесообразнее всего использовать норкурон или эсмерон. У больных с сопутствующей печеночно-почечной недостаточностью наиболее оправданы тракриум и нимбекс. Если требуется длительная миорелаксация (например, для проведения длительной ИВЛ) наиболее выгодно применение ардуана или павулона, учитывая их небольшую стоимость.

Декураризация и методика ее проведения. Зачастую возникает необходимость ускорить восстановление нейромышечной проводимости по окончании общей анестезии. Искусственное прекращение действия недеполяризующих миорелаксантов называется декураризацией.

Для декураризации используются ингибиторы ацетилхолинэстеразы (прозерин и др.), приводящие к накоплению в синапсе ацетилхолина, его конкуренции с недеполяризующим релаксантом и облегчению нейромышечной проводимости.

Механизм действия ингибиторов ацетилхолинэстеразы сводится к следующему. Препарат связывается с активным центром фермента, блокирует его, не давая возможность реагировать с ацетилхолином. Причем сам антихолинэстеразный препарат при этом подвергается гидролизу, как и ацетилхолин. Только если при взаимодействии ацетилхолина с ацетилхолинэстеразой гидролиз завершается за 150 мкс, то для гидролиза прозерина требуется более 30 мин.

Учитывая развивающийся при введении антихолинэстеразных препаратов выраженный м-холиномиметический эффект (брадикардия, саливация, бронхорея, ларингоспазм), необходимо предварять их введение инъекцией атропина (порядка 0,01 мг/кг).

Прозерин вводится в дозе 40-80 мкг/кг (но не более 5 мг) под контролем частоты сердечных сокращений. При необходимости повторяют инъекцию атропина. При недостаточном эффекте допускается повторное введение анихолинэстеразных препаратов (суммарная доза не должна превышать 5 мг). Эффект развивается через 5-10 мин после инъекции.

О восстановлении достаточного мышечною тонуса свидетельствует способность больного по просьбе изменять частоту и глубину дыхания, удерживать в вертикальном положении выпрямленную руку, поднимать голову oт поверхности стола и удерживать ее.

Осложнения, связанные с применением миорелаксантов. При применении миорелаксантов возможен ряд осложнений, степень опасности которых для жизни больных различна. К ним относятся нарушения функции сердечно-сосудистой системы и дыхания, пролонгированное действие миорелаксанта, рекураризация, синдром злокачественной гипертермии и др.

Пролонгированное действие миорелаксантов и апноэ. Пролонгированное действие миорелаксантов может проявляться угнетением дыхания вплоть до апноэ. Продленная миорелаксация может быть следствием многих причин. В частности, гиповолемия и нарушение микроциркуляции удлиняют действие как деполяризующих, так и недеполяризующих миорелаксантов вследствие нарушения кровообращения в тканях и связывания миорелаксантов с неспецифическими рецепторами, а также замедления инактивации в тканях и выведения их из организма почками. Расстройства электролитного обмена, особенно гипокалиемия и гипермагниемия, удлиняют действие недеполяризующих миорелаксантов. Ацидоз удлиняет эффекты как деполяризующих (замедление щелочного гидролиза), так и недеполяризующих (замедление выведения почками) релаксантов. Возможно суммирование остаточного действия недеполяризующих миорелаксантов с курареподобным эффектом некоторых антибиотиков (аминогликозиды). Пролонгированный эффект дитилина и его аналогов может быть обусловлен второй фазой его действия, дефицитом псевдохолинэстеразы. Следует иметь в виду, что апноэ после применения миорелаксантов может быть следствием искусственной гипервентиляции легких. Меры профилактики и лечения этих осложнений сводятся к устранению причин, обусловливающих их появление.

Рекураризация. Она проявляется тем, что непосредственно после пробуждения больного восстанавливаются мышечный тонус и эффективное дыхание, а затем через некоторое время опять появляются миорелаксация и угнетение самостоятельного дыхания вплоть до полной его остановки. Различают рекураризацию истинную, которая возникает после проведенной декураризации, и ложную, развивающуюся повторно у больного, которому декураризацию не проводили. В возникновении истинной рекураризации может иметь значение ослабление с течением времени эффекта прозерина, когда миорелаксант не успел еще разрушиться в организме или выделиться. После восстановления активности холинэстеразы снижается повышенная на фоне действия прозерина концентрация ацетилхолина, поэтому из-за конкурентного взаимодействия с ним недеполяризующего миорелаксанта вновь блокируется передача в синапсах. Причиной ложной рекураризации может быть снижение двигательной активности больного после доставки его в палату, где он успокаивается и засыпает. В это время могут угнетаться дыхание, возникать гиперкапния, которая потенцирует эффект остаточной миорелаксации. Профилактикой рекураризации служит постоянное наблюдение за больным, особенно в течение первых 2-х часов после экстубации, и, при необходимости, повторное проведение декураризации. При явных признаках дыхательной недостаточности показан перевод больного на искусственную или вспомогательную вентиляцию легких.

Синдром злокачественной гипертермии. Злокачественная гипертермия – самое опасное осложнение, встречаемое при использовании сукцинилхолина. Оно проявляется в виде гиперметаболического ответа на пусковое воздействие некоторых лекарственных средств или стресса.

Это осложнение встречается достаточно редко (по разным данным, порядка 1:100000 анестезий). Однако в некоторых регионах (например, Канада) бывает значительно чаще (до 1:1500) в связи с генетической природой синдрома. Наиболее часто встречается у лиц от 3 до 30 лет. У мужчин распространен более часто, учитывая их большую мышечную массу. Летальность превышает 70%, однако она может быть значительно снижена при своевременной диагностике. Специфическое лечение дантроленом с 1979 г. позволило повысить выживаемость до 90%.

Синдром может развиться как во время вводной анестезии, так и спустя несколько часов после ее окончания. Самые частые триггеры – сукцинилхолин и фторотан, хотя ими могут быть и другие препараты (калипсол, лидокаин и проч.). Выраженность злокачественной гипертермии может усиливаться при использовании адреналина, сердечных гликозидов, препаратов кальция, дериватов теофиллина. Она может возникать и без применения каких-либо лекарств, в ответ на эмоциональную реакцию (предполагается участие эндогенного норадреналина).

Злокачественная гипертермия – функциональные нарушения обмена кальция при патологических отклонениях в физиологии мышц (дисфункция саркоплазматического ретикулума), хотя повреждаются при этом и другие структуры, связанные с кальцием (миокард, нервы, тромбоциты, лимфоциты и др.).

Клинические признаки злокачественной гипертермии во время общей анестезии: тахикардия, тахипноэ, нестабильность АД, нарушения ритма сердца, цианоз, влажность кожи, повышение температуры тела на 2? в час или свыше 42?С, фасцикуляции, генерализованная ригидность, спазм жевательной мускулатуры, изменение окраски мочи, потемнение крови в ране. Инструментальные и лабораторные признаки: гипоксемия, гиперкапния, метаболический или смешанный ацидоз, гиперкалиемия, миоглобинемия, миоглобинурия, повышения КФК.

Терапия синдрома злокачественной гипертермии. Прекратить операцию (по возможности), прекратить введение газообразных анестетиков, гипервентиляция 100% кислородом, дантролен 2,5 мг/кг в/в с последующей инфузией до общей дозы 10 мг/кг, физическое охлаждение больного, купирование нарушений ритма, коррекция ацидоза (гидрокарбонат натрия 1-2 ммоль/л первоначально, далее под контролем анализов крови), поддержание диуреза выше 2 мл/кг/ч, купирование гиперкалиемии (глюкоза с инсулином).

Миорелаксанты используются при анестезии для блокады нейромышечной передачи и обеспечивают расслабление скелетной мускулатуры. Введение этих препаратов позволяет анестезиологу выполнить интубацию трахеи, облегчает вентиляцию и обеспечивает оптимальные условия для хирургического вмешательства, например, при лапаротомии.

Основной механизм действия миорелаксантов - предотвращение взаимодействия ацетилхолина с постсинаптическими (никотиновыми) рецепторами на мотонейронах и мышечной мембране.

Периферические мышечные релаксанты, применяемые в анестезиологии, делятся на деполяризующие и недеполяризующие.

Деполяризующие миорелаксанты

Суксаметоний является единственным представителем группы деполяризующих МР, использующимся в современной клинической практике.

Структурно он представляет собой две соединенных вместе молекулы ацетилхолина (АХ) и действует как агонист никотиновых рецепторов. Суксаметоний связывается с рецептором, что имитирует эффект АХ и ведет к деполяризации мембраны. Процесс деполяризации сопровождается мышечным сокращением, которое быстро развивается и клинически проявляется в виде фасцикуляций (мышечных подергиваний).

После деполяризации мембраны, для того чтобы она могла повториться, должен произойти сброс мембранного потенциала. До наступления следующей деполяризации скелетная мышца остается в состоянии вялой релаксации.

При введении внутривенно в дозе 1,0–1,5 мг/кг суксаметоний уже спустя 60 секунд вызывает глубокий нейромышечный блок, что превышает скорость наступления эффекта любого из других доступных МР. Как правило, нейромышечный блок разрешается спонтанно приблизительно через 10 минут.

Препарат претерпевает быстрый гидролиз при участии псевдохолинэстеразы плазмы с образованием сукцинилмонохолина и холина. Для предупреждения спонтанного гидролиза препарат должен храниться при температуре 4 °C.

Суксаметоний может быть введен внутримышечно в дозе 3–5 мг/кг, при этом по сравнению с внутривенным введением его эффект развивается значительно позднее. Внутримышечный путь введения обычно используется только у младенцев, когда венозный путь введения недоступен.

Среди всех миорелаксантов суксаметоний отличается наиболее быстрым наступлением эффекта и наибольшей его предсказуемостью. Кроме того, эффект препарата носит весьма кратковременный характер: восстановление начинается приблизительно с 4-й минуты и завершается к 10-й.

Такие характеристики делают суксаметоний препаратом выбора при необходимости быстро выполнить интубацию трахеи, например, в экстренных ситуациях, или в случаях, когда на фоне риска аспирации требуется быстрая последовательная индукция. Препарат также будет показан при необходимости в быстром восстановлении нейромышечной функции.

Суксаметоний может оказывать следующие побочные эффекты :

• Брадикардия – развивается вследствие стимуляции мускариновых рецепторов синоатриального узла сердца. Брадикардия более характерна для детей и чаще развивается после повторного введения препарата или его использования в высоких дозах.

• Повышение внутриглазного давления . При использовании суксаметония у пациентов с проникающим ранением глаза существует теоретическая опасность вытекания стекловидного тела.

• Мышечные боли – встречаются довольно часто, особенно у молодых, физически развитых людей, при ранней активизации после вмешательства. Ни один из методов профилактики не позволяет полностью предупредить мышечные боли. Существуют различные приемы, направленные на снижение частоты этого осложнения, например, прекураризация. Прекураризация заключается в назначении малой дозы недеполяризующего миорелаксанта, по меньшей мере, за три минуты до введения суксаметония.

• Гиперкалиемия . Введение суксаметониума сопровождается повышением плазменной концентрации калия на величину около 0,5 ммоль/л. При наличии у пациента исходной гиперкалиемии дальнейшее увеличение концентрации калия может сопровождаться риском аритмии и остановки кровообращения.

• Повышение давления в желудке. При введении суксаметониума возникает повышение давления в просвете желудка. Вместе с тем одновременное повышение тонуса нижнего пищеводного сфинктера будет противостоять изгнанию желудочного содержимого и регургитации.

• Анафилаксия. Более 50% случаев анафилактических реакций, связанных с использованием миорелаксантов, возникают в результате введения суксаметония.

• Феномен второй фазы блока может развиться вследствие введения суксаметониума в высокой дозе или в результате повторных введений препарата, когда нервно-мышечный блок начинает напоминать недеполяризующий. Характеризуется продленной блокадой.

• Продленный блок вследствие сниженной активности холинэстеразы плазмы. Продленный блок может быть связан с наследственными или приобретенными причинами. Наследственные причины продленной блокады в ответ на суксаметониум связаны с образованием атипичной плазменной холинэстеразы.

Приобретенные причины включают сниженное образование фермента, что может быть следствием заболеваний печени, карциноматоза, беременности, голодания, сердечной и почечной недостаточности, а также ожоговой болезни. Использование ряда препаратов, таких как эфирные местные анестетики, метотрексат, ремифентанил и эсмолол, ведет к снижению активности холинэстеразы плазмы.

• Злокачественная гипертермия . Суксаметониум является триггером этого крайне опасного состояния, в связи с чем его использование абсолютно противопоказано у пациентов группы риска.

Недеполяризующие миорелаксанты

Недеполяризующие миорелаксанты действуют как конкурентные антагонисты АХ на уровне постсинаптических никотиновых рецепторов. Они связываются с рецептором и препятствуют деполяризации мембраны в ответ на стимуляцию АХ. Связывание антагонистов и рецепторов носит обратимый характер. Нейромышечная блокада начинает развиваться, когда заблокировано 70–80% рецепторов, тогда как для формирования полного блока должно быть занято 90% рецепторов.

Считается, что недеполяризующие МР также ингибируют пресинаптические рецепторы нейромышечного соединения, препятствуя дальнейшей мобилизацией АХ.

Недеполяризующие МР не подвержены метаболизму на уровне нейромышечного соединения, поэтому разрешение блока связано с дилюционным убыванием их концентрации, то есть вымыванием с рецепторов. Эти препараты высоко ионизированы и водорастворимы, в связи с чем их объем распределения приближается к объему плазмы и внеклеточной жидкости.

Миорелаксанты недеполяризующего действия отличаются друг от друга различной длительностью нейромышечного блока, что позволяет разделить их на три группы:

• Миорелаксанты длительного действия (тубокурарин, панкуроний, алькуроний). Общим для препаратов этой группы является относительно медленное развитие максимального нейромышечного блока (от 3 до 6 мин) после введения миорелаксанта в дозе, достаточной для интубации. Восстановление нейромышечного ответа до 25 % от нормы при их применении наблюдается через 80–120 мин.

Как правило, недеполяризующие миорелаксанты этой группы требуют последующего введения препаратов, ускоряющих реверсию нейромышечного блока. Все препараты этой группы подвергаются крайне незначительным метаболическим превращениям или не метаболизируются вовсе и экскретируются главным образом через почки в неизмененном виде.

• Миорелаксанты среднего действия (векуроний, рокуроний, атракурий, цисатракурий). Начало нейромышечного блока после введения препаратов этой группы в интубационной дозе - наступает через 2–2,5 мин. Длительность клинического эффекта - 30–60 мин, а 95 % восстановление ответа на стимуляцию наступает через 45–90 мин.

У векурония и рокурония средняя продолжительность действия обусловлена наличием двух альтернативных путей элиминации из организма (печень и почки); у атракурия и цисатракурия эта особенность обусловлена тем, что при температуре 37 °С происходит спонтанное разрушение молекулы препарата с уменьшением эффекта релаксации.

• Миорелаксанты короткого действия (мивакурий и рапакуроний). Эффект после введения мивакурия наступает примерно через 2 мин, а начало действия рапакурония - через 1 мин. Длительность клинического действия у мивакурия составляет 12–20 мин, а 95 % восстановление судорожного ответа наблюдается на 25–35 минуте.

Рокуроний отличается наиболее быстрым наступлением эффекта среди всех клинически доступных недеполяризующих МР. Длительность действия рокурония лимитируется поглощением препарата печенью и элиминацией с желчью.

Интубация трахеи возможна через 60–90 с при введении в дозе 0,5–0,6 мг/кг, что позволяет считать его альтернативой СХ при необходимости срочной интубации трахеи. Длительность нейромышечного блока при этом составляет 30 мин, при увеличении дозы длительность блока возрастает до 50–70 мин.

Для поддержания интраоперационной миорелаксации препарат вводят болюсно в дозе 0,15 мг/кг. Инфузионная доза варьирует от 5 до 12 мкг/(кг×мин). Длительность действия рокурония у больных в преклонном возрасте значительно увеличивается.

При введении в дозе до 1,2 мг/кг рокуроний оказывает минимальное влияние на сердечно-сосудистую систему как у здоровых пациентов, так и у больных с кардиоваскулярной патологией. Указанная доза не приводит к увеличению уровня гистамина в плазме. Имеющиеся указания на то, что он вызывает учащение сердечного ритма, могут быть связаны либо с болезненностью инъекции рокурония, либо с его слабым ваголитическим эффектом.

В целом рокуроний практически не оказывает негативного влияния на сердечно-сосудистую систему в дозах до 0,6 мг/кг, а в более высоких дозировках (0,9–1,2 мг/кг) приводит к увеличению ЧСС на 10–25 % от исходного уровня вследствие своих ваголитических свойств.

Главный путь элиминации рокурония - метаболические превращения в печени. Около 10 % препарата выводится через почки. У больных с печеночной недостаточностью (чаще всего при циррозе печени) объем распределения рокурония возрастает и его клиренс может снижаться. Длительность действия рокурония при печеночной патологии увеличивается, поэтому дозировать рокуроний у таких пациентов следует осторожно, с применением тщательного мониторинга нейромышечного блока.

При почечной недостаточности плазменный клиренс рокурония также снижен, а объем распределения увеличен, однако длительность действия препарата при однократном или повторном его введении в этом случае существенно не изменяется. У пожилых пациентов длительность действия рокурония увеличена.

Для реверсии нейромышечного блока, вызванного рокуронием используется препарат Sugammadex (BRIDION), который является специфическим химическим антагонистом мышечных релаксантов недеполяризующего типа действия аминостероидной структуры (рокуроний, векуроний. Он селективно связывается с миорелаксантами аминостероидного ряда, что приводит к восстановлению нервно-мышечной передачи. На миорелаксанты бензилизохинолинового ряда (атракурий, цисатракурий) и деполяризующие миорелаксанты он практически не влияет.

Отмечается возможность полной реверсии блока - даже при глубокой мышечной релаксации - в течение 90 с, последующая возможность повторной интубации трахеи в течение 60 с и отсутствие побочных реакций. Рекомендуемые дозы для немедленного устранения блока - 16 мг/кг, для реверсии глубокого нервно-мышечного блока - 4 мг/кг, неглубокого блока - 2 мг/кг.

Миорелаксанты (MP) - это лекарства, которые расслабляют поперечнополосатую (произвольную) мускулатуру и применяются для создания искусственной миоплегии в анестезиологии-реаниматологии. В начале своего применения миорелаксантов именовались курареподобными прпаратами. Это связано с тем, что первый миорелаксант - тубокурарина хлорид является основным алкалоидом трубчатого кураре. Первые сведения о кураре проникли в Европу более 400 лет назад после возвращения экспедиции Колумба из Америки, где американские индейцы использовали кураре для смазывания наконечников стрел при стрельбе из лука. В 1935 г. Кинг выделил из кураре его основной естественный алкалоид - тубокурарин. Впервые тубокурарина хлорид был использован в клинике 23 января 1942 г. в Монреальском гомеопатическом госпитале доктором Гарольдом Гриффитом и его резидентом Энидом Джонсоном при операции аппендэктомии 20-летнему водопроводчику. Этот момент явился революционным для анестезиологии. Именно с появления в арсенале медицинских средств миорелаксантов хирургия получила бурное развитие, которое позволило ей достичь сегодняшних высот и проводить оперативные вмешательства на всех органах у больных всех возрастов, начиная с периода новорож-денности. Именно использование миорелаксантов позволило создать концепцию многокомпонентной анестезии, что дало возможность поддерживать на высоком уровне безопасность больного в ходе операции и анестезии. Принято считать, что именно с этого момента анестезиология стала существовать как самостоятельная специальность.

Различий среди миорелаксантов множество, но принципиально их можно сгруппировать по механизму действия, скорости наступления эффекта, длительности действия.

Чаще всего миорелаксанты разделяются в зависимости от механизма их действия на две большие группы: деполяризующие и не деполяризующие, или конкурентные.

По происхождению и химической структуре недеполяризующие релаксанты можно разделить на 4 категории:

• природного происхождения (тубокурарина хлорид, метокурин, алькуроний - в настоящее время в России не используются);
• стероиды (панкурония бромид, векурония бромид, пипекурония бромид, рокурония бромид);
• бензилизохинолины (атракурия безилат, цисатракурия безилат, мивакурия хлорид, доксакурия хлорид);
• другие (галламин - в настоящее время не применяется).

Более 20 лет назад John Savarese разделил миорелаксанты в зависимости от продолжительности их действия на лекарства длительного действия (начало действия через 4-6 мин после введения, начало восстановления нейромышечного блока (НМБ) через 40-60 мин), средней продолжительности действия (начало действия - 2-3 мин, начало восстановления - 20-30 мин), короткодействующие (начало действия - 1-2 мин, восстановление через 8-10 мин) и ультракороткого действия (начало действия - 40-50 сек, восстановление через 4-6 мин).

Классификация мышечных релаксантов по механизму и длительности действия:

• деполяризующие релаксанты:
• ультракороткого действия (суксаметония хлорид);
• недеполяризующие релаксанты:
• короткого действия (мивакурия хлорид);
• средней продолжительности действия (атракурия безилат, векурония бромид, рокурония бромид, цисатракурия безилат);
• длительного действия (пипекурония бромид, панкурония бромид, тубокурарина хлорид).

Миорелаксанты: место в терапии

В настоящее время можно выделить основные показания к применению MP в анестезиологии (речь не идет о показаниях для их применения в интенсивной терапии):

• облегчение интубации трахеи;
• предотвращение рефлекторной активности произвольной мускулатуры в течение операции и наркоза;
• облегчение проведения ИВЛ;
• возможность адекватного выполнения хирургических операций (верхнеабдоминальных и торакальных), эндоскопических процедур (бронхоскопии, лапароскопии и др.), манипуляций на костях и связках;
• создание полной иммобилизации при микрохирургических операциях; предотвращение дрожи при искусственной гипотермии;
• уменьшение потребности в анестетических агентах. Выбор MP в значительной степени зависит от периода общей анестезии: индукции, поддержания и восстановления.

Индукция

Скорость наступления эффекта и возникающие при этом условия для интубации главным образом служат для определения выбора MP при индукции. Также необходимо учитывать длительность процедуры и требуемую глубину миоплегии, а также статус пациента - анатомические особенности, состояние кровообращения.

Миорелаксанты для индукции должны иметь быстрое начало. Суксаметония хлорид в этом отношении остается непревзойденным, но его применение ограничивают многочисленные побочные эффекты. Во многом ему на смену пришел рокурония бромид - при его использовании интубация трахеи может быть проведена в конце первой минуты. Другие недеполяризующие миорелаксанты (мивакурия хлорид, векурония бромид, атракурия безилат и цисатракурия безилат) позволяют интубировать трахею в течение 2-3 мин, что при соответствующей технике индукции также обеспечивает оптимальные условия для безопасной интубации. Миорелаксанты длительного действия (панкурония бромид и пипекурония бромид) не рационально использовать для интубации.

Поддержание анестезии

При выборе MP для поддержания блока важны такие факторы, как предполагаемая длительность операции и НМБ, его предсказуемость, используемая техника для релаксации.

Последние два фактора в значительной степени определяют управляемость НМБ в течение анестезиологического пособия. Эффект MP не зависит от способа введения (инфузия или болюсы), но при инфузионном введении MP средней длительности обеспечивают гладкую миоплегию и предсказуемость эффекта.

Короткая продолжительность действия мивакурия хлорида используется при хирургических манипуляциях, требующих выключения спонтанного дыхания на короткий срок (например, эндоскопических операциях), особенно в амбулаторных условиях и стационаре одного дня, либо при операциях, когда срок окончания операции трудно предсказуем.

Применение MP средней продолжительности действия (векурония бромид, рокурония бромид, атракурия безилат и цисатракурия безилат) позволяет добиться эффективной миоплегии, особенно при их постоянной инфузии при операциях самой различной продолжительности. Применение длительно действующих MP (тубокурарина хлорид, панкурония бромид и пипекурония бромид) оправдано при длительных операциях, а также в случаях заведомо известного перехода в раннем послеоперационном периоде на продленную ИВЛ.

У пациентов с нарушениями функции печени и почек более рационально использовать миорелаксанты с органонезависимым метаболизмом (атракурия безилат и цисатракурия безилат).

Восстановление

Период восстановления наиболее опасен развитием осложнений в связи с введением MP (остаточная кураризация и рекураризация). Наиболее часто они встречаются после использования длительно действующих MP. Так, частота послеоперационных легочных осложнений у одинаковых групп пациентов при применении длительно действующих MP составила 16,9% в сравнении с MP средней продолжительности действия - 5,4%. Поэтому использование последних обычно сопровождается более гладким периодом восстановления.

Рекураризация, связанная с проведением декураризации неостигмином, также чаще всего необходима при использовании длительных MP. Кроме того, следует отметить, что применение неостигмина само может привести к развитию серьезных побочных явлений.

При использовании MP в настоящее время также приходится учитывать и вопросы стоимости ЛС. Не вдаваясь в подробности разбора фармакоэкономики MP и хорошо понимая, что не только и даже не столько цена определяет истинные затраты при лечении пациентов, следует отметить, что цена ультракороткого ЛС суксаметония хлорида и MP длительного действия существенно ниже, чем миорелаксанты короткой и средней продолжительности действия.

• интубация трахеи:
  • суксаметония хлорид;
  • рокурония бромид;
• процедуры неизвестной продолжительности:
  • мивакурия хлорид;
• очень короткие процедуры (менее 30 мин)
  • операции, где следует избегать использования антихолинэстеразных средств:
  • мивакурия хлорид;
• операции средней продолжительности (30-60 мин):
  • любой MP средней продолжительности действия;
• длительные операции (более 60 мин):
  • цисатракурия безилат;
  • один из MP средней продолжительности действия;
• пациенты с сердечно-сосудистыми заболеваниями:
  • векурония бромид или цисатракурия безилат;
• пациенты с заболеваниями печени и/или почек:
  • цисатракурия безилат;
  • атракурия безилат;
• в случаях, когда необходимо избежать выброса гистамина (например, при аллергии или бронхиальной астме):
  • цисатракурия безилат;
  • векурония бромид;
  • рокурония бромид.

Механизм действия и фармакологические эффекты

Для того чтобы представить механизм действия миорелаксантов, необходимо рассмотреть механизм нейромышечной проводимости (НМП), который был детально описан Bowman.

Типичный моторный нейрон включает тело клетки с легко различимым ядром, много дендритов и одиночный миелинизированный аксон. Каждая веточка аксона заканчивается на одном мышечном волокне, образуя нейромышечный синапс. Он представляет собой мембраны нервного окончания и мышечного волокна (пресинаптическая мембрана и моторная концевая пластинка с никотиночувствительными холинорецепторами), разделенные синаптической щелью, заполненной межклеточной жидкостью, по составу приближающейся к плазме крови. Пресинаптическая терминальная мембрана представляет собой нейросекреторный аппарат, в окончаниях которого в саркоплазматических вакуолях диаметром около 50 нм содержится медиатор ацетилхолин (АХ). В свою очередь никотино-чувствительные холинорецепторы постсинаптической мембраны обладают высоким сродством к АХ.

Для синтеза АХ необходимы холин и ацетат. Они попадают в вакуоли из омывающей экстрацеллюлярной жидкости и затем хранятся в митохондриях в виде ацетилкоэнзима-А. Другие молекулы, используемые для синтеза и хранения АХ, синтезируются в теле клетки и транспортируются к окончанию нерва. Главным ферментом, катализирующим синтез АХ в окончании нерва, является холин-О-ацетилтрансфераза. Вакуоли располагаются в треугольных массивах, вершина которых включает утолщенную часть мембраны, известную как активная зона. Места разгрузки вакуолей находятся на любой стороне этих активных зон, выравниваемых точно по противоположным плечам - изогнутостям на постсинаптической мембране. Постсинаптические рецепторы сконцентрированы как раз на этих плечах.

Современное понимание физиологии НМП подтверждает квантовую теорию. В ответ на поступающий нервный импульс реагирующие на напряжение кальциевые каналы открываются, и ионы кальция быстро входят в окончание нерва, соединяясь с кальмодулином. Комплекс кальция и кальмодулина вызывает взаимодействие везикул с мембраной окончания нерва, что, в свою очередь, приводит к выбросу АХ в синаптическую щель.

Быстрая смена возбуждения требует, чтобы нерв увеличил количество АХ (процесс, известный как мобилизация). Мобилизация включает транспорт холина, синтез ацетилкоэнзима-А и движения вакуолей к месту выпуска. При нормальных условиях нервы способны мобилизовать посредник (в данном случае - АХ) достаточно быстро, чтобы заменить тот, который был реализован в результате предыдущей передачи.

Освобожденный АХ пересекает синапс и связывается с холинорецепторами постсинаптической мембраны. Эти рецепторы состоят из 5 субъединиц, 2 из которых (а-субъединицы) способны связывать молекулы АХ и содержат места для его связывания. Образование комплекса АХ и рецептора приводит к конформационным изменениям ассоциированного специфического белка, в результате чего открываются катионные каналы. Через них ионы натрия и кальция двигаются внутрь клетки, а ионы калия из клетки, возникает электрический потенциал, который передается на соседнюю мышечную клетку. Если этот потенциал превышает необходимый порог для смежного мускула, возникает потенциал действия, который проходит через мембрану мышечного волокна и инициализирует процесс сокращения. При этом происходит деполяризация синапса.

Потенциал действия моторной пластинки распространяется вдоль мембраны мышечной клетки и системы так называемых Т-трубочек, в результате чего открываются натриевые каналы и происходит выброс кальция из саркоплазматической сети. Этот высвобожденный кальций вызывает взаимодействие сократительных белков актина и миозина, и происходит сокращение мышечного волокна.

Величина сокращения мускула не зависит от возбуждения нерва и величины потенциала действия (являясь процессом, известным как «все или ничего»), но зависит от количества мышечных волокон, вовлеченных в процесс сокращения. В нормальных условиях количество выбрасываемого АХ и постсинаптических рецепторов значительно превышает порог, необходимый для мышечного сокращения.

АХ в течение нескольких миллисекунд прекращает свое действие в связи с разрушением его ацетилхолинэстеразой (она носит название специфической, или истинной, холинэстеразы) на холин и уксусную кислоту. Ацетилхолинэстераза находится в синаптической щели в складках постсинаптической мембраны и постоянно присутствует в синапсе. После разрушения комплекса рецептора с АХ и биодеградацией последнего под влиянием ацетилхолинэстеразы ионные каналы закрываются, происходит реполяризация постсинаптической мембраны и восстанавливается ее способность к ответу на следующий болюс ацетилхолина. В мышечном волокне с прекращением распространения потенциала действия натриевые каналы в мышечном волокне закрываются, кальций поступает обратно в саркоплазматическую сеть, и мышца расслабляется.

Механизм действия недеполяризующих миорелаксантов заключается в том, что они имеют сродство к ацетилхолиновым рецепторам и конкурируют за них с АХ (именно поэтому они еще называются конкурентными), препятствуя его доступу к рецепторам. В результате такого воздействия моторная концевая пластинка временно теряет способность к деполяризации, а мышечное волокно к сокращению (поэтому эти миорелаксанты называются недеполяризующими). Так, в присутствии тубокурарина хлорида мобилизация передатчика замедленна, выброс АХ не в состоянии обеспечить темп поступающих команд (стимулов) - в результате мышечный ответ падает или прекращается.

Прекращение НМБ, вызванного недеполяризующими миорелаксантами, может быть ускорено с помощью применения антихолинэстеразных средств (неостигмина метил-сульфата), которые, блокируя холинэстеразу, приводят к накоплению АХ.

Миопаралитический эффект деполяризующих миорелаксантов связан с тем, что они действуют на синапс подобно АХ благодаря структурному сходству с ним, вызывая деполяризацию синапса. Поэтому они и называются деполяризующими. Однако, т.к. деполяризующие миорелаксанты не удаляются с рецептора немедленно и не гидролизуются ацетихолинэстеразой, они блокируют доступ АХ к рецепторам и тем снижают чувствительность концевой пластинки к АХ. Эта относительно устойчивая деполяризация сопровождается расслаблением мышечного волокна. При этом реполяризация концевой пластинки невозможна до тех пор, пока деполяризующий миорелаксант связан с холинорецепторами синапса. Использование антихолинэстеразных средств при таком блоке неэффективно, т.к. накапливающийся АХ только будет усиливать деполяризацию. Деполяризующие миорелаксанты довольно быстро расщепляются псевдохолинэстеразой сыворотки крови, поэтому они не имеют антидотов, кроме свежей крови или свежезамороженной плазмы.

Такой НМБ, основанный на деполяризации синапса, называют первой фазой деполяризующего блока. Однако во всех случаях даже однократного введения деполяризующих миорелаксантов, не говоря уже о введении повторных доз, на концевой пластине обнаруживаются такие изменения, вызванные исходной деполяризующей блокадой, которые затем приводят к развитию блокады недеполяризующего типа. Это так называемая вторая фаза действия (по старой терминологии - «двойной блок») деполяризующих миорелаксантов. Механизм второй фазы действия остается одной из загадок фармакологии. Вторая фаза действия может устраняться антихолинэстеразными ЛС и усугубляться недеполяризующими миорелаксантами.

Для характеристики НМБ при применении миорелаксантов используются такие показатели, как начало действия (время от окончания введения до наступления полного блока), длительность действия (длительность полного блока) и период восстановления (время до восстановления 95% нейромышечной проводимости). Точная оценка приведенных характеристик проводится на основании миографического исследования с электростимуляцией и в значительной степени зависит от дозы миорелаксанта.

Клинически начало действия - это время, через которое может быть проведена интубация трахеи в комфортных условиях; длительность блока - это время, через которое требуется следующая доза введения миорелаксанта для продления эффективной миоплегии; период восстановления - это время, когда может быть выполнена экстубация трахеи и больной будет способен к адекватной самостоятельной вентиляции.

Для суждения о потенции миорелаксанта введена величина «эффективная доза» - ED95, т.е. доза MP, необходимая для 95% подавления сократительной реакции отводящей мышцы большого пальца в ответ на раздражение локтевого нерва. Для интубации трахеи обычно используется 2 или даже 3 ED95.

Фармакологические эффекты деполяризующих мышечных релаксантов

Единственным представителем группы деполяризующих миорелаксантов является суксаметония хлорид. Он также является единственным JIC ультракороткого действия.

Эффективные дозы мышечных релаксантов

Расслабление скелетной мускулатуры является основным фармакологическим эффектом этого ЛС. Миорелаксирующее действие, вызываемое суксаметония хлоридом, характеризуется следующим: и полный НМБ возникает в течение 30- 40 сек. Длительность блокады достаточно коротка, обычно 4-6 мин;

• первая фаза деполяризующего блока сопровождается судорожными подергиваниями и сокращениями мышц, которые начинаются с момента их введения и затихают приблизительно через 40 сек. Вероятно, этот феномен связан с одновременной деполяризацией большей части нейромышечных синапсов. Мышечные фибрилляции могут вызвать ряд отрицательных последствий для больного, и поэтому для их предотвращения используются (с большим или меньшим успехом) различные методы предупреждения. Чаще всего это предшествующее введение небольших доз недеполяризующих релаксантов (так называемая прекураризация). Главные отрицательные последствия мышечных фибриляций заключаются в двух следующих особенностях ЛС этой группы:
  • появление у больных послеоперационных мышечных болей;
  • после введения деполяризующих миорелаксантов происходит высвобождение калия, что при исходной гиперкалиемии может привести к серьезным осложнениям, вплоть до остановки сердца;
  • развитие второй фазы действия (развитие недеполяризующего блока) может проявляться непрогнозируемым удлинением блока;
  • чрезмерное удлинение блока также наблюдается при качественной или количественной недостаточности псевдохолинэстеразы - фермента, разрушающего суксаметония хлорид в организме. Такая патология встречается у 1 из 3000 пациентов. Концентрация псевдохолинэстеразы может снижаться при беременности, заболеваниях печени и под воздействием некоторых ЛС (неостигмина метил сульфата, циклофосфамида, мехлорэтамина, триметафана). Помимо влияния на сократимость скелетной мускулатуры суксаметония хлорид вызывает и другие фармакологические эффекты.

Деполяризующие релаксанты могут повышать внутриглазное давление. Поэтому они должны использоваться с осторожностью у больных с глаукомой, а у больных с проникающими ранениями глаза их применения надо по возможности избегать.

Введение суксаметония хлорида может провоцировать наступление злокачественной гипертермии - острого гиперметаболического синдрома, впервые описанного в 1960 г. Считается, что он развивается вследствие избыточного высвобождения ионов кальция из саркоплазматического ретикулума, что сопровождается ригидностью мышц и усилением теплопродукции. Основой для развития злокачественной гипертермии являются генетические дефекты кальций-освобождающих каналов, имеющие аутосомно-доминантный характер. В качестве непосредственных провоцирующих патологический процесс стимулов могут выступать деполярузующие миорелаксанты типа суксаметония хлорида и некоторые ингаляционные анестетики.

Суксаметония хлорид стимулирует не только Н-холинорецепторы нейромышечного синапса, но и холинорецепторы других органов и тканей. Особенно это проявляется в его влиянии на ССС в виде увеличения или уменьшения АД и ЧСС. Метаболит суксаметония хлорида, сукцинилмонохолин, стимулирует М-холинорецепторы синоатриального узла, что вызывает брадикардию. Иногда суксаметония хлорид вызывает узловую брадикардию и желудочковые эктопические ритмы.

Суксаметония хлорид чаще других миорелаксантов упоминается в литературе в связи с возникновением случаев анафилаксии. Считается, что он может действовать как истинный аллерген и вызывать в организме человека образование антигенов. В частности, наличие IgE-антител (IgE - иммуноглобулины класса Е) к группам четвертичного аммония молекулы суксаметония хлорида уже доказано.

Фармакологические эффекты недеполяризующих мышечных релаксантов

К недеполяризующим относятся миорелаксанты короткого, средней продолжительности и длительного действия. В настоящее время чаще всего в клинической практике используются ЛС стероидного и бензилизохинолинового рядов. Миорелаксирующее действие недеполяризующих миорелаксантов характеризуется следующим:

• более медленное по сравнению с суксаметония хлоридом наступление НМБ: в течение 1-5 мин в зависимости от вида ЛС и его дозы;
• значительная продолжительность НМБ, превосходящая длительность действия деполяризующих ЛС. Продолжительность действия составляет от 12 до 60 мин и зависит в значительной степени от вида ЛС;
• в отличие от деполяризующих блокаторов, введение ЛС недеполяризующего ряда не сопровождается мышечными фибрилляциями и вследствие этого послеоперационными мышечными болями и высвобождением калия;
• окончание НМБ с его полным восстановлением может быть ускорено с помощью введения антихолинэстеразных ЛС (неостигмина метилсульфата). Этот процесс получил название декураризации - восстановление нейромышечной функции с помощью введения ингибиторов холинэстеразы;
• одним из недостатков большинства недеполяризующих миорелаксантов является большее или меньшее кумулирование всех ЛС этой группы, что влечет за собой плохо прогнозируемое увеличение длительности блока;
• другим существенным недостатком этих ЛС является зависимость характеристик вызываемого НМБ от функции печени и/или почек в связи с механизмами их элиминации. У больных с нарушением функций этих органов длительность блока и особенно восстановление НМП могут значительно увеличиться;
• применение недеполяризующих миорелаксантов может сопровождаться явлениями остаточной кураризации, т.е. продлением НМБ после восстановления НМП. Этот феномен, существенно осложняющий течение анестезии, связан со следующим механизмом.

При восстановлении НМП количество постсинаптических холинергических рецепторов намного превосходит их число, требуемое для восстановления мышечной активности. Так, даже при нормальных показателях респираторной силы, жизненной емкости легких, теста поднятия головы на 5 сек и других классических тестах, указывающих на полное прекращение НМБ, до 70-80% рецепторов может быть еще оккупировано недеполяризующими миорелаксантами, вследствие чего сохранятся возможность повторного развития НМБ. Таким образом, клиническое и молекулярное восстановления НМП не одинаково. Клинически оно может быть 100%, но до 70% рецепторов постсинаптической мембраны при этом оккупировано молекулами MP, и, хотя клинически восстановление полное, его еще нет на молекулярном уровне. При этом миорелаксанты средней длительности значительно быстрее освобождают рецепторы на молекулярном уровне, по сравнению с ЛС длительного действия. Развитие толерантности к действию MP отмечается только при их применении в условиях интенсивной терапии при их длительном (в течение нескольких суток) постоянном введении.

Недеполяризующие миорелаксанты оказывают в организме и другие фармакологические эффекты.

Так же, как и суксаметония хлорид, они способны стимулировать выброс гистамина. Этот эффект может быть связан с двумя основными механизмами. Первый, достаточно редкий, обусловлен развитием иммунологической реакции (анафилактической). При этом антиген - MP связывается со специфическими иммуноглобулинами (Ig), обычно IgE, который фиксирован на поверхности тучных клеток, и стимулирует выделение эндогенных вазоактивных субстанций. Комплементный каскад при этом не вовлекается. Кроме гис-тамина к эндогенным вазоактивным веществам относятся протеазы, окислительные энзимы, аденозин, триптаза и гепарин. Как крайнее проявление в ответ на это развивается анафилактический шок. При этом вызванная этими агентами депрессия миокарда, периферическая вазодилатация, резкое увеличение проницаемости капилляров и спазм коронарной артерии являются причиной глубокой гипотензии и даже остановки сердца. Иммунологическая реакция обычно наблюдается, если ранее этот миорелаксант вводился больному и, следовательно, продукция антител уже стимулирована.

Выброс гистамина при введении недеполяризующих MP главным образом связан со вторым механизмом - прямым химическим влиянием ЛС на тучные клетки без вовлечения во взаимодействие поверхностных Ig (анафилактоидная реакция). Для этого не требуется предварительной сенсибилизации.

Среди всех причин аллергических реакций при общей анестезии MP стоят на 1-м месте: 70% всех аллергических реакций в анестезиологии связано с MP. Большой мультицентровый анализ тяжелых аллергических реакций в анестезиологии во Франции показал, что жизненно опасные реакции происходят с частотой приблизительно от 1: 3500 до 1: 10 000 анестезий (чаще 1: 3500), причем половина из них была вызвана иммунологическими реакциями и половина химическими.

При этом 72% иммунологических реакций наблюдалось у женщин и 28% у мужчин, и 70% этих реакций было связано с введением MP. Чаще всего (в 43% случаев) причиной иммунологических реакций был суксаметония хлорид, 37% случаев было связано с введением векурония бромида, 6,8% - с введением атракурия безилата и 0,13% - панкурония бромида.

Практически все миорелаксанты могут оказывать большее или меньшее влияние на систему кровообращения. Гемодинамические нарушения при применении различных MP могут иметь следующие причины:

• ганглионарный блок - депрессия распространения импульсов в симпатических ганглиях и вазодилатация артериол с чнижением АД и ЧСС (тубокурарина хлорид);
• блок мускариновых рецепторов - ваголитическое действие с снижением ЧСС (панкурония бромид, рокурония бромид);
• вагомиметический эффект - повышение ЧСС и аритмии (суксаметония хлорид);
• блокада ресинтеза норэпинефрина в симпатических синапсах и миокарде с повышением ЧСС (панкурония бромид, векурония бромид);
• либерация гистамина (суксаметония хлорид, тубокурарина хлорид, мивакурия хлорид, атракурия безилат).

Фармакокинетика

Все четвертичные аммониевые производные, к которым относятся недеполяризующие миорелаксанты, плохо всасываются в ЖКТ, но достаточно хорошо из мышечной ткани. Быстрый эффект достигается при в/в пути введения, который является основным в анестезиологической практике. Очень редко используется введение суксаметония хлорида в/м или под язык. В этом случае начало его действия удлиняется в 3-4 раза по сравнению с в/в. Из системного кровотока миорелаксанты должны пройти через экстрацеллюлярные пространства к своему месту действия. С этим связана определенная задержка в скорости развития их миопаралитического эффекта, что является определенным ограничением четвертичных аммониевых производных в случае экстренной интубации.

Миорелаксанты быстро распределяются по органам и тканям организма. Так как миорелаксанты оказывают свой эффект преимущественно в области нейромышечных синапсов, при расчете их дозы главное значение имеет мышечная масса, а не общий вес тела. Поэтому у тучных пациентов чаще опасна передозировка, а у худых - недостаточная доза.

Суксаметония хлорид отличается самым быстрым началом действия (1- 1,5 мин), что объясняется его низкой жирорастворимостью. Среди недеполяризующих MP наибольшую скорость развития эффекта имеет рокурония бромид (1-2 мин). Это связано с быстрым достижением равновесия между концентрацией ЛС в плазме и постсинаптическими рецепторами, что и обеспечивает быстрое развитие НМБ.

В организме суксаметония хлорид быстро гидролизуется псевдохолинэстеразой сыворотки крови в холин и янтарную кислоту, с чем связана чрезвычайно короткая продолжительность действия этого ЛС (6-8 мин). Метаболизм нарушается при гипотермии и дефиците псевдохолинэстеразы. Причиной такого дефицита могут быть наследственные факторы: у 2% пациентов одна из двух аллелей гена псевдохолинэстеразы может быть патологической, что удлиняет длительность эффекта до 20-30 мин, а у одного на 3000 встречается нарушение обеих аллелей, в результате чего НМБ может продолжаться до 6-8 ч. Кроме того, снижение активности псевдохолинэстеразы может наблюдаться при заболеваниях печени, беременности, гипотиреодизме, заболеваниях почек и искусственном кровообращении. В этих случаях длительность действия ЛС также увеличивается.

Скорость метаболизма мивакурия хлорида так же, как и суксаметония хлорида, главным образом зависит от активности плазменной холинэстеразы. Именно это позволяет считать, что миорелаксанты не кумулируются в организме. В результате метаболизации образуются четвертичный моноэфир, четвертичный спирт и дикарбоксидная кислота. Только небольшое количество активного ЛС выделяется в неизмененном виде с мочой и желчью. Мивакурия хлорид состоит из трех стереоизомеров: транс-транс и цис-транс, составляющих около 94% его потенции, и цис-цис изомера. Особенности фармакокинетики двух главных изомеров (транс-транс и цис-транс) мивакурия хлорида состоят в том, что они имеют очень высокий клиренс (53 и 92 мл/мин/кг) и низкий объем распределения (0,1 и 0,3 л/кг), благодаря чему Т1/2 этих двух изомеров составляет около 2 мин. Цис-цис изомер, имеющий менее 0,1 от потенции двух других изомеров, имеет низкий объем распределения (0,3 л/кг) и низкий клиренс (только 4,2 мл/мин/кг), в связи с чем его Т1/2 составляет 55 мин, но, как правило, не нарушает характеристики блока.

Векурония бромид в значительной степени метаболизируется в печени с образованием активного метаболита - 5-гид-роксивекурония. Однако даже при многократном введении кумуляция ЛС не наблюдалась. Векурония бромид относится к MP средней продолжительности действия.

Фармакокинетика атракурия безилата уникальна в связи с особенностями его метаболизма: при физиологических условиях (нормальной температуре тела и рН) в организме молекула атракурия безилата подвергается спонтанной биодеградации по механизму саморазрушения без какого-либо участия ферментов, так что Т1/2 составляет около 20 мин. Этот механизм спонтанной биодеградации ЛС известен как элиминация Хофманна. Химическая структура атракурия безилата включает эфирную группу, поэтому около 6% ЛС подвергается эфирному гидролизу. Поскольку элиминация атракурия безилата является в основном органонезависимым процессом, его фармакокинетические показатели мало отличаются у здоровых пациентов и у больных с печеночной или почечной недостаточностью. Так, Т1/2 у здоровых пациентов и больных в терминальной стадии печеночной или почечной недостаточности составляет соответственно 19,9, 22,3 и 20,1 мин.

Следует отметить, что атракурия безилат необходимо хранить при температуре от 2 до 8° С, т.к. при комнатной температуре каждый месяц хранения снижает мощность ЛС в связи с элиминацией Хофманна на 5-10%.

Ни один из образующихся метаболитов не обладает блокирующим нервно-мышечным действием. Вместе с тем один из них - лауданозин при введении его в очень высоких дозах крысам и собакам обладает судорожной активностью. Однако у людей концентрация лауданозина даже при многомесячных инфузиях была в 3 раза ниже пороговой для развития конвульсий. Конвульсивные эффекты лауданозина могут иметь клиническое значение при использовании чрезмерно высоких доз или у пациентов с печеночной недостаточностью, т.к. он подвергается метаболизму в печени.

Цисатракурия безилат является одним из 10 изомеров атракурия (11-цис-11"-цис-изомер). Поэтому в организме цисатракурия безилат также подвергается органонезависимой элиминации Хофманна. Фармакокинетические параметры в основном сходны с таковыми у атракурия безилата. Поскольку это более мощный миорелаксант, чем атракурия безилат, он вводится в меньших дозах, и, следовательно, лауданозин продуцируется в меньшем количестве.

Около 10% панкурония бромида и пи-пекурония бромида метаболизируются в печени. Один из метаболитов панкурония бромида и пипекурония бромида (3-гидроксипанкуроний и 3-гидроксипипекуроний) обладает примерно половинной активностью исходного ЛС. Это может быть одной из причин кумулятивного эффекта этих ЛС и их продолжительного миопаралитического действия.

Процессы элиминации (метаболизм и экскреция) многих MP связаны с функциональным состоянием печени и почек. Тяжелые поражения печени могут задерживать элиминацию таких ЛС, как векурония бромид и рокурония бромид, увеличивая их Т1/2. Почки являются основным путем экскреции панкурония бромида и пипекурония бромида. Имеющиеся заболевания печени и почек следует учитывать и при применении суксаметония хлорида. Средствами выбора при этих заболеваниях являются атракурия безилат и цисатракурия безилат благодаря характерной для них органонезависимой элиминации.

пациенты с высоким уровнем калия плазмы и риском сердечных аритмий и остановки сердца;

дети.

Многие факторы могут оказывать влияние на характеристики НМБ. Помимо этого при многих заболеваниях, особенно нервной системы и мышц, реакция на введение MP также может значительно меняться.

Назначение MP детям имеет определенные отличия, связанные как с особенностями развития нейромышечного синапса у детей первых месяцев жизни, так и с особенностями фармакокинетики MP (увеличение объема распределения и замедление элиминации ЛС).

При беременности суксаметония хлорид следует применять с осторожностью, т.к. повторные введения ЛС, а также возможное наличие атипичной псевдохолинэстеразы в плазме плода могут вызвать тяжелое угнетение НМП.

Применение суксаметония хлорида у больных пожилого возраста не имеет значимых отличий от других возрастных категорий взрослых.

Переносимость и побочные эффекты

В целом переносимость MP зависит от таких свойств ЛС, как наличие сердечно-сосудистых эффектов, способность освобождать гистамин или вызывать анафилаксию, способность к кумуляции, возможность прерывания блока.

Гистаминолиберация и анафилаксия. Считается, что в среднем анестезиолог может встретиться с серьезной гистаминной реакцией раз в году, однако менее серьезные, химически обусловленные выбросом гистамина реакции имеют место очень часто.

Как правило, реакция на выброс гистамина после введения MP ограничивается кожной реакцией, хотя эти проявления могут быть и значительно более тяжелыми. Обычно эти реакции проявляются покраснением кожи лица и груди, реже уртикарной сыпью. Такие грозные осложнения, как появление тяжелой артериальной гипотензии, развитие ларинго- и бронхоспазма, развиваются редко. Чаще всего они описаны при использовании суксаметония хлорида и тубокурарина хлорида.

По частоте возникновения гистамин-эффекта нейромышечные блокаторы можно расположить по следующему ранжиру: суксаметония хлорид > тубокурарина хлорид > мивакурия хлорид > атракурия безилат. Далее следуют обладающие приблизительно равной способностью к гистаминолиберации векурония бромид, панкурония бромид, пипекурония бромид, цисатракурия безилат и рокурония бромид. К этому надо добавить, что в основном это касается анафилактоидных реакций. Что касается истинных анафилактических реакций, то они зафиксированы достаточно редко и наиболее опасными являются суксаметония хлорид и векурония бромид.

Пожалуй, главным для анестезиолога является вопрос, как избежать или ослабить гистамин-эффект при использовании MP. У пациентов с аллергическим анамнезом следует применять миорелаксанты, которые не вызывают значительного выброса гистамина (векурония бромид, рокурония бромид, цисатракурия безилат, панкурония бромид и пипекурония бромид). Для профилактики гистамин-эффекта рекомендуются следующие меры:

• включение в премедикацию Н1- и Н2-антагонистов, а при необходимости и кортикостероидов;
• введение MP по возможности в центральную вену;
• небыстрое введение ЛС;
• разведение ЛС;
• промывание системы изотоническим раствором после каждого введения MP;
• недопущение смешивания MP в одном шприце с другими фармакологическими ЛС.

Использование этих простых приемов при любой анестезии позволяет резко снизить число случаев гистаминных реакций в клинике даже у пациентов с аллергическим анамнезом.

Очень редким, мало предсказуемым и опасным для жизни осложнением суксаметония хлорида является злокачественная гипертермия. Она почти в 7 раз чаще встречается у детей, чем у взрослых. Синдром характеризуется быстрым повышением температуры тела, значительным повышением потребления кислорода и продукцией углекислоты. При развитии злокачественной гипертермии рекомендуется провести быстрое охлаждение тела, ингалировать 100% кислород и контролировать ацидоз. Решающее значение для лечения синдрома злокачественной гипертермии имеет применение дантролена. Препарат блокирует высвобождение ионов кальция из саркоплазматического ретикулума, уменьшает мышечный тонус и теплопродукцию. За рубежом в последние два десятилетия было отмечено значительное снижение частоты летальных исходов при развитии злокачественной гипертермии, что связывают с применением дантролена.

Благоприятные сочетания

Все ингаляционные анестетики в той или иной степени потенцируют степень НМБ, вызванного как деполяризующими, так и недеполяризующими агентами. Меньше всего этот эффект выражен у динитрогена оксида. Галотан вызывает удлинение блока на 20%, а энфлуран и изофлуран - на 30%. В связи с этим при использовании ингаляционных анестетиков в качестве компонента анестезиологического пособия необходимо соответственно уменьшать дозировку MP как при интубации трахеи (если ингаляционный анестетик применялся для индукции), так и при ведении поддерживающих болюсов или расчете скорости постоянной инфузии MP. При применении ингаляционных анестетиков обычно дозы MP уменьшаются на 20-40%.

Считается, что использование для анестезии кетамина также вызывает потенцирование действия недеполяризующих MP.

Таким образом, подобные сочетания позволяют уменьшить дозировки применяемых MP и, следовательно, уменьшить риск возможных побочных эффектов и расход этих средств.

Сочетания, требующие особого внимания

Ингибиторы холинэстеразы (неостигмина метилсульфат) применяют для декураризации при использовании недеполяризующих MP, однако они значительно удлиняют первую фазу деполяризующего блока. Поэтому их применение оправдано только при второй фазе деполяризующего блока. Следует отметить, что делать это рекомендуется в исключительных случаях из-за опасности рекураризации. Рекураризация - повторный паралич скелетных мышц, углубление остаточного действия MP под влиянием неблагоприятных факторов после восстановления адекватного самостоятельного дыхания и тонуса скелетных мышц. Наиболее частой причиной рекураризации является именно использование антихолинэстеразных средств.

Следует отметить, что при применении неостигмина метилсульфата для декура-ризации помимо опасности развития рекураризации также может наблюдаться ряд серьезных побочных эффектов, таких как:

• брадикардия;
• увеличение секреции;
• стимуляция гладкой мускулатуры:
  • кишечная перистальтика;
  • бронхоспазм;
• тошнота и рвота;
• центральные эффекты.

Многие антибиотики могут нарушать механизм НМП и потенцировать НМБ при использовании MP. Самое сильное действие оказывает полимиксин, который блокирует ионные каналы ацетилхолиновых рецепторов. Аминогликозиды снижают чувствительность постсинаптической мембраны к АХ. Тобрамицин может оказывать прямое действие на мышцы. Подобным действием обладают и такие антибиотики, как линкомицин и клиндамицин. В связи с этим следует по возможности избегать назначения вышеперечисленных антибиотиков непосредственно перед оперативным вмешательством или во время него, используя вместо них другие ЛС этой группы.

Следует учитывать, что НМБ потенцируют следующие ЛС:

• антиаритмические средства (антагонисты кальция, хинидин, прокаинамид, пропраналол, лидокаин);
• сердечно-сосудистые средства (нитроглицерин - влияет только на эффекты панкурония бромида);
• диуретики (фуросемид и, возможно, тиазидные диуретики и маннитол);
• местные анестетики;
• магния сульфат и лития карбонат.

Напротив, в случае длительного предшествующего применения антиконвульсантных ЛС фенитиона или карбамазепина действие недеполяризующих MP ослабевает.

Нежелательные сочетания

Так как миорелаксанты являются слабыми кислотами, то при смешивании их со щелочными растворами между ними могут происходить химические взаимодействия. Такое взаимодействие происходит при введении в одном шприце миорелаксанта и гипнотика тиопентала натрия, что часто вызывает тяжелую депрессию кровообращения.

В связи с этим не следует смешивать миорелаксанты с какими-либо другими лекарствами, за исключением рекомендуемых растворителей. Более того, перед и после введения миорелаксанта необходимо промывать иглу или канюлю нейтральными растворами.