Лечение кселодой. Коррекция дозы в ходе лечения

Главная

Фармакологическое действие

Противоопухолевое средство, антиметаболит. Капецитабин - производное фторпиримидина карбамата, пероральный цитостатик, активирующийся в ткани опухоли и оказывающий на нее селективное цитотоксическое действие. In vitro капецитабин не обладает цитотоксическим эффектом, in vivo превращается в 5-фторурацил (5-ФУ), который подвергается дальнейшему метаболизму. Образование 5-ФУ происходит преимущественно в ткани опухоли под действием опухолевого ангиогенного фактора - тимидинфосфорилазы, что сводит к минимуму системное воздействие 5-ФУ на здоровые ткани организма.

Последовательная ферментная биотрансформация капецитабина в 5-ФУ создает более высокие концентрации препарата в тканях опухоли, чем в окружающих здоровых тканях. После перорального назначения капецитабина больным колоректальным раком (n=8) концентрация 5-ФУ в ткани опухоли в 3.2 раза больше его концентрации в прилежащих здоровых тканях (диапазон от 0.9 до 8.0).

Соотношение концентраций 5-ФУ в ткани опухоли и плазме - 21.4 (диапазон от 3.9 до 59.9), соотношение его концентрации в здоровых тканях и в плазме - 8.9 (диапазон от 3 до 25.8). Активность тимидинфосфорилазы в первичной колоректальной опухоли также в 4 раза выше, чем в прилежащих здоровых тканях.

В опухолевых клетках у больных раком молочной железы, желудка, колоректальным раком, раком шейки матки и яичников содержится более высокий уровень тимидинфосфорилазы, способной превращать 5"-ДФУР (5"-дезокси-5-фторуридин) в 5-ФУ, чем в соответствующих здоровых тканях.

Как здоровые, так и опухолевые клетки метаболизируют 5-ФУ в 5-фтор-2-дезоксиуридинмонофосфат (ФдУМФ) и 5-фторуридинтрифосфат (ФУТФ). Эти метаболиты повреждают клетки посредством двух различных механизмов. Во-первых, ФдУМФ и фолатный кофактор N 5-10 -метилентетрагидрофолат связываются с тимидилатсинтазой (TC) с образованием ковалентно связанного третичного комплекса. Это связывание подавляет образование тимидилата из урацила. Тимидилат является необходимым предшественником тимидина трифосфата, который, в свою очередь, крайне важен для синтеза ДНК, так что недостаток этого вещества может привести к угнетению клеточного деления.

Во-вторых, в процессе синтеза РНК транскрипционные ферменты ядра могут ошибочно включить в нее ФУТФ вместо уридинатрифосфата (УТФ). Эта метаболическая "ошибка" нарушает процессинг РНК и синтез белка.

Фармакокинетика

Всасывание

После приема внутрь капецитабин быстро и полностью всасывается, после чего происходит его трансформация в метаболиты - 5"-дезокси-5-фторцитидин (5"-ДФЦТ) и 5"-ДФУР. Пища уменьшает скорость всасывания капецитабина, однако влияет незначительно на величину AUC 5"-ДФУР и следующего метаболита 5-ФУ.

При назначении капецитабина после приема пищи в дозе 1250 мг/м 2 на 14-й день C max капецитабина, 5"-ДФЦТ, 5"-ДФУР, 5-ФУ и ФБАЛ составили соответственно 4.47, 3.05, 12.1, 0.95 и 5.46 мкг/мл. Т max равнялось 1.50, 2.00, 2.00, 2.00 и 3.34 ч. AUC 0-∞ составила 7.75, 7.24, 24.6, 2.03 и 36.3 мкг × ч/мл соответственно.

Распределение

Исследование in vitro в плазме крови человека показало, что для капецитабина, 5"-ДФЦТ, 5"-ДФУР и 5-ФУ связывание с белками (главным образом, с альбумином) составляет 54%, 10%, 62% и 10%, соответственно.

Метаболизм

Первично метаболизируется в печени под воздействием карбоксилэстеразы до метаболита 5"-ДФЦТ, который затем трансформируется в 5"-ДФУР под действием цитидиндезаминазы, находящейся, в основном, в печени и опухолевых тканях. Дальнейшая трансформация до активного цитотоксического метаболита 5-ФУ происходит, преимущественно, в ткани опухоли под действием опухолевого ангиогенного фактора - тимидинфосфорилазы (дТдФазы).

AUC 5-ФУ в плазме в 6-22 раза меньше, чем после в/в болюсного введения 5-ФУ в дозе 600 мг/м 2 . Метаболиты капецитабина становятся цитотоксичными только после преобразования в 5-ФУ и метаболиты 5-ФУ. Далее 5-ФУ катаболизируется с образованием неактивных метаболитов - дигидро-5-фторурацила (ФУН 2), 5-фторуреидопропионовой кислоты (ФУПК) и α-фтор-β-аланина (ФБАЛ); этот процесс происходит под воздействием дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД), активность которой ограничивает скорость реакции.

Выведение

T 1/2 капецитабина, 5"-ДФЦТ, 5"-ДФУР, 5-ФУ и ФБАЛ составляет 0.85, 1.11, 0.66, 0.76 и 3.23 ч, соответственно.

Фармакокинетику капецитабина изучали в дозах от 502 до 3514 мг/м 2 /сут. Фармакокинетические параметры капецитабина, 5"-ДФЦТ и 5"- ДФУР на 1-й и 14-й день были одинаковы. AUC 5-ФУ увеличивалась к 14 дню на 30-35% и больше не возрастала (22-й день). В диапазоне терапевтических доз фармакокинетические параметры капецитабина и его метаболитов, за исключением 5-ФУ, носили дозозависимый характер.

После приема капецитабина внутрь его метаболиты выводятся главным образом с мочой. Большая часть (95.5%) принятой дозы капецитабина выводится с мочой. Выведение с калом минимально (2.6%). Основным метаболитом в моче является ФБАЛ, на который приходится 57% принятой дозы. Около 3% принятой дозы выводится с мочой в неизмененном виде.

Комбинированная терапия

Какого-либо воздействия препарата Кселода ® на фармакокинетику доцетаксела или паклитаксела (C max и AUC), а также воздействия доцетаксела или паклитаксела на фармакокинетику 5’-ДФУР (основного метаболита капецитабина) не обнаружено.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Пол, наличие или отсутствие метастазов в печень до начала лечения, индекс общего состояния пациента, концентрация общего билирубина, сывороточного альбумина, активность АЛТ и АСТ не оказывали статистически значимого эффекта на фармакокинетические свойства 5"-ДФУР, 5-ФУ и ФБАЛ.

Больные с печеночной недостаточностью, обусловленной метастатическим поражением печени

У больных с легкой и умеренной степенью нарушений функции печени, обусловленных метастазами, клинически значимого изменения фармакокинетики и биоактивации капецитабина не происходит. Данные по фармакокинетике у больных с тяжелым нарушением функции печени отсутствуют.

Больные с нарушением функции почек

Результаты фармакокинетического исследования показывают, что при различной степени (от легкой до тяжелой) почечной недостаточности фармакокинетика неизмененного препарата и 5-ФУ не зависит от КК. КК влияет на величину AUC 5"-ДФУР (увеличение AUC на 35% - при снижении КК на 50%) и ФБАЛ (увеличение AUC на 114% при снижении КК на 50%). ФБАЛ - метаболит, не обладающий антипролиферативной активностью; 5"-ДФУР - непосредственный предшественник 5-ФУ.

Больные пожилого возраста

Возраст не влияет на фармакокинетику 5"-ДФУР и 5-ФУ. AUC ФБАЛ увеличивалась с возрастом (увеличение возраста больных на 20% сопровождалось увеличением AUC ФБАЛ на 15%), что, вероятно, обусловлено изменением функции почек.

Раса

Фармакокинетика препарата Кселода ® у пациентов негроидной расы не отличается от таковой у пациентов европеоидной расы.

Показания

Рак молочной железы

— комбинированная терапия с доцетакселом местно-распространенного или метастатического рака молочной железы, при неэффективности химиотерапии, включающей препарат антрациклинового ряда;

— монотерапия местно-распространенного или метастатического рака молочной железы, резистентного к химиотерапии таксанами или препаратами антрациклинового ряда, или при наличии противопоказаний к ним.

Колоректальный рак

— адъювантная терапия рака толстой кишки III стадии после хирургического лечения;

— терапия метастатического колоректального рака.

Рак желудка

— терапия первой линии распространенного рака желудка.

Режим дозирования

Препарат принимают внутрь, запивая водой, не позднее, чем через 30 мин после еды.

Стандартный режим дозирования

Монотерапия

Колоректальный рак, рак толстой кишки и рак молочной железы

Препарат Кселода ® назначают по 1250 мг/м 2 2 раза/сут, утром и вечером (общая суточная доза 2500 мг/м 2) в течение двух недель с последующим семидневным перерывом.

Комбинированная терапия

Рак молочной железы

Препарат Кселода ® назначают по 1250 мг/м 2 2 раза/сут в течение двух недель с последующим семидневным перерывом, в комбинации с доцетакселом в дозе 75 мг/м 2 1 раз в 3 недели в виде в/в инфузии в течение 1 ч.

Премедикация проводится перед введением доцетаксела в соответствии с инструкцией по его применению.

Колоректальный рак и рак желудка

В составе комбинированной терапии доза препарата Кселода ® должна быть снижена до 800-1000 мг/м 2 2 раза/сут в течение двух недель с последующим семидневным перерывом или до 625 мг/м 2 2 раза/сут при непрерывном режиме. Добавление иммунобиологических препаратов к комбинированной терапии не влияет на дозу препарата Кселода ® .

Противорвотные средства и премедикация для обеспечения адекватной гидратации назначаются перед введением цисплатина и оксалиплатина согласно инструкциям по применению цисплатина и оксалиплатина при применении их в комбинации с препаратом Кселода ® .

В адъювантной терапии рака толстой кишки III стадии рекомендованная продолжительность терапии препаратом Кселода ® составляет 6 месяцев, т.е. 8 курсов.

В комбинации с цисплатином

Назначают по 1000 мг/м 2 2 раза/сут в течение двух недель с последующим семидневным перерывом в комбинации с цисплатином (80 мг/м 2 1 раз в 3 недели, в/в инфузия в течение 2 ч, первая инфузия назначается в первый день цикла). Первая доза препарата Кселода ® назначается вечером в первый день цикла терапии, последняя - утром на 15-й день.

В комбинации с оксалиплатином и/или бевацизумабом

Назначают по 1000 мг/м 2 2 раза/сут в течение двух недель с последующим семидневным перерывом в комбинации с оксалиплатином и/или бевацизумабом. Первая доза препарата Кселода ® назначается вечером в первый день цикла терапии, последняя - утром на 15-й день. Бевацизумаб вводится в дозе 7.5 мг/кг 1 раз в 3 недели, в/в инфузия в течение 30-90 мин, первая инфузия начинается в первый день цикла. После бевацизумаба вводится оксалиплатин в дозе 130 мг/м 2 , в/в инфузия в течение 2 ч.

В комбинации с эпирубицином и препаратом на основе платины

Назначают по 625 мг/м 2 2 раза/сут в непрерывном режиме в комбинации с эпирубицином (50 мг/м 2 1 раз в 3 недели, в/в болюсно, начиная с первого дня цикла) и препаратом на основе платины. Препарат на основе платины (цисплатин в дозе 60 мг/м 2 или оксалиплатин в дозе 130 мг/м 2) должен быть введен в первый день цикла в виде в/в инфузии в течение 2 ч, далее 1 раз в 3 недели.

В комбинации с иринотеканом

Назначают по 1000 мг/м 2 2 раза/сут в течение двух недель с последующим семидневным перерывом в комбинации с иринотеканом (250 мг/м 2 1 раз в 3 недели, в/в инфузия в течение 30 мин, первая инфузия назначается в первый день цикла).

В комбинации с иринотеканом и бевацизумабом

Назначают по 800 мг/м 2 2 раза/сут в течение двух недель с последующим семидневным перерывом в комбинации с иринотеканом и бевацизумабом. Иринотекан вводится в дозе 200 мг/м 2 1 раз в 3 недели, в/в инфузия в течение 30 мин, первая инфузия в первый день цикла. Бевацизумаб вводится в дозе 7.5 мг/кг 1 раз в 3 недели, в/в инфузия в течение 30-90 мин, первая инфузия начинается в первый день цикла.

Представленные ниже таблицы показывают примеры расчета стандартной и сниженной дозы препарата Кселода ® для начальной дозы 1250 мг/м 2 или 1000 мг/м 2 .

Таблица 1. Стандартная и сниженная дозы препарата Кселода ® для начальной дозы 1250 мг/м 2 , рассчитанные в зависимости от площади поверхности тела.

	Доза – по 1250 мг/м 2 2 раза/сут
	Полная доза 1250 мг/м 2			Сниженная доза 950 мг/м 2 (75% от начальной дозы)	Сниженная доза 625 мг/м 2 (50% от начальной дозы)
	Доза на прием (мг)	150 мг	500 мг	Доза на прием (мг)	Доза на прием (мг)
≤1.26	1500	-	3	1150	800
1.27-1.38	1650	1	3	1300	800
1.39-1.52	1800	2	3	1450	950
1.53-1.66	2000	-	4	1500	1000
1.67-1.78	2150	1	4	1650	1000
1.79-1.92	2300	2	4	1800	1150
1.93-2.06	2500	-	5	1950	1300
2.07-2.18	2650	1	5	2000	1300
≥2.19	2800	2	5	2150	1450

Таблица 2. Стандартная и сниженная дозы препарата Кселода ® для начальной дозы 1000 мг/м 2 , рассчитанные в зависимости от площади поверхности тела.

	Доза – по 1000 мг/м 2 2 раза/сут
	Полная доза 1000 мг/м 2	Число таблеток 150 мг и/или 500 мг на прием (на каждый прием 2 раза/сут – утром и вечером)		Сниженная доза 750 мг/м 2 (75% от начальной дозы)	Сниженная доза 500 мг/м 2 (50% от начальной дозы)
Площадь поверхности тела (м 2)	Доза на прием (мг)	150 мг	500 мг	Доза на прием (мг)	Доза на прием (мг)
≤1.26	1150	1	2	800	600
1.27-1.38	1300	2	2	1000	600
1.39-1.52	1450	3	2	1100	750
1.53-1.66	1600	4	2	1200	800
1.67-1.78	1750	5	2	1300	800
1.79-1.92	1800	2	3	1400	900
1.93-2.06	2000	-	4	1500	1000
2.07-2.18	2150	1	4	1600	1050
≥2.19	2300	2	4	1750	1100

Коррекция дозы в ходе лечения

Токсические явления препарата Кселода ® можно устранить симптоматической терапией и/или коррекцией дозы препарата (прервав лечение или уменьшив дозу препарата). Если дозу пришлось снизить, нельзя увеличивать ее впоследствии.

Если по оценке лечащего врача токсический эффект препарата Кселода ® не носит серьезного или угрожающего жизни больного характера, лечение может быть продолжено в начальной дозе без ее уменьшения или прерывания терапии.

При токсичности 1 степени дозу не меняют. При токсичности 2 и 3 степени терапию препаратом Кселода ® следует прервать.

При исчезновении признаков токсичности или уменьшении последней до 1 степени, проведение терапии препаратом Кселода ® может быть возобновлено в полной дозе или скорректировано согласно рекомендациям, указанным в таблице 3.

При развитии признаков токсичности 4 степени лечение следует прекратить или временно прервать до купирования или уменьшения симптомов до 1 степени, после чего применение препарата можно возобновить в дозе, составляющей 50% от начальной.

Пациент должен немедленно сообщить врачу о развившихся у него нежелательных явлениях. Следует немедленно прекратить прием препарата Кселода ® при возникновении токсичности тяжелой или средней степени тяжести.

Если из-за токсических явлений было пропущено несколько приемов препарата Кселода ® , то эти дозы не восполняют.

Гематологическая токсичность

Терапию препаратом Кселода ® следует прервать при обнаружении признаков гематологической токсичности 3 или 4 степени.

Таблица 3. Схема коррекции дозы препарата Кселода ® .

Степень токсичности по NCIC*	Изменение дозы в ходе цикла терапии	Коррекция дозы в ходе следующего цикла терапии (% от начальной дозы)
Степень 1	Продолжать в той же дозе	Продолжать в той же дозе
Степень 2
1 появление		100%
2 появление	Прервать терапию до разрешения до степени 0-1	75%
3 появление	Прервать терапию до разрешения до степени 0-1	50%
4 появление	Полностью прекратить терапию	Не применимо
Степень 3
1 появление	Прервать терапию до разрешения до степени 0-1	75%
2 появление	Прервать терапию до разрешения до степени 0-1	50%
3 появление	Полностью прекратить терапию	Не применимо
Степень 4
1 появление	Полностью прекратить терапию ИЛИ, если врач считает, что в интересах пациента продолжать лечение, прервать терапию до разрешения до степени 0-1	50%
2 появление	Полностью прекратить терапию	Не применимо

*В соответствии с общими критериями токсичности Группы по проведению клинических исследований Национального онкологического института Канады (NCIC CTG, версия 1) или общими терминологическими критериями нежелательных явлений Программы по оценке противоопухолевой терапии Национального онкологического института США (CTCAE, версия 3).

Критерии токсичности ладонно-подошвенного синдрома и гипербилирубинемии подробно описаны в разделе "Особые указания".

В случае возникновения явлений токсичности при проведении комбинированной терапии следует придерживаться рекомендаций по коррекции дозы препарата Кселода ® , указанных выше в таблице 3, и соответствующих рекомендаций в инструкциях по применению других препаратов.

В начале цикла терапии, если ожидается отсрочка с приемом препарата Кселода ® или другого(-их) препарата(-ов), следует отложить прием всех препаратов до тех пор, пока не будут достигнуты условия для возобновления терапии всеми препаратами.

Если во время проведения цикла комбинированной терапии явления токсичности, по мнению врача, не связаны с применением препарата Кселода ® , то терапию препаратом Кселода ® следует продолжить, а дозу другого препарата корректировать в соответствии с рекомендациями инструкции по его применению.

Если другой(-ие) препарат(-ы) приходится отменить, лечение препаратом Кселода ® можно продолжить при удовлетворении требованиям по возобновлению терапии препаратом Кселода ® .

Коррекция дозы в особых случаях

У больных с метастазами в печень и легким или умеренным нарушением функции печени не требуется изменение начальной дозы. Однако этих больных следует тщательно наблюдать. Применение препарата у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью не изучалось.

У больных с почечной недостаточностью легкой степени тяжести (КК 51-80 мл/мин) коррекция начальной дозы не требуется.

В случае возникновения у пациента нежелательного явления 2, 3 или 4 степени тяжести, необходим его тщательный мониторинг и немедленный перерыв проводимой терапии с целью последующей коррекции дозы препарата в соответствии с рекомендациями, указанными в таблице 3. Если рассчитанный КК снизился во время проведения терапии до уровня менее 30 мл/мин, терапию препаратом Кселода ® следует прекратить. Рекомендации по коррекции дозы препарата при умеренной почечной недостаточности относятся как к монотерапии, так и к комбинированной терапии. Расчет дозы указан в таблицах 1 и 2.

Безопасность и эффективность препарата Кселода ® у детей не установлены.

Пациенты пожилого и старческого возраста. Коррекция начальной дозы при монотерапии препаратом Кселода ® не требуется. Однако тяжелые нежелательные явления 3 и 4 степени, связанные с проводимой терапией, развивались у пациентов старше 80 лет чаще, чем у более молодых.

При использовании препарата Кселода ® в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами у пожилых пациентов (≥65 лет) нежелательные реакции 3 и 4 степени тяжести, а также нежелательные реакции, потребовавшие отмены терапии, отмечались чаще, чем у более молодых. Рекомендуется тщательный мониторинг состояния пациентов пожилого возраста.

При лечении в комбинации с доцетакселом у пациентов в возрасте 60 лет и старше отмечалось увеличение частоты нежелательных явлений 3 и 4 степени и серьезных нежелательных явлений, связанных с терапией. Для больных в возрасте 60 лет и старше , которые будут получать комбинацию препарата Кселода ® с доцетакселом, рекомендуется снизить начальную дозу препарата Кселода ® до 75% (950 мг/м 2 2 раза/сут). Расчет дозы приведен в таблице 1.

При лечении в комбинации с иринотеканом у пациентов в возрасте 65 лет и старше рекомендуется снизить начальную дозу препарата Кселода ® до 800 мг/м 2 2 раза/сут.

Побочное действие

Частота развития нежелательных реакций изложена в соответствии со следующей градацией: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100).

Монотерапия препаратом Кселода ®

очень часто - анорексия; часто - дегидратация, снижение аппетита.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль, головокружение (кроме вертиго), парестезии, дисгевзия (извращение вкуса).

Со стороны органа зрения: часто - повышенное слезоотделение, конъюнктивит.

Со стороны ЖКТ: очень часто - диарея, рвота, тошнота, стоматит (в т.ч. язвенный), боли в животе; часто - запор, боли в эпигастрии, диспепсия.

очень часто - ладонно-подошвенный синдром (парестезии, отек, гиперемия, шелушение кожи, образование волдырей), дерматит; часто - сыпь, алопеция, эритема, сухость кожи. Менее чем у 2% пациентов в 7 завершенных клинических исследованиях (N=949) сообщалось о трещинах кожи, по крайней мере, предположительно связанных с терапией препаратом Кселода ® .

Лабораторные показатели: часто - гипербилирубинемия.

очень часто - утомляемость, сонливость; часто - лихорадка, слабость, астения.

Следующие нежелательные реакции являются проявлениями токсичности , известными для терапии фторпиримидинами; сообщалось, по крайней мере, о косвенной связи между развитием таких реакций и применением препарата Кселода ® менее чем у 5% пациентов, участвовавших в 7 завершенных клинических исследованиях (N=949):

Со стороны ЖКТ: сухость во рту, метеоризм, нежелательные реакции, связанные с воспалением/изъязвлением слизистых оболочек, такие как: эзофагит, гастрит, дуоденит, колит, желудочно-кишечное кровотечение.

отеки нижних конечностей, кардиалгии, включая стенокардию, кардиомиопатия, ишемия миокарда, инфаркт миокарда, сердечная недостаточность, внезапная смерть, тахикардия, наджелудочковые аритмии, включая фибрилляцию предсердий, желудочковые экстрасистолы.

Со стороны нервной системы: нарушение вкуса, бессонница, спутанность сознания, энцефалопатия, симптомы мозжечковых нарушений (атаксия, дизартрия, нарушение равновесия и координации).

Со стороны психики: депрессия.

анемия, миелосупрессия, панцитопения.

Со стороны кожи и подкожных тканей: зуд, очаговое шелушение кожи, гиперпигментация кожи, изменения ногтей, реакции фотосенсибилизации, синдром, напоминающий лучевой дерматит.

Со стороны органа зрения: раздражение глаз.

одышка, кашель.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: артралгия, миалгия, боль в спине.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: астения, боль в груди (некардиальной этиологии), боль в конечностях, повышенная сонливость.

Применение препарата Кселода ® в комбинированной терапии

Профиль безопасности не отличался при назначении по различным показаниям и при различных комбинациях, однако нежелательные реакции, перечисленные при монотерапии, могут наблюдаться с большей частотой при применении препарата Кселода ® в комбинированной терапии.

Некоторые нежелательные реакции часто наблюдаются при химиотерапии (например, периферическая сенсорная нейропатия при терапии доцетакселом или оксалиплатином, повышение АД при терапии бевацизумабом), однако при терапии препаратом Кселода ® нельзя исключить их ухудшения.

Ниже представлены нежелательные реакции, которые наблюдались дополнительно к таковым при монотерапии.

Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто - лейкопения, фебрильная нейтропения.

Со стороны обмена веществ и питания: очень часто - снижение массы тела.

Со стороны нервной системы: очень часто - периферическая невропатия, периферическая сенсорная невропатия, дизестезия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто - тромбоз/эмболия, повышение АД.

Со стороны дыхательной системы: очень часто - дизестезия глотки, боль в горле; часто - носовое кровотечение, дисфония, ринорея.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: очень часто - боль в челюсти.

Общие расстройства и реакции в месте введения: очень часто - температурная непереносимость; часто - лихорадка, боль.

В клинических исследованиях и в постмаркетинговом периоде регистрировались случаи печеночной недостаточности и холестатического гепатита. Причинно-следственная связь с приемом препарата Кселода ® не установлена.

При терапии препаратом Кселода ® в комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами часто (но менее чем у 5% пациентов) сообщалось о случаях реакций гиперчувствительности (2%) и ишемии/инфаркта миокарда (3%).

Изменения со стороны лабораторных показателей

Ниже представлены изменения лабораторных показателей, наблюдавшиеся у 995 пациентов при адъювантной терапии рака толстой кишки и у 949 пациентов при терапии метастатического рака молочной железы и метастатического колоректального рака, вне зависимости от их причинно-следственной связи с приемом капецитабина: снижение числа нейтрофилов, снижение числа гранулоцитов, снижение числа лимфоцитов, снижение числа тромбоцитов, снижение гемоглобина, гипербилирубинемия, повышение активности АЛТ, ACT, ЩФ, гиперкреатининемия, гипергликемия, гипо-/гиперкальциемия, гипонатриемия, гипокалиемия.

Постмаркетинговое наблюдение

Во время постмаркетингового применения препарата Кселода ® обнаружены следующие нежелательные реакции: очень редко - стеноз слезного канальца неуточненный; очень редко в клинических исследованиях и в постмаркетинговом периоде регистрировались случаи печеночной недостаточности и холестатического гепатита.

Противопоказания к применению

— установленный дефицит ДПД (дигидропиримидиндегидрогеназы), как и для других фторпиримидинов;

— одновременный прием соривудина и его структурных аналогов типа бривудина;

— почечная недостаточность тяжелой степени (КК ниже 30 мл/мин);

— исходное содержание нейтрофилов <1.5 × 10 9 /л и/или тромбоцитов <100 × 10 9 /л;

— при наличии противопоказаний к одному из препаратов комбинированной терапии не следует назначать препарат Кселода ® ;

— беременность;

— период кормления грудью;

— детский возраст (эффективность и безопасность применения не установлены);

— повышенная чувствительность к капецитабину или любым другим компонентам препарата;

— повышенная чувствительность к фторурацилу или при зарегистрированных случаях развития неожиданных или тяжелых побочных реакций на лечение производными фторпиримидина в анамнезе.

С осторожностью следует назначать препарат при ИБС, почечной недостаточности средней степени тяжести, печеночной недостаточности, одновременном применении с пероральными антикоагулянтами кумаринового ряда, наследственном дефиците лактазы, непереносимости лактозы, глюкозо-галактозной мальабсорбции, пациентам в возрасте старше 60 лет.

Применение при беременности и кормлении грудью

Препарат противопоказан к применению при беременности и в период лактации.

Во время терапии препаратом Кселода ® и как минимум в течение 3 месяцев после ее окончания следует использовать надежные методы контрацепции. Если беременность наступила в период проведения терапии, пациентка должна быть осведомлена о потенциальной угрозе для плода.

Применение у детей

Противопоказание: детский и подростковый возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения не установлены.

Передозировка

Симптомы острой передозировки включают тошноту, рвоту, диарею, воспаление слизистой оболочки (мукозит), раздражение ЖКТ и кровотечения, а также угнетение функции костного мозга.

Лечение передозировки должно включать стандартный комплекс терапевтических и поддерживающих мероприятий, направленных на коррекцию клинических симптомов и предупреждение возможных осложнений.

Лекарственное взаимодействие

Антикоагулянты кумаринового ряда

У больных, принимавших препарат Кселода ® одновременно с антикоагулянтами кумаринового ряда (варфарин и фенпрокумон), сообщалось о нарушениях показателей свертывания и/или кровотечениях через несколько дней или месяцев от начала терапии капецитабином, а в нескольких случаях - в течение одного месяца после ее завершения.

В исследовании лекарственного взаимодействия после однократного введения варфарина в дозе 20 мг препарат Кселода ® увеличил AUC S-варфарина на 57%, а величину международного нормализованного отношения (MHO) - на 91%. У пациентов, одновременно принимающих препарат Кселода ® и антикоагулянты кумаринового ряда, необходимо тщательно следить за показателями свертывания (протромбиновое время или MHO), дозу антикоагулянта следует подбирать в соответствии с этими показателями.

Субстраты цитохрома Р450

Специальных исследований лекарственного взаимодействия капецитабина с другими препаратами, метаболизирующимися изоферментом 2С9 системы цитохрома Р450, не проводилось. Следует соблюдать осторожность при назначении препарата Кселода ® вместе с этими препаратами.

Фенитоин

При одновременном приеме препарата Кселода ® и фенитоина сообщалось об увеличении концентрации последнего в плазме. Специальных исследований межлекарственного взаимодействия препарата Кселода ® и фенитоина не проводилось, однако предполагается, что в основе механизма взаимодействия лежит подавление изофермента CYP2C9 под влиянием капецитабина. У пациентов, получающих одновременно фенитоин и препарат Кселода ® , необходимо регулярно контролировать концентрацию фенитоина в плазме.

Антациды

При оценке фармакокинетических параметров препарата Кселода ® при одновременном приеме с антацидами, содержащими алюминия гидроксид и магния гидроксид, отмечено небольшое повышение концентрации капецитабина и одного из метаболитов (5"-ДФЦТ) в плазме крови. На три основных метаболита капецитабина (5"-ДФУР, 5-ФУ и ФБАЛ) исследуемые средства влияния не оказывали.

Кальция фолинат (Лейковорин)

Кальция фолинат не влияет на фармакокинетическис свойства капецитабина и его метаболитов. Однако возможно усиление токсического эффекта капецитабина за счет влияния кальция фолината на фармакодинамику препарата Кселода ® .

Соривудин и его аналоги

В литературных источниках описано клинически значимое лекарственное взаимодействие соривудина и 5-ФУ, в основе которого лежит ингибирующий эффект соривудина на ДПД. Указанное взаимодействие может приводить к фатальному усилению токсичности фторпиримидинов. Поэтому не следует назначать препарат Кселода ® одновременно с соривудином или его структурными аналогами типа бривудина. Следует соблюдать как минимум четырехнедельный интервал между окончанием терапии соривудином или его структурными аналогами (включая бривудин) и началом лечения препаратом Кселода ® .

Оксалиплатин

Клинически значимой разницы в экспозиции капецитабина или метаболитов оксалиплатина (свободной платины или общей платины) при комбинированном применении капецитабина и оксалиплатина, независимо от присутствия бевацизумаба, не отмечено.

Бевацизумаб

Клинически значимого эффекта бевацизумаба на фармакокинетику капецитабина или его метаболитов не отмечено.

Условия отпуска из аптек

Препарат отпускается по рецепту.

Условия и сроки хранения

Препарат хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 30°С. Срок годности - 3 года. Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Применение при нарушениях функции печени

У больных с метастазами в печень и легким или умеренным нарушением функции печени изменять начальную дозу не требуется. Однако, этих больных следует тщательно наблюдать. У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью препарат не изучался.

Применение при нарушениях функции почек

У больных с исходной почечной недостаточностью средней степени тяжести (КК 30-50 мл/мин) рекомендуется уменьшить начальную дозу до 75% от стандартной. У больных с почечной недостаточностью легкой степени тяжести (КК 51-80 мл/мин) коррекция начальной дозы не требуется. Если при последующей коррекции дозы в соответствии с вышеприведенной таблицей отмечаются нежелательные явления 2, 3 или 4 степени токсичности, необходимы временная отмена препарата и тщательный мониторинг состояния пациента. Рекомендации по коррекции дозы при умеренной почечной недостаточности относятся как к монотерапии, так и к комбинированной терапии капецитабином.

Противопоказан при почечной недостаточности тяжелой степени (КК менее 30 мл/мин).

Применение у пожилых пациентов

С осторожностью следует назначать препарат пациентам в возрасте старше 60 лет.

Особые указания

Необходимо проводить тщательный медицинский контроль за проявлениями токсичности у пациентов, получающих терапию препаратом Кселода ® .

Большинство нежелательных явлений обратимы и не требуют полной отмены препарата, хотя может возникнуть необходимость в коррекции дозы или временной отмене препарата.

Диарея

Лечение препаратом Кселода ® может вызвать диарею, иногда тяжелую. Больных с тяжелой диареей следует тщательно наблюдать, а при развитии дегидратации необходимо проводить регидратацию и возмещение потери электролитов. Стандартные противодиарейные препараты (например, лоперамид) следует назначать как можно раньше по медицинским показаниям. При необходимости следует уменьшить дозу препарата Кселода ® .

Дегидратация

Дегидратацию следует предупреждать или устранять в самом начале возникновения. Дегидратация может быстро развиться у больных с анорексией, астенией, тошнотой, рвотой или диареей.

При развитии дегидратации 2 степени или выше, лечение препаратом Кселода ® следует немедленно прервать и провести регидратацию. Лечение нельзя возобновлять до завершения регидратации и устранения или коррекции вызвавших ее факторов. Дозу препарата следует модифицировать в соответствии с рекомендациями для нежелательных явлений, приведших к дегидратации.

Токсичность

Спектр кардиотоксичности при лечении капецитабином аналогичен таковому при использовании других фторпиримидинов и включает инфаркт миокарда, стенокардию, аритмии, остановку сердца, сердечную недостаточность и изменения на ЭКГ. Эти нежелательные явления более характерны для больных, страдающих ИБС в анамнезе.

В редких случаях неожиданные тяжелые явления токсичности (например, стоматит, диарея, нейтропения и нейротоксичность), ассоциированные с 5-ФУ, обусловлены недостаточной активностью дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД). Таким образом, нельзя исключить связь между сниженной активностью ДПД и более выраженной, потенциально летальной токсичностью 5-ФУ.

Проявлением кожной токсичности препарата Кселода ® является развитие ладонно-подошвенного синдрома (синонимы - ладонно-подошвенная эритродизестезия или акральная эритема, вызванная химиотерапией). Медиана времени до развития проявлений токсичности у пациентов, получающих монотерапию препаратом Кселода ® , составляет 79 дней (в диапазоне от 11 до 360 дней), а степень тяжести варьирует от 1-й степени до 3-й степени. Ладонно-подошвенный синдром 1-й степени не нарушает повседневной активности больного и проявляется онемением, дизестезиями/парестезиями, покалыванием или покраснением ладоней и/или подошв, дискомфортом. Ладонно-подошвенный синдром 2-й степени характеризуется болезненным покраснением и отеками кистей и/или стоп, причем вызываемый этими симптомами дискомфорт нарушает повседневную активность пациента. Ладонно-подошвенный синдром 3-й степени определяется как влажная десквамация, изъязвление, образование пузырей и резкие боли в кистях и/или стопах, а также сильный дискомфорт, делающий невозможными для пациента любые виды повседневной деятельности. При возникновении ладонно-подошвенного синдрома 2-й или 3-й степени терапию препаратом Кселода ® следует прервать до исчезновения симптомов или их уменьшения до 1-й степени. При возникновении синдрома 3-й степени последующие дозы препарата Кселода должны быть уменьшены.

Витамин В 6 (пиридоксин) не рекомендуется применять для симптоматического или вторичного профилактического лечения ладонно-подошвенного синдрома при назначении препарата Кселода ® в комбинации с цисплатином, поскольку он может снижать эффективность цисплатина.

Гипербилирубинемия

Препарат Кселода ® может вызвать гипербилирубинемию. Если в связи с лечением препаратом Кселода ® отмечается гипербилирубинемия > 3 × ВГН или повышение активности печеночных аминотрансфераз (АЛТ, ACT) >2.5 × ВГН, лечение следует прервать.

Проведение терапии можно возобновить при снижении уровня билирубина и активности печеночных аминотрансфераз ниже указанных пределов.

Одновременный прием с кумариновыми антикоагулянтами

У больных, одновременно принимающих препарат Кселода ® и пероральные антикоагулянты - производные кумарина, следует контролировать показатели свертываемости (протромбиновое время или MHO) и в соответствии с этим подбирать дозу антикоагулянта.

Применение препарата у пациентов пожилого и старческого возраста

Частота токсических явлений со стороны ЖКТ у пациентов с колоректальным раком в возрасте 60-79 лет, получавших монотерапию препаратом Кселода ® , не отличалась от таковой в общей популяции больных. У пациентов 80 лет и старше обратимые нежелательные явления со стороны ЖКТ 3-й и 4-й степени, такие как диарея, тошнота и рвота, развивались чаще. У пациентов ≥ 65 лет, получавших комбинированную терапию капецитабином и другими противоопухолевыми препаратами, отмечалось увеличение частоты нежелательных реакций 3-й и 4-й степени тяжести и нежелательных явлений, которые приводили к прекращению терапии по сравнению с пациентами моложе 65 лет.

При анализе данных безопасности у пациентов ≥60 лет, получавших комбинированную терапию препаратом Кселода ® и доцетакселом, отмечено увеличение частоты связанных с терапией нежелательных явлений 3-й и 4-й степени тяжести, серьезных нежелательных явлений и ранней отмены терапии из-за нежелательных явлений по сравнению с таковыми у пациентов моложе 60 лет.

Почечная недостаточность

Следует соблюдать осторожность при назначении препарата Кселода ® пациентам с почечной недостаточностью средней степени тяжести. Как и при лечении фторурацилом, частота развития связанных с проводимой терапией нежелательных явлений 3-й и 4-й степени тяжести была выше у пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (КК 30-50 мл/мин).

Печеночная недостаточность

Пациенты с печеночной недостаточностью во время терапии препаратом Кселода ® должны находиться под тщательным медицинским наблюдением. Влияние нарушения функции печени, не обусловленной метастатическим поражением печени или тяжелой печеночной недостаточностью, на распределение препарата Кселода ® неизвестно.

Дополнительная информация

Обращение с неиспользованным препаратом и препаратом с истекшим сроком годности. Попадание лекарственного препарата вместе с отходами в окружающую среду должно быть сведено к минимуму. Не следует утилизировать препарат с помощью сточных вод или вместе с бытовыми отходами. По возможности необходимо использовать специальные системы для утилизации лекарственных препаратов.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Препарат Кселода ® обладает небольшим или умеренным влиянием на способность управлять транспортными средствами, механизмами. Пациентам, у которых возникли такие нежелательные явления как головокружение, слабость или тошнота, следует воздержаться от управления транспортными средствами, механизмами.

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые оболочкой, 500 мг

Состав

Одна таблетка 500 мг содержит

активное вещество: капецитабин 500 мг,

вспомогательные вещества: лактоза безводная, натрия кроскармеллоза, гипромеллоза (3 mPa.s), целлюлоза микрокристаллическая, магния стеарат

состав оболочки: Opadry 03А14380 розовый (гипромеллоза, тальк, титана диоксид (Е 171), железа оксид желтый (Е 172), железа оксид красный (Е 172))

Описание

Таблетки продолговатой формы, с двояковыпуклой поверхностью, покрытые пленочной оболочкой персикового цвета с выдавленной надписью «XELO-DA» на одной стороне и «500» на другой стороне.

Фармакотерапевтическая группа

Противоопухолевые препараты. Антиметаболиты. Аналоги пиримидина. Капецитабин.

Код АТХ L01ВC06

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

Абсорбция

После приема внутрь капецитабин всасывается быстро и полностью, после чего происходит его трансформация в метаболиты - 5"-дезокси-5-фторцитидин (5"-ДФЦТ) и 5"-дезокси-5-фторуридин (5"-ДФУР). Пища замедляет скорость всасывания капецитабина, однако на величину AUC 5"-ДФУР и следующего метаболита, 5-фторурацил (5-ФУ), влияет незначительно. При назначении препарата после приема пищи в дозе 1250 мг/м2 на 14-й день Сmax капецитабина, 5"-ДФЦТ, 5"-ДФУР, 5-ФУ и α-фтор-β-аланин (ФБАЛ) составили соответственно 4,47; 3,05; 12,1; 0,95 и 5,46 мкг/мл. Время достижения максимальной концентрации (Tmax) равнялось 1,50; 2,00; 2,00; 2,00 и 3,34 ч, а AUC - 7,75; 7,24; 24,6; 2,03 и 36,3 мкг×ч/мл, соответственно.

Распределение

Исследования in vitro показали, что для капецитабина, 5"-ДФЦТ, 5"-ДФУР и 5-ФУ связь с белками (главным образом с альбумином) составляет 54%, 10%, 62% и 10%, соответственно.

Метаболизм

Капецитабин метаболизируется в печени под воздействием карбоксилэстеразы до метаболита 5"-ДФЦТ, который затем трансформируется в 5"-ДФУР под действием цитидиндезаминазы, находящейся, в основном, в печени и опухолевых тканях.

Дальнейшая трансформация до активного цитотоксического метаболита 5-ФУ происходит преимущественно в ткани опухоли под действием опухолевого ангиогенного фактора - тимидинфосфорилазы (дТдФазы); при этом системное воздействие 5-ФУ на здоровые ткани минимизируется.

AUC для 5-ФУ в 6–22 раза меньше, чем после внутривенного (в/в) струйного введения 5-ФУ в дозе 600 мг/м2. Метаболиты капецитабина становятся цитотоксичными только после превращения в 5-ФУ и анаболиты 5-ФУ (см. раздел «Механизм действия»).

Далее 5-ФУ катаболизируется с образованием неактивных метаболитов - дигидро-5-фторурацила (ФУН2), 5-фторуреидопропионовой кислоты (ФУПК) и α-фтор-β-аланина (ФБАЛ); этот процесс происходит под воздействием дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД), активность которой ограничивает скорость реакции.

Выведение

Период полувыведения (Т1/2) капецитабина, 5"-ДФЦТ, 5"-ДФУР, 5-ФУ и ФБАЛ составляет 0,85; 1,11; 0,66; 0,76 и 3,23 ч, соответственно. Фармакокинетика капецитабина определялась в диапазоне доз от 502 до 3514 мг/м2/сутки. Фармакокинетические параметры капецитабина, 5"-ДФЦТ и 5"-ДФУР на 1-й и 14-й день одинаковы. AUC 5-ФУ увеличивается к 14-му дню на 30–35%, и больше не возрастает (22-й день). В диапазоне терапевтических доз фармакокинетические параметры капецитабина и его метаболитов, за исключением 5-ФУ, носят дозозависимый характер.

После перорального приема метаболиты капецитабина выводятся в основном с мочой (95.5%). Выведение с калом минимально (2.6%). Основным метаболитом в моче является ФБАЛ, на который приходится 57% принятой дозы. Около 3% принятой дозы выводится с мочой в неизмененном виде.

Комбинированная терапия

Исследований 1-й фазы по оценке влияния капецитабина на фармакокинетику доцетаксела и пакситаксела и обратной зависимости не обнаружили эффекта капецитабина на фармакокинетические параметры доцетаксела и пакситаксела (Cmax и AUC) или влияния доцетаксела и пакситаксела на фармакокинетику5"-ДФУР (основной метаболит капецитабина).

Фармакокинетика у особых категорий пациентов

На основании данных применения капецитабина у 505 пациентов с колоректальным раком (1250 мг/м2 2 раза в сутки) был проведен популяционный фармакокинетический анализ. Пол, наличие или отсутствие метастазов в печень до начала лечения, индекс общего состояния пациента (индекс Карнофски), концентрация общего билирубина, сывороточного альбумина, активность АЛТ и АСТ не оказывали статистически значимого влияния на фармакокинетику 5"-ДФУР, 5-ФУ и ФБАЛ.

Пациенты с метастатическим поражением печени

У пациентов с легкой и умеренной степенью нарушения функции печени, обусловленного метастазами, клинически значимого изменения фармакокинетики капецитабина и его биологической активности не происходит (см. раздел по дозированию для особых категорий пациентов).

Данные по фармакокинетике у пациентов с тяжелым нарушением функции печени отсутствуют.

По данным фармакокинетического исследования при различной степени (от легкой до тяжелой) почечной недостаточности фармакокинетика неизмененного препарата и 5-ФУ не зависит от клиренса креатинина. Клиренс креатинина влияет на величину AUC 5"-ДФУР (увеличение AUC на 35% при снижении клиренса креатинина на 50%) и ФБАЛ (увеличение AUC на 114% при снижении клиренса креатинина на 50%). ФБАЛ - метаболит, не обладающий антипролиферативной активностью; 5"-ДФУР - непосредственный предшественник 5-ФУ (см. раздел по дозированию для особых категорий пациентов).

Пожилые пациенты

Популяционный фармакокинетический анализ, который охватывал пациентов самых различных возрастов (от 27 до 86 лет), в том числе 234 (46%) пациента в возрасте ≥ 65 лет, показал, что возраст не влияет на фармакокинетику 5"-ДФУР и 5-ФУ. AUC ФБАЛ увеличивалась у пациентов в возрасте 65 лет и старше (увеличение возраста на 20% сопровождалось увеличением AUC ФБАЛ на 15%), что, вероятно, обусловлено изменением функции почек (см. раздел по дозированию для особых категорий пациентов и раздел «Фармакокинетика у особых категорий пациентов», подраздел «Пациенты с почечной недостаточностью»).

Расовая принадлежность

Популяционный фармакокинетический анализ, который охватывал 455 пациентов европеоидной расы (90.1%), 22 пациентов негроидной расы (4.4%) и 28 пациентов других рас и этносов (5.5%), показал, что фармакокинетика у пациентов негроидной расы не отличалась от таковой у пациентов европеоидной расы.

Фармакодинамика

Механизм действия

Кселода – производное фторпиримидина карбамата, пероральный цитостатик, активирующийся в ткани опухоли и оказывающий на нее селективное цитотоксическое действие. In vitro капецитабин не обладает цитотоксическим эффектом, тогда как in vivo превращается в 5-ФУ, который подвергается дальнейшему метаболизму. Образование 5-ФУ происходит в ткани опухоли под действием опухолевого ангиогенного фактора - тимидинфосфорилазы (дТдФазы), что сводит к минимуму системное воздействие 5-ФУ на здоровые ткани организма. Последовательная ферментная биотрансформация капецитабина в 5-ФУ создает более высокие концентрации препарата в тканях опухоли, чем в окружающих здоровых тканях. После перорального назначения Кселоды больным раком толстой кишки концентрация 5-ФУ в ткани опухоли была выше, чем в прилежащих здоровых тканях, в 3,2 раза. Соотношение концентраций 5-ФУ в ткани опухоли и плазме – в среднем 21,4 (3,9-59,9), соотношении его концентрации в здоровых тканях и в плазме – 8,9 (3,0 – 25,8). Активность тимидинфосфорилазы в первичной колоректальной опухоли в 4 раза выше, чем в прилежащих здоровых тканях.

В опухолевых клетках у пациентов раком молочной железы, желудка, толстой кишки, шейки матки и яичников, содержится больше тимидинфосфорилазы, способной превращать 5"-ДФУР (5"-дезокси-5-фторуридин) в 5-ФУ, чем в соответствующих здоровых тканях.

Как здоровые, так и опухолевые клетки метаболизируют 5-ФУ в 5-фтор-2-дезоксиуридина монофосфат (ФдУМФ) и 5-фторуридина трифосфат (ФУТФ). Эти метаболиты повреждают клетки посредством двух различных механизмов. Во-первых, ФдУМФ и фолатный кофактор N5-10-метилентетрагидрофолат связываются с тимидилатсинтетазой с образованием ковалентно связанного третичного комплекса. Это связывание подавляет образование тимидилата из урацила. Тимидилат является необходимым предшественником тимидина трифосфата, который в свою очередь, крайне важен для синтеза ДНК, так что недостаток этого вещества может привести к угнетению клеточного деления. Во-вторых, в процессе синтеза РНК транскрипционные ферменты ядра могут ошибочно включить в нее ФУТФ вместо уридина трифосфата (УТФ). Эта метаболическая «ошибка» нарушает воспроизведение РНК и синтез белка.

Показания к применению

Рак молочной железы

В комбинации с доцетакселом применяется для лечения пациентов с местно-распространенным или метастатическим раком молочной железы (РМЖ) после неэффективной химиотерапии, включавшей антрациклины

В виде монотерапии для лечения пациентов с местно-распространенным или метастазирующим РМЖ (мРМЖ) после неэффективной химиотерапии, включавшей таксаны и антрациклины, или тех, кому противопоказаны антрациклины

Колоректальный рак

В качестве адъювантной терапии пациентов с раком толстой кишки

Для терапии пациентов с метастазирующим колоректальным раком (мКРР)

Пищеводно-желудочный рак

В качестве первой линии терапии пациентов с распространенным пищеводно-желудочным раком.

Рак желудка

В комбинации с оксалиплатином применяется в качестве адъювантной терапии пациентов с аденокарциномой желудка II и III стадии после полной резекции

Способ применения и дозы

Стандартная дозировка

Таблетки Кселода принимают внутрь, через 30 минут после еды, запивая водой.

Монотерапия

Рак молочной железы, толстой кишки и колоректальный рак:

Рекомендованная начальная доза Кселоды для монотерапии составляет 1250 мг/м2 два раза в сутки (утром и вечером), что эквивалентно общей суточной дозе 2500 мг/м2 в течение двух недель с последующим перерывом 7 дней.

Комбинированная терапия

Рак молочной железы:

В комбинации с доцетакселом Кселоду назначают в дозе 1250 мг/м2 2 раза в сутки в течение 2 недель с последующим перерывом 7 дней. Доцетаксел вводят в дозе 75 мг/м2 в виде часовой внутривенной инфузии 1 раз в 3 недели. Перед введением доцетаксела с Кселодой премедикация проводится в соответствии с инструкцией по применению доцетаксела.

Рак пищеводно-желудочный, желудка, толстой кишки и колоректальный рак:

При комбинированной терапии (за исключением иринотекана) рекомендуемая начальная доза Кселоды сокращается до 800-1000 мг/м2 дважды в сутки в течение двух недель с последующим перерывом 7 дней, или до 625 мг/м2 два раза в сутки при непрерывной терапии (см. раздел Клинические исследования/Исследования эффективности).

При комбинированной терапии с иринотеканом (XELIRI) рекомендуемая начальная доза Кселоды составляет 800 мг/м2 два раза в сутки в течение 2 недель с последующим перерывом 7 дней. Иринотекан назначается 200 мг/м2 в первый день каждого трехнедельного цикла (см. раздел Клинические исследования/Исследования эффективности).

Включение в комбинированную терапию бевацизумаба не влияет на начальную дозу Кселоды. Адъювантная терапия пациентов с колоректальным раком III степени рекомендуется в общей сложности 6 месяцев.

Противорвотные средства и премедикация для обеспечения адекватной гидратации назначаются перед введением цисплатина или оксалиплатина в соответствии с инструкцией по их применению.

Дозу Кселоды рассчитывают в зависимости от площади поверхности тела.

Коррекция дозы в процессе лечения

Общая токсичность

Явления токсичности при лечении Кселодой можно устранить при помощи симптоматической терапии и/или изменения дозы Кселоды (прервав лечение или уменьшив дозу препарата). Если однажды пришлось уменьшить дозу Кселоды, то в последующем ее не следует повышать. В ситуациях, когда лечащий врач считает, что симптомы токсичности не представляют угрозу для жизни пациента, или их степень не тяжелая, лечение Кселодой можно продолжить в начальной дозе, не снижая дозу и не прерывая лечения.

При токсичности 1 степени корректировать дозу не следует. При токсичности 2 и 3 степени прием Кселоды следует приостановить. После разрешения нежелательных явлений или уменьшения их выраженности до 1 степени, прием Кселоды можно возобновить в полной дозе, или скорректировав ее в соответствии с рекомендациями, приведенными в таблице 7. При развитии признаков токсичности 4 степени лечение следует прекратить или временно прервать до купирования или уменьшения тяжести симптоматики до 1 степени, после чего применение препарата можно возобновить в дозе, составляющей 50% от прежней. Пациенты, принимающие Кселоду, должны быть проинформированы о необходимости немедленно прекратить лечение при возникновении токсичности тяжелой или средней степени. Пропущенные из-за токсичности несколько приемов Кселоды не восполняют, а просто продолжают запланированные циклы терапии.

Гематологическая токсичность

Пациентам с исходным числом нейтрофилов <1.5 x 109/l и/или тромбоцитов <100 x 109/l нельзя назначать лечение Кселодой. Если результаты внеплановых лабораторных исследований, проводимых в ходе лечения, указывают на гематологическую токсичность 3-й и 4-й степени, терапию Кселодой необходимо прекратить.

Общие положения комбинированной терапии

В случае появления токсических реакций при использовании Кселоды в комбинации с другими препаратами, коррекция дозы проводится в соответствии с рекомендациями, указанными в Таблице 3, и инструкциями по применению соответствующих препаратов, используемых совместно с Кселодой.

В начале цикла: Если необходима отсрочка приема Кселоды или другого химотерапевтического препарата, то введение всех препаратов должно быть отложено до тех пор, пока не будут выполнены все требования для возобновления терапии.

Во время цикла терапии: Если токсические реакции, по мнению лечащего врача, не связаны с Кселодой, прием Кселоды следует продолжить и изменить дозу совместно применяемого препарата в соответствии с инструкцией по его применению.

Если другой(ие) препарат(ы) должен(ы) быть отменен(ы), то лечение Кселодой можно продолжить при соблюдении требований к возобновлению терапии Кселодой.

Пациенты с печеночной недостаточностью вследствие метастазирования в печень

У пациентов с печеночной недостаточностью легкой или средней тяжести нет необходимости уменьшать дозу в начале лечения. Однако они нуждаются в тщательном наблюдении на протяжении лечения. Пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью в исследование не включали.

Пациенты с почечной недостаточностью

Пациентам с почечной недостаточностью средней тяжести (клиренс креатинина (КК) 30-50 мл/мин) в начале лечения необходимо уменьшить дозу до 75% от 1250 мг/м2. Пациенты с почечной недостаточностью легкой степени (КК 51-80 мл/мин) не нуждаются в снижении дозы.

При появлении нежелательного явления 2-4 степени следует принять незамедлительные меры по тщательному наблюдению за его состоянием, при необходимости – отмене лечения и дальнейшей коррекции дозы в соответствии с рекомендациями в таблице 3. Если в процессе лечения КК упал ниже 30 мл/мин, прием Кселоды следует прекратить. Рекомендации по коррекции дозы у пациентов с почечной недостаточностью средней тяжести относятся как для проведения монотерапии Кселодой, так и для комбинированных схем. Для расчета суточной дозы смотрите таблицы 1 и 2.

Безопасность и эффективность Кселоды у детей не установлена.

Пожилые пациенты

При монотерапии Кселодой нет необходимости в коррекции дозы. Однако у пациентов старше 80 лет чаще возникают побочные явления 3 и 4 степени тяжести, чем у лиц более молодого возраста. При комбинированном лечении у пожилых людей (старше 65 лет) побочные реакции 3 и 4 степени, требующие отмены Кселоды, возникают чаще, чем у более молодых. Рекомендуется тщательное наблюдение за пациентами пожилого возраста. При лечении Кселодой в комбинации с доцетакселом более высокая частота побочных реакций 3 и 4 степени и серьезных нежелательных явлений, достоверно связанных с лечением, была отмечена в группе пациентов старше 60 лет, по сравнению с более молодыми. Поэтому лицам старше 60 лет, при комбинации кселоды с доцетакселом, требуется снижение начальной дозы до 75% (950 мг/м2 2 раза в сутки).

Побочные действия

Клинические исследования

Возможная, вероятная и отдаленная взаимосвязь между приемом Кселоды и нежелательными лекарственными реакциями (НЛР) была обнаружена в ходе клинических исследований монотерапии Кселодой (адъювантная терапия рака толстой кишки, метастатического колоректального рака и метастатического рака молочной железы), а также в исследованиях комбинированной терапии Кселодой и другими препаратами химиотерапии различных заболеваний. В таблицах, приведенных ниже, НЛР указаны с учетом частоты их возникновения, определенной в результате комплексного анализа данных семи клинических исследований. В рамках каждой категории частоты НЛР перечислены в порядке убывания степени тяжести. Частота возникновения нежелательных реакций определяется следующим образом: очень часто ≥ 1/10, часто ≥ 5/100 - < 1/10 и редко ≥ 1/1000 и < 1/100.

Монотерапия препаратом Кселода

Данные по безопасности монотерапии Кселодой были получены в отношении пациентов, получавших адъювантную терапию рака толстой кишки, и пациентов, получавших лечение по поводу метастатического рака молочной железы и метастатического колоректального рака. Информация по безопасности включает в себя данные исследования фазы III адъювантной терапии рака толстой кишки (995 пациентов получали Кселоду и 974 пациента получали внутривенно 5-ФУ/лейковорин), данные 4 исследований фазы II пациенток с раком молочной железы (N=319) и данные 3 исследований (1 исследование фазы II и 2 исследования III) пациентов обоих полов с колоректальным раком (N=630). Профиль безопасности Кселоды у пациентов, получавших адъювантную терапию рака толстой кишки, и у пациентов, получавших препарат для лечения метастатического рака молочной железы и метастатического колоректального рака, является аналогичным. Интенсивность НЛР классифицировалась в соответствии с категориями токсичности NCIC CTC.

Отдаленная связь между поражением кожи и использованием Кселоды была установлена менее чем у 2% пациентов, участвовавших в 7 клинических исследованиях (N=949).

Следующие НЛР относятся к токсическим реакциям на фторпиримидины и были по меньшей мере отдаленно связаны с приемом Кселоды менее, чем у 5% пациентов, участвовавших в семи клинических исследованиях (N=949):

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: сухость во рту, метеоризм, НЛР, связанные с воспалением/изъязвлением слизистых мембран, в том числе эзофагит, гастрит, дуоденит, колит, желудочно-кишечные кровотечения.

Нарушения со стороны сердца: отек нижних конечностей, боли в груди, в том числе стенокардия, кардиомиопатия, ишемия/инфаркт миокарда, сердечная недостаточность, внезапная смерть, тахикардия, предсердные аритмии, включая фибрилляцию предсердий и желудочковые экстрасистолы.

Нарушения со стороны нервной системы: искажение вкусовых ощущений, бессонница, спутанность сознания, энцефалопатия, мозжечковая симптоматика (атаксия, дизартрия, нарушение равновесия и координации).

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: анемия, подавление деятельности костного мозга/панцитопения.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: зуд, очаговое шелушение, гиперпигментация кожи, нарушение структуры и обесцвечивание ногтей, реакции фотосенсибилизации, рецидив побочных эффектов лучевой терапии.

Общие расстройства и реакции в месте введения: астения, боль в конечностях, летаргия, боль в груди (не связанная с сердцем).

Зрительные расстройства: раздражение глаз

Нарушения со стороны дыхательной системы: одышка, кашель

Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы: боль в спине, миалгия, артралгия

Психические расстройства: депрессия

Во время клинических исследований и в течение пострегистрационного наблюдения были зафиксированы случаи печеночной недостаточности и холестатического гепатита. Причинно-следственная связь этих патологий с Кселодой не установлена.

Использование препарата Кселода в комбинированной терапии

В таблице 5 перечислены НЛР, связанные с использованием Кселоды в комбинированной терапии различных заболеваний наряду с другими препаратами химиотерапии, которые не были указаны среди реакций, имевших отношение к монотерапии капецитабином, или связаны с более высокой частотой возникновения. Профиль безопасности препарата при его использовании во всех сочетаниях и по всем показаниям был одинаков. Указанные реакции имели место у ≥5% пациентов, получавших Кселоду в сочетании с другими препаратами химиотерапии. Некоторые реакции являются типичными для химиотерапии (периферическая сенсорная невропатия в ответ на использование доцетаксела или оксаплатина), или связанные с приемом бевацизумаба (гипертензия); однако, нельзя исключить, что обострение было связано с приемом капецитабина

Противопоказания

Известная гиперчувствительность к капецитабину или другим компонентам препарата

Известная гиперчувствительность к фторурацилу или серьезные и непредвиденные реакции на терапию фторопиримидинами

Дефицит дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД)

Одновременный прием с соривудином или его химическими аналогами, например, бривудином

Тяжелая почечная недостаточность (КК ниже 30 мл/мин)

Детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не изучались)

Если существуют противопоказания к любому другому препарату комбинированной схемы терапии, то этот препарат нельзя применять.

Лекарственные взаимодействия

Антикоагулянты – производные кумарина

У пациентов, принимавших Кселоду одновременно с антикоагулянтами из группы производных кумарина, такими как варфарин или фенопрокумон, отмечались изменения параметров коагуляции и/или кровотечения. Они возникали в период от нескольких дней до нескольких месяцев от начала приема Кселоды (в одном случае – через месяц после ее завершения). При изучении лекарственного взаимодействия Кселоды показано, что одновременный прием одиночной дозы варфарина 20 мг приводил к повышению экспозиции к варфарину (AUC) на 57% и повышению МНО (международный нормализующее отношение) на 91%. У пациентов, одновременно принимающих капецитабин и пероральные антикоагулянты – производные кумарина, необходимо тщательно контролировать показатели свертываемости (протромбиновое время) и соответствующим образом корректировать дозу антикоагулянта.

Субстраты цитохрома Р450 2С9

Специальных иследований по изучению взаимодействия капецитабина и препаратов, которые метаболизируются посредством изоэнзима 2С9 цитохрома Р450, не проводилось. Поэтому совместное назначение с Кселодой требует осторожности.

Фенитоин

При одновременном использовании Кселоды с фенитоином наблюдается повышение его концентрации в плазме крови. Механизм этого взаимодействия можно объяснить тем, что капецитабин подавляет систему изоэнзимов 2С9 цитохрома Р450. Если пациент принимает одновременно с Кселодой фенитоин, необходимо у них контролировать концентрацию фенитоина в плазме крови.

Взаимодействие с пищей

Во всех клинических исследованиях пациенты принимали Кселоду в течение 30 минут после еды. Так как все данные по безопасности и эффективности получены от участников исследования, принимавших Кселоду после еды, это рекомендуется и для других пациентов.

Антациды

Влияние антацидов, содержащих гидроксиды алюминия и магния, заключалось в небольшом повышении концентрации капецитабина и одного метаболита (5"-ДФЦР) в плазме; на три основных метаболита (5"-ДФУР, 5-ФУ и ФБАЛ) они не влияли.

Лейковорин не влияет на фармакокинетику Кселоды и его метаболитов, что подтверждено в исследовании фармакокинетики капецитабина при одновременном приеме с лейковорином у онкологических пациентов. Однако лейковорин влияет на фармакодинамику Кселоды, и ее токсичность может усиливаться в присутствии лейковорина.

Соривудин и аналоги

Клинически значимое взаимодействие между соривудином и 5-ФУ, возникающее из-за подавления ДПД соривудином, ведет к потенциально фатальному усилению токсичности фторпиримидинов. Поэтому Кселоду нельзя принимать одновременно с соривудином или его химическими аналогами, такими как бривудин.

Оксалиплатин

При комбинированном лечении капецитабином и оксалиплатином с бевацизумабом, или без него, не наблюдалось изменений фармакокинетики капецитабина и его метаболитов, свободной или связанной платины.

Бевацизумаб

Не существует клинически значимого влияния бевацизумаба на параметры фармакокинетики капецитабина и его метаболитов.

Особые указания

Кселода может вызывать диарею, иногда тяжелой степени. Пациентов с тяжелой диареей следует тщательно наблюдать, в случае дегидратации произвести заместительную терапию по восстановлению водного и электролитного баланса. Как можно раньше назначить соответствующие медикаменты (лоперамид). Если необходимо, снизить дозу.

Дегидратация

Следует предупреждать обезвоживание, или проводить лечение как можно раньше, в случае возникновения. Пациенты с анорексией, астенией, тошнотой и рвотой или диареей больше подвержены дегидратации. Прием Кселоды надо немедленно приостановить при обезвоживании 2 степени (или выше). До тех пор, пока не восстановлен водный баланс и не устранены любые причины тромбообразования, лечение не следует возобновлять. При необходимости скорригировать дозу относительно побочных явлений, связанных с повышением свертываемости крови.

Спектр кардиотоксичности Кселоды аналогичен другим фторпиримидинам. Он включает изменения на ЭКГ, инфаркт миокарда, стенокардию, аритмии, остановку сердца и сердечную недостаточность. Эти нежелательные явления более характерны для пациентов, страдающих ишемической болезнью сердца.

В редких случаях отмечаются тяжелые непредвиденные проявления токсичности, характерные для 5-ФУ (такие как стоматит, диарея, нейтропения и нейротоксичность), которые относят к недостаточной активности ДПД. Нельзя исключить связь между низким уровнем ДПД и более выраженной, потенциально фатальной, токсичностью 5-ФУ.

Кселода может вызывать тяжелые кожные реакции, такие как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз (ТЭН) (см. раздел Пострегистрационный опыт, Нежелательные явления). При появлении тяжелых кожных реакций, возможно связанных с использованием Кселоды, необходимо полностью прекратить прием препарата.

Проявлением кожной токсичности является развитие ладонно-подошвенного синдрома 1-3 степени тяжести (синонимы: ладонно-подошвенная эритродизестезия или акральная эритема, вызванная химиотерапией). Время до развития от 11 до 360 дней, в среднем 79 дней.

Ладонно-подошвенный синдром 1 степени не нарушает повседневной активности больного и проявляется онемением, дизестезиями и парестезиями, покалыванием или покраснением ладоней и/или подошв, дискомфортом. Ладонно-подошвенный синдром 2 степени проявляется болезненным покраснением и отеком кистей и/или стоп, причем вызываемый этими симптомами дискомфорт нарушает повседневную активность пациента.

Третья степень ладонно-подошвенного синдрома характеризуется влажной десквамацией, изъязвлением, образованием пузырей и резкими болями в кистях и/или стопах, вызывающими сильный дискомфорт у пациента, при котором невозможны любые виды повседневной активности.

При развитии ладонно-подошвенного синдрома 2 или 3 степени применение Кселоды нужно приостановить до исчезновения симптомов или их уменьшения до 1 степени; при исходной 3 степени синдрома последующие дозы капецитабина нужно уменьшить (табл. 3). При комбинации Кселоды с цисплатином, в случае развития ладонно-подошвенного синдрома, не рекомендуется назначение витамина В6 (пиридоксина) для его симптоматического лечения или профилактики, так как это может повлиять на эффективность цисплатина.

При лечении Кселодой может повышаться уровень билирубина в крови. Если уровень билирубина более, чем в 3 раза, а активность печеночных аминотрансфераз (АЛТ, АСТ) более, чем в 2,5 раза превышает верхнюю границу нормы, прием Кселоды следует приоcтановить. Его можно возобновить при снижении уровня билирубина и активности печеночных трансаминаз ниже указанных пределов.

При изучении лекарственного взаимодействия Кселоды показано, что одновременный прием одиночной дозы варфарина приводит к повышению экспозиции к варфарину (AUC +57%). Это относят за счет подавления системы изоэнзимов цитохрома Р450 2С9 капецитабином. У пациентов, одновременно принимающих капецитабин и пероральные антикоагулянты – производные кумарина, необходимо тщательно контролировать показатели свертываемости (протромбиновое время) и соответствующим образом корректировать дозу антикоагулянта.

Пациенты, принимающие Кселоду, нуждаются в тщательном наблюдении на предмет выявления признаков токсичности. Большинство нежелательных явлений обратимы и не требуют отмены лечения, но при этом может потребоваться снижение дозы.

Пожилые пациенты

Среди пациентов мКРР в возрасте 60-79 лет, получавших Кселоду в виде монотерапии, частота побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта была такой же, как и в общей популяции. В группе пациентов 80 лет и старше частота обратимых побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта 3 и 4 степени, таких как диарея, тошнота и рвота, была чаще. При комбинированном лечении у пожилых людей (старше 65 лет) побочные реакции 3 и 4 степени, требующие отмены Кселоды, возникают чаще, чем у более молодых. При лечении Кселодой в комбинации с доцетакселом более высокая частота побочных реакций 3 и 4 степени и серьезных нежелательных явлений, достоверно связанных с лечением, была отмечена в группе пациентов старше 60 лет, по сравнению с более молодыми.

Почечная недостаточность

Врачи должны соблюдать осторожность при назначении Кселоды пациентам с нарушением почечной функции. Опыт применения 5-ФУ показывает, что связанные с лечением нежелательные реакции 3 и 4 степени чаще возникают у пациентов с почечной недостаточностью средней тяжести (КК 30-5- мл/мин).

Печеночная недостаточность

Пациенты с печеночной недостаточностью нуждаются в тщательном наблюдении при лечении Кселодой. Влияние нарушений функции печени, не связанных с метастазами рака в печень, или тяжелой печеночной недостаточности на фармакодинамику Кселоды не известно.

Беременность

Если Кселоду применяют во время беременности, или пациентка забеременела во время приема препарата, больную надо проинформировать о потенциальной опасности для плода. Женщины детородного возраста должны предохраняться от беременности во время лечения Кселодой.

Грудное вскармливание

Во время лечения Кселодой следует прекратить кормление грудью.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

Следует учитывать возможность развития побочных эффектов, которые могут нарушить способность к выполнению работ, требующих концентрации внимания и скорости психомоторной реакции.

Передозировка

Симптомы острой передозировки: тошнота, рвота, диарея, мукозит, желудочно-кишечные расстройства и кровотечение, угнетение костного мозга.

Лечение: стандартные лечебные и поддерживающие медицинские мероприятия, направленные на коррекцию клинических симптомов и предупреждение возможных осложнений.

Условия отпуска из аптек

По рецепту

Производитель

Продуктос Рош С.А. де С.В., Мексика

Via Isidro Fabela Nte 1536-В, СР 50030, Col Parque Industrial, Toluca, Edo de Mexico, Mexico

В данной статье можно ознакомиться с инструкцией по применению лекарственного препарата Кселода . Представлены отзывы посетителей сайта - потребителей данного лекарства, а также мнения врачей специалистов по использованию Кселода в своей практике. Большая просьба активнее добавлять свои отзывы о препарате: помогло или не помогло лекарство избавиться от заболевания, какие наблюдались осложнения и побочные эффекты, возможно не заявленные производителем в аннотации. Аналоги Кселода при наличии имеющихся структурных аналогов. Использование для лечения рака молочной железы, прямой кишки у взрослых, детей, а также при беременности и кормлении грудью.

Кселода - противоопухолевое средство, антиметаболит. Капецитабин (действующее вещество препарата Кселода) - производное фторпиримидина карбамата, пероральный цитостатик, активирующийся в ткани опухоли и оказывающий на нее селективное цитотоксическое действие. Капецитабин не обладает цитотоксическим эффектом, превращается в 5-фторурацил (5-ФУ), который подвергается дальнейшему метаболизму. Образование 5-ФУ происходит преимущественно в ткани опухоли под действием опухолевого ангиогенного фактора - тимидинфосфорилазы, что сводит к минимуму системное воздействие 5-ФУ на здоровые ткани организма.

Как здоровые, так и опухолевые клетки метаболизируют 5-ФУ в 5-фтор-2-дезоксиуридинмонофосфат (ФдУМФ) и 5-фторуридинтрифосфат (ФУТФ). Эти метаболиты повреждают клетки посредством двух различных механизмов. Во-первых, ФдУМФ и фолатный кофактор N5-10-метилентетрагидрофолат связываются с тимидилатсинтазой (TC) с образованием ковалентно связанного третичного комплекса. Это связывание подавляет образование тимидилата из урацила. Тимидилат является необходимым предшественником тимидина трифосфата, который, в свою очередь, крайне важен для синтеза ДНК, так что недостаток этого вещества может привести к угнетению клеточного деления.

Состав

Капецитабин + вспомогательные вещества.

Фармакокинетика

После приема внутрь Кселода быстро и полностью всасывается, после чего происходит его трансформация в метаболиты - 5"-дезокси-5-фторцитидин (5"-ДФЦТ) и 5"-ДФУР. Пища уменьшает скорость всасывания капецитабина, однако влияет незначительно на величину AUC 5"-ДФУР и следующего метаболита 5-ФУ.

Метаболиты капецитабина становятся цитотоксичными только после преобразования в 5-ФУ и метаболиты 5-ФУ. Далее 5-ФУ катаболизируется с образованием неактивных метаболитов - дигидро-5-фторурацила (ФУН2), 5-фторуреидопропионовой кислоты (ФУПК) и альфа-фтор-бета-аланина (ФБАЛ); этот процесс происходит под воздействием дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД), активность которой ограничивает скорость реакции.

После приема Кселода внутрь его метаболиты выводятся главным образом с мочой. Большая часть (95.5%) принятой дозы капецитабина выводится с мочой. Выведение с калом минимально (2.6%). Основным метаболитом в моче является ФБАЛ, на который приходится 57% принятой дозы. Около 3% принятой дозы выводится с мочой в неизмененном виде.

Комбинированная терапия

Какого-либо воздействия препарата Кселода на фармакокинетику доцетаксела или паклитаксела, а также воздействия доцетаксела или паклитаксела на фармакокинетику 5’-ДФУР (основного метаболита капецитабина) не обнаружено.

Показания

Рак молочной железы

комбинированная терапия с доцетакселом местно-распространенного или метастатического рака молочной железы, при неэффективности химиотерапии, включающей препарат антрациклинового ряда;
монотерапия местно-распространенного или метастатического рака молочной железы, резистентного к химиотерапии таксанами или препаратами антрациклинового ряда, или при наличии противопоказаний к ним.

Колоректальный рак

адъювантная терапия рака толстой кишки 3 стадии после хирургического лечения;
терапия метастатического колоректального рака.

Рак желудка

терапия первой линии распространенного рака желудка.

Формы выпуска

Таблетки, покрытые оболочкой 150 мг и 500 мг.

Инструкция по применению и режим дозирования

Препарат принимают внутрь, запивая водой, не позднее, чем через 30 мин после еды.

Стандартный режим дозирования

Монотерапия

Колоректальный рак, рак толстой кишки и рак молочной железы

Препарат Кселода назначают по 1250 мг/м2 2 раза в сутки, утром и вечером (общая суточная доза 2500 мг/м2) в течение двух недель с последующим семидневным перерывом.

Комбинированная терапия

Рак молочной железы

Препарат Кселода назначают по 1250 мг/м2 2 раза в сутки в течение двух недель с последующим семидневным перерывом, в комбинации с доцетакселом в дозе 75 мг/м2 1 раз в 3 недели в виде в/в инфузии в течение 1 ч.

Премедикация проводится перед введением доцетаксела в соответствии с инструкцией по его применению.

Колоректальный рак и рак желудка

В составе комбинированной терапии доза препарата Кселода должна быть снижена до 800-1000 мг/м2 2 раза в сутки в течение двух недель с последующим семидневным перерывом или до 625 мг/м2 2 раза в сутки при непрерывном режиме. Добавление иммунобиологических препаратов к комбинированной терапии не влияет на дозу препарата Кселода.

В адъювантной терапии рака толстой кишки 3 стадии рекомендованная продолжительность терапии препаратом Кселода составляет 6 месяцев, т.е. 8 курсов.

В комбинации с цисплатином

Назначают по 1000 мг/м2 2 раза в сутки в течение двух недель с последующим семидневным перерывом в комбинации с цисплатином (80 мг/м2 1 раз в 3 недели, внутривенная инфузия в течение 2 ч, первая инфузия назначается в первый день цикла). Первая доза препарата Кселода назначается вечером в первый день цикла терапии, последняя - утром на 15-й день.

В комбинации с оксалиплатином и/или бевацизумабом

Назначают по 1000 мг/м2 2 раза в сутки в течение двух недель с последующим семидневным перерывом в комбинации с оксалиплатином и/или бевацизумабом. Первая доза препарата Кселода назначается вечером в первый день цикла терапии, последняя - утром на 15-й день. Бевацизумаб вводится в дозе 7.5 мг/кг 1 раз в 3 недели, в/в инфузия в течение 30-90 мин, первая инфузия начинается в первый день цикла. После бевацизумаба вводится оксалиплатин в дозе 130 мг/м2, в/в инфузия в течение 2 ч.

В комбинации с эпирубицином и препаратом на основе платины

Назначают по 625 мг/м2 2 раза в сутки в непрерывном режиме в комбинации с эпирубицином (50 мг/м2 1 раз в 3 недели, внутривенно болюсно, начиная с первого дня цикла) и препаратом на основе платины. Препарат на основе платины (цисплатин в дозе 60 мг/м2 или оксалиплатин в дозе 130 мг/м2) должен быть введен в первый день цикла в виде в/в инфузии в течение 2 ч, далее 1 раз в 3 недели.

В комбинации с иринотеканом

Назначают по 1000 мг/м2 2 раза в сутки в течение двух недель с последующим семидневным перерывом в комбинации с иринотеканом (250 мг/м2 1 раз в 3 недели, в/в инфузия в течение 30 мин, первая инфузия назначается в первый день цикла).

В комбинации с иринотеканом и бевацизумабом

Назначают по 800 мг/м2 2 раза в сутки в течение двух недель с последующим семидневным перерывом в комбинации с иринотеканом и бевацизумабом. Иринотекан вводится в дозе 200 мг/м2 1 раз в 3 недели, в/в инфузия в течение 30 мин, первая инфузия в первый день цикла. Бевацизумаб вводится в дозе 7.5 мг/кг 1 раз в 3 недели, в/в инфузия в течение 30-90 мин, первая инфузия начинается в первый день цикла.

Коррекция дозы в ходе лечения

Токсические явления препарата Кселода можно устранить симптоматической терапией и/или коррекцией дозы препарата (прервав лечение или уменьшив дозу препарата). Если дозу пришлось снизить, нельзя увеличивать ее впоследствии.

Если по оценке лечащего врача токсический эффект препарата Кселода не носит серьезного или угрожающего жизни больного характера, лечение может быть продолжено в начальной дозе без ее уменьшения или прерывания терапии.

При токсичности 1 степени дозу не меняют. При токсичности 2 и 3 степени терапию препаратом Кселода следует прервать.

При исчезновении признаков токсичности или уменьшении последней до 1 степени, проведение терапии препаратом Кселода может быть возобновлено в полной дозе.

Пациент должен немедленно сообщить врачу о развившихся у него нежелательных явлениях. Следует немедленно прекратить прием препарата Кселода при возникновении токсичности тяжелой или средней степени тяжести.

Если из-за токсических явлений было пропущено несколько приемов препарата Кселода, то эти дозы не восполняют.

Гематологическая токсичность

Терапию препаратом Кселода следует прервать при обнаружении признаков гематологической токсичности 3 или 4 степени.

Коррекция дозы в особых случаях

У больных с метастазами в печень и легким или умеренным нарушением функции печени не требуется изменение начальной дозы. Однако этих больных следует тщательно наблюдать. Применение препарата у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью не изучалось.

У больных с почечной недостаточностью легкой степени тяжести (КК 51-80 мл/мин) коррекция начальной дозы не требуется.

Пациенты пожилого и старческого возраста. Коррекция начальной дозы при монотерапии препаратом Кселода не требуется. Однако тяжелые нежелательные явления 3 и 4 степени, связанные с проводимой терапией, развивались у пациентов старше 80 лет чаще, чем у более молодых.

Побочное действие

анорексия;
дегидратация;
снижение аппетита;
головная боль;
головокружение (кроме вертиго);
парестезии;
дисгевзия (извращение вкуса);
повышенное слезоотделение;
конъюнктивит;
диарея;
рвота, тошнота;
стоматит (в т.ч. язвенный);
боли в животе;
запор;
боли в эпигастрии;
диспепсия;
ладонно-подошвенный синдром (парестезии, отек, гиперемия, шелушение кожи, образование волдырей);
дерматит;
сыпь;
алопеция;
эритема;
сухость кожи;
гипербилирубинемия;
утомляемость;
сонливость;
лихорадка;
слабость;
астения;
сухость во рту;
метеоризм;
эзофагит;
гастрит;
дуоденит;
колит;
желудочно-кишечное кровотечение;
отеки нижних конечностей;
кардиомиопатия;
ишемия миокарда;
инфаркт миокарда;
сердечная недостаточность;
внезапная смерть;
тахикардия;
наджелудочковые аритмии, включая фибрилляцию предсердий;
желудочковые экстрасистолы;
нарушение вкуса;
бессонница;
спутанность сознания;
энцефалопатия;
симптомы мозжечковых нарушений (атаксия, дизартрия, нарушение равновесия и координации);
депрессия;
инфекционные осложнения, связанные с миелосупрессией, ослаблением иммунитета и/или нарушениями целостности слизистых оболочек, такие как местные и фатальные системные инфекции (бактериальной, вирусной или грибковой этиологии) и сепсис;
анемия, миелосупрессия, панцитопения;
очаговое шелушение кожи;
реакции фотосенсибилизации;
раздражение глаз;
одышка;
кашель;
боль в спине;
астения;
боль в конечностях;
повышенная сонливость;
кандидоз ротовой полости;
снижение массы тела;
периферическая нейропатия;
тромбоз/эмболия;
повышение АД;
боль в горле;
носовое кровотечение;
дисфония;
ринорея;
боль в челюсти;
лихорадка;
стеноз слезного канальца.

Противопоказания

установленный дефицит ДПД (дигидропиримидиндегидрогеназы), как и для других фторпиримидинов;
одновременный прием соривудина и его структурных аналогов типа бривудина;
почечная недостаточность тяжелой степени (КК ниже 30 мл/мин);
исходное содержание нейтрофилов <1.5 × 109/л и/или тромбоцитов <100 × 109/л;
при наличии противопоказаний к одному из препаратов комбинированной терапии не следует назначать препарат Кселода;
беременность;
период кормления грудью;
детский возраст (эффективность и безопасность применения не установлены);
повышенная чувствительность к капецитабину или любым другим компонентам препарата;
повышенная чувствительность к фторурацилу или при зарегистрированных случаях развития неожиданных или тяжелых побочных реакций на лечение производными фторпиримидина в анамнезе.

Применение при беременности и кормлении грудью

Препарат противопоказан к применению при беременности и в период лактации.

Во время терапии препаратом Кселода и как минимум в течение 3 месяцев после ее окончания следует использовать надежные методы контрацепции. Если беременность наступила в период проведения терапии, пациентка должна быть осведомлена о потенциальной угрозе для плода.

Применение у детей

Противопоказано детям и подросткам в возрасте до 18 лет (эффективность и безопасность применения не установлены).

Особые указания

Необходимо проводить тщательный медицинский контроль за проявлениями токсичности у пациентов, получающих терапию препаратом Кселода.

Диарея

Лечение препаратом Кселода может вызвать диарею, иногда тяжелую. Больных с тяжелой диареей следует тщательно наблюдать, а при развитии дегидратации необходимо проводить регидратацию и возмещение потери электролитов. Стандартные противодиарейные препараты (например, лоперамид) следует назначать как можно раньше по медицинским показаниям. При необходимости следует уменьшить дозу препарата Кселода.

Дегидратация

При развитии дегидратации 2 степени или выше, лечение препаратом Кселода следует немедленно прервать и провести регидратацию. Лечение нельзя возобновлять до завершения регидратации и устранения или коррекции вызвавших ее факторов. Дозу препарата следует модифицировать в соответствии с рекомендациями для нежелательных явлений, приведших к дегидратации.

Токсичность

Проявлением кожной токсичности препарата Кселода является развитие ладонно-подошвенного синдрома (синонимы - ладонно-подошвенная эритродизестезия или акральная эритема, вызванная химиотерапией). Медиана времени до развития проявлений токсичности у пациентов, получающих монотерапию препаратом Кселода, составляет 79 дней (в диапазоне от 11 до 360 дней), а степень тяжести варьирует от 1-й степени до 3-й степени. Ладонно-подошвенный синдром 1-й степени не нарушает повседневной активности больного и проявляется онемением, дизестезиями/парестезиями, покалыванием или покраснением ладоней и/или подошв, дискомфортом. Ладонно-подошвенный синдром 2-й степени характеризуется болезненным покраснением и отеками кистей и/или стоп, причем вызываемый этими симптомами дискомфорт нарушает повседневную активность пациента. Ладонно-подошвенный синдром 3-й степени определяется как влажная десквамация, изъязвление, образование пузырей и резкие боли в кистях и/или стопах, а также сильный дискомфорт, делающий невозможными для пациента любые виды повседневной деятельности. При возникновении ладонно-подошвенного синдрома 2-й или 3-й степени терапию препаратом Кселода следует прервать до исчезновения симптомов или их уменьшения до 1-й степени. При возникновении синдрома 3-й степени последующие дозы препарата Кселода должны быть уменьшены.

Витамин В6 (пиридоксин) не рекомендуется применять для симптоматического или вторичного профилактического лечения ладонно-подошвенного синдрома при назначении препарата Кселода в комбинации с цисплатином, поскольку он может снижать эффективность цисплатина.

Гипербилирубинемия

Препарат Кселода может вызвать гипербилирубинемию. Если в связи с лечением препаратом Кселода отмечается гипербилирубинемия > 3 × ВГН или повышение активности печеночных аминотрансфераз (АЛТ, ACT) >2.5 × ВГН, лечение следует прервать.

Одновременный прием с кумариновыми антикоагулянтами

У больных, одновременно принимающих препарат Кселода и пероральные антикоагулянты - производные кумарина, следует контролировать показатели свертываемости (протромбиновое время или MHO) и в соответствии с этим подбирать дозу антикоагулянта.

Применение препарата у пациентов пожилого и старческого возраста

Частота токсических явлений со стороны ЖКТ у пациентов с колоректальным раком в возрасте 60-79 лет, получавших монотерапию препаратом Кселода, не отличалась от таковой в общей популяции больных. У пациентов 80 лет и старше обратимые нежелательные явления со стороны ЖКТ 3-й и 4-й степени, такие как диарея, тошнота и рвота, развивались чаще. У пациентов старше 65 лет, получавших комбинированную терапию капецитабином и другими противоопухолевыми препаратами, отмечалось увеличение частоты нежелательных реакций 3-й и 4-й степени тяжести и нежелательных явлений, которые приводили к прекращению терапии по сравнению с пациентами моложе 65 лет.

При анализе данных безопасности у пациентов старше 60 лет, получавших комбинированную терапию препаратом Кселода и доцетакселом, отмечено увеличение частоты связанных с терапией нежелательных явлений 3-ей и 4-ой степени тяжести, серьезных нежелательных явлений и ранней отмены терапии из-за нежелательных явлений по сравнению с таковыми у пациентов моложе 60 лет.

Почечная недостаточность

Следует соблюдать осторожность при назначении препарата Кселода пациентам с почечной недостаточностью средней степени тяжести. Как и при лечении фторурацилом, частота развития связанных с проводимой терапией нежелательных явлений 3-й и 4-й степени тяжести была выше у пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (КК 30-50 мл/мин).

Печеночная недостаточность

Пациенты с печеночной недостаточностью во время терапии препаратом Кселода должны находиться под тщательным медицинским наблюдением. Влияние нарушения функции печени, не обусловленной метастатическим поражением печени или тяжелой печеночной недостаточностью, на распределение препарата Кселода неизвестно.

Обращение с неиспользованным препаратом и препаратом с истекшим сроком годности

Попадание лекарственного препарата вместе с отходами в окружающую среду должно быть сведено к минимуму. Не следует утилизировать препарат с помощью сточных вод или вместе с бытовыми отходами. По возможности необходимо использовать специальные системы для утилизации лекарственных препаратов.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Препарат Кселода обладает небольшим или умеренным влиянием на способность управлять транспортными средствами, механизмами. Пациентам, у которых возникли такие нежелательные явления как головокружение, слабость или тошнота, следует воздержаться от управления транспортными средствами, механизмами.

Лекарственное взаимодействие

Антикоагулянты кумаринового ряда

У больных, принимавших препарат Кселода одновременно с антикоагулянтами кумаринового ряда (варфарин и фенпрокумон), сообщалось о нарушениях показателей свертывания и/или кровотечениях через несколько дней или месяцев от начала терапии капецитабином, а в нескольких случаях - в течение одного месяца после ее завершения.

У пациентов, одновременно принимающих препарат Кселода и антикоагулянты кумаринового ряда, необходимо тщательно следить за показателями свертывания (протромбиновое время или MHO), дозу антикоагулянта следует подбирать в соответствии с этими показателями.

Фенитоин

При одновременном приеме препарата Кселода и фенитоина сообщалось об увеличении концентрации последнего в плазме. Специальных исследований межлекарственного взаимодействия препарата Кселода и фенитоина не проводилось, однако предполагается, что в основе механизма взаимодействия лежит подавление изофермента CYP2C9 под влиянием капецитабина. У пациентов, получающих одновременно фенитоин и препарат Кселода, необходимо регулярно контролировать концентрацию фенитоина в плазме.

Антациды

При оценке фармакокинетических параметров препарата Кселода при одновременном приеме с антацидами, содержащими алюминия гидроксид и магния гидроксид, отмечено небольшое повышение концентрации капецитабина и одного из метаболитов (5"-ДФЦТ) в плазме крови. На три основных метаболита капецитабина (5"-ДФУР, 5-ФУ и ФБАЛ) исследуемые средства влияния не оказывали.

Кальция фолинат (Лейковорин)

Соривудин и его аналоги

В литературных источниках описано клинически значимое лекарственное взаимодействие соривудина и 5-ФУ, в основе которого лежит ингибирующий эффект соривудина на ДПД. Указанное взаимодействие может приводить к фатальному усилению токсичности фторпиримидинов. Поэтому не следует назначать препарат Кселода одновременно с соривудином или его структурными аналогами типа бривудина. Следует соблюдать как минимум четырехнедельный интервал между окончанием терапии соривудином или его структурными аналогами (включая бривудин) и началом лечения препаратом Кселода.

Оксалиплатин

Бевацизумаб

Аналоги лекарственного препарата Кселода

Структурные аналоги по действующему веществу:

Капецитабин;
Тутабин.

При отсутствии аналогов лекарства по действующему веществу, можно перейти по ссылкам ниже на заболевания, от которых помогает соответствующий препарат, и посмотреть имеющиеся аналоги по лечебному воздействию.

Таблетки, покрытые оболочкой - 1 табл. капецитабин - 150 мг - 500 мг вспомогательные вещества: лактоза (безводная), натрия кроскармеллоза; гипромеллоза (3 мПа.с); МКЦ; магния стеарат оболочка: Опадри персик Ys-1-17255-A (гипромеллоза 6 мПа.с); тальк; титана диоксид; железа оксид желтый; железа оксид красный в блистере 10 шт.; в пачке картонной 6 (150 мг) или 12 (500 мг) блистеров и во флаконе из полиэтилена высокого давления 60 (150 мг) или 120 (500 мг) шт.; в пачке картонной 1 флакон.

Описание лекарственной формы

Таблетки 150 мг: двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой таблетки продолговатой формы, светло-персикового цвета, с гравировкой «XELODA» на одной стороне таблетки и «150» - на другой стороне таблетки. Таблетки 500 мг: двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой таблетки продолговатой формы, персикового цвета, с гравировкой «XELODA» на одной стороне таблетки и «500» - на другой стороне таблетки.

Фармакокинетика

Всасывание После приема внутрь капецитабин всасывается быстро и полностью, после чего происходит его трансформация в метаболиты - 5"-дезокси-5-фторцитидин (5"-ДФЦТ) и 5"-дезокси-5-фторуридин (5"-ДФУР). Пища уменьшает скорость всасывания капецитабина, однако на величину AUC 5"-ДФУР и следующего метаболита, 5-фторурацил (5-ФУ), влияет незначительно. При назначении препарата после приема пищи в дозе 1250 мг/м2 на 14-й день Сmax капецитабина, 5"-ДФЦТ, 5"-ДФУР, 5-ФУ и альфа-фтор-бета-аланин (ФБАЛ) составили соответственно 4,47; 3,05; 12,1; 0,95 и 5,46 мкг/мл. Время достижения максимальной концентрации (Tmax) равнялось 1,50; 2,00; 2,00; 2,00 и 3,34 ч, а AUC - 7,75; 7,24; 24,6; 2,03 и 36,3 мкгxч/мл, соответственно. Связь с белками Для капецитабина, 5"-ДФЦТ, 5"-ДФУР и 5-ФУ связь с белками (главным образом с альбумином) составляет 54, 10, 62 и 10%, соответственно. Метаболизм Метаболизируется в печени под воздействием карбоксилэстеразы до метаболита 5"-ДФЦТ, который затем трансформируется в 5"-ДФУР под действием цитидиндезаминазы, находящейся, в основном, в печени и опухолевых тканях. Дальнейшая трансформация до активного цитотоксического метаболита 5-ФУ происходит преимущественно в ткани опухоли под действием опухолевого ангиогенного фактора - тимидинфосфорилазы (дТдФазы). Концентрации 5-ФУ и его активных фосфорилированных анаболитов в опухоли значительно превышает уровни в здоровых тканях, благодаря чему обеспечивается относительная селективность цитотоксического эффекта. AUC для 5-ФУ в 6-22 раза меньше, чем после в/в струйного введения 5-ФУ в дозе 600 мг/м2. Метаболиты капецитабина становятся цитотоксичными только после превращения в 5-ФУ и анаболиты 5-ФУ. Далее 5-ФУ катаболизируется с образованием неактивных метаболитов - дигидро-5-фторурацила (ФУН2), 5-фторуреидопропионовой кислоты (ФУПК) и ФБАЛ; этот процесс происходит под воздействием дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД), активность которой ограничивает скорость реакции. Выведение T1/2 капецитабина, 5"-ДФЦТ, 5"-ДФУР, 5-ФУ и ФБАЛ составляет соответственно, 0,85; 1,11; 0,66; 0,76 и 3,23 ч. Фармакокинетические параметры капецитабина, 5"-ДФЦТ и 5"-ДФУР на 1-й и 14-й день одинаковы. AUC 5-ФУ увеличивается к 14-му дню на 30-35%, и больше не возрастает (22-й день). В диапазоне терапевтических доз фармакокинетические параметры капецитабина и его метаболитов, за исключением 5-ФУ, носят дозозависимый характер. Экскреция с мочой - 95,5%, с калом - 2,6%. Основным метаболитом в моче является ФБАЛ, на который приходится 57% принятой дозы. Около 3% принятой дозы выводится с мочой в неизмененном виде. Фармакокинетика в особых клинических группах Пол, наличие или отсутствие метастазов в печень до начала лечения, индекс общего состояния пациента, концентрация общего билирубина, сывороточного альбумина, активность АЛТ и АСТ у больных раком толстой кишки не оказывали достоверного влияния на фармакокинетику 5"-ДФУР, 5-ФУ и ФБАЛ. Больные с метастатическим поражением печени. У больных с легкой и умеренной степенью нарушения функции печени, обусловленного метастазами, клинически значимого изменения фармакокинетики капецитабина не происходит. Данные по фармакокинетике у больных с тяжелым нарушением функции печени отсутствуют. Больные с нарушением функции почек. При различной степени (от легкой до тяжелой) почечной недостаточности фармакокинетика неизмененного препарата и 5-ФУ не зависит от клиренса креатинина. Клиренс креатинина влияет на величину AUC 5"-ДФУР - непосредственный предшественник 5-ФУ (увеличение AUC на 35% при снижении Cl креатинина на 50%) и ФБАЛ - метаболит, не обладающий антипролиферативной активностью (увеличение AUC на 114% при снижении Cl креатинина на 50%). Пожилой возраст. Возраст не влияет на фармакокинетику 5"-ДФУР и 5-ФУ. AUC ФБАЛ увеличивалась у больных в возрасте 65 лет и старше (увеличение возраста на 20% сопровождалось увеличением AUC ФБАЛ на 15%), что, вероятно, обусловлено изменением функции почек. Раса. Фармакокинетика у больных негроидной расы не отличалась от таковой у больных европеоидной расы.

Фармакодинамика

Капецитабин - производное фторпиримидина карбамата, пероральный цитостатик, активирующийся в ткани опухоли и оказывающий на нее селективное цитотоксическое действие. In vitro капецитабин не обладает цитотоксическим эффектом, in vivo превращается в 5-ФУ, который подвергается дальнейшему метаболизму. Образование 5-ФУ происходит преимущественно в ткани опухоли под действием опухолевого ангиогенного фактора - дТдФазы, что сводит к минимуму системное воздействие 5-ФУ на здоровые ткани организма. Последовательная ферментная биотрансформация капецитабина в 5-ФУ создает более высокие концентрации препарата в тканях опухоли, чем в окружающих здоровых тканях. После перорального назначения капецитабина больным раком толстой кишки концентрация 5-ФУ в ткани опухоли больше его концентрации в прилежащих здоровых тканях в 3,2 раза. Соотношение концентраций 5-ФУ в ткани опухоли и плазме - 21,4, соотношение его концентрации в здоровых тканях и в плазме - 8,9. Активность тимидинфосфорилазы в первичной колоректальной опухоли в 4 раза выше, чем в прилежащих здоровых тканях. В опухолeвых клетках у больных раком молочной железы, желудка, толстой кишки, шейки матки и яичников, содержится больше тимидинфосфорилазы, способной превращать 5"-ДФУР в 5-ФУ, чем в соответствующих здоровых тканях. Как здоровые, так и опухолевые клетки метаболизируют 5-ФУ в 5-фтор-2-дезоксиуридина монофосфат (ФдУМФ) и 5-фторуридина трифосфат (ФУТФ). Эти метаболиты повреждают клетки посредством двух различных механизмов. Во-первых, ФдУМФ и фолатный кофактор N5-10-метилентетрагидрофолат связываются с тимидилатсинтетазой (ТС) с образованием ковалентно связанного третичного комплекса. Это связывание подавляет образование тимидилата из урацила. Тимидилат является необходимым предшественником тимидина трифосфата, который, в свою очередь, крайне важен для синтеза ДНК, так что недостаток этого вещества может привести к угнетению клеточного деления. Во-вторых, в процессе синтеза РНК транскрипционные ферменты ядра могут ошибочно включить в нее ФУТФ вместо уридина трифосфата (УТФ). Эта метаболическая «ошибка» нарушает процессинг РНК и синтез белка.

Показания к применению Кселода

Комбинированная терапия с доцетакселом местнораспространенного или метастазирующего рака молочной железы, при неэффективности химиотерапии, включающей препараты антрациклинового ряда. Монотерапия местнораспространенного или метастазирующего рака молочной железы, при неэффективности химиотерапии таксанами или препаратами антрациклинового ряда или при наличии противопоказаний к терапии антрациклинами. Терапия 1-й линии метастазирующего рака толстой кишки.

Противопоказания к применению Кселода

Гиперчувствительность к капецитабину или любым компонентам препарата. Тяжелые реакции при лечении фторпиримидином или гиперчувствительность к фторурацилу в анамнезе; одновременный прием соривудина или его структурных аналогов типа бривудина;тяжелая почечная недостаточность (КК ниже 30 мл/мин);установленный дефицито ДПД.При проведении комбинированной терапии Кселодой и доцетакселом следует учитывать противопоказания к применению доцетаксела.Беременность и период кормления грудью.

Кселода Применение при беременности и детям

Противопоказан во время беременности и лактации.

Кселода Побочные действия

Со стороны нервной системы и органов чувств:утомляемость, головная боль,парестезии, слабость,астения,головокружение,нарушение вкуса,периферическая нейропатия,бессонница,сонливость,усиление слезоотделения, конъюнктивит,раздражение глаз;спутанность сознания, энцефалопатия,мозжечковая симптоматика (атаксия,дизартрия, нарушение равновесия и координации). Со стороны сердечно-сосудистой системы (кроветворение, гемостаз):анемия;кардиалгия, кардиомиопатия,стенокардия, ишемия миокарда,инфаркт миокарда,сердечная недостаточность,внезапная смерть,тахикардия,наджелудочковая аритмия (включая фибрилляцию предсердий), желудочковая экстрасистолия, гипо- или гипертензия,тромбофлебит, флебит;угнетение костного мозга,панцитопения.Со стороны респираторной системы:одышка, кашель,боль в горле;бронхоспазм,диспноэ,респираторный дистресс-синдром,эмболия легочных сосудов.Со стороны органов ЖКТ:диарея,тошнота,рвота,стоматит,боль в животе,в эпигастрии,запор,анорексия, снижение аппетита,диспепсия, сухость во рту,метеоризм, нарушение консистенции стула (мягкий стул),кандидоз полости рта,гипербилирубинемия;язвенно-воспалительное поражение слизистых оболочек (эзофагит, гастрит,дуоденит,колит,желудочно-кишечные кровотечения). Описаны случаи печеночной недостаточности и холестатического гепатита (их причинная связь с применением капецитабина не установлена). Со стороны опорно-двигательного аппарата:боль в конечностях,миалгия,артралгия, боль в пояснице,отек нижних конечностей.Со стороны кожных покровов:ладонно-подошвенный синдром (онемение,парестезия, покалывание,отеки,покраснение, шелушение,образование волдырей и резкий болевой синдром),дерматит, сухость кожи, эритематозная сыпь, алопеция, зуд, очаговое шелушение, гиперпигментация, поражение ногтей;трещины кожи, фотосенсибилизация, синдром, напоминающий лучевой дерматит, онихолизис, ломкость, обесцвечивание и дистрофия ногтей.Прочие: ослабления иммунитета и нарушения целостности слизистых оболочек (бактериальные, вирусные и грибковые; местные и системные, с фатальным исходом), сепсис; боль в грудной клетке, изменение уровня АЛТ, АСТ, гипергликемия;дегидратация, снижение массы тела; очень редко - стеноз слезно-носового канала, носовое кровотечение.

Лекарственное взаимодействие

Антикоагулянты кумаринового ряда: капецитабин усиливает эффекты непрямых антикоагулянтов, что может приводить к нарушению показателей свертывания и кровотечениям через несколько дней или месяцев от начала терапии капецитабином (в одном случае - через месяц после ее завершения). Увеличивает AUC варфарина на 57% и МНО на 91%. Субстраты цитохрома Р450 2С9: исследования по взаимодействию капецитабина и других препаратов, метаболизирующихся изоферментом 2С9 системы цитохрома Р450, не проводились. Необходимо соблюдать осторожность при назначении капецитабина с этими препаратами. Фенитоин: капецитабин увеличивает концентрацию фенитоина в плазме. Предполагается, что в его основе лежит подавление изофермента CYP2C9 под влиянием капецитабина. У больных, принимающих капецитабин одновременно с фенитоином, рекомендуется регулярно контролировать концентрацию фенитоина в плазме. Антациды, содержащие алюминия и магния гидроксид: немного повышают концентрации капецитабина и одного метаболита (5"-ДФЦТ) в плазме; на три основных метаболита (5"-ДФУР, 5-ФУ и ФБА) капецитабина они не влияют. Кальция фолинат (лейковорин) не влияет на фармакокинетику капецитабина и его метаболитов; может усиливать токсический эффект капецитабина. Соривудин и его аналоги: потенциально могут привести к фатальному усилению токсичности фторпиримидинов из-за подавления дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД) соривудином.

Дозировка Кселода

Внутрь, запивая водой, через 30 мин после еды (не позже). Средняя суточная доза - 2500 мг/м2, в 2 приема (утром и вечером), в течение 2 нед. После недельного перерыва курс повторяют. В комбинации с доцетакселом - по 1250 мг/м2 2 раза в день в течение 2 нед, перерыв 1 нед (доцетаксел - в/в инфузионно в течение 1 ч в дозе 75 мг/м2 1 раз в 3 нед). Суточную дозу капецитабина рассчитывают на площадь поверхности тела. При площади поверхности тела менее 1,26 м2 суммарная суточная доза составляет 3000 мг; 1,27-1,38 м2 - 3300 мг; 1,39-1,52 м2 - 3600 мг; 1,53-1,66 м2 - 4000 мг; 1,67-1,78 м2 - 4300 мг; 1,79-1,92 м2 - 4600 мг; 1,93-2,06 м2 - 5000 мг; 2,07-2,18 м2 - 5300 мг; более 2,19 м2 - 5600 мг. У больных с умеренной почечной недостаточностью (Cl креатинина - 30-50 мл/мин) или при проявлениях токсичности дозу снижают до 75 и 50% исходной как при монотерапии, так и при комбинированной терапии.

Передозировка

Симптомы: тошнота, рвота, диарея, мукозит, раздражение ЖКТ и кровотечения, угнетение костного мозга. Лечение: симптоматическое.

Лекарственная форма: таблетки покрытые пленочной оболочкой Состав:

Одна таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:

150 мг:

действующее вещество : капецитабин - 150 мг;

вспомогательные вещества : лактоза - 15.6 мг, целлюлоза микрокристаллическая - 7.2 мг, кроскармеллоза натрия - 6.0 мг, гипромеллоза (3 мПа.с) - 4.5 мг, магния стеарат - 2.7 мг;

оболочка : Опадрай розовый 03А14309 (гипромеллоза (6 мПа.с), тальк, титана диоксид (Е171), краситель железа оксид желтый (Е172), краситель железа оксид красный (Е172)) - 8.5 мг.

500 мг:

действующее вещество : капецитабин - 500 мг;

вспомогательные вещества : лактоза - 52.0 мг, целлюлоза микрокристаллическая - 24.0 мг, кроскармеллоза натрия - 20.0 мг, гипромеллоза (3 мПа.с) - 15.0 мг, магния стеарат - 9.0 мг;

оболочка : Опадрай розовый 03А14380 (гипромеллоза (6 мПа.с), тальк, титана диоксид (Е171), краситель железа оксид желтый (Е172), краситель железа оксид красный (Е172)) 18.0 мг.

Описание:

Таблетки 150 мг : двояковыпуклые, продолговатой формы таблетки, покрытые пленочной оболочкой светло-персикового (светло-молочно-розового) цвета, с гравировкой "XELODA" на одной стороне таблетки и "150" на другой стороне таблетки.

Таблетки 500 мг : двояковыпуклые, продолговатой формы таблетки, покрытые пленочной оболочкой персикового (молочно-розового) цвета, с гравировкой "XELODA " на одной стороне таблетки и "500" на другой стороне таблетки.

Фармакотерапевтическая группа: Противоопухолевое средство, антиметаболит АТХ:

L.01.B.C.06 Капецитабин

Фармакодинамика:

Капецитабин - производное фторпиримидина карбамата, пероральный цитостатик, активирующийся в ткани опухоли и оказывающий на нее селективное цитотоксическое действие.

In vitro капецитабин не обладает цитотоксическим эффектом, in vivo превращается во (ФУ), который подвергается дальнейшему метаболизму.

Образование ФУ происходит преимущественно в ткани опухоли под действием опухолевого ангиогенного фактора - тимидинфосфорилазы, что сводит к минимуму системное воздействие ФУ на здоровые ткани организма.

Последовательная ферментная биотрансформация капецитабина в ФУ создает более высокие концентрации препарата в тканях опухоли, чем в окружающих здоровых тканях. После перорального назначения капецитабина больным колоректальным раком (N =8) концентрация ФУ в ткани опухоли в 3.2 раза больше его концентрации в прилежащих здоровых тканях (диапазон от 0.9 до 8.0).

Соотношение концентраций ФУ в ткани опухоли и плазме - 21.4 (диапазон от 3.9 до 59.9), соотношение его концентрации в здоровых тканях и в плазме - 8.9 (диапазон от 3.0 до 25.8). Активность тимидинфосфорилазы в первичной колоректальной опухоли так же в 4 раза выше, чем в прилежащих здоровых тканях.

В опухолевых клетках у больных раком молочной железы, желудка, колоректальным раком, шейки матки и яичников содержится более высокий уровень тимидинфосфорилазы, способной превращать 5’-ДФУР (5’-дезокси-5-фторуридин) в ФУ, чем в соответствующих здоровых тканях.

Как здоровые, так и опухолевые клетки метаболизируют ФУ в 5-фтор-2- дезоксиуридинмонофосфат (ФдУМФ) и 5-фторуридинтрифосфат (ФУТФ). Эти метаболиты повреждают клетки посредством двух различных механизмов. Во-первых, ФдУМФ и фолатный кофактор N 5-10 -метилентетрагидрофолат связываются с тимидилатсинтазой (ТС) с образованием ковалентно связанного третичного комплекса. Это связывание подавляет образование тимидилата из урацила. Тимидилат является необходимым предшественником тимидинтрифосфата, который, в свою очередь, крайне важен для синтеза ДНК, так что недостаток этого вещества может привести к угнетению клеточного деления.

Во-вторых, в процессе синтеза РНК транскрипционные ферменты ядра могут ошибочно включить в нее ФУТФ вместо уридинтрифосфата (УТФ). Эта метаболическая "ошибка" нарушает процессинг РНК и синтез белка.

Фармакокинетика:

Всасывание

После приема внутрь всасывается быстро и полностью, после чего происходит его трансформация в метаболиты 5’-дезокси-5-фторцитидин (5’-ДФЦТ) и 5’-ДФУР. Пища уменьшает скорость всасывания капецитабина, однако на величину площади под кривой "концентрация-время" (AUC ) 5’-ДФУР и следующего метаболита ФУ влияет незначительно. При назначении капецитабина после приема пищи в дозе 1250 мг/м 2 на 14-ый день максимальные концентрации в плазме (С ma х) капецитабина, 5’-ДФЦТ, 5’-ДФУР, ФУ и ФБАЛ составили соответственно: 4.47, 3.05, 12.1, 0.95 и 5.46 мкг/мл. Время достижения максимальной концентрации (Т m ах) равнялось 1.50, 2.00, 2.00, 2.00 и 3.34 ч. AUC 0-∞ составила 7.75, 7.24, 24.6, 2.03 и 36.3 мкг х ч/мл, соответственно.

Распределение(связывание с белками)

Исследование in vitro в плазме крови человека показало, что для капецитабина, 5’-ДФЦТ, 5’-ДФУР и ФУ связь с белками (главным образом, с альбумином) составляет 54%, 10%, 62% и 10%, соответственно.

Метаболизм

Первично метаболизируется в печени под воздействием карбоксилэстеразы до метаболита 5’-ДФЦТ, который затем трансформируется в 5’-ДФУР под действием цитидиндезаминазы, находящейся в основном в печени и опухолевых тканях. Дальнейшая трансформация до активного цитотоксического метаболита ФУ происходит преимущественно в ткани опухоли под действием опухолевого ангиогенного фактора - тимидинфосфорилазы.

AUC для ФУ в плазме в 6-22 раза меньше, чем после внутривенного болюсного введения ФУ в дозе 600 мг/м 2 . Метаболиты капецитабина становятся цитотоксичными только после преобразования в ФУ и метаболиты ФУ.

Далее ФУ катаболизируется с образованием неактивных метаболитов: дигидро-5 - фторурацила (ФУН2 ), 5-фторуреидопропионовой кислоты (ФУПК) и α-фтор-β-аланина (ФБАЛ); этот процесс происходит под воздействием дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД), активность которой ограничивает скорость реакции.

Выведение

Период полувыведения из организма Дщ) капецитабина, 5’-ДФЦР, 5’-ДФУР, ФУ и ФБАЛ составляет 0.85, 1.11, 0.66, 0.76 и 3.23 часа, соответственно. Фармакокинетику капецитабина изучали в дозах от 502 до 3514 мг/м в сутки. Фармакокинетические параметры капецитабина, 5’-ДФЦТ и 5’-ДФУР на 1-й и 14-й день были одинаковы. AUC ФУ увеличивалась к 14-ому дню на 30-35% и больше не возрастала (22-й день). В диапазоне терапевтических доз фармакокинетические параметры капецитабина и его метаболитов, за исключением ФУ, носили дозозависимый характер.

Комбинированная терапия

Какого-либо воздействия капецитабина на фармакокинетику доцетаксела или паклитаксела (С m ах и AUC ), а также воздействия доцетаксела или паклитаксела на фармакокинетику 5’-ДФУР (основного метаболита капецитабина) не обнаружено.

Фармакокинетика в особых клинических группах

Пол, наличие или отсутствие метастазов в печени до начала лечения, индекс общего состояния пациента, концентрация общего билирубина, сывороточного альбумина, активность ACT и АЛТ не оказывали статистически значимого эффекта на фармакокинетические свойства 5’-ДФУР, ФУ и ФБАЛ.

Больные с печеночной недостаточностью, обусловленной метастатическим поражением печени

У больных с легкой и средней степенью нарушений функции печени, обусловленных метастазами, клинически значимого изменения биоактивации и фармакокинетики капецитабина не происходит. Данные по фармакокинетике у больных с тяжелым нарушением функции печени отсутствуют.

Больные с нарушением функции почек

Результаты фармакокинетического исследования показывают, что при различной степени (от легкой до тяжелой) почечной недостаточности фармакокинетика неизмененного препарата и ФУ не зависит от клиренса креатинина (КК). КК влияет на величину AUC 5’- ДФУР -непосредственный предшественник ФУ (увеличение AUC на 35% при снижении КК на 50%) и ФБАЛ (увеличение AUC на 114% при снижении КК на 50%). ФБАЛ - метаболит, не обладающий антипролиферативной активностью; 5’-ДФУР - непосредственный предшественник ФУ.

Больные пожилого возраста

Возраст не влияет на фармакокинетику 5’-ДФУР и ФУ. AUC ФБАЛ увеличивалась с возрастом (увеличение возраста больных на 20% сопровождалось увеличением AUC ФБАЛ на 15%), что, вероятно, обусловлено изменением функции почек.

Раса

Фармакокинетика капецитабина у пациентов негроидной расы не отличается от таковой у пациентов европеоидной расы.

Показания:

Рак молочной железы

Комбинированная терапия с доцетакселом местнораспространенного или метастатического рака молочной железы при неэффективности химиотерапии, включающей препарат антрациклинового ряда;

М онотерапия местнораспространенного или метастатического рака молочной железы резистентного к химиотерапии таксанами или препаратами антрациклинового ряда или при наличии противопоказаний к ним.

Колоректальный рак

Адъювантная терапия рака толстой кишки III стадии после хирургического лечения;

Т ерапия метастатического колоректального рака.

Рак желудка

- Терапия первой линии распространенного рака желудка. Противопоказания:

Гиперчувствительность к капецитабину или любым другим компонентам препарата.

Гиперчувствительность к фторурацилу или при зарегистрированных случаях развития неожиданных или тяжелых побочных реакций на лечение производными фторпиримидина в анамнезе.

Установленный дефицит ДПД (дигидропиримидиндегидрогеназы), как и для других фторпиримидинов.

Одновременный прием соривудина или его структурных аналогов типа бривудина. Тяжелая печеночная недостаточность, лейкопения.

Тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина ниже 30 мл/мин).

При наличии противопоказаний к одному из препаратов комбинированной терапии его не следует использовать.

Беременность и период кормления грудью.

Детский возраст (эффективность и безопасность применения не установлены).

С осторожностью:

При ишемической болезни сердца (ИБС), анемии и стенокардии в анамнезе, почечной недостаточности средней степени тяжести или печеночной недостаточности, гипо- или гиперкальциемии, заболеваниях центральной и периферической нервной системы, сахарном диабете и нарушениях водно-электролитного баланса, возрасте старше 60 лет, одновременном применении с пероральными антикоагулянтами кумаринового ряда, наследственном дефиците лактазы, непереносимости лактозы, глюкозо-галактозной мальабсорбции.

Способ применения и дозы:

Внутрь, запивая водой, не позднее чем через 30 мин после еды.

Стандартный режим дозирования

Монотерапия

Колоректальный рак, рак толстой кишки и рак молочной железы

По 1250 мг/м 2 2 раза в сутки - утром и вечером (общая суточная доза 2500 мг/м 2) в течение 14 дней с последующим 7-дневным перерывом.

Комбинированная терапия

Рак молочной железы

По 1250 мг/м 2 2 раза в сутки в течение 14 дней с последующим 7-дневным перерывом, в комбинации с доцетакселом в дозе 75 мг/м 2 1 раз в 3 недели в виде внутривенной инфузии в течение 1 часа.

Премедикация проводится перед введением доцетаксела в соответствии с инструкцией по его применению.

Колоректальный рак и рак желудка

В составе комбинированной терапии (за исключением терапии в комбинации с иринотеканом) доза препарата Кселода® составляет 800-1000 мг/м 2 2 раза в сутки в течение 14 дней с последующим 7-дневным перерывом или до 625 мг/м 2 2 раза в сутки при непрерывном режиме.

В составе комбинированной терапии с иринотеканом (режим XELIRI ) рекомендованная доза препарата Кселода® составляет 800 мг/м 2 2 раза в сутки в течение 14 дней с последующим 7-дневным перерывом. Добавление бевацизумаба к комбинированной терапии не влияет на начальную дозу препарата Кселода®.

В адъювантной терапии рака толстой кишки III стадии рекомендованная продолжительность терапии препаратом Кселода® составляет 6 месяцев, т.е. 8 курсов.

В комбинации с цисплатином

По 1000 мг/м 2 2 раза в сутки в течение 14 дней с последующим 7-дневным перерывом в комбинации с цисплатином (80 мг/м 2 1 раз в 3 недели, в/в инфузия в течение 2 ч, первая инфузия назначается в первый день цикла). Первая доза препарата Кселода® назначается вечером в первый день цикла терапии, последняя - утром на 15 день.

В комбинации с оксалиплатином или с оксалиплатином и бевацизумабом

По 1000 мг/м 2 2 раза в сутки в течение 14 дней с последующим 7-дневным перерывом в комбинации с оксалиплатином или с оксалиплатином и бевацизумабом. Первая доза препарата Кселода® назначается вечером в первый день цикла терапии, последняя - утром на 15 день. вводится в дозе 7.5 мг/кг 1 раз в 3 недели, в/в инфузия в течение 30- 90 мин, первая инфузия начинается в первый день цикла. После бевацизумаба вводится в дозе 130 мг/м 2 , в/в инфузия в течение 2 ч.

В комбинации с эпирубицином и препаратом на основе платины

По 625 мг/м 2 2 раза в сутки в непрерывном режиме в комбинации с эпирубицином (50 мг/м 2 1 раз в 3 недели, в/в болюсно, начиная с первого дня цикла) и препаратом на основе платины. Препарат на основе платины ( в дозе 60 мг/ м 2 или в дозе 130 мг/ м 2 ) должен быть введен в первый день цикла в виде в/в инфузии в течение 2 ч, далее 1 раз в 3 недели.

В комбинации с иринотеканом ши с иринотеканом и бевацизумабом

Иринотекан вводится в дозе 200 мг/м 2 1 раз в 3 недели, в/в инфузия в течение 30 мин, первая инфузия в первый день цикла.

Бевацизумаб вводится в дозе 7.5 мг/кг 1 раз в 3 недели, в/в инфузия в течение 30-90 мин, первая инфузия начинается в первый день цикла.

Представленные ниже таблицы показывают примеры расчета стандартной и сниженной дозы препарата Кселода® для начальной дозы 1250 мг/м 2 или 1000 мг/м 2 .

Таблица 1. Стандартная и сниженная дозы препарата Кселода® для начальной дозы 1250 мг/м 2 , рассчитанные в зависимости от площади поверхности тела.

	Доза - по 1250 мг/м 2 2 раза в сутки
	Полная доза 1250 мг/м 2				Сниженная доза (50% от начальной дозы) 625 мг/м 2
	Доза на прием (мг)	150 мг	500 мг	Доза на прием (мг)	Доза на прием (мг)
<1.26	1500			1150	800
1.27-1.38	1650			1300	800
1.39-1.52	1800			1450	950
1.53-1.66	2000			1500	1000
1.67-1.78	2150			1650	1000
1.79-1.92	2300			1800	1150
1.93-2.06	2500			1950	1300
2.07-2.18	2650			2000	1300
>2.19	2800			2150	1450

	Доза - по 1000 мг/м 2 2 раза в сутки
	Полная доза 1000 мг/м 2	Число таблеток 150 мг и/или 500 мг на прием (на каждый прием 2 раза в сутки - утром и вечером)		Сниженная доза (75% от начальной дозы) 750 мг/м 2	Сниженная доза (50% от начальной дозы) 500 мг/м 2
Площадь поверхности тела (м 2)	Доза на прием (мг)	150 мг	500 мг	Доза на прием (мг)	Доза на прием (мг)
<1.26	1150			800	600
1.27-1.38	1300			1000	600
1.39-1.52	1450			1100	750
1.53-1.66	1600			1200	800
1.67-1.78	1750			1300	800
1.79-1.92	1800			1400	900
1.93-2.06	2000			1500	1000
2.07-2.18	2150			1600	1050
>2.19	2300			1750	1100

Коррекция дозы в ходе лечения

Токсические явления препарата Кселода® можно устранить симптоматической терапией и/или коррекцией дозы препарата (прервав лечение или уменьшив дозу препарата). Если дозу пришлось снизить, нельзя увеличивать ее впоследствии.

Если по оценке лечащего врача токсический эффект препарата Кселода® не носит серьезного или угрожающего жизни больного характера, лечение может быть продолжено в начальной дозе без ее уменьшения или прерывания терапии.

При токсичности 1-ой степени дозу не меняют. При токсичности 2-ой или 3-ей степени терапию препаратом Кселода® следует прервать.

При исчезновении признаков токсичности или уменьшении последней до 1-ой степени, проведение терапии препаратом Кселода® может быть возобновлено в полной дозе или скорректировано согласно рекомендациям, указанным в таблице 3.

При развитии признаков токсичности 4-ой степени лечение следует прекратить или временно прервать до купирования или уменьшения симптомов до 1-ой степени, после чего применение препарата можно возобновить в дозе, составляющей 50% от начальной. Пациент должен немедленно сообщить врачу о развившихся у него нежелательных явлениях. Следует немедленно прекратить прием препарата Кселода® при возникновении токсичности тяжелой или средней степени тяжести. Если из-за токсических явлений было пропущено несколько приемов препарата Кселода®, то эти дозы не восполняются.

Гематологическая токсичность

Не следует назначать терапию капецитабином пациентам, у которых начальный уровень нейтрофилов <1.5 х 10 9 и/или начальный уровень тромбоцитов <100 х 10 9 /л.

Следует прервать лечение капецитабином, если в ходе внеплановой оценки лабораторных показателей число нейтрофилов уменьшилось ниже 1.0 х 10 9 /л, а число тромбоцитов уменьшилось ниже 75 х 10 9/ л (гематологическая токсичность 3-ей или 4-ой степени).

В приведенной ниже таблице указаны рекомендации по изменению дозы препарата Кселода® в случае развития токсических явлении, связанных с его применением.

Таблица 3. Схема коррекции дозы препарата Кселода®

Степень токсичности NCIC*	Изменение дозы в ходе цикла терапии	Коррекция дозы в ходе следующего цикла терапии (% от начальной дозы)
Степень 1	Продолжать в той же дозе	Продолжать в той же дозе
Степень 2
1 -ое появление		100%
2-ое появление		75%
3-е появление		50%
4-ое появление	Полностью прекратить терапию	Не применимо
Степень 3
1-ое появление	Прервать терапию до разрешения до степени 0 - 1	75%
2-ое появление	Прервать терапию до разрешения до степени 0 - 1	50%
3-е появление	Полностью прекратить терапию	Не применимо
Степень 4
l-oe появление	Полностью прекратить терапию ИЛИ, если врач считает, что в интересах пациента продолжать лечение, прервать терапию до разрешения до степени 0 - 1	50%
2-ое появление	Полностью прекратить терапию	Не применимо

В случае возникновения явлений токсичности при проведении комбинированной терапии следует придерживаться рекомендаций по коррекции дозы препарата Кселода®, указанных выше в таблице 3, и соответствующих рекомендаций в инструкциях по применению других препаратов.

В начале цикла терапии, если ожидается отсрочка с приемом препарата Кселода® или другого(-их) препарата(-ов), следует отложить прием всех препаратов до тех пор, пока не будут достигнуты условия для возобновления терапии всеми препаратами.

Если во время проведения цикла комбинированной терапии явления токсичности, по мнению врача, не связаны с применением препарата Кселода®, то терапию препаратом Кселода® следует продолжить, а дозу другого препарата корректировать в соответствии с рекомендациями инструкции по его применению.

Если другой(-ие) препарат(-ы) приходится отменить, лечение препаратом Кселода® можно продолжить при удовлетворении требованиям по возобновлению терапии препаратом Кселода®.

Коррекция дозы в особых случаях

Нарушение функции печени у больных с метастазами в печень

Не требуется изменение начальной дозы у больных с метастазами в печень и нарушением функции печени легкой или средней степени. Однако этих больных следует тщательно наблюдать. Применение препарата у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью не изучалось.

Нарушение функции почек

Рекомендуется уменьшение начальной дозы до 75% от 1250 мг/м 2 у больных с исходной почечной недостаточностью средней степени (КК 30-50 мл/мин, по формуле Cockroft - Gault ), не требуется коррекции дозы при начальной дозе 1000 мг/м 2 .

У больных с легкой степенью почечной недостаточности (КК 51-80 мл/мин) коррекция начальной дозы не требуется.

В случае возникновения у пациента нежелательного явления 2-ой, 3-ей или 4-ой степени тяжести, необходим его тщательный мониторинг и немедленный перерыв проводимой терапии с целью последующей коррекции дозы препарата в соответствии с рекомендациями, указанными в таблице 3. Если рассчитанный клиренс креатинина снизился во время проведения терапии до уровня менее 30 мл/мин, терапию препаратом Кселода® следует прекратить. Рекомендации по коррекции дозы препарата при почечной недостаточности средней степени тяжести относятся как к монотерапии, так и к комбинированной терапии. Расчет дозы указан в таблицах 1 и 2.

Дети

Безопасность и эффективность препарата Кселода® у детей не установлены.

Пациенты пожилого и старческого возраста

Коррекция начальной дозы при монотерапии препаратом Кселода® не требуется. Однако тяжелые нежелательные явления 3-ей и 4-ой степени, связанные с проводимой терапией, развивались у пациентов старше 80 лет чаще, чем у более молодых.

При использовании препарата Кселода® в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами у пожилых пациентов (в возрасте >65 лет) нежелательные реакции 3-ей и 4-ой степени тяжести, а также нежелательные реакции, потребовавшие отмены терапии, отмечались чаще, чем у более молодых. Рекомендуется тщательный мониторинг состояния больных пожилого возраста.

При лечении в комбинации с доцетакселом у пациентов в возрасте 60 лет и старше отмечалось увеличение частоты нежелательных явлений 3-ей и 4-ой степени и серьезных нежелательных явлений, связанных с терапией. Для больных в возрасте 60 лет и старше, которые будут получать комбинацию препарата Кселода® с доцетакселом, рекомендуется снизить начальную дозу препарата Кселода® до 75% (950 мг/м 2 2 раза в сутки). Расчет дозы приведен в таблице 1. В случае отсутствия проявлений токсичности доза может быть увеличена до 1250 мг/м 2 2 раза в день.

При лечении в комбинации с иринотеканом у пациентов в возрасте 65 лет и старше рекомендуется снизить начальную дозу препарата Кселода® до 800 мг/м 2 2 раза в сутки.

Побочные эффекты:

Для описания частоты нежелательных реакций используются следующие категории: очень часто (>1/10), часто (>1/100 и <1/10), нечасто (>1/1000 и <1/100), редко (>1/10000 и <1/1000), очень редко (<1/10000, включая отдельные случаи). Приведенные ниже нежелательные реакции перечислены в порядке клинической значимости.

Наиболее часто встречающимися и/или клинически значимыми нежелательными реакциями в ходе терапии препаратом Кселода® были нарушения со стороны желудочно- кишечного тракта (особенно диарея, тошнота, рвота, боли в животе, стоматит), ладонно-подошвенный синдром, утомляемость, сонливость, анорексия, проявления кардиотоксичности, нарастание почечной недостаточности у пациентов с нарушениями функции почек в анамнезе, тромбоз/эмболия.

Монотерапия препаратом Кселода®

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования: нечасто - липома.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы : часто - нейтропения; нечасто - фебрильная нейтропения, гранулоцитопения, тромбоцитопения, лейкопения, гемолитическая анемия, увеличение международного нормализованного соотношения, удлинение протромбинового времени.

Нарушения со стороны иммунной системы : нечасто - повышение чувствительности. Нарушения со стороны обмена веществ и питания : очень часто - анорексия; часто - дегидратация, снижение массы тела; нечасто - сахарный диабет, гипокалиемия, расстройство пищеварения, гипертриглицеридемия.

Нарушения со стороны психики : нечасто - панические атаки, подавленное настроение, снижение либидо.

: часто - головная боль, головокружение (кроме вертиго), вялость, парестезии, дисгевзия (извращение вкуса); нечасто - афазия, расстройство памяти, обморок, нарушение равновесия, потеря чувствительности, периферическая нейропатия.

Нарушения со стороны органа зрения : часто - повышенное слезоотделение, конъюнктивит; нечасто - снижение остроты зрения, диплопия.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения : нечасто - вертиго, боль в ушах.

Нарушения со стороны сердца: нечасто - стенокардия, в том числе нестабильная, аритмия, синусовая тахикардия, ощущение сердцебиения.

Нарушения со стороны сосудов : часто - тромбофлебит; нечасто - тромбоз глубоких вен, повышение артериального давления, петехии, понижение артериального давления, "приливы", похолодание дистальных отделов конечностей.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения : часто - носовое кровотечение, ринорея; нечасто - пневмоторакс, кровохарканье, бронхиальная астма, одышка при физической нагрузке.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта : очень часто - диарея, рвота, тошнота, стоматит (в том числе язвенный), боли в животе; часто - запор, боли в эпигастрии, диспепсия; нечасто - кишечная непроходимость, асцит, энтерит, дисфагия, боль внизу живота, дискомфорт в животе, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, кровь в стуле.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей : часто - изменение функциональных тестов печени; нечасто - желтуха.

Нарушения со стороны кожи и подкожных ткане й: очень часто - ладонно-подошвенный синдром (парестезии, отек, гиперемия, шелушение кожи, образование волдырей), дерматит; часто - гиперпигментация кожи, макулярная сыпь, сыпь, алопеция, эритема, сухость кожи; нечасто - волдыри, язвы кожи, крапивница, ладонная эритема, отек лица, пурпура.

У менее чем 2% пациентов в 7 завершенных клинических исследованиях (N =949) сообщалось о трещинах кожи, по крайней мере, предположительно связанных с терапией препаратом Кселода®.

Нарушения со стороны костно-мышечной и соединительной ткани : часто - боли в конечностях, боли в спине; нечасто - опухание суставов, боли в костях, боли в области лица, скованность, мышечная слабость.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто - гидронефроз, недержание мочи, гематурия, никтурия, повышение креатинина в плазме крови.

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы : нечасто - вагинальные кровотечения.

Общие расстройства и нарушения в месте введения : очень часто - утомляемость, сонливость; часто - периферические отеки, недомогания, боль в груди, лихорадка, слабость, астения; нечасто - отеки, озноб, гриппоподобный синдром, дрожь, повышение температуры тела.

Влияние на результаты лабораторных и инструментальных исследований : часто - гипербилирубинемия.

Следующие нежелательные реакции являются проявлениями токсичности, известными для терапии фторпиримидинами; сообщалось, по крайней мере, о косвенной связи между развитием таких реакций и применением препарата Кселода® у менее чем 5% пациентов, участвовавших в 7 завершенных клинических исследованиях (N =949):

нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта : сухость во рту, метеоризм, нежелательные реакции, связанные с воспалением/изъязвлением слизистых оболочек, такие как эзофагит, гастрит, дуоденит, колит, желудочно-кишечное кровотечение;

нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы : отеки нижних конечностей, кардиалгия, включая стенокардию, кардиомиопатия, ишемия миокарда, инфаркт миокарда, сердечная недостаточность, внезапная смерть, тахикардия, наджелудочковые аритмии, включая фибрилляцию предсердий, желудочковые экстрасистолы;

нарушения со стороны нервной системы : нарушение вкуса, бессонница, спутанность сознания, энцефалопатия, симптомы мозжечковых нарушений (атаксия, дизартрия, нарушение равновесия и координации);

нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: зуд, очаговое шелушение кожи, гиперпигментация кожи, изменения ногтей, реакции фотосенсибилизации, лучевой дерматит;

нарушения со стороны органа зрения: раздражение глаз;

нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: одышка, кашель;

нарушения со стороны костно-мышечной и соединительной ткани: артралгия, миалгия, боль в спине;

общие расстройства и нарушения в месте введения: боль в груди (некардиальной этиологии), боль в конечностях.

Применение препарата Кселода® в комбинированной терапии

Профиль безопасности не отличался при назначении по различным показаниям и при различных комбинациях, однако нежелательные реакции, перечисленные при монотерапии, могут наблюдаться с большей частотой при применении препарата Кселода 1 " в комбинированной терапии.

Ниже представлены нежелательные реакции, которые наблюдались дополнительно к таковым при монотерапии:

нарушения со стороны обмена веществ и питания : очень часто - снижение массы тела, снижение аппетита; часто - гипокалиемия, гипонатриемия, гипомагниемия, гипокальциемия, гипергликемия;

нарушения со стороны психики : часто - расстройства сна, тревога; нарушения со стороны нервной системы : очень часто - парестезия, дисгевзия, головная боль, периферическая нейропатия, периферическая сенсорная нейропатия, дизестезия; часто - нейротоксичность, тремор, невралгия, гипестезия;

нарушения со стороны органа зрения : очень часто - слезотечение; часто - нарушения зрения, сухость, боль в глазах, нечеткость зрительного восприятия;

нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения : часто - звон в ушах, тугоухость;

нарушения со стороны сердца : часто - фибрилляция предсердий;

нарушения со стороны сосудов: очень часто - тромбоз/эмболия, повышение артериального давления (АД), отек нижних конечностей; часто - гиперемия, снижение артериального давления, гипертонический криз, "приливы", флебит;

нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения : очень часто - дизестезия глотки, боль в горле; часто - носовое кровотечение, дисфония, ринорея, икота, боль в глотке и гортани;

нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - запор, диспепсия; часто - кровотечение из верхних отделов желудочно-кишечного тракта, язвы в полости рта, гастрит, вздутие живота, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, боль в полости рта, дисфагия, кровотечение из прямой кишки, боль внизу живота, дизестезия, парестезия и гипестезия в области рта, дискомфорт в животе;

нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - нарушение функции печени;

нарушения со стороны кожи и подкожных тканей : очень часто - алопеция, изменение ногтей; часто - гипергидроз, эритематозная сыпь, крапивница, ночная потливость; нарушения со стороны костно-мышечной и соединительной ткани: очень часто - миалгия, артралгия, боль в конечностях; часто - боль в челюсти, мышечные спазмы, тризм, мышечная слабость;

нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей : часто - гематурия, протеинурия, снижение клиренса креатинина, дизурия;

общие расстройства и нарушения в месте введения : очень часто - слабость, вялость, повышенная чувствительность к высоким и низким температурам; часто - лихорадка, боль, воспаление слизистой оболочки, озноб, боль в груди, гриппоподобный синдром, контузия.

При терапии препаратом Кселода® в комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами часто (но менее чем у 5% пациентов) сообщалось о случаях реакций гиперчувствительности (2%) и ишемии/инфаркта миокарда (3%).

Ниже представлена информация по отдельным нежелательным реакциям.

Диарея

Диарея наблюдалась у 50% пациентов в ходе терапии капецитабином. В результате метаанализа 14 клинических исследований, включавших более 4700 пациентов, получавших терапию капецитабином, были выявлены ковариаты, которые статистически ассоциировались с увеличением риска развития диареи: увеличение начальной дозы капецитабина (в граммах), удлинение исследуемого периода терапии (в неделях), увеличение возраста (на каждые 10 лет) и женский пол. Ковариаты, статистически ассоциировавшиеся с уменьшением риска развития диареи: увеличение кумулятивной дозы капецитабина (0.1 *кг), увеличение относительной интенсивности дозы в первые 6 недель терапии (см. раздел "Особые указания").

Кардиотоксичность

В результате анализа профиля безопасности семи клинических исследований при участии 949 пациентов, получавших в качестве монотерапии, были выявлены следующие нежелательные реакции (частота менее 0.1%): кардиомиопатия, сердечная недостаточность, внезапная остановка сердца и желудочковая экстрасистолия (см. раздел "Особые указания").

Энцефалопатия

Энцефалопатия также ассоциировалась с приемом капецитабина в качестве монотерапии (частота менее 0.1%).

Нежелательные реакции в особых клинических группах

Пациенты пожилого возраста

В ходе анализа профиля безопасности у пациентов в возрасте >60 лет, получавших капецитабин в комбинации с доцетакселом, а также в качестве монотерапии, было выявлено увеличение числа серьезных нежелательных реакций и нежелательных реакций 3 и 4 степени токсичности, связанных с лечением, по сравнению с пациентами в возрасте <60 лет. Пациенты в возрасте >60 лет, получавшие в комбинации с доцетакселом, также раньше выбывали из исследования вследствие развития нежелательных реакций, по сравнению с пациентами в возрасте <60 лет. В результате мета-анализа 14 клинических исследований при участии более 4700 пациентов, получавших , было выявлено, что с увеличением возраста пациента (на каждые 10 лет) повышался риск развития ладонно-подошвенного синдрома и диареи, в то время как риск развития нейтропении, наоборот, снижался (см. раздел "Способ применения и дозы").

В результате мета-анализа 14 клинических исследований при участии более 4700 пациентов, получавших , было выявлено, что у пациентов женского пола риск развития ладонно-подошвенного синдрома и диареи был выше, в то время как риск развития нейтропении, наоборот, снижался.

Пациенты с почечной недостаточностью (см. также разделы "Способ применения и дозы", "Особые указания")

В ходе анализа профиля безопасности у пациентов с почечной недостаточностью, получавших в качестве монотерапии (колоректальный рак), было выявлено увеличение частоты развития нежелательных реакций 3 и 4 степени токсичности по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (36% (n =268) пациентов с нормальной функцией почек по сравнению с 41% (n =257) пациентов с почечной недостаточностью легкой степени и 54% (п=59) пациентов с почечной недостаточностью средней степени) (см. раздел "Фармакологические свойства"). Среди пациентов с почечной недостаточностью средней степени наиболее часто отмечался факт уменьшения дозы капецитабина (44%) по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (33%) и пациентами с почечной недостаточностью легкой степени (32%). Отмечалось также увеличение количества пациентов, выбывших из исследования на ранних стадиях (21% пациентов, выбывших из исследования в течение первых двух циклов) по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (5%) и пациентами с почечной недостаточностью легкой степени (8%).

Изменения со стороны лабораторных показателей

Снижение числа нейтрофилов, снижение числа гранулоцитов, снижение числа лимфоцитов, снижение числа тромбоцитов, снижение гемоглобина, гипербилирубинемия, повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (ACT ), щелочной фосфатазы, гиперкреатининемия, гипергликемия, гипо-/гиперкальциемия, гипонатриемия, гипокалиемия.

Пострегистрационное наблюдение

Во время постмаркетингового применения препарата Кселода® обнаружены следующие нежелательные реакции:

Система Орган Класс	Нежелательная реакция	Частота
Со стороны почек и мочевыводящих путей	Острая почечная недостаточность как следствие дегидратации, в том числе с легальным исходом	Редко
Со стороны нервной системы	Токсическая лейкоэнцефалопатия	Частота неизвестна
Со стороны печени и желчевыводящих путей	Печеночная недостаточность; холестатический гепатит	Очень редко
Со стороны кожи и подкожных тканей	Кожная форма красной волчанки; такие тяжелые кожные реакции как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз	Очень редко
Со стороны органа зрения	Стеноз слезного канальца неуточненный; поражение роговицы, включая кератит	Очень редко
Со стороны органа зрения	Точечный кератит	Редко
Со стороны сердца и сосудов	Фибрилляция желудочков; удлинение интервала QT; аритмия желудочковая тахисистолическая типа "пирэт"; брадикардия; вазоспазм	Редко

Передозировка:

Симптомы острой передозировки включают тошноту, рвоту, диарею, воспаление слизистой оболочки (мукозит), раздражение желудочно-кишечного тракта и кровотечения, а также угнетение функции костного мозга.

Взаимодействие:

Антикоагулянты кумаринового ряда

У больных, принимавших одновременно с антикоагулянтами кумаринового ряда ( и фенпрокумон), сообщалось о нарушениях показателей свертывания и/или кровотечениях через несколько дней или месяцев от начала терапии капецитабином, а в нескольких случаях - в течение одного месяца после ее завершения.

В исследовании лекарственного взаимодействия после однократного введения варфарина в дозе 20 мг увеличил AUC S -варфарина на 57%, а величину международного нормализованного отношения (МНО) - на 91%.

У пациентов, одновременно принимающих и антикоагулянты кумаринового ряда, необходимо тщательно следить за показателями свертывания (протромбиновое время или МНО), дозу антикоагулянта следует подбирать в соответствии с этими показателями.

Субстраты цитохрома Р4502С9

Специальных исследований лекарственного взаимодействия капецитабина с другими препаратами, метаболизирующимися изоферментом 2С9 системы цитохрома Р450, не проводилось. Следует соблюдать осторожность при назначении капецитабина вместе с этими препаратами.

Фенитоин

При одновременном приеме капецитабина и фенитоина сообщалось об увеличении концентрации последнего в плазме. Специальных исследований межлекарственного взаимодействия капецитабина и фенитоина не проводилось, однако предполагается, что в основе механизма взаимодействия лежит подавление изофермента Р4502С9 под влиянием капецитабина (см. выше "Антикоагулянты кумаринового ряда"), У пациентов, получающих одновременно и , необходимо регулярно контролировать концентрацию фенитоина в плазме.

Антациды

При оценке фармакокинетических параметров капецитабина при одновременном приеме с антацидами, содержащими алюминия гидроксид и магния гидроксид, отмечено небольшое повышение концентрации капецитабина и одного из метаболитов (5’-ДФЦТ) в плазме крови. На три основных метаболита капецитабина (5’-ДФУР, ФУ и ФБАЛ) исследуемые средства влияния не оказывали.

Аллопуринол

Следует избегать одновременного приема аллопуринола и капецитабина, поскольку возможно снижение эффективности фторурацила вследствие взаимодействия фторурацила с аллопуринолом.

Интерферон альфа

Максимально переносимая доза капецитабина в комбинации с интерфероном 2-альфа (3 международных млн-единицы/м 2 в сутки) составила 2000 мг/м 2 в сутки, в то время как максимально переносимая доза капецитабина в качестве монотерапии составила 3000 мг/м 2 в сутки.

Лучевая терапия

Максимально переносимая доза капецитабина в комбинации с лучевой терапией при лечении пациентов с раком прямой кишки составила 2000 мг/м 2 в сутки (при непрерывном режиме терапии или при режиме терапии с понедельника по пятницу и 6-ти дневном курсе лучевой терапии), в то время как максимально переносимая доза капецитабина в качестве монотерапии составила 3000 мг/м 2 в сутки (интермиттирующий режим).

Кальция фолинат (Лейковорин)

Кальция фолинат не влияет на фармакокинетические свойства капецитабина и его метаболитов. Однако, возможно усиление токсического эффекта капецитабина за счет влияния кальция фолината на фармакодинамику капецитабина.

Соривудин и его аналоги

В литературных источниках описано клинически значимое лекарственное взаимодействие соривудина и ФУ, в основе которого лежит ингибирующий эффект соривудина на ДПД. Указанное взаимодействие может приводить к фатальному усилению токсичности фторпиримидинов. Поэтому не следует назначать одновременно с соривудином или его структурными аналогами типа бривудина. Следует соблюдать как минимум четырехнедельный интервал между окончанием терапии соривудином или его структурными аналогами (включая бривудин) и началом лечения капецитабином.

Оксалиплатин

Клинически значимой разницы в экспозиции капецитабина или метаболитов оксалипла- тина (свободной платины или общей платины) при комбинированном применении капецитабина и оксалиплатина, независимо от присутствия бевацизумаба, не отмечено.

Бевацизумаб

Особые указания:

Побочными реакциями, ограничивающими дозу препарата, являются диарея, боль в животе, тошнота, стоматит и ладонно-подошвенный синдром.

Диарея : лечение препаратом Кселода ® может вызвать диарею, иногда тяжелую. Больных с тяжелой диареей следует тщательно наблюдать, а при развитии дегидратации необходимо проводить регидратацию и возмещение потери электролитов. Стандартные противодиарейные препараты (например, ) следует назначать как можно раньше по медицинским показаниям. Согласно критериям Национального онкологического института Канады (NCIC СТС, версия 2) диарея 2 степени определяется как учащение стула до 4-6 раз в сутки или стул в ночное время; диарея 3 степени - как учащение стула до 7-9 раз в сутки или недержание и синдром мальабсорбции; диарея 4 степени - как учащение стула до 10 и более раз в сутки, появление видимой крови в стуле или необходимость парентеральной поддерживающей терапии. При необходимости следует уменьшить дозу препарата Кселода®.

Дегидратация : дегидратацию следует предупреждать или устранять в самом начале возникновения. Дегидратация может быстро развиться у больных с анорексией, астенией, тошнотой, рвотой или диареей.

Дегидратация может стать причиной развития острой почечной недостаточности, в отдельных случаях с летальным исходом, особенно у пациентов с нарушением функции почек на момент начала терапии или в случае, если пациент принимает одновременно с препаратами, обладающими нефротоксическим действием.

При развитии дегидратации 2 степени или выше, лечение препаратом Кселода® следует немедленно прервать и провести регидратацию. Лечение нельзя возобновлять до завершения регидратации и устранения или коррекции вызвавших ее факторов. Дозу препарата следует модифицировать в соответствии с рекомендациями для нежелательных явлений, приведших к дегидратации.

Спектр кардиотоксичности при лечении капецитабином аналогичен таковому при использовании других фторпиримидинов и включает инфаркт миокарда, стенокардию, аритмии, остановку сердца, сердечную недостаточность и изменения на ЭКГ. Эти нежелательные явления более характерны для больных, страдающих ИБС в анамнезе. Необходимо соблюдать осторожность у пациентов с аритмией и стенокардией в анамнезе.

В ходе терапии капецитабином отмечалось развитие гипо- или гиперкальциемии. Необходимо соблюдать осторожность у пациентов с ранее диагностированной гипо- или гиперкальциемией.

Необходимо соблюдать осторожность у пациентов с заболеваниями центральной и периферической нервной системы (например, при наличии метастазов в головном мозге и нейропатии), а также у пациентов с сахарным диабетом и нарушениями водноэлектролитного баланса, так как в ходе лечения капецитабином возможно обострение данных заболеваний.

В редких случаях неожиданные тяжелые явления токсичности (например, стоматит, диарея, нейтропения и нейротоксичность), ассоциированные с ФУ, обусловлены недостаточной активностью дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД). Таким образом, нельзя исключить связь между сниженной активностью ДПД и более выраженной, потенциально летальной токсичностью ФУ.

Следует наблюдать пациентов на предмет возникновения офтальмологических осложнений, таких как кератит или патология роговицы, особенно в случае наличия нарушений со стороны органа зрения в анамнезе. В случае развития осложнений со стороны органа зрения необходимо назначить соответствующее лечение.

Препарат Кселода® может вызвать развитие таких серьезных кожных реакций как синдром Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза. При развитии тяжелых кожных реакций на фоне применения препарата Кселода® прием препарата следует прекратить и не возобновлять.

Проявлением кожной токсичности препарата Кселода* является развитие ладонно-подошвенного синдрома (синонимы - ладонно-подошвенная эритродизестезия или акральная эритема, вызванная химиотерапией). Медиана времени до развития проявлений токсичности у пациентов, получающих монотерапию препаратом Кселода®, составляет 79 дней (в диапазоне от 11 до 360 дней), а степень тяжести варьирует от 1-ой степени до 3-ей степени. Ладонно-подошвенный синдром 1-ой степени не нарушает повседневной активности больного и проявляется онемением, дизестезиями/парестезиями, покалыванием или покраснением ладоней и/или подошв, дискомфортом. Ладонно-подошвенный синдром 2- ой степени характеризуется болезненным покраснением и отеками кистей и/или стоп, причем вызываемый этими симптомами дискомфорт нарушает повседневную активность пациента. Ладонно-подошвенный синдром 3-ей степени определяется как влажная десквамация, изъязвление, образование пузырей и резкие боли в кистях и/или стопах, а также сильный дискомфорт, делающий невозможными для пациента любые виды повседневной деятельности. При возникновении ладонно-подошвенного синдрома 2-ой или 3-ей степени терапию препаратом Кселода® следует прервать до исчезновения симптомов или их уменьшения до 1-ой степени. При возникновении синдрома 3-ей степени последующие дозы препарата Кселода® должны быть уменьшены.

Витамин В6 () не рекомендуется применять для симптоматического или вторичного профилактического лечения ладонно-подошвенного синдрома при назначении препарата Кселода® в комбинации с цисплатином, поскольку он может снижать эффективность цисплатина. Имеются данные об эффективности декспантенола в профилактике развития ладонно-подошвенного синдрома при терапии препаратом Кселода®.

Препарат Кселода® может вызвать гипербилирубинемию. Если в связи с лечением препаратом Кселода отмечается гипербилирубинемия >3.0хВГН (верхняя граница нормы) или повышение активности "печеночных" аминотрансфераз (АЛТ, ACT ) >2.5хВГН, лечение следует прервать.

Проведение терапии можно возобновить при снижении концентрации билирубина и активности "печеночных" аминотрансфераз нижеуказанных пределов.

У больных, одновременно принимающих препарат Кселода® и пероральные антикоагулянты - производные кумарина, следует контролировать показатели свертываемости (протромбиновое время или МНО) и в соответствии с этим подбирать дозу антикоагулянта.

Применение препарата у пациентов пожилого и старческого возраста

Частота токсических явлений со стороны желудочно-кишечного тракта у пациентов с колоректальным раком в возрасте 60-79 лет, получавших монотерапию препаратом Кселода®, не отличалась от таковой в общей популяции больных. У пациентов 80 лет и старше обратимые нежелательные явления со стороны желудочно-кишечного тракта 3-ей и 4-ой степени, такие как диарея, тошнота и рвота, развивались чаще. У пациентов >65 лет, получавших комбинированную терапию капецитабином и другими противоопухолевыми препаратами, отмечалось увеличение частоты нежелательных реакций 3-ей и 4-ой степени тяжести и нежелательных явлений, которые приводили к прекращению терапии по сравнению с пациентами моложе 65 лет.

При анализе данных безопасности у пациентов >60 лет, получавших комбинированную терапию препаратом Кселода® и доцетакселом, отмечено увеличение частоты связанных с терапией нежелательных явлений 3-ей и 4-ой степени тяжести, серьезных нежелательных явлений и ранней отмены терапии из-за нежелательных явлений по сравнению с таковыми у пациентов моложе 60 лет.

Почечная недостаточность

Следует соблюдать осторожность при назначении препарата Кселода® пациентам с почечной недостаточностью средней степени тяжести. Как и при лечении фторурацилом, частота развития связанных с проводимой терапией нежелательных явлений 3-ей и 4-ой степени тяжести была выше у пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (КК 30-50 мл/мин).

Печеночная недостаточность

Пациенты с печеночной недостаточностью во время терапии препаратом Кселода® должны находиться под тщательным медицинским наблюдением. Влияние нарушения функции печени, не обусловленной метастатическим поражением печени или тяжелой печеночной недостаточностью, на распределение препарата Кселода® неизвестно.

Во время терапии препаратом Кселода® и как минимум в течение 3-х месяцев после ее окончания следует использовать надежные методы контрацепции. Если беременность наступила в период проведения терапии, пациентка должна быть осведомлена о потенциальной угрозе для плода.

Обращение с неиспользованным препаратом и препаратом с истекшим сроком годности

Влияние на способность управлять трансп. ср. и мех.:

Препарат Кселода® обладает небольшим или умеренным влиянием на способность управлять транспортными средствами, механизмами. Пациентам, у которых возникли такие нежелательные явления как головокружение, слабость или тошнота, следует воздержаться от управления транспортными средствами, механизмами.

Форма выпуска/дозировка:

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 150 мг и 500 мг.

Упаковка:

По 10 таблеток в блистер из пленки ПВХ/ПВДХ и фольги алюминиевой.

По 6 (таблетки 150 мг) или 12 (таблетки 500 мг) блистеров вместе с инструкцией по применению помещают в картонную пачку.

Условия хранения:

Хранить при температуре не выше 30°С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности:

3 года. Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска из аптек: По рецепту Регистрационный номер: П N016022/01 Дата регистрации: 30.09.2009 Владелец Регистрационного удостоверения: Хоффманн-Ля Рош Лтд.

Разделы