Как связаны системы комплемента и мононуклеаров. Функции мононуклеарных фагоцитов в местах воспаления

Главная

Все компоненты филогенетически более древние средства защиты организма (по сравнению с иммунной системой), которые без участия лимфоцитов и антител могут действовать на широкий спектр возбудителей инфекций.

Система резистентности активируется индукторами воспаления и подавляется его ингибиторами. По сравнению с иммунитетом система неспецифической резистентности значительно варьирует в зависимости от временных и индивидуальных различий. Синтез всех компонентов генетически детерминирован, они присутствуют в организме к моменту рождения. Благодаря сбалансированности иммунной системы и системы неспецифической резистентности достигается сохранение индивидуальной целостности высокоразвитого организма. С другой стороны, частичные дефекты и нарушения механизмов регуляции приводят к многочисленным заболеваниям.

Фагоцитарная система . Под фагоцитозом понимают активное поглощение клетками твердого материала. У одноклеточных этот процесс служит в основном для питания. У многих многоклеточных организмов, включая человека, фагоцитоз служит фундаментальным механизмом противоинфекционной защиты. Фагоциты представляют собой клетки с особо выраженной способностью к фагоцитозу. Морфологически и функционально различают моноцитарные (макрофаги) и гранулоцитарные (гранулоциты и микрофаги) компоненты фагоцитарной системы. Всем фагоцитам присущи следующие функции:
- миграция и хемотаксис ;
- адгезия и фагоцитоз;
- цитотоксичность;
- секреция гидролаз и других биологически активных веществ.

Мононуклеарные фагоциты способны к ограниченной пролиферации вне костного мозга, к синтезу и секреции многочисленных белков, участвуют в процессах дифференцировки и созревания тканей. Кроме того, макрофаги являются антиген-презентирующими клетками, т. е. перерабатывают и представляют антиген для распознавания клетками иммунной системы и тем самым запускают механизм иммунной реакции.

Гранулоцитарная система фагоцитоза . Гранулоциты генерируют в процессе гранулопоэза в костном мозге. Для них характерно большое количество гранул в цитоплазме, по способности к окрашиванию которых различают базофильные, эозинофильные и нейтрофильные гранулоциты. С позиции оценки системы резистентности человека огромное значение имеют полиморфно-ядерные нейтрофилы (ПМН), что определяется как их количеством, так и функцией. Время созревания ПМН в костном мозге составляет от 8 до 14 дней. Затем они поступают в кровь зрелыми, неспособными к делению клетками диаметром 10-12 мкм со сложным сегментированным ядром. Многие клетки содержат заметные количества слабо азурофильных цитоплазматических гранул, а также складчатую мембрану. Через несколько часов полиморфно-ядерные нейтрофилы выходят из кровеносного русла в интерстициальное пространство и погибают через 1-2 дня. Разные типы гранулоцитов участвуют во всех формах воспаления и играют при этом ведущую роль. Тесная взаимосвязь выявляется между макрофагами и полиморфно-ядерными нейтрофилами, а также эозинофильными и базофильными гранулоцитами. Полиморфно-ядерные нейтрофилы представляют собой основной компонент лейкоцитов крови человека. Ежедневно из костного мозга в кровь выходит очень много полиморфно-ядерных нейтрофилов, а при острых инфекциях это количество может возрастать в 10-20 раз, при этом в крови появляются и незрелые формы (сдвиг формулы крови влево). Размеры миелопоэза определяются и регулируются специфическими факторами роста гранулоцитов, продуцируемых периферическими гранулоцитами и макрофагами. Выход из костного мозга и скопление клеток в очаге воспаления регулируются факторами хемотаксиса. ПМН играют определяющую роль в противоинфекционной защите, которая осуществляется в организме непрерывно, поэтому перманентный агранулоцитоз не совместим с понятием живой функционирующий организм. Активность ПМН тесно связана с гранулами, содержимое которых представлено ферментами и другими биологически активными веществами. На стадии промиелоцита в цитоплазме клетки появляются первичные азурофильные гранулы, у миелоцита выявляют также так называемые вторичные (специфические) гранулы. Эти формы можно различить при электронной микроскопии и разделить при фракционировании субклеточных структур. Препаративное ультрацентрифугирование позволило выявить также фракцию малых гранул, соответствующих лизосомам полиморфно-ядерные нейтрофилы. Независимо от вида гранулы представляют собой клеточные структуры, содержащие гидролитические ферменты или белки. Они окружены липопротеиновой оболочкой, способной при активации к слиянию с аналогичными субклеточными структурами и цитоплазматической мембраной.

Функциональная активность полиморфно-ядерных нейтрофилов регулируется большим количеством мембранных рецепторов, растворимых и корпускулярных активаторов. Различают покоящиеся и активированные полиморфно-ядерные нейтрофилы. Первые имеют округлую форму, циркулируют в кровотоке и других биологических жидкостях организма и характеризуются окислительным характером обмена веществ. Адгезия на другие клетки, хемотаксические факторы и фагоцитоз приводят к активации полиморфно-ядерных нейтрофилов, что определяют по усилению поглощения кислорода и глюкозы, а также выделения клетками углекислого газа. При фагоцитозе или массивном действии хемотаксических факторов увеличивается потребность клеток в энергии, что достигается за счет монофосфатного шунта. В условиях гипоксии можно за короткое время с помощью гликолиза получить достаточный запас АТФ. Последующие реакции активированных полиморфно-ядерных нейтрофилов зависят от вида стимуляции. Продукты синтеза ограничены метаболитами арахидоновой кислоты и другими липидными факторами.

Мононуклеарная фагоцитарная система . Доминирующими клетками мононуклеарной фагоцитарной системы являются макрофаги. Формы проявления их активности крайне гетерогенны. Общее происхождение клеток зависит от моноцитопоэза костного мозга, откуда моноциты поступают в кровь, где циркулируют до трех дней, а затем мигрируют в прилежащие ткани. Здесь происходит окончательное созревание моноцитов либо и мобильные гистиоциты (тканевые макрофаги), либо в высокодифференцированные ткань специфичные макрофаги (альвеолярные макрофаги легких, купферовские клетки печени). Морфологическая гетерогенность клеток соответствует функциональному разнообразию мононуклеарной системы. У гистиоцита ярко выражены способность к фагоцитозу, секреции и синтезу. С другой стороны, дендритные клетки из лимфатических узлов и селезенки, а также клетки Лангерганса кожи более специализированы в направлении переработки и презентации антигена. Клетки мононуклеарной фагоцитарной системы могут жить от нескольких недель до нескольких месяцев, их диаметр составляет 15-25 мкм, ядро овальное или почкообразное. У промоноцитов и моноцитов выявляют азурофильные гранулы, а у зрелых макрофагов - аналогичные клеткам гранулоцитарного ряда. Они содержат ряд гидролитических ферментов, другие активные вещества и лишь следы миелопероксидазы и лактоферрина. Моноцитопоэз костного мозга можно повысить лишь в 2-4 раза. Клетки мононуклеарной фагоцитарной системы вне костного мозга пролиферируют крайне ограниченно. Замещение клеток мононуклеарной фагоцитарной системы в тканях осуществляется за счет моноцитов крови. Следует различать покоящиеся и активированные макрофаги, причем активация может затрагивать самые разнообразные функции клетки. Макрофаги обладают всеми функциями клеток мононуклеарной фагоцитарной системы, кроме того, они синтезируют и секретируют во внеклеточную среду большое количество белков. Гидролазы синтезируются макрофагами в большом количестве и либо накапливаются в лизосомах, либо сразу секретируются. Лизоцим нарабатывается в клетках непрерывно и также секретируется, под действием активаторов его уровень в крови повышается, что позволяет судить о состоянии активности мононуклеарной фагоцитарной системы. Обмен веществ в макрофагах может протекать как по окислительному, так и по гликолитическому пути. При активации также наблюдается «кислородный взрыв», реализующийся через гексозомонофосфатный шунт и проявляющийся в образовании активных форм кислорода.

Специфические функции фагоцитов . Фагоцитоз - это характерная функция фагоцитов, он может протекать в различных вариантах и сочетаться с другими проявлениями функциональной активности:
- распознаванием хемотаксических сигналов;
- хемотаксисом;
- фиксацией на твердом субстрате (адгезия);
- эндоцитозом;
- реакцией на нефагоцитируемые (из-за размеров) агрегаты;
- секрецией гидролаз и других веществ;
- внутриклеточным распадом частиц;
- выведением продуктов распада из клетки.

Цитотоксические и воспалительные механизмы . Активированные фагоциты представляют собой высокоэффективные цитотоксические клетки. При этом следует подразделять следующие механизмы:

1) внутриклеточный цитолиз и бактерицидность после фагоцитоза;

2) внеклеточная цитотоксичность:
- контактная цитотоксичность (фагоцит и клетка-мишень по крайней мере на короткое время связаны друг с другом);
- дистантная цитотоксичность (фагоцит и клетка-мишень соседствуют друг с другом, но непосредственно не контактируют).

Внутриклеточная и контактная виды цитотоксичности могут быть обусловлены иммунологически (опосредованы антителами) или иметь неспецифический характер. Дистантная цитотоксичность всегда неспецифична, т. е. она индуцируется токсически действующими ферментами и активными формами кислорода из активированных макрофагов. В эту категорию относят цитотоксические эффекты на опухолевые клетки, опосредованные фактором некроза опухолей и альфа-интерфероном.

Огромное значение в рамках противоинфекционной защиты придают бактерицидности фагоцитов, которая проявляется внутриклеточно после фагоцитоза микроорганизмов. При микроскопии фагоцитоза нейтрофильных гранулоцитов наблюдается более или менее выраженная дегрануляция клеток. Речь идет о слиянии специфических и азурофильных гранул с фагосомой и цитоплазматической мембраной. Лизосомные ферменты и биологически активные вещества секретируются как в фагосому, так и в окружающую среду. При этом происходит активация гидролаз, действующих вне клетки в роли факторов, способствующих воспалению и опосредующих дистантную цитотоксичность. Их максимальная концентрация отмечена в фаголизосоме, в результате чего происходит быстрая деградация белков, липидов и полисахаридов. Следует заметить, что микроорганизмы имеют оболочку, относительно резистентную к действию лизосомных ферментов, однако в фаголизосоме она должна быть разрушена. Различают O2-зависимые и O2-независимые механизмы цитотоксичности и бактерицидности фагоцитов.

Кислородонезависимая цитотоксичность . В области воспаления с нарушенной микроциркуляцией, гипоксией и аноксией фагоциты характеризуются ограниченной жизнеспособностью и активностью за счет гликолитического обмена веществ. Бактерицидность фаголизосом определяется кислыми значениями рН, содержанием ряда токсических катионных белков, кислых гидролаз и лизоцима. Активированные ПМН и макрофаги способны также к независимой контактной цитотоксичности. Она может быть обусловлена АЗКЦ или другими неспецифическими механизмами, направленными, например, на опухолевые клетки. О биохимических основах этого феномена пока не известно. Зависимая и независимая цитотоксичность проявляются преимущественно суммарно, однако ряд лизосомных гидролаз инактивируется свободными радикалами. Взаимное влияние различных лизосомных гидролаз, протеиназ, липаз, с одной стороны, и катионных белков вместе с ингибиторами ферментов - с другой, полностью охватить невозможно.

Механизмы бактерицидности гранулоцитов и макрофагов аналогичны. В зависимости от места локализации макрофаги могут действовать как противовоспалительно, так и вызывать воспаление. Эти эффекты обусловлены процессами секреции и синтеза.

Функции секреции и синтеза фагоцитов . Наряду с хемотаксисом и фагоцитозом секреция относится к фундаментальным функциям фагоцитов. Все 3 функции тесно связаны друг с другом, причем синтез и секреция необходимы для кооперации лейкоцитов с эндотелиальными клетками, активации тромбоцитов, регуляции эндокринных желез и гемопоэза . Кроме того, синтез белков в макрофагах и их секреция важны для системы свертывания крови, системы комплемента и кининовой системы. Следует выделить несколько процессов:

1) опустошение гранул или лизосом макрофагов и гранулоцитов;

2) синтез и секреция активных липидов;

3) синтез и секреция многочисленных белков у макрофагов.

Макрофаги синтезируют ряд факторов системы комплемента и сами несут рецепторы для некоторых продуктов активации этой системы. Особое значение для иммунной системы имеет синтез клетками макрофагальной системы интерлейкина-1, который, с одной стороны, индуцирует пролиферацию лимфоцитов, с другой - активирует синтез белков острой фазы в печени и способствует повышению температуры тела (эндогенный пироген).

Через синтез интерферона макрофаги регулируют резистентность организма к вирусной инфекции. Существенную роль в регуляции резистентности, осуществляемой макрофагами, играет синтез этими клетками колониестимулирующих факторов G-CSF, GM-CSF) миело- и моноцитопоэза костного мозга. Широкий спектр выполняемых макрофагами функций позволяет оценить их роль в патогенезе заболеваний, протекающих как с воспалительными проявлениями, так и без них. Сопоставление данных о свойствах макрофагов с информацией о других клетках системы резистентности и иммунной системы позволяет сделать вывод, что наши знания довольно ограничены. Использование методов молекулярной биологии и генной инженерии дает возможность получать продукты синтеза макрофагов в очищенном виде и в значительном количестве. К наиболее интересным из известных факторов макрофагов относят фактор некроза опухолей и интерферон . Благодаря своим свойствам макрофагальная система занимает центральное место в защите от бактериальных, вирусных и опухолевых заболеваний.

Система мононуклеарных фагоцитов (греч. monox один + лат. nucleos ядро: греч. рhagos пожирающий, поглощающий + гистол. суtus клетка; синоним: макрофагальная система, моноцитарно-макрофагальная система) - физиологическая защитная система клеток, обладающих способностью поглощать и переваривать чужеродный материал. Клетки, входящие в состав этой системы, имеют общее происхождение, характеризуются морфологическим и функциональным сходством и присутствуют во всех тканях организма.

Основой современного представления о cистема мононуклеарных фагоцитов является фагоцитарная теория, разработанная И.И. Мечниковым в конце 19 в., и учение немецкого патолога Ашоффа (К. А.L. Aschoff) о ретикулоэндотелиальной системе (РЭС). Первоначально РЭС была выделена морфологически как система клеток организма, способных накапливать витальный краситель кармин.
По этому признаку к РЭС были отнесены гистиоциты соединительной ткани, моноциты крови, клетки Купфера печени, а также ретикулярные клетки кроветворных органов, эндотелиальные клетки капилляров, синусов костного мозга и лимфатического узлов. По мере накопления новых знаний и совершенствования морфологических методов исследования стало ясно, что представления о ретикулоэндотелиальной системе расплывчаты, не конкретны, а в ряде положений просто ошибочны. Так, например, ретикулярным клеткам и эндотелию синусов костного мозга и лимфатических узлов длительное время приписывалась роль источника фагоцитирующих клеток, что оказалось неверным. В настоящее время установлено, что мононуклеарные фагоциты происходят из циркулирующих моноцитов крови. Моноциты созревают в костном мозге, затем поступают в кровяное русло, откуда мигрируют в ткани и серозные полости, становясь макрофагами.
Ретикулярные клетки выполняют опорную функцию и создают так называемое микроокружение для кроветворных и лимфоидных клеток. Эндотелиальные клетки осуществляют транспорт веществ через стенки капилляров. Непосредственного отношения к защитной системе клеток ретикулярные клетки и эндотелий сосудов не имеют. В 1969 г. на конференции в Лейдене, посвященной проблеме РЭС, понятие «ретикулоэндотелиальная система» было признано устаревшим. Вместо него принято понятие «система мононуклеарных фагоцитов». К этой системе относят гистиоциты соединительной ткани, клетки Купфера печени (звездчатые ретикулоэндотелиоциты), альвеолярные макрофаги легких, макрофаги лимфатических узлов, селезенки, костного мозга, плевральные и перитонеальные макрофаги, остеокласты костной ткани, микроглию нервной ткани, синовиоциты синовиальных оболочек, клетки Лангергаиса кожи, беспигментные гранулярные дендроциты.
Различают свободные, т.е. перемещающиеся по тканям, и фиксированные (резидентные) макрофаги, имеющие относительно постоянное место.

Макрофаги тканей и серозных полостей, по данным сканирующей электронной микроскопии, имеют форму, близкую к сферической, с неровной складчатой поверхностью, образованной плазматической мембраной (цитолеммой). В условиях культивирования макрофаги распластываются на поверхности субстрата и приобретают уплощенную форму, а при перемещении образуют множественные полиморфные псевдоподии. Характерным ультраструктурным признаком макрофага служит наличие в его цитоплазме многочисленных лизосом и фаголизосом, или пищеварительных вакуолей. Лизосомы содержат различные гидролитические ферменты, обеспечивающие переваривание поглощенного материала. Макрофаги - активные секреторные клетки, которые освобождают в окружающую среду ферменты, ингибиторы, компоненты комплемента. Основным секреторным продуктом макрофагов является лизоцим. Активированные макрофаги секретируют нейтральные протеиназы (эластазу, коллагеназу), активаторы плазминогена, факторы комплемента, такие как С2, С3, С4, С5, а также интерферон.

Клетки cистема мононуклеарных фагоцитовобладают рядом функций, в основе которых лежит их способность к эндоцитозу, т.е. поглощению и перевариванию инородных частиц и коллоидных жидкостей. Благодаря этой способности они выполняют защитную функцию. Посредством хемотаксиса макрофаги мигрируют в очаги инфекции и воспаления, где осуществляют фагоцитоз микроорганизмов, их умерщвление и переваривание. В условиях хронического воспаления могут появляться особые формы фагоцитов - эпителиоидные клетки (например, в инфекционной гранулеме) и гигантские многоядерные клетки типа клеток Пирогова - Лангханса и типа клеток инородных тел. которые образуются путем слияния отдельных фагоцитов в поликарион - многоядерную клетку. В гранулемах макрофаги вырабатывают гликопротеид фибронектин, который привлекает фибробласгы и способствует развитию склероза.

Клетки cистема мононуклеарных фагоцитов принимают участие в иммунных процессах. Так, непременным условием развития направленного иммунного ответа является первичное взаимодействие макрофага с антигеном. При этом антиген поглощается и перерабатывается макрофагом в иммуногенную форму. Иммунная стимуляция лимфоцитов происходит при непосредственном контакте их с макрофагом, несущим преобразованный антиген. Имунный ответ в целом осуществляется как сложное многоэтапное взаимодействие Г- и В-лимфоцитов с макрофагами.

Макрофаги обладают противоопухолевой активностью и проявляют цитотоксические свойства в отношении опухолевых клеток. Эта активность особенно выражена у так называемых иммунных макрофагов, осуществляющих лизис опухолевых клеток-мишеней при контакте с сенсибилизированными Т-лимфоцитами, несущими цитофильные антитела (лимфокины).

Клетки cистема мононуклеарных фагоцитов принимают участие в регуляции миелоидного и лимфоидного кроветворения. Так, островки кроветворения в красном костном мозге, селезенке, печени и желточном мешке эмбрионе формируются вокруг особой клетки - центрального макрофага, организующего эритропоэз эритробластического островка. Клетки Купфера печени участвуют в регуляции кроветворения путем выработки эритропоэтина. Моноциты и макрофаги вырабатывают факторы, стимулирующие продукцию моноцитов, нейтрофилов и эозинофилов. В вилочковой железе (тимусе) и тимусзависимых зонах лимфоидных органов обнаружены так называемые интердигитирующие клетки - специфические стромальные элементы, также относящиеся к cистемs мононуклеарных фагоцитов, ответственные за миграцию и дифференцировку лимфоцитов.

Обменная функция макрофагов заключается в их участии в обмене железа. В селезенке и костном мозге макрофаги осуществляют эритрофагоцитоз, при этом в них происходит накопление железа в форме гемосидерина и ферритина, которое питом может реутилизироваться эритробластами.

Основой современного представления о С. м. ф. является фагоцитарная теория, разработанная И.И. Мечниковым в конце 19 в., и учение немецкого патолога Ашоффа (К. А.L. Aschoff) о ретикулоэндотелиальной системе (РЭС). Первоначально РЭС была выделена морфологически как система клеток организма, способных накапливать витальный краситель кармин. По этому признаку к РЭС были отнесены гистиоциты соединительной ткани, моноциты крови, клетки Купфера печени, а также ретикулярные клетки кроветворных органов, эндотелиальные клетки капилляров, синусов костного мозга и лимфатического узлов. По мере накопления новых знаний и совершенствования морфологических методов исследования стало ясно, что представления о ретикулоэндотелиальной системе расплывчаты, не конкретны, а в ряде положений просто ошибочны. Так, например, ретикулярным клеткам и эндотелию синусов костного мозга и лимфатических узлов длительное время приписывалась роль источника фагоцитирующих клеток, что оказалось неверным. В настоящее время установлено, что мононуклеарные фагоциты происходят из циркулирующих моноцитов крови. Моноциты созревают в костном мозге, затем поступают в кровяное русло, откуда мигрируют в ткани и серозные полости, становясь макрофагами. Ретикулярные клетки выполняют опорную функцию и создают так называемое микроокружение для кроветворных и лимфоидных клеток. Эндотелиальные клетки осуществляют транспорт веществ через стенки капилляров. Непосредственного отношения к защитной системе клеток ретикулярные клетки и эндотелий сосудов не имеют. В 1969 г. на конференции в Лейдене, посвященной проблеме РЭС, понятие «ретикулоэндотелиальная система» было признано устаревшим. Вместо него принято понятие «система мононуклеарных фагоцитов». К этой системе относят гистиоциты соединительной ткани, клетки Купфера печени (звездчатые ретикулоэндотелиоциты), альвеолярные макрофаги легких, макрофаги лимфатических узлов, селезенки, костного мозга, плевральные и перитонеальные макрофаги, остеокласты костной ткани, микроглию нервной ткани, синовиоциты синовиальных оболочек, клетки Лангергаиса кожи, беспигментные гранулярные дендроциты. Различают свободные, т.е. перемещающиеся по тканям, и фиксированные (резидентные) макрофаги, имеющие относительно постоянное место.

В условиях культивирования макрофаги распластываются на поверхности субстрата и приобретают уплощенную форму, а при перемещении образуют множественные полиморфные псевдоподии. Характерным ультраструктурным признаком макрофага служит наличие в его цитоплазме многочисленных лизосом и фаголизосом, или пищеварительных вакуолей (рис. 1 ). Лизосомы содержат различные гидролитические ферменты, обеспечивающие переваривание поглощенного материала. Макрофаги - активные секреторные клетки, которые освобождают в окружающую среду ферменты, ингибиторы, компоненты комплемента. Основным секреторным продуктом макрофагов является лизоцим. Активированные макрофаги секретируют нейтральные протеиназы (эластазу, коллагеназу), активаторы плазминогена, факторы комплемента, такие как С2, С3, С4, С5, а также интерферон.

Клетки С. м. ф. обладают рядом функций, в основе которых лежит их способность к эндоцитозу, т.е. поглощению и перевариванию инородных частиц и коллоидных жидкостей. Благодаря этой способности они выполняют защитную функцию. Посредством хемотаксиса макрофаги мигрируют в очаги инфекции и воспаления, где осуществляют фагоцитоз микроорганизмов, их умерщвление и переваривание. В условиях хронического воспаления могут появляться особые формы фагоцитов - эпителиоидные клетки (например, в инфекционной гранулеме) игигантские многоядерные клетки типа клеток Пирогова - Лангханса и типа клеток инородных тел. которые образуются путем слияния отдельных фагоцитов в поликарион - многоядерную клетку (рис. 2 ). В гранулемах макрофаги вырабатывают гликопротеид фибронектин, который привлекает фибробласгы и способствует развитию а.

Клетки С. м. ф. принимают участие в иммунных процессах. Так, непременным условием развития направленного иммунного ответа является первичное взаимодействие макрофага с антигеном. При этом антиген поглощается и перерабатывается макрофагом в иммуногенную форму. Иммунная стимуляция лимфоцитов происходит при непосредственном контакте их с макрофагом, несущим преобразованный антиген. Имунный ответ в целом осуществляется как сложное многоэтапное взаимодействие Г- и В-лимфоцитов с макрофагами.

Клетки С. м. ф. принимают участие в регуляции миелоидного и лимфоидного кроветворения. Так, островки кроветворения в красном костном мозге, селезенке, печени и желточном мешке эмбрионе формируются вокруг особой клетки - центрального макрофага, организующего эритропоэз эритробластического островка. Клетки Купфера печени участвуют в регуляции кроветворения путем выработки эритропоэтина.

Министерство здравоохранения социального развития РФ
Волгоградский государственный медицинский университет
Кафедра гистологии, эмбриологии, цитологии
Зав. каф. д.м.н. профессор М.Ю. Капитонова

Самостоятельная работа студента.
«Система мононуклеарных фагоцитов в организме человека»

Студент I курса 4 группы

Медико-биологического факультета

Проверил: Загребин В. Л.

Волгоград 2011
Содержание

Введение………………………………………………………… ……..…2
1. Фагоциты………………………………………………………… …….3
2. Моноциты………………………………………………………… ……5
3. Макрофаги……………………………………………………… ……...6
3.1 Макрофаги: общие сведения ……………………………………7
3.2 Макрофаги: роль в инициации клеточного иммунитета..11
3.3 Макрофаги: роль в иммунологическом процессе ……….13
4. Моноциты и фагоциты: патология……………………………..14
5.Клетки Купфера в печени………………………………………….16
6.Макрофаги селезёнки…………………………………………….... 18
7. Система мононуклеарных фагоцитов ……………................19
7.1 Распознавание и представление антигенов макрофагами………………………………………………… …………21
7.1.1 Нейтрофилы…………………………………………………… ..23
7.1.2 Базофилы………………………………………………………… 25
7.1.3 Эозинофилы…………………………………………………… ..27
Заключение…………………………………………………… ………..29
Литература…………………………………………………… …………31

Введение
Ретикулоэндотелиальная система, макрофагическая система, совокупность клеток мезенхимного происхождения, объединяемых на основе способности к фагоцитозу; свойственна позвоночным животным и человеку. К РЭС относят клетки ретикулярной ткани, эндотелия синусоидов (расширенных капилляров) кроветворных и др. органов, а также все виды макрофагов, объединяемых на основании общего происхождения из стволовой кроветворной клетки в систему мононуклеарных (одноядерных) фагоцитов. Выполняет защитную функцию, играет существ, роль во внутр. обмене веществ организма.
Система мононуклеарных фагоцитов (греч. monox один + лат. nucleos ядро: греч. рhagos пожирающий, поглощающий + гистол. суtus клетка; синоним: макрофагальная система, моноцитарно-макрофагальная система) - физиологическая защитная система клеток, обладающих способностью поглощать и переваривать чужеродный материал. Клетки, входящие в состав этой системы, имеют общее происхождение, характеризуются морфологическим и функциональным сходством и присутствуют во всех тканях организма.

1. Фагоциты

Фагоци?ты - клетки иммунной системы, которые защищают организм путём поглощения (фагоцитоза) вредных чужеродных частиц, бактерий, а также мёртвых или погибающих клеток . Их название произошло от греческого phagein , «есть» или «поедать», и «-cyte», суффикс, в биологии означающий «клетка». Они важны для борьбы с инфекцией и постинфекционного иммунитета. Фагоцитоз важен для всего животного мира и высоко развит у позвоночных . Фагоциты и фагоцитоз как способ пищеварения у животных были открыты И.И. Мечниковым при изучении губок и плоских червей. Роль фагоцитов в защите от бактерий была впервые открыта И. И. Мечниковым в 1882 году, когда он изучал личинок морских звёзд. Мечников был удостоен в 1908 году Нобелевской премии по физиологии за создание клеточной теории иммунитета. Фагоциты присутствуют в организмах многих видов; некоторые амёбы по многим деталям поведения похожи на макрофаги, что указывает на то, что фагоциты появились на ранних этапах эволюции.
Фагоциты человека и других животных называют «профессиональными» или «непрофессиональными» в зависимости от того, насколько эффективно они фагоцитируют. К профессиональным фагоцитам относятся нейтрофилы, моноциты, макрофаги, дендритные клетки и тучные клетки. Основное отличие профессиональных фагоцитов от непрофессиональных в том, что профессиональные имеют молекулы, называемые рецепторы, на своей поверхности, которые обнаруживают чужеродные объекты, например бактерии. Один литр крови взрослого человека в норме содержит около 2,5-7,5 млрд нейтрофилов, 200-900 млн моноцитов.
При инфекции химические сигналы привлекают фагоциты к месту, где патоген проник в организм. Эти сигналы могут исходить от бактерий или от других фагоцитов, уже присутствующих там. Фагоциты перемещаются путём хемотаксиса. Когда фагоциты контактируют с бактериями, рецепторы на их поверхности связываются с ними. Эта связь приводит к поглощению бактерий фагоцитами. Некоторые фагоциты убивают проникших патогенов с помощью оксидантов и оксида азота. После фагоцитоза, макрофаги и дендритные клетки могут также участвовать в презентации антигена - процессе, при котором фагоциты перемещают патогенный материал обратно на свою поверхность. Этот материал затем отображается (презентируется) для других клеток иммунной системы. Некоторые фагоциты поступают в лимфатические узлы и презентируют материал лимфоцитам. Этот процесс важен в формировании иммунитета. Тем не менее, многие болезнетворные микроорганизмы устойчивы к атакам фагоцитов.

2. Моноциты
Моноциты - это лейкоциты , не содержащие гранул. Их диаметр в сухом мазке составляет 12 - 20 мкм. На долю моноцитов приходится 4 - 8% всех лейкоцитов крови (примерно 450 клеток в 1 мкл). Моноциты образуются в костном мозге , а не в ретикулоэндотелиальной системе , как считалось ранее. В кровь выходят не окончательно созревшие клетки, которые обладают самой высокой способностью к фагоцитозу . Моноциты, выходя из кровяного русла, становятся макрофагами , которые наряду с нейтрофилами являются главными "профессиональными фагоцитами". Макрофаги, однако, значительно больше по размерам и дольше живут, чем нейтрофилы. Клетки-предшественицы макрофагов - моноциты, выйдя из костного мозга , в течение нескольких суток циркулируют в крови, а затем мигрируют в ткани и растут там. В это время в них увеличивается содержание лизосом и митохондрий . Достигнув зрелости, моноциты превращаются в неподвижные клетки - гистоциты , или тканевые макрофаги. Вблизи воспалительного очага они могут размножаться делением. Они образуют отграничивающий вал вокруг инородных тел, которые не могут быть разрушены. Эти клетки всегда присутствуют в больших количествах в лимфатических узлах , стенках альвеол и синусах печени , селезенки и костного мозга . Моноциты также являются предшественниками клеток Лангерганса , клеток микроглии и других клеток, способных к переработке и представлению антигена . В отличие от В - и Т-лимфоцитов, макрофаги и моноциты не способны к специфическому распознаванию антигена.

3. Макрофаги
Макрофаги - клетки системы мононуклеарных фагоцитов (до 15-80 мкм). Образуются из моноцитов крови. Обладают фагоцитарной, секреторной и регуляторной активностью. Способны перерабатывать и презентировать чужеродный антиген.
Мигрируют в различные ткани. Локальные факторы существенно влияют на их морфологию и функциональную специализацию. Различают альвеолярные, перитонеальные, соединительнотканные, Купферовские клетки печени, остеокласты костной ткани, микроглиальные клетки ЦНС, многоядерные гигантские клетки гранулемы (клетки Микулича).
Макрофаги - долгоживущие клетки, играющие важную роль в формировании естественного и приобретенного иммунитета. Они синтезируют цитокины (ИЛ-1, ФИО, ИЛ-12) и белки комплемента. На их мембране локализуются диференцировочные поверхностные маркеры: молекула CD 14 - рецептор для ЛПС; молекула CD35 - рецептор для C3b фрагмента комплемента; CD11b/CD18 (LFA-1) - адгезивные молекулы; CD64 (FcR1) - рецептор Fc-фрагмента иммуноглобулинов; CD4 антиген - корецептор; HLA-DR молекулы распознавания II класса.

Табл. Основные функции макрофагов

T-лимфоциты распознают инфицированный макрофаг по экспонированию на его поверхности микробного антигена, находящегося в комплексе с гликопротеином MHC класса II, который в данном случае служит сигналом макрофага. В результате распознавания T-клетки выделяютлимфокины, стимулирующие внутриклеточное уничтожение возбудителя макрофагом.
В отличие от лимфоцитов, макрофаги не обладают способностью специфичного узнавания. Кроме того, макрофаги, по-видимому, отвечают за индукцию толерантности.
При аутоиммунных заболеваниях макрофаги удаляют из крови иммунные комплексы и другие иммунологически активные вещества.
Макрофаги участвуют в заживлении ран, удалении отживших клеток и образовании атеросклеротических бляшек.

3.2 Макрофаги: роль в инициации клеточного иммунитета
Макрофаги помимо участия в реакциях неспецифического иммунитета проявляют себя и в реакциях специфической иммунной защиты от инфекции в качестве антигенпрезентирующих клеток.
В процессе активации T-лимфоцитов, клетки, представляющие антиген в иммуногенной форме на своей поверхности (антигенпрезентирующие клетки), должны обладать, по крайней мере, двумя основными свойствами:
- способностью образовывать комплекс антигенного пептида с молекулами I или II классов МНС, что является первым сигналом к пролиферации и дифференцировке наивных T-клеток, и
- экспрессировать костимуляторы, обеспечивающие прохождение второго сигнала активации Т-клеток.
Макрофаги в состоянии покоя обладают очень незначительным количеством молекул MHC II класса и полностью лишены костимулятора В7 на своей поверхности. Выраженное представительство этих молекул на мембране макрофага начинается после захвата и внутриклеточного переваривания микроорганизмов.
Один из способов поглощения бактерий связан с рецепторами к маннозе, которые способны взаимодействовать с углеводами бактериальной стенки. Захваченные микроорганизмы деградируют в фаголизосомах, образуя отдельные пептиды, которые выносятся на клеточную поверхность в комплексе с молекулами MHC.
Именно в процессе внутриклеточного переваривания корпускулярого антигена происходит индукция синтеза и экспрессии на клеточной поверхности молекул MHC класса II и костимулятора В7. Факторами индукции, возможно, являются рецепторы клеточной поверхности, взаимодействующие с микроорганизмами, поскольку синтез В7 можно индуцировать простой инкубацией макрофагов с отдельными компонентами (углеводами, липополисахаридами) бактериальной стенки.
Индукция костимулирующей активности к общим микробным компонентам позволяет иммунной системе отличать бактериальные антигены от собственных антигенов организма или безвредных, хотя и чужеродных белков. Из практической работы известно, что получение иммунного ответа к некоторым белкам возможно только с использованием адъювантов, включающих убитые микроорганизмы или продукты их бактериальной стенки. Схема возможных отношений в данном случае выглядит следующим образом.
Если белковые антигены захватываются и презентируются макрофагами в отсутствие бактериальных компонентов, которые инициируют синтез В7, то Т-клетка специфически распознает антиген, однако остается рефрактерной, так как отсутствует действие второго сигнала для запуска пролиферации и дифференцировки. Внесение в систему бактериальных компонентов - индукторов костимулятора В7 - обеспечивает полноценное включение в иммунный ответ Т-клеток. В условиях эксперимента аутоиммунное заболевание легко индуцируется смесью собственных тканевых антигенов с компонентами бактериальной стенки, иллюстрируя тем самым значение костимуляции в процессе разграничения "своего" от "чужого".
Понимание того факта, что запуск Т-клеточного ответа связан с двухсигнальной системой активации, внесло ясность в работу макрофагов в качестве "мусорщиков". Купферовские клетки печени и макрофаги селезенки постоянно захватывают и разрушают отжившие клетки этих органов. При этом в отсутствие бактериальных стимуляторов экспрессируемые на поверхности фагоцитирующих клеток собственные антигены как результат деградации захваченных отживших клеток не в состоянии развить аутоиммунный ответ.
В представленных примерах иммуногенность связана не со структурными особенностями антигена, а с реактивностью организма, с потенциальными возможностями его иммунокомпетентных клеток.

3.3 Макрофаги: роль в иммунологическом надзоре
В опытах in vitro установлено, что макрофаги, активированные цитокинами Т-клеток, оказывают определенное противоопухолевое действие. Оно может быть связано как с явлением прямого фагоцитоза опухолевых клеток, так и с процессом, опосредованным ФНО-альфа, секретируемым фагоцитирующими мононуклеарами.
Какого-либо бесспорного доказательства противоопухолевой активности макрофагов in vivo пока не получено.

5. Клетки Купфера в печени
Наибольшее количество тканевых макрофагов находится в печени. Купферовские клетки печени являются типичными фагоцитами и имеют решающее значение для реализации фагоцитарной функции организма в целом. По литературным данным, от 85 до 95% внутрисосудистого фагоцитарного клиренса является функцией макрофагов печени (Зубовский Г.А. 1978; Маянский Д.Н. 1992). Фагоцитарная функция Купферовских клеток печени в значительной степени зависит от параметров печеночного кровотока. Развитие портокавальных анастомозов приводит к транзиту крови из воротной вены в нижнюю полую вену, минуя печень и снижая, таким образом, количество фагоцитированных частиц. Без учета изменений параметром печеночного кровотока невозможно достоверно оценить функцию печеночных макрофагов.
Известные методики определения печеночного кровотока с помощью меченых соединений основаны на принципах разведения недиффундирующего индикатора, проходящего через печень (Джилмукашев У.К. 1983, 2000; Георгиеску Б. и Брасле Б. 1967). Недостатком этих методик является, во-первых: неполная оценка величины портокавальных анастомозов, т.к. авторами не разделяются селезеночная и кишечная составляющие портального кровотока, во-вторых, невозможность оценить нарушения функции ретикулоэндотелиальной системы печени.
Методики определения функции ретикулоэндотелиальных клеток печени основаны на способностикупферовских клеток фагоцитировать коллоидные частицы, приходящие через орган. Получаемые при этом результаты отмечают не истинное поражения ретикулоэндотелия, а некий усредненный параметр, состоящий, как минимум, из трех составляющих: нарушения портального кровотока и развитие портокавальныханастомозов; нарушение структуры печеночного ацинуса и, как следствие, снижение кровотока в синусах; и собственно поражение или уменьшение количества купферовских клеток. Причем доля первой из вышеперечисленных составляющих значительно превышает остальные. Решающее значение при этом имеет не истинное поражение печеночного ретикулоэндотелия, а изменение печеночного и портальногокровотоков.
При исследовании макрофагальной активности органов и тканей необходимо учитывать влияние изменениягемодинамики и функции ретикулоэндотелиальной системы печени, что обусловлено тесной взаимосвязью процессов нарушения кровотока, изменения архитектоники и поражения печеночных клеток.
Радионуклидная диагностика гемодинамики печени и активности системы мононуклеарных фагоцитов позволяет определить наличие и величину портокавальных анастомозов и исключить влияние изменения печеночного и портального кровотоков при проведении исследования функции СМФ.

6. Макрофаги селезёнки
Селезенка - вторичный паренхиматозный орган иммунной системы, локализующийся в левой верхней области брюшной полости. Является главным местом развития адаптивного иммунитета на действие экзогенных антигенов, поступающих в организм через кровь. Поддерживает процесс репродуцирования иммунокомпетентных клеток (Т- и В-лимфоцитов) в строго определенных участках, так называемых Т- и В-зависимых зонах.
Т-лимфоциты в виде скоплений располагаются вокруг артериол и образуют периваскулярные муфты. Последние на 75 % состоят из CD4+ Т-лимфоцитов и на 25% - из CD8+ Т-лимфоцитов. В-лимфоциты формируют фолликулы с зародышевыми центрами - В-зависимую зону. Этот слой селезенки получил название белой пульпы. Артериолы заканчиваются сосудистыми синусами, содержащими большое количество макрофагов и ДК (красная пульпа).
Местом развития специфического ГИО на действие чужеродных антигенов, поступающих с кровью, является белая пульпа. Красная пульпа выполняет функцию фильтра крови, улавливающего чужеродные организму частицы и молекулы, эритроциты, иммунные комплексы. Многие микроорганизмы распознаются непосредственно фагоцитами в красной пульпе. Некоторые транспортируются в белую пульпу, где в результате стимуляции В-лимфоцитов образуются зародышевые центры (ЗЦ). Последние являются местом накопления плазматических клеток и синтеза антител. Строма красной и белой пульпы состоит из фагоцитирующих и перерабатывающих антиген клеток.
Ежедневно примерно половина общего объема крови проходит через селезенку. Макрофаги селезенки выполняют важную функцию по распознаванию и элиминации поврежденных и неполноценных клеток крови.

7. Система мононуклеарных фагоцитов

В систему мононуклеарных фагоцитов входят моноциты крови и различные макрофаги (купферовские клетки печени, альвеолярные макрофаги, макрофаги соединительной ткани, клетки Лангерганса, астроциты глии, остеокласты). Все они возникают из гемопоэтической стволовой клетки и проходят ряд стадий: монобласт-промоноцит-моноцит- макрофаг.
Созревают под влиянием четырех гранулоцитарно-макрофагальных колониестимулирующих факторов (ГМ-КСФ), выделяемых Т-лимфоцитами, фибробластами и макрофагами. В зависимости от последующей локализации макрофаги приобретают специфические структурные и морфологические черты. Они несут на поверхности маркеры: CD14, Fc-рецепторы для иммуноглобулинов, рецепторы для СЗ-компонента комплемента и HLA-DR антигены. CD14 молекулы связывают липополисахариды бактерий вместе с белком сыворотки крови, при активации макрофагов они сбрасываются с клетки.
Фагоциты обладают развитым лизосомальным аппаратом, где содержится большое количество ферментов.
Функции макрофагов:
фагоцитоз,
распознавание и представление (презентация) антигенов,
секреция медиаторов системы иммунитета (монокинов).
и т.д.................

Перед обсуждением происхождения и жизненного цикла мононуклеарных фагоцитов необходимо остановиться на их номенклатуре. Мо- нонуклеарный фагоцит-это собирательное

название клеток данной линии, которые происходят из стволовой клетки костного мозга и находятся на разных стадиях своего жизненного цикла.

Мононуклеарные клетки костного мозга распознаются морфологически (рис. 30), их зрелые формы известны как моноциты. Далее клетки выходят из костного мозга в кровоток. Покидая кровоток, моноциты расселяются по всему организму, превращаясь во многие дифференцированные формы, для обо-

Свободные и фигсировин иые макрофаги__________________

ПЕРИФЕРИЧЕСКАЯ

ЛИМФАТИЧКЖИЕ УЗЛЫ

Моноциты

ЛЕГКИЕ

СЕРОЗНЫЕ ПОЛОСТИ

НЕРВНАЯ СИСТЕМА

Рис. 30. Происхождение и распределение мононуклеарных фагоцитов.

значения которых используют разные наименования наряду с общим термином «макрофаг».

Хотя мононуклеарные фагоциты рассеяны по различным органам, тканям и серозным полостям организма, они имеют общее происхождение из полипотентнои стволовой клетки костного мозга. Предполагается, что из этой стволовой клетки формируются предшественники всех гемопоэтических клеток, а именно эритроцитов, лимфоцитов, ПМЯЛ и мононуклеарных фагоцитов. Дифференциация на различные клеточные типы зависит от серии ростовых факторов, известных как колониестимулирующие факторы.

Доказательства происхождения мононуклеарных фагоцитов из костномозгового предшественника получены в серии исследований с использованием животных-химер.

Химеры образуются при рентгеновском облучении экспериментальных животных, которое разрушает все стволовые клетки мононуклеарных фагоцитов. Затем осуществляется пересадка костного мозга, содержащего стволовые клетки другого животного. Пересаживаемые клетки костного мозга метят радиоактивным ти- мидином или (альтернативно) получают их от животных, обладающих характерным хромосомным маркером, который легко идентифицируется у облученного реципиента. В костном мозге стволовая клетка, коммитированная к дифференциации в мононуклеарный фагоцит, вызревает в морфологически различимые типы
клеток: монобласты и промоноциты. Промоноциты при делении образуют моноциты, которые последовательно выходят в кровоток, где циркулируют в течение 1-3 дней перед миграцией в различные внесосудистые отсеки (компартменты). После вхождения в кровоток моноциты в норме прекращают деление, а их миграция в разные ткани и органы отмечена глубокой морфологической дифференциацией, характерной для места их окончательного расположения.

Как видно на рис. 30, мононуклеарные фагоциты широко распространены в организме. Современные расчеты показывают, что наибольшее их количество (более половины) находится в печени, где их называют клетками Купфера. Недавно эти клетки были выделены; их функции изучались в условиях тканевой культуры, что позволило установить их характерные свойства, близкие мононуклеарным фагоцитам.

Выделяют несколько признаков, определяющих дифференциацию зрелого мононуклеар- ного фагоцита. Зрелые клетки увеличиваются в размерах, у них появляется большое количество вторичных лизосом, активный эндоплазматический ретикулум и аппарат Гольд-жи, что указывает на усиление биосинтетической и секреторной активности. Кроме того, изменения в мононуклеарных фагоцитах определяются местом их расположения. Например, в легких в соответствии с микроокружением в мононуклеарных фагоцитах значитель

но усиливается окислительная метаболическая активность.

В условиях равновесия выход моноцитов в циркуляцию остается постоянным и относительно медленным процессом. Период полураспада мононуклеарных фагоцитов достаточно продолжительный - от 60 до 90 дней в различных органах и тканях. Этот баланс быстро меняется при попадании в организм воспалительного стимула. В таких условиях продуцируются гуморальные факторы, которые стимулируют и увеличивают образование моноцитов и их выход из костного мозга в циркуляцию с последующим накоплением в очаге воспаления. Моноциты из кровеносного русла накапливаются в месте воспаления в больших количествах, обычно соответствующих первоначальному входу ПМЯЛ. Вновь поступившие клетки подвергаются быстрой дифференциации, облегчая распознавание и удаление воспалительного стимула. Моноциты в очагах воспаления увеличиваются в размерах, усиливают секреторную деятельность и в конце концов превращаются в клетку с эпи- телиоидными признаками. Образование гигантских многоядерных мононуклеарных фагоцитов является общим признаком хронического воспалительного процесса; в таких местах изредка встречаются делящиеся мононук- леарные фагоциты.

Разделы