Есть у нас на сайте статья «Ингибиторы PD-1» . В ней я рассказал о самом известном ныне классе иммунотропных препаратов - ингибиторах иммунных контрольных точек. Дальше в тексте я их буду называть ингибиторы ИКТ.

Как я узнал, недавно российская биотехнологическая компания Биокад (о которой у нас тут тоже немало упоминаний) якобы сделала информационный вброс о разработке первого российского противоопухолевого препарата из класса ингибиторов PD-1. В результате нашу статью нашли и прочитали несколько тысяч человек, включая и пациентов с онкологическими заболеваниями, которые ищут для себя возможность получить такие препараты, например, в клинических исследованиях.

Заинтересовавшихся оказалось так много, что я немного испугался ответственности и решил разбавить энтузиазм от этого новомодного класса препаратов, а заодно провести экскурс по безопасности тем, кому они реально нужны.

Для начала прочтите о механизме действия ингибиторов ИКТ в статье

На сегодня в мире зарегистрировано шесть таких препаратов:

• Ервой® (Ипилимумаб)
• Опдиво® (Ниволумаб)
• Кейтруда® (Пембролизумаб)
• Тецентрик® (Атезолизумаб)
• Imfinzi® (Дурвалумаб)
• Bavencio® (Авелумаб)

Ипилимумаб - это моноклональное антитело против CTLA-4, я рассказал о нем и его механизме действия в посте . Остальные три лекарства действуют на мишени, связанные с PD-1.

Эти препараты произвели своего рода революцию в эффективности лечения некоторых онкологических заболеваний, особенно меланомы, поэтому и такая шумиха вокруг них. Так, например, медианная продолжительность жизни при распространенной меланоме раньше была 11 месяцев, а теперь треть пациентов, получающих ниволумаб, живут дольше 5 лет. В онкологии такая разница в выживаемости - это как полет на Луну.

Однако, даже ингибиторы ИКТ помогают далеко не всем. Почему так - вопрос из категории . Мы о ней говорили и еще будем говорить, но сейчас я хочу рассказать о другом.

Ингибиторы ИКТ - это не только самый эффективный, но и один из самых опасных классов противоопухолевых препаратов. Опасных настолько, что они могут убить раньше, чем это сделает само заболевание.

В прошлом году на ежегодной конференции ASCO 2016 врачи обсудили токсичность этого класса препаратов и опубликовали довольно удобное и понятное коммюнике, адресованное онкологам и пациентам во всем мире. Я его перевел и слегка адаптировал.

Общие сведения о токсичности

Токсичность препаратов класса ИКТ прямо связано с их механизмом действия, то есть с усилением функции Т-лимфоцитов. Но лимфоциты - не единственные проводники токсических эффектов: кроме них свою лепту также вносят:

• В-лимфоциты, секретирующие антитела против собственных молекул организма,
• Гранулоциты, продуцирующие провоспалительные медиаторы и
• Собственно провоспалительные цитокины и хемокины.

В большинстве случаев иммунно-токсические реакции (далее будем их сокращать, как ИТР) протекают относительно легко, но бывают и тяжелые, и даже угрожающие жизни. Практика показывает, что препараты против PD-1 и PD-L1/L2 имеют меньшую токсичность, чем антитела против CTLA-4.

По данным исследований III фаз, частота токсических реакций 3 и 4 степени по шкале у антител против PD-1 и PD-L1/L2 обычно составляет 7-12%, а у антител против CTLA-4 - 10-18%.

ИТР на анти-PD1 препаратах обычно развиваются в течение первых 12-18 недель после начала их приема. В большинстве случаев это непродолжительные реакции 1-2 степени по CTCAE, купируемые применением кортикостероидных препаратов.

Если комбинируются два ингибитора ИКТ, как, например, ипилимумаб с ниволумабом в одном из режимов лечения пациентов с меланомой, частота и выраженность ИТР возрастают.

Еще раз, ИТР - это иммуно-токсические реакции, а ИКТ - иммунные контрольные точки.

Самые частые ИТР включают:

• Слабость
• Лихорадку, озноб, реакции на инфузию
• Зуд и сыпь
• Диарею
• Повышение печеночных ферментов (особенно при комбинировании препаратов)
• Эндокринопатии
• Воспаление гипофиза (гипофизит)
• Воспаление щитовидной железы
• Болезненность суставов

При более длительных курсах лечения к этим ИРТ добавляются такие:

• Эписклерит и увеит (воспаление оболочек глаза)
• Панкреатит
• Нейропатии
• Нефриты
• Кардиомиопатии

Западные врачи с большим опытом использования ингибиторов ИКТ обращают внимание своих коллег на то, что токсичность этих препаратов часто сочетается с их высокой эффективностью. В итоге, иногда так случается в практике, что у пациента развивается хороший ответ опухоли на лечение, но сам пациент погибает от токсичности, например, от токсической кардиомиопатии.

Чтобы свести такие риски к минимуму американские эксперты рекомендуют проводить специальный ликбез для пациентов, который позволит им понять риски ИТР и научит распознавать самые ранние их симптомы.

В помощь самому пациенту и его близким

В США некоторые врачи снабжают своих пациентов, получающих препараты против CTLA-4 и PD-1, специальными карточками , на которых написано, какое лечение сейчас получает пациент, и какие ИТР могут у него развиться, с описанием их клинических и лабораторных показателей.

Пациентам рекомендовано всегда иметь эти карточки при себе и заранее рассказать о них своих близким и родным. Что это дает? В случае, если разовьется серьезная ИТР, и пациента увезут по скорой - врач приемного отделения увидит эту карту и не будет тратить время на догадки о том, в связи с чем развилась угрожающая жизни токсичность. И сразу начнет правильное лечение.

Начать лечение нужно как можно раньше, потому что «сорвавшаяся с цепи» иммунная система норовит повредить жизненно-важные органы: кишечник, легки и сердце. Эксперты ASCO подчеркивают, что повреждения могут быть необратимыми , и чтобы такое не случилось - нельзя тратить время на догадки, а нужно срочно предпринять правильные шаги. Этой цели и служат карточки и образование пациентов.

Мне кажется, что такие карточки можно использовать и в России. Главное - всегда их иметь при себе и, в случае чего, не забыть показать врачам скорой и приемного отделения больницы.

Врачебная тактика

Гайдлайнов по остановке эффектов ингибиторов ИКТ пока что нет даже в США, но есть боевой опыт. Первым делом, врач должен убедиться, что он имеет дело именно с ИТР, а не чем-то еще, а затем оценить степень токсической реакции.

В случае легких ИТР лечение препаратом (ингибитором ИКТ или их комбинацией) , как правило, можно не прерывать. При средней тяжести имеет смысл задержать или пропустить дозу препарата (но не понижать саму дозу!) и назначить системные кортикостероиды (0.5-1.0 мг/кг/день преднизолона или эквивалента) .

Когда симптомы ИТР проходят, и все параметры возвращаются к прежним значениям (не в норму, а к тем, что были до начала развития ИТР) - стероиды можно начинать снижать вплоть до отмены и одновременно можно возобновить лечение анти-PD1 препаратами.

Если возникла тяжелая ИТР - применение ингибитора ИКТ полностью прекращается, и врачи назначают системные стероиды в дозе 1-2 мг/кг/день.

Лечение ИТР в завивимости от их типа

• Зуд или сыпь

При зуде или сыпи легкой степени достаточно применения антигистаминовых препаратов и стероидов в формах для накожного применения. Если элементы сыпи сливаются, то рекомендовано приостановить лечение ингибиторами ИКТ и рассмотреть необходимость назначения пероральных стероидов.

Если зуд или сыпь тяжелой степени - то нужно полностью прекратить лечение и назначить системные стероиды (как правило, внутривенные) .

• Диарея и колит

Это два самых важных вида токсичности в практике применения ингибиторов ИКТ. Их важность связана с риском перитонита, перфорации кишки и других опасных для жизни осложнений.

Пациентов нужно обучить немедленно докладывать врачу об изменениях особенностей стула (частота, консистенция и прочее) . Врачи же должны быть готовы исключить инфекционные причины и, прежде всего, Clostridium difficile.

Далее следует определить признаки опасности: острая боль в животе, слизь и кровь в стуле, симптомы раздражения брюшины и перфорации кишки. Токсические колиты требуют госпитализации и внутривенной терапии, в том числе применения стероидов.

Если развился колит, то лечение зависит от индивидуальных особенностей. При колите легкой степени достаточно поддерживающей терапии и активного наблюдения. При средне-тяжелом варианте американцы предлагают несколько вариантов в зависимости от того, во сколько раз, по сравнению с моментом до того, как началась токсическая реакция, увеличилось количество стула в сутки:

• Увеличилось менее, чем в 4 раза: лоперамид и будесонид
• От четырех до <7 раз: 1 мг/кг преднизона
• Более 7 раз или состояние рефрактерно к пероральным стероидам:
  • Госпитализация и внутривеный метилпреднизолон (1-2 мг/кг)
  • Колоноскопия и КТ
  • Возможно, инфликсимаб

После восстановления обычной функции кишечника стероиды нужно постепенно убрать.

• Эндокринопатии и воспаление гипофиза

До начала курса лечения ингибиторами ИКТ пациентам нужно измерить тиреостимулирующий гормон. Отдельных тестов состояния гипофиза на до начала лечения проводить не нужно, кроме случаев, когда сразу есть подозрение на гипофизит по данным МРТ.

Если гипофизит проявляется головной болью, то помогут высокие дозы стероидов. Если функция щитовидной железы или гипофиза пострадала в результате ИТР, то повреждения могут быть необратимыми. Есть, однако, данные, что если в случае острого гипофизита немедленно начать давать высокие дозы стероидов, то можно сохранить функцию гипофиза.

Лечение пациентов с эндокринопатиями начинается с гормонозаместительной терапии: левотироксин при дефиците функции щитовидной железы и низкодозовый гидрокортизон - при дисфункции гипофиза.

• Пневмонит

Это осложнение чаще бывает при лечении препаратами против PD-1, чем теми, что действуют против CTLA-4. Врачам принципиально важно уметь быстро определять это угрожающее жизни состояние по клиническим и радиологическим признакам.

Первыми симптомами могут быть кашель, ощущение нехватки воздуха. Иногда его могут перепутать с прогрессией основного заболевания в легкие, то есть с метастазами.

Если пневмонит определяется только рентгенологически, а клинических симптомов нет, то лечение ИКТ можно продолжить, но за пациентами требуется пристальное наблюдение.

• Гепатотоксичность

Состояние печени необходимо проверять перед каждым введением ингибитора ИКТ. Небольшие увеличения уровней печеночных ферментов не требуют вмешательства, но за ними нужно следить.

Если ферменты в 2.5-5.0 раз выше верхней границы нормы или билирубин в 1.5-3.0 раза выше верхней границы нормы - то лечение нужно приостановить. Если ферменты и билирубин идут еще выше - придется лечение полностью прекратить и начать вводит системные стероиды.

Ну, и наконец, системное применение стероидных препаратов - это тоже весьма не безобидная мера. Врачи должны быть готовы отслеживать атипичные инфекции, компрессионные переломы и другие побочные эффекты длительного применения таких препаратов.

Вопросы и замечания оставляйте в комментариях.

Новые посты проще всего отслеживать по анонсам в наших пабликах

Данная информация предназначена для специалистов в области здравоохранения и фармацевтики. Пациенты не должны использовать эту информацию в качестве медицинских советов или рекомендаций.

Иммунотерапия – прорыв в лечении онкозаболеваний

Интервью ведущего научного сотрудника отделения изучения новых противоопухолевых лекарств Российского онкологического научного центра им. Н.Н. Блохина РАМН, д.м.н. Артамоной Елены Владимировны

Иммуноонкологию называют самым выдающимся достижением в лечении онкозаболеваний за последние несколько лет. С чем это связано?

Иммунотерапия злокачественных опухолей, как идея, как направление, всегда волновала умы онкологов.
Десятилетиями шли разработки различных методов иммунотерапии, однако в практическом отношении результаты этой работы были не так велики. В частности, был опыт использования интерферона в лечении диссеминированной меланомы, диссеминированного рака почки, и какая-то небольшая часть пациентов отвечала на это лечение. При этом у минимальной группы удавалось достичь полной регрессии метастазов, которые полностью исчезали, и эти регрессии сохранялись долго, годами.

Таким образом, довольно давно стало ясно, что какая-то небольшая часть пациентов положительно реагирует на лечение с использованием иммунотерапии. То есть был некий механизм, но долгое время не удавалось получить данные, которые позволили бы объяснить, почему количество больных, которым это помогает, невелико. Теоретически должно все работать, иммунная система должна опухолевую клетку распознать и уничтожить, а на практике – к сожалению, метастатический рак прогрессирует, и пациент погибает.

И вот, благодаря многолетним исследованиям выяснилось, что существуют так называемые блокаторы иммунной системы, или, если перевести дословно, контрольные точки иммунитета – другими словами, существуют механизмы блокады развития и реализации иммунного ответа. Эти механизмы играют очень важную физиологическую роль в нормальном организме, в частности – они блокируют аутоиммунные реакции, то есть атаку своих же иммунных клеток на нормальные органы. Но, к сожалению, при прогрессии злокачественной опухоли эти контрольные точки иммунитета блокируют иммунный ответ в отношении опухолевых клеток.

Насколько изучены данные блокирующие механизмы, и существует ли решение данной проблемы?

На сегодняшний день уже изучено множество блокирующих механизмов, но есть две четкие контрольные точки, с которыми научились бороться. Был разработан определенный механизм «блокады блокаторов иммунной системы». Для того чтобы избежать тавтологии, был предложен термин «ингибиторы блокаторов иммунной системы».

Таким образом, были разработаны моноклональные антитела, которые блокируют, или ингибируют, блокирующие рецепторы. Несколько лет назад появилось первое моноклональное антитело, так называемая блокада CTLA-4, а в последнее время в этом направлении были получены и новые практические результаты. Так, выяснилось, что когда иммунокомпетентная клетка пытается уничтожить опухолевую клетку, активируется механизм защиты раковой опухоли: на Т-лимфоците есть рецептор, на опухолевой клетке есть молекула-лиганд, и если опухолевая клетка экспрессирует эту молекулу, развивается анергия, в результате которой иммунокомпетентная клетка не уничтожает опухоль.

Для того чтобы решить эту проблему, научились блокировать этот механизм взаимодействия рецептор-лиганд при помощи анти-PD-1 и анти-PD-L1 моноклональных антител. Анти-PD-1 блокирует рецептор на эффекторном Т-лимфоците, который уничтожает опухоль. А анти-PD-L1 моноклональные антитела блокируют молекулы на опухолевой клетке. Таким образом, механизм торможения иммунной реакции не срабатывает, поскольку он заблокирован, что в результате приводит к развитию полноценного иммунного ответа и уничтожению опухоли.

К чему привело данное открытие в лечении онкологии?

Оказалось, что данная стратегия сразу же продемонстрировала фантастические для онкологов результаты. Это связано с тем, что в первую очередь такие препараты использовались у пациентов при резистентных опухолях, в частности, при немелкоклеточном раке легкого. Это одна из серьезнейших проблем в онкологии, потому что распространенный метастатический немелкоклеточный рак легких лечится очень плохо, особенно плоскоклеточный подвариант – химиорезистентное заболевание, которое быстро приводит пациентов к смерти. Так, ранее, при лечении традиционными химиотерапевтическими методами, половина больных с метастатическим раком легкого не переживала один год.
Первые исследования данных препаратов проводились у пациентов, которые прогрессировали после химиотерапии, ожидаемая продолжительность жизни у них была еще меньше, и врачам удалось получить очень значительные для этой категории больных результаты. Причем определенная часть пациентов имеет стойкий длительный выигрыш от применения новых лекарств.

Важно понимать, что для иммуноонкологических препаратов характерен небыстрый ответ, обусловленный самим механизмом действия, который подразумевает мобилизацию иммунных сил организма на борьбу с опухолью. На развитие противоопухолевого ответа требуется определенное время. Более того, именно для этих препаратов был описан такой феномен, когда после начала их применения опухолевые очаги могут даже увеличиться, но, как правило, это является проявлением инфильтрации опухоли иммунокомпетентными клетками. Соответственно, создается впечатление об увеличении размеров метастазов, но потом развивается эффект и они уменьшаются или совсем исчезают.

Кому подходит данное лечение, есть ли какие-либо противопоказания у иммунотерапии?

Одна из важнейших особенностей данной стратегии лечения заключается в том, что при ряде опухолей есть возможность предсказать ее эффективность. Об этом можно судить по экспрессии молекул PD-L1 на раковых клетках – если эти лиганды на опухолевых клетках есть, то блокада данного механизма будет более эффективной. Соответственно, мы можем провести исследования и с высокой вероятностью предсказать эффективность либо неэффективность данной стратегии: если экспрессии молекулы нет, то вероятность ответа на антитела меньше. Это позволяет отсеять пациентов, которым такое лечение не нужно.

Что же касается противопоказаний, то помимо общих абсолютных противопоказаний к специфическому противоопухолевому лечению, здесь можно выделить аутоиммунные заболевания, но в реальной практике они встречаются крайне редко.

Какие перспективы, на Ваш взгляд, есть у иммуноонкологии?

На сегодняшний день есть убедительные данные по 4-х летней выживаемости. Причем мы говорим о тяжелой категории предлеченых пациентов с прогрессированием болезни после нескольких линий терапии (от одной до 5) и очень короткой ожидаемой продолжительностью жизни. На фоне лечения новыми анти-PD1 моноклональными антителами, например, при меланоме 4 года живут 35 % таких больных, т.е. больше, чем каждому третьему лечение помогает надолго. У ранее нелеченных пациентов по данным, которые у нас есть за год, эти препараты в два раза превышают по эффективности стандартную химиотерапию. И самое главное, что кривая выживаемости начиная с определенного момента не снижается, а выходит на некое плато, то есть пациенты лечатся и продолжают жить, Таким образом, часть пациентов имеет очень стойкий длительный выигрыш от новых иммуноонкологических подходов. К сожалению, есть какой-то процент больных, которым данная стратегия не помогает.

Сейчас основное направление – это индивидуализация и персонализация терапии в онкологии. В данный момент изучается множество подобных препаратов, много научных программ, в том числе и в российских центрах. И в эти программы пациенты включаются, естественно, бесплатно.

Это настоящий прорыв, в первую очередь, при метастатической меланоме, а также при немелкоклеточном раке легкого, включая и аденокарциному, и плоскоклеточный гистологические подварианты. Хорошие прогнозы у данной стратегии при раке почки, а также ряде других злокачественных опухолей. Но уже сейчас можно с уверенностью говорить о том, что это очень перспективное направление.

Две терапевтические стратегии значительно улучшили показатели выживаемости пациентов с прогрессирующей меланомой за последние годы: иммунотерапия ингибиторами чекпойнтов и таргетная терапия, блокирующая BRAF и MEK. BRAF- и MEK-ингибиторы показаны 40–50% пациентов, у которых выявляют BRAF V600 мутацию, в то время как иммунотерапия эффективна независимо от BRAF- статуса .

Иммунотерапевтические препараты, а именно ингибиторы чекпойнтов, стали революционными в лечении многих видов рака, но первый прорыв был достигнут у пациентов с меланомой. Речь идет о так называемых ингибиторах чекпойнтов. Чекпойнт-механизмы, включая CTLA-4 (cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen 4 - цитотоксический Т-лимфоцит-ассоциированный антиген 4), подавляющий раннюю Т-клеточную функцию, и механизм PD-1 (programmed death-1 - программированной смерти-1), регулирующий Т-клеточную активность в эффекторную фазу, могут использоваться опухолями для уклонения от иммунного ответа .

Ингибиторы чекпойнтов восстанавливают антиопухолевый иммунный ответ и стали основой в лечении рака. Несколько ингибиторов чекпойнтов широко исследуются, включая анти-CTLA-4 моноклональное антитело ипилимумаб и анти-PD-1 моноклональные антитела пембролизумаб и ниволумаб; все они одобрены для лечения прогрессирующей меланомы, демонстрируют клиническую активность и открывают новые возможности лечения .

Ипилимумаб - первый одобренный FDA в 2011 г. чекпойнт-ингибитор. С того времени клинический опыт показал, что только у около 20% пациентов с поздними стадиями меланомы наблюдается длительный ответ на ипилимумаб и за это можно заплатить высокой ценой с точки зрения побочных эффектов, потому что ипилимумаб ассоциируется с такими побочными явлениями, как колиты, требующие отмены препарата .

В 2014 г. FDA одобрен первый препарат из группы ингибиторов чекпойнтов анти-PD-1 для лечения нерезектабельной и метастатической меланомы - пембролизумаб - высокоселективное гуманизированное моноклональное IgG 4 антитело против PD-1. Блокада PD-1 рецептора препятствует связыванию с лигандами PD-L1/PD-L2 и позволяет сохранить эффекторные функции Т-клеток .

В исследовании III фазы KEYNOTE-006 пембролизумаб продемонстрировал значительное превосходство в общей выживаемости, выживаемости без прогрессирования и объективных ответах по сравнению с ипилимумабом (рис. 1 ) .

Рис. 1. Пембролизумаб по сравнению с ипилимумабом в исследовании KEYNOTE-006. Кривые Каплана - Мейера: а - общая выживаемость; б - выживаемость без прогрессирования

Обновленные данные KEYNOTE-006 представлены Каролин Роберт на ASCO 2017 . В целом, в исследовании приняли участие 834 пациента из 16 стран; 279 из них получали пембролизумаб каждые 2 нед, 277 - пембролизумаб каждые 3 нед, a 278 - ипилимумаб, 80,5% пациентов имели PD-L1-позитивный статус.

Медиана наблюдения на момент анализа составила 33,9 мес.

Медиана общей выживаемости в группе пембролизумаба была в 2 раза выше по сравнению с ипилимумабом, составив 32,3 vs 15,9 мес, медиана без прогрессирования - 8,3 vs 3,3 мес соответственно.

Отдельно стоит отметить, что у 91% пациентов, прекративших лечение пембролизумабом по истечении 2 лет, в рамках дизайна протокола достигнутый частичный или полный ответ сохранялся после прекращения приема пембролизумаба. На момент анализа медиана наблюдения этой когорты пациентов составила 9,7 мес.

Безусловно, большой интерес для клинического онколога с практической точки зрения представляют данные выживаемости пациентов в долгосрочной перспективе.

На EADO 2017 К. Роберт представила данные исследования KEYNOTE-001, I фазы мультикогортного открытого исследования пембролизумаба, в которое были включены 655 пациентов. Целью представленного анализа была оценка выживаемости через 4 года у пациентов, получавших пембролизумаб. Медиана наблюдения на момент анализа составила 43 мес.

4-летняя общая выживаетесь составила 37%, а у пациентов, получавших пембролизумаб в первой линии, - 48% . Можно сделать вывод, что почти половина пациентов, лечившихся пембролизумабом, живы через 4 года. Отдельно была проанализирована когорта пациентов (67 человек), достигших полного ответа и прекративших прием пембролизумаба. Медиана достижения полного ответа - 13 мес (от 3 до 36 мес), медиана времени после прекращения приема пембролизумаба - 16 мес. У 91% пациентов ответ сохранился .

Пристальное внимание во всех исследованиях, посвященных эффективности ингибиторов чекпойнтов, уделялось побочным эффектам данных препаратов, так как их воздействие на все системы организма коренным образом отличается от известных побочных эффектов традиционных цитостатических препаратов.

Наиболее часто возникающими побочными эффектами любой степени тяжести у пациентов, принимавших пембролизумаб, были усталость, зуд и сыпь. Побочные эффекты III–IV степени отмечали у 14% пациентов, наиболее частым нежелательным явлением была усталость (1,8% пациентов). Другие побочные эффекты серьезной степени тяжести наблюдались в менее 1% случаев: колиты (n=9; 1%), гипертермия (n=6; 1%) и пневмониты (n=5; 1%). Прекращение лечения в связи с побочными явлениями случилось у 27 пациентов (4%). Иммуноопосредованные побочные эффекты любой степени тяжести: гипотиреоидит (n=49; 7%), пневмонит (n=18; 3%), гипертиреоидит (n=15; 2%), колит (n=11; 2%), тяжелые кожные реакции (n=11; 2%), тиреоидит (n=8; 1%), увеит (n=6; 1%), гепатит (n=4; 1%), гипофизит (n=3; 0,5%), гипопитуитаризм (n=3; 0,5%), нефрит (n=3; 0,5%) и миозит (n=2; 0,3%). Все эти побочные эффекты были I или II степени тяжести, кроме 23 случаев III степени (у 9 пациентов - тяжелые кожные реакции, 7 - колит, 2 - гипертиреоидит и пневмонит, у 1 - гепатит, гипотиреоидит и нефрит) и 3 нежелательных явления IV степени (у 1 пациента - гепатит, гипофизит, нефрит) .

В свете изложенных данных мы хотим представить клинический случай лечения метастатической меланомы с использованием пембролизумаба.

Пациент Ш. , 33 года, обратился в нашу клинику в хорошем состоянии, без активных жалоб на момент осмотра. В объективном статусе не отмечалось отклонений: кожные покровы пациента без видимых изменений, периферические лимфоузлы не увеличены ни в одной из групп. В области правой ушной раковины послеоперационный шов. Дыхание везикулярное, определяется над всей поверхностью легких, хрипы не выслушиваются. Живот обычной формы, мягкий, при пальпации безболезненный, увеличения печени или селезенки не отмечается. Периферических отеков нет. Физиологические показатели в норме.

Из анамнеза известно, что в октябре 2015 г. у пациента было удалено 2 образования кожи в области правой ушной раковины. В патогистологической лаборатории по месту жительства одно из образований было диагностировано как эпителиоидный невус, а второе - папилломатозный эндодермальный невус .

До февраля 2017 г. пациент находился в удовлетворительном состоянии, пока на компьютерной томограмме, выполненной по месту жительства, не была диагностирована и подтверждена правосторонняя шейная лимфаденопатия. В марте 2017 г. пациенту произведена эксцизионная биопсия лимфоузла из данного конгломерата. Гистологическое заключение, полученное в одной из лабораторий, свидетельствовало в пользу метастаза светлоклеточной опухоли.

Пациент обратился в нашу клинику для пересмотра гистологических препаратов и уточнения диагноза. Ревизия препаратов в референтной патогистологической лаборатории подтвердила следующий диагноз: первое образование представляло собой полипоидный дермальный невус, а второе - полипоидную злокачественную меланому с инвазией более 1 мм. В удаленном лимфоузле (март 2017 г.) также выявлен метастаз эпителиоидной злокачественной меланомы.

После подтверждения гистологического диагноза у пациента выполнено базовое ПЭТ-КТ-исследование.

При метаболической ПЭТ-КТ, произведенной для оценки распространенности поражения известной злокачественной меланомой, выявлено единичное поражение правой лопатки в виде метаболически активного литического очага (рис. 2 ). Других патологических изменений, которые бы свидетельствовали в пользу метаболически активного неопластического поражения, на момент базового сканирования не отмечено.

Рис. 2. Базовая ПЭТ-КТ, демонстрирующая солитарное метастатическое поражение известной злокачественной меланомы: проекция максимальных интенсивностей ПЭТ-изображений (слева) с солитарным патологическим очагом накопления радифармпрепарата, а также аксиальная томограмма и объединенное ПЭТ-КТ-изображение (fusion) на соответствующем данному очагу уровне (справа), демонстрирующие гиперметаболическое литическое поражение правой лопатки

Согласно полученным данным гистологического исследования и данным ПЭТ-КТ-исследования установлен диагноз: меланома правой ушной раковины T3N1M1 с метастазами в шейные лимфоузлы и в правую лопатку.

После исследования BRAF статуса у пациента выявлена BRAF -мутация экзона 15: p.V600E; c.1799T>A.

В соответствии с рекомендациями NCCN (NCCN Guidelines ® Melanoma Version 1.2017), для пациента в первую очередь рассматривали 2 варианта лечения: комбинация BRAF + МЕК ингибиторов вемурафениба + кобиметиниба либо пембролизумаб в монотерапии (рис. 3 ).

Рис. 3. NCCN Guidelines ® Melanoma Version 1.2017. Системная терапия при нерезектабельной либо метастатической меланоме

Пациенту было предложено начать лечение пембролизумабом 200 мг внутривенной инфузией в течение 30 мин каждые 3 нед.

Таким образом, в апреле 2017 г. пациент получил 1-й цикл лечения пембролизумабом в суммарной дозе 200 мг, а также первую инфузию ибандроновой кислоты в связи с установленным метастатическим поражением лопатки. Лечение продолжалось до 4 введений пембролизумаба на фоне хорошего самочувствия пациента и отсутствия каких-либо отклонений в лабораторных показателях, включая уровень гормонов щитовидной железы (TSH, free T3, free T4).

После 4 циклов лечения пациенту проведено промежуточное ПЭТ-КТ-исследование: сохраняющийся единичный очаг метастатического поражения в правой лопатке, без существенной метаболической динамики, с частичной склеротизацией очага. Появления новых гиперметаболических очагов, которые бы свидетельствовали в пользу новых метастатических поражений или прогрессии заболевания, не выявлено.

Лечение пембролизумабом было продолжено до 8 циклов. При этом у пациента не отмечалось никаких побочных явлений на фоне лечения. В объективном статусе пациента также не зафиксировано изменений. По-прежнему не наблюдалось отклонений от референтных значений гормонов щитовидной железы (TSH, free T3, free T4).

После 8 циклов лечения пациенту проведено второе промежуточное ПЭТ-КТ-исследование, на котором не выявлено изменений по сравнению с предыдущим.

На сегодня пациент получил 12 циклов лечения пембролизумабом. Отмечается минимальная кожная токсичность (I степень) в виде уртикарных высыпаний на коже левого плеча, не требующая применения дополнительных лекарственных препаратов, включая средства, содержащие кортикостероиды. Также пациент продолжает получать бисфосфонаты.

После 12 циклов лечения пембролизумабом пациенту проведено финальное ПЭТ-КТ-исследование: выявлено единичное поражение лопатки без выраженной динамики, по сравнению с базовым сканированием отсутствие новых очаговых изменений, характерных для развития метастатической болезни.

Учитывая сохраняющийся солитарный метастаз в правой лопатке, пациенту было предложено провести стереотаксическое гипофракционное облучение данного очага на фоне продолжения лечения пембролизумабом.

На наш взгляд, результат лечения стоит расценивать как стабилизацию заболевания.

Список использованной литературы

1. McArthur G.A., Ribas A. (2013) Targeting oncogenic drivers and the immune system in melanoma. J. Clin. Oncol., 31(4): 499–506.

2. Pardoll D.M. (2012) The blockade of immune checkpoints in cancer immunotherapy. Nat. Rev. Cancer, 12: 252–264.

3. Schachter J., Ribas A., Long G.V. et al. (2017) Pembrolizumab versus Ipilimumab for Advanced Melanoma: final overall survival results of a multicenter, randomized, open-label phase 3 study (KEYNOTE-006). The Lancet, 390(10105): 1853–1862.

4. Schadendorf D., Hodi F.S., Robert C. et al. (2015) Pooled analysis of long-term survival data from phase II and phase III trials of ipilimumab in unresectable or metastatic melanoma. J. Clin. Oncol., 33: 1889–1894.

5. Ribas A., Hamid O., Daud A. et al. (2016) Association of Pembrolizumab With Tumor Response and Survival Among Patients With Advanced Melanoma. JAMA, 315(15): 1600–1609.

6. Robert C. ASCO June 2017.

7. Robert C. EADO June 2017.

8. NCCN Guidelines ® Melanoma Version 1.2017.

Клінічний випадок лікування пацієнта з меланомою з використанням чекпойнт-інгібітора пембролізумабу (анти-PD-1 моноклональних антитіл)

В.Г. Косинова, кандидат медичних наук, завідувач відділу хіміотерапії

Лікарня ізраїльської онкології LISOD, Київська обл., Обухівський р-н, с. Плюти

Резюме. У статті ми представляємо клінічний випадок пацієнта з метастатичною меланомою. Пацієнт отримував лікування імунним чекпойнт-інгібітором пембролізумабом. Доза препарату Кітруда ® становила 2 мг/кг (загальна доза 200 мг) кожні 3 тиж. У публікації ми обговорюємо тактику спостереження і лікування цього пацієнта. Ми продовжуємо лікування пембролізумабом і пропонуємо стереотаксичну променеву терапію одиночних метастазів в лопатці.

Ключові слова: інгібітори імунних чекпойнтів, меланома, пембролізумаб.

A clinical case of treating of a patient with melanoma using checkpoint inhibitor pembolizumab (anti-PD-1 monoclonal antibody)

V.G. Kosinova, MD, PhD, Head of Chemotherapy Department

Hospital of Izraeli Oncology LISOD, Pliuty, Obukhivskyi dist., Kyiv region

Summary. In article we present clinical case of patient with metastatic melanoma. Patient was treated with immune checkpoint inhibitor pembrolizumab. Dosage of Keytruda ® was 2 mg/kg (200 mg total dose) every 3 weeks. We discuss observation and treatment tactics of this patient. We continue pembrolizumab treatment and propose stereotactic radiation therapy of solitary metastasis in scapula.

Key words: immune checkpoint inhibitors, melanoma, pembrolizumab.

Адрес:
Киевская обл., Обуховский р-н, с. Плюты
Больница израильской онкологии LISOD

Настоящая информация предоставлена компанией MSD в качестве профессиональной поддержки специалистам здравоохранения. Информация, относящаяся к любому продукту(-ам), может не совпадать с инструкцией по применению препарата. Пожалуйста, ознакомьтесь с полным текстом инструкции для получения точной информации или данных по продуктам, рассматриваемым в настоящей публикации, до назначения.

ONCO-1242906-0000

Глава Минздрава профессор Скворцова В.И. сообщила, что в России появилось лекарство от рака, которое меняет принципы лечения онкологии. Задача ученых - перепрограммировать иммунитет больного так, чтобы он вновь мог уничтожать раковые клетки, стала реальностью.

Для участия в онкоисследовании периодически проводится набор пациентов, у которых нет положительного результата от традиционных методов лечения. Данное лекарство от рака, это прорыв, революционное открытие в системе онкотерапии.

Новое российское лекарство от рака PD 1

Глава Минздрава В. Скворцова представила новое лекарство от рака анти PD 1 для лечения онкологических заболеваний. Эффективность PD 1 доказали результаты доклинических исследований. Проведённые испытания позволяют дать надежду на излечение вдвое большему количеству онкобольных, чем при химиотерапии. Препарат клеточной терапии способен полностью излечить онкозаболевания, ранее не поддававшиеся лечению.

Принцип действия

Клеточная терапия — это создание лекарственных вакцин на основе биологических тканей (крови или опухолевых клеток), которые забираются у больного, генетически модифицируются и инъекционно вводятся обратно. Результатом является улучшение состояние пациента, полное или частичное уничтожение первичной опухоли и метастазов.

Препарат обладает уникальностью по продолжительности действия, эффект не прекращается и после курса приема. Положительная динамика наблюдается даже у пациентов с 4 стадией рака, при заболеваниях ,

Пример излечения от рака 4-ой стадии

По мнению министра здравоохранения, доктора медицинских наук, профессора Скворцовой В.И., применение вакцины способно предотвратить развитие опухоли в 40% случаев. Фактически PD 1 - это шанс для онкобольных, которым не помогает химиотерапия.

Скворцова прогнозируют, что уже в 2019 году новый препарат появится в производстве. Решение по организации лечения принимается после рассмотрения медицинских документов пациента, которые необходимо выслать на электронную почту.

Дендритные биовакцины

Методика позволяет снизить количество раковых клеток примерно в два раза и перевести онкологическое заболевание в хроническую форму на любой , медиана продолжительности жизни может значительно увеличиться. Периодическое применение дендритной противоопухолевой вакцины позволяет вести полноценный образ жизни даже при