• Инструкция по применению КСЕЛОДА
• Состав препарата КСЕЛОДА
• Показания препарата КСЕЛОДА
• Условия хранения препарата КСЕЛОДА
• Срок годности препарата КСЕЛОДА

Код ATX: Противоопухолевые препараты и иммуномодуляторы (L) > Противоопухолевые препараты (L01) > Антиметаболиты (L01B) > Аналоги пиримидина (L01BC) > Capecitabine (L01BC06)

Форма выпуска, состав и упаковка

таб., покр. оболочкой, 150 мг: 60 шт.
Рег. №: РК-ЛС-5-№ 014405 от 19.08.2009 - Аннулированное

Таблетки, покрытые оболочкой (пленочной) светло-персикового цвета, продолговатые, двояковыпуклые, с выдавленной надписью "XELODA" на одной стороне и "150" - на другой.

Вспомогательные вещества: лактоза безводная, натрия кроскармеллоза, гипромеллоза (3mPa.s), целлюлоза микрокристаллическая, магния стеарат.

Состав оболочки: Opadry 03A14380 розовый (гипромеллоза, тальк, титана диоксид (E171), железа оксид желтый (E172), железа оксид красный (E172)).

10 шт. - упаковки ячейковые контурные (12) - коробки картонные.

Описание лекарственного препарата КСЕЛОДА основано на официально утвержденной инструкции по применению препарата и сделано в 2014 году.

Фармакологическое действие

Противоопухолевый препарат, аналог пиримидина.

Капецитабин – производное фторпиримидина карбамата, пероральный цитостатик, активирующийся в ткани опухоли и оказывающий на нее селективное цитотоксическое действие.

In vitro капецитабин не обладает цитотоксическим эффектом, тогда как in vivo превращается в 5-фторурацил (5-ФУ), который подвергается дальнейшему метаболизму. Образование 5-ФУ происходит в ткани опухоли под действием опухолевого ангиогенного фактора - тимидинфосфорилазы, что сводит к минимуму системное воздействие 5-ФУ на здоровые ткани организма. Последовательная ферментная биотрансформация капецитабина в 5-ФУ создает более высокие концентрации препарата в тканях опухоли, чем в окружающих здоровых тканях. После перорального назначения капецитабина больным раком толстой кишки концентрация 5-ФУ в ткани опухоли была выше, чем в прилежащих здоровых тканях, в 3.2 раза. Соотношение концентраций 5-ФУ в ткани опухоли и плазме – в среднем 21.4 (3.9-59.9), соотношении его концентрации в здоровых тканях и в плазме – 8.9 (3.0–25.8). Активность тимидинфосфорилазы в первичной колоректальной опухоли в 4 раза выше, чем в прилежащих здоровых тканях.

В опухолевых клетках у больных раком молочной железы, желудка, толстой кишки, шейки матки и яичников, содержится больше тимидинфосфорилазы, способной превращать 5"-ДФУР (5"-дезокси-5-фторуридин) в 5-ФУ, чем в соответствующих здоровых тканях.

Как здоровые, так и опухолевые клетки метаболизируют 5-ФУ в 5-фтор-2-дезоксиуридина монофосфат (ФдУМФ) и 5-фторуридина трифосфат (ФУТФ). Эти метаболиты повреждают клетки посредством двух различных механизмов. Во-первых, ФдУМФ и фолатный кофактор N 5-10 -метилентетрагидрофолат связываются с тимидилатсинтазой с образованием ковалентно связанного третичного комплекса. Это связывание подавляет образование тимидилата из урацила. Тимидилат является необходимым предшественником тимидина трифосфата, который в свою очередь, крайне важен для синтеза ДНК, так что недостаток этого вещества может привести к угнетению клеточного деления. Во-вторых, в процессе синтеза РНК транскрипционные ферменты ядра могут ошибочно включить в нее ФУТФ вместо уридина трифосфата (УТФ). Эта метаболическая "ошибка" нарушает воспроизведение РНК и синтез белка.

Фармакокинетика

Всасывание

После приема препарата внутрь капецитабин быстро и полностью абсорбируется из ЖКТ, после этого происходит его трансформация в метаболиты - 5"-дезокси-5-фторцитидин (5"-ДФЦТ) и 5"-дезокси-5-фторуридин (5"-ДФУР). Одновременный прием пищи уменьшает скорость всасывания капецитабина, однако незначительно влияет на величину AUC 5"-ДФУР и следующего метаболита - 5-ФУ.

При назначении препарата после приема пищи в дозе 1250 мг/м 2 на 14-й день C max капецитабина, 5"-ДФЦТ, 5"-ДФУР, 5-ФУ и ФБАЛ (α-фтор-β-аланина) составили соответственно 4.47, 3.05, 12.1, 0.95 и 5.46 мкг/мл. Время достижения C max составляло 1.50, 2.00, 2.00, 2.00 и 3.34 ч, а AUC - 7.75, 7.24, 24.6, 2.03 и 36.3 мкг×ч/мл соответственно.

Распределение

Капецитабин, 5"-ДФЦТ, 5"-ДФУР и 5-ФУ связываются с белками (главным образом, с альбумином) соответственно на 54%, 10%, 62% и 10%.

Метаболизм

Метаболизируется в печени под воздействием карбоксилэстеразы до метаболита 5"-ДФЦТ, который затем трансформируется в 5"-ДФУР под действием цитидиндезаминазы, находящейся, в основном, в печени и опухолевых тканях.

AUC для 5-ФУ в 6-22 раза меньше, чем после в/в струйного введения 5-ФУ в дозе 600 мг/м 2 . Метаболиты капецитабина становятся цитотоксичными только после превращения в 5-ФУ и анаболиты 5-ФУ. Далее 5-ФУ катаболизируется с образованием неактивных метаболитов - дигидро-5-фторурацила (ФУН 2), 5-фторуреидопропионовой кислоты (ФУПК) и α-фтор-β-аланина (ФБАЛ); этот процесс происходит под воздействием дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД), активность которой ограничивает скорость реакции.

Выведение

T 1/2 капецитабина, 5"-ДФЦТ, 5"-ДФУР, 5-ФУ и ФБАЛ составляет соответственно 0.85, 1.11, 0.66, 0.76 и 3.23 ч. Фармакокинетические параметры капецитабина, 5"-ДФЦТ и 5"-ДФУР на 1-й и 14-й день не отличались. AUC 5-ФУ увеличивается к 14-ому дню на 30-35%, и больше не возрастает. В диапазоне терапевтических доз фармакокинетические параметры капецитабина и его метаболитов, за исключением 5-ФУ, носят дозозависимый характер.

Выводится с мочой - 95.5%, с калом - 2.6%. Основным метаболитом в моче является ФБАЛ, на который приходится 57% принятой дозы. Около 3% принятой дозы выводится с мочой в неизмененном виде.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Пол, наличие или отсутствие метастазов в печень до начала лечения, индекс Карновского, концентрация общего билирубина, сывороточного альбумина, активность АЛТ и АСТ у больных раком толстой кишки не оказывали достоверного влияния на фармакокинетику 5"-ДФУР, 5-ФУ и ФБАЛ.

У пациентов с легкой и умеренной степенью нарушений функции печени, обусловленных метастазами, клинически значимого изменения фармакокинетики капецитабина не происходит. Данные по фармакокинетике у больных с тяжелым нарушением функции печени отсутствуют.

При различной степени (от легкой до тяжелой) почечной недостаточности фармакокинетика неизмененного препарата и 5-ФУ не зависит от КК. КК влияет на величину AUC 5"-ДФУР (увеличение AUC на 35% - при снижении КК на 50%) и ФБАЛ (увеличение AUC на 114% при снижении КК на 50%). ФБАЛ - метаболит, не обладающий антипролиферативной активностью. 5"-ДФУР - непосредственный предшественник 5-ФУ.

Возраст не влияет на фармакокинетику 5"-ДФУР и 5-ФУ. AUC ФБАЛ увеличивалась у пациентов в возрасте 65 лет и старше (увеличение возраста на 20% сопровождалось увеличением AUC ФБАЛ на 15%), что, вероятно, обусловлено изменением функции почек.

Фармакокинетика у пациентов негроидной расы не отличалась от таковой у пациентов европеоидной расы.

Показания к применению

Рак молочной железы:

• в комбинации с доцетакселом - для лечения местно-распространенного рака молочной железы (РМЖ) после неэффективной химиотерапии, включавшей антрациклины;
• в виде монотерапии для лечения местно-распространенного или метастазирующего РМЖ (мРМЖ) после неэффективной химиотерапии, включавшей таксаны и антрациклины, или при наличии противопоказаний к лечению антрациклинами.

Колоректальный рак:

• в качестве адъювантного лечения колоректального рака (КРР);
• в виде монотерапии и в составе комбинированной терапии для лечения больных метастазирующим колоректальным раком.

Рак желудка:

• для лечения распространенного рака желудка в качестве терапии первой линии.

Режим дозирования

Таблетки Кселода принимают внутрь, через 30 мин после еды, запивая водой.

В комбинации с доцетакселом

В комбинации с доцетакселом Кселода назначается в дозе 1250 мг/м 2 2 раза/сут в течение 2 недель с последующим перерывом 7 дней. Доцетаксел вводят в дозе 75 мг/м 2 в виде часовой в/в инфузии 1 раз в 3 недели. Премедикация проводится в соответствии с инструкцией по применению доцетаксела перед введением доцетаксела с Кселодой.

В комбинации с цисплатином

В комбинации с цисплатином Кселода назначается в дозе 1000 мг/м 2 2 раза/сут в течение 2 недель с последующим недельным перерывом. Цисплатин вводят в дозе 80 мг/м 2 в 1-й день цикла в виде 2-часовой в/в инфузии 1 раз в 3 недели. Первая доза Кселоды принимается вечером 1-го дня, последняя – утром 15-го дня цикла.

Премедикацию для поддержания адекватного уровня гидратации и антиэметическую профилактику проводят в соответствии с инструкцией по применению цисплатина до начала введения в комбинации с препаратом Кселода.

В комбинации с оксалиплатином и бевацизумабом

В комбинации с оксалиплатином и бевацизумабом Кселода назначается в дозе 1000 мг/м 2 2 раза/сут в течение 2 недель с последующим перерывом в течение 7 дней. Первая доза препарата Кселода принимается вечером 1-го дня, последняя – утром 15-го дня. Бевацизумаб вводят 1 раз в 3 недели, в 1-й день 3-недельного цикла в дозе 7.5 мг/кг массы тела в виде в/в инфузии на протяжении 30-90 мин, затем вводят оксалиплатин в дозе 130 мг/м 2 поверхности тела в виде 2-часовой в/в инфузии.

Премедикацию для поддержания адекватного уровня гидратации и антиэметическую профилактику проводят в соответствии с инструкцией по применению оксалиплатина до начала введения в комбинации с препаратом Кселода.

Доза препарата Кселода рассчитывается в зависимости от площади поверхности тела. Приведенные ниже таблицы 1 и 2 показывают стандартные и уменьшенные дозы препарата Кселода, рассчитанные на 1250 мг/м 2 или 1000 мг/м 2 поверхности тела.

Таблица 1. Стандартные и уменьшенные дозы препарата Кселода, рассчитанные на 1250 мг/м 2 поверхности тела.

	Доза 1250 мг/м 2 (2 раза/сут)
	Полная доза 1250 мг/м 2			75% дозы 950 мг/м 2	50% дозы 625 мг/м 2
Площадь поверхности тела (м 2)	Доза на прием (мг)*	150 мг	500 мг	Доза на 1 прием (мг)	Доза на 1 прием (мг)
≤1.26	1500	-	3	1150	800
1.27-1.38	1650	1	3	1300	800
1.39-1.52	1800	2	3	1450	950
1.53-1.66	2000	-	4	1500	1000
1.67-1.78	2150	1	4	1650	1000
1.79-1.92	2300	2	4	1800	1150
1.93-2.06	2500	-	5	1950	1300
2.07-2.18	2650	1	5	2000	1300
≥2.19	2800	2	5	2150	1450

Таблица 2. Стандартные и уменьшенные дозы препарата Кселода, рассчитанные на 1000 мг/м 2 поверхности тела.

	Доза 1000 мг/м 2 (2 раза/сут)
	Полная доза 1000 мг/м 2	Количество таблеток 150 мг и/или 500 мг на 1 прием (утром и вечером)		75% дозы 750 мг/м 2	50% дозы 500 мг/м 2
Площадь поверхности тела (м 2)	Доза на прием (мг)*	150 мг	500 мг	Доза на 1 прием (мг)	Доза на 1 прием (мг)
≤1.26	1150	1	2	800	600
1.27-1.38	1300	2	2	1000	600
1.39-1.52	1450	3	2	1100	750
1.53-1.66	1600	4	2	1200	800
1.67-1.78	1750	5	2	1300	800
1.79-1.92	1800	2	3	1400	900
1.93-2.06	2000	-	4	1500	1000
2.07-2.18	2150	1	4	1600	1050
≥2.19	2300	2	4	1750	1100

Коррекция дозы в процессе лечения

Общие правила

Явления токсичности при лечении препаратом Кселода можно устранить при помощи симптоматической терапии и/или изменения дозы препарата Кселода (прервав лечение или уменьшив дозу препарата). Если однажды пришлось уменьшить дозу препарата Кселода, то в последующем ее не следует повышать.

В ситуациях, когда лечащий врач считает, что симптомы токсичности не представляют угрозу для жизни пациента, или их степень не тяжелая, лечение препаратом Кселода можно возобновить в начальной дозе, не прерывая лечения.

При токсичности 1 степени корректировать дозу не следует. При токсичности 2 и 3 степени прием Кселоды следует приостановить. После разрешения нежелательных явлений или уменьшения их выраженности до 1 степени, прием препарата Кселода можно возобновить в полной дозе, или скорректировав ее в соответствии с рекомендациями, приведенными в таблице 3. При развитии признаков токсичности 4 степени лечение следует прекратить или временно прервать до купирования или уменьшения тяжести симптоматики до 1 степени, после чего применение препарата можно возобновить в дозе, составляющей 50% от прежней. Если из-за токсических явлений было пропущено несколько приемов препарата Кселода, то эти дозы не восполняют, а просто продолжают запланированные циклы терапии (Таблица 3).

Степень токсичности в соответствии с критериями*	Изменения дозы во время цикла лечения	Коррекция дозы на следующий цикл (5 от начальной дозы)
Степень 1	Поддерживать дозу	Поддерживать дозу
Степень 2
1-й раз		100%
2-й раз		75%
3-й раз		50%
4-й раз	Прекратить лечение совсем	Не применимо
Степень 3
1-й раз	Приостановить лечение до исчезновения симптомов или уменьшения тяжести до степени 1	75%
2-й раз		50%
3-й раз	Прекратить лечение совсем	Не применимо
Степень 4
1-й раз	Прекратить лечение или, если лечащий врач считает, что это в интересах больного, возобновить после исчезновения симптомов или уменьшения тяжести до степени 1	50%
2-й раз	Прекратить лечение совсем	Не применимо

(*) – классификация Канадской группы по клиническим исследованиям Национального Института Рака критериев общей токсичности (версия 1) или классификация общей терминологии критериев побочных явлений Программы Оценки Терапии Рака Национального Института Рака, США (версия 3). Для ладонно-подошвенного синдрома и гипербилирубинемии см. раздел "Особые указания".

Стандартная комбинированная терапия

Модификацию дозы при токсичности, которая развилась при комбинированном лечении, следует проводить в соответствии с рекомендациями в таблице 3 и инструкцией по медицинскому применению препаратов, которые использовали в комбинации с препаратом Кселода.

В начале цикла. Если необходимо задержать введение препарата Кселода или другого препарата химиотерапевтического режима, следует задержать введение всех препаратов, входящих в схему лечения, пока состояние пациента не будет удовлетворять критериям, позволяющим начать лечение препаратом Кселода и другими препаратами выбранной комбинации.

Во время цикла. Если во время проведения цикла комбинированной химиотерапии появились признаки токсичности, которые лечащий врач расценивает как не ассоциированные с препаратом Кселода (например, нейротоксичность, ототоксичность, сенсорная невропатия, задержка жидкости, в т.ч. плевральный или перикардиальный выпот, асцит, а также кровотечение, перфорация желудка или кишечника, протеинурия, артериальная гипертензия), то прием препарата Кселода следует продолжать, а дозу другого препарата корректировать в соответствии с инструкцией по его применению.

Если другой препарат (или препараты) должен быть отменен по причине токсичности, то лечение препаратом Кселода можно продолжать, когда состояние больного будет удовлетворительным, чтобы продолжить прием препарата.

Гематология: лечение препаратом Кселода не следует начинать, если у пациента содержание нейтрофилов <1.5×10 9 /л и/или содержание тромбоцитов <100×10 9 /л. Если при внеплановом лабораторном исследовании во время курса химиотерапии обнаружена гематологическая токсичность 3 или 4 степени, прием препарата Кселода следует прервать.

У пациентов с печеночной недостаточностью легкой или средней тяжести вследствие метастатического поражения печени нет необходимости уменьшать дозу в начале лечения. Однако они нуждаются в тщательном наблюдении на протяжении лечения. Пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью в исследование не включали.

Пациентам с почечной недостаточностью средней степени тяжести (КК 30-50 мл/мин) в начале лечения необходимо уменьшить дозу до 75% от 1250 мг/м 2 . Пациенты с почечной недостаточностью легкой степени (КК 51-80 мл/мин) не нуждаются в снижении дозы.

Если у пациента появились нежелательные явления 2-4 степени токсичности, следует принять незамедлительные меры по тщательному наблюдению за его состоянием, при необходимости – отмене лечения и дальнейшей корректировке дозы в соответствии с рекомендациями в таблице 3. Если в процессе лечения КК уменьшился ниже 30 мл/мин , прием препарата Кселода следует прекратить. Рекомендации по коррекции дозы у пациентов с почечной недостаточностью средней тяжести относятся как для проведения монотерапии препаратом Кселода, так и для комбинированных схем. Расчет суточной дозы представлен в таблицах 1 и 2.

У пациентов пожилого возраста при монотерапии препаратом Кселода коррекция дозы не требуется. Однако у пациентов старше 80 лет чаще возникают побочные явления 3 и 4 степени токсичности, чем у лиц более молодого возраста. При комбинированном лечении у пожилых людей (старше 65 лет) побочные реакции 3 и 4 степени токсичности, требующие отмены препарата Кселода, возникают чаще, чем у более молодых. Рекомендуется тщательное наблюдение за пациентами пожилого возраста. При лечении препартом Кселода в комбинации с доцетакселом более высокая частота побочных реакций 3 и 4 степени токсичности и серьезных нежелательных явлений, достоверно связанных с лечением, была отмечена в группе пациентов старше 60 лет, по сравнению с более молодыми. Поэтому пациентам старше 60 лет , при комбинации препарата Кселода с доцетакселом, требуется снижение начальной дозы до 75% (950 мг/м 2 2 раза/сут). Расчет дозы представлен в таблице 2.

Побочное действие

Применение при беременности и кормлении грудью

Если Кселоду применяют при беременности, или беременность наступила во время приема препарата, то пациентку следует проинформировать о потенциальной опасности для плода.

Женщины детородного возраста должны использовать надежные средства контрацепции и избегать беременности во время терапии Кселодой.

В период применения препарата Кселода грудное вскармливание следует прекратить.

Применение при нарушениях функции печени

У больных с метастазами в печень и легким или умеренным нарушением функции печени изменять начальную дозу не требуется. Однако, этих больных следует тщательно наблюдать. У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью препарат не изучался.

Применение при нарушениях функции почек

У больных с исходной почечной недостаточностью средней степени тяжести (КК 30-50 мл/мин) рекомендуется уменьшить начальную дозу до 75% от стандартной. У больных с почечной недостаточностью легкой степени тяжести (КК 51-80 мл/мин) коррекция начальной дозы не требуется. Если при последующей коррекции дозы в соответствии с вышеприведенной таблицей отмечаются нежелательные явления 2, 3 или 4 степени токсичности, необходимы временная отмена препарата и тщательный мониторинг состояния пациента. Рекомендации по коррекции дозы при умеренной почечной недостаточности относятся как к монотерапии, так и к комбинированной терапии капецитабином.

Противопоказан при почечной недостаточности тяжелой степени (КК менее 30 мл/мин).

Применение у пожилых пациентов

У пациентов пожилого возраста при монотерапии препаратом Кселода коррекция дозы не требуется. Однако у пациентов старше 80 лет чаще возникают побочные явления 3 и 4 степени токсичности, чем у лиц более молодого возраста. При комбинированном лечении у пожилых людей (старше 65 лет) побочные реакции 3 и 4 степени, требующие отмены препарата Кселода, возникают чаще, чем у более молодых. Рекомендуется тщательное наблюдение за пациентами пожилого возраста.

Особые указания

Кселода может вызывать диарею, иногда тяжелой степени. Больных с тяжелой диареей следует тщательно наблюдать, в случае дегидратации произвести заместительную терапию по восстановлению водного и электролитного баланса. Как можно раньше назначить соответствующие препараты (лоперамид). Если необходимо, снизить дозу.

Следует предупреждать обезвоживание, или проводить лечение как можно раньше, в случае его возникновения. Больные с анорексией, астенией, тошнотой и рвотой или диареей больше подвержены дегидратации. Прием препарата Кселода надо немедленно приостановить при обезвоживании степени 2 (или выше). До тех пор, пока не восстановлен водный баланс и не устранены любые причины тромбообразования, лечение не следует возобновлять. При необходимости скорригировать дозу относительно побочных явлений, связанных с повышением свертываемости крови.

Спектр кардиотоксичности препарата Кселода аналогичен другим фторпиримидинам. Он включает изменения на ЭКГ, инфаркт миокарда, стенокардию, аритмии, остановку сердца и сердечную недостаточность. Эти нежелательные явления более характерны для пациентов, страдающих ИБС.

В редких случаях отмечаются тяжелые непредвиденные проявления токсичности, характерные для 5-ФУ (такие как стоматит, диарея, нейтропения и нейротоксичность), которые относят к недостаточной активности ДПД. Нельзя исключить связь между низким уровнем ДПД и более выраженной, потенциально фатальной, токсичностью 5-ФУ.

Проявлением кожной токсичности является развитие ладонно-подошвенного синдрома 1-3 степени тяжести (синонимы:

• ладонно-подошвенная эритродизестезия или акральная эритема, вызванная химиотерапией). Время до развития от 11 до 360 дней, в среднем 79 дней.

Ладонно-подошвенный синдром 1 степени не нарушает повседневной активности больного и проявляется онемением, дизестезиями и парестезиями, покалыванием или покраснением ладоней и/или подошв, дискомфортом.

Ладонно-подошвенный синдром 2 степени проявляется болезненным покраснением и отеком кистей и/или стоп, причем вызываемый этими симптомами дискомфорт нарушает повседневную активность пациента.

Ладонно-подошвенный синдром 3 степени характеризуется влажной десквамацией, изъязвлением, образованием пузырей и резкими болями в кистях и/или стопах, вызывающими сильный дискомфорт у пациента, при котором невозможны любые виды повседневной активности.

При развитии ладонно-подошвенного синдрома 2 или 3 степени применение препарата Кселода нужно приостановить до исчезновения симптомов или их уменьшения до 1 степени; при исходной 3 степени синдрома последующие дозы капецитабина нужно уменьшить (табл. 3). При комбинации препарата Кселода с цисплатином, в случае развития ладонно-подошвенного синдрома, не рекомендуется назначение витамина В 6 (пиридоксина) для его симптоматического лечения или профилактики, т.к. это может повлиять на эффективность цисплатина.

При лечении препаратом Кселода возможно повышение концентрации билирубина в крови. Если уровень билирубина более, чем в 3 раза, а активность печеночных трансаминаз (АЛТ, АСТ) более, чем в 2.5 раза превышает ВГН, прием препарата Кселода следует приостановить. Его можно возобновить при снижении уровня билирубина и активности печеночных трансаминаз ниже указанных пределов.

При изучении лекарственного взаимодействия препарата Кселода показано, что одновременный прием одиночной дозы варфарина приводит к повышению экспозиции к варфарину (AUC +57%). Это относят за счет подавления капецитабином изофермента 2С9 цитохрома Р450. У больных, одновременно принимающих капецитабин и пероральные антикоагулянты – производные кумарина, необходимо тщательно контролировать показатели свертываемости (протромбиновое время) и соответствующим образом корректировать дозу антикоагулянта.

Пациентам, принимающим препарат Кселода, требуется тщательное наблюдение для выявления признаков токсичности. Большинство нежелательных явлений обратимы и не требуют отмены лечения, но при этом может потребоваться приостановка лечения или снижение дозы.

Среди больных мКРР в возрасте 60-79 лет, получавших препарат Кселода в виде монотерапии, частота побочных эффектов со стороны ЖКТ была такой же, как и в общей популяции. В группе пациентов 80 лет и старше частота обратимых побочных эффектов со стороны ЖКТ 3 и 4 степени (в т.ч. диарея, тошнота и рвота) была чаще. При комбинированном лечении у пожилых людей (старше 65 лет) побочные реакции 3 и 4 степени, требующие отмены препарата Кселода, возникают чаще, чем у более молодых. При лечении препаратом Кселода в комбинации с доцетакселом более высокая частота побочных реакций 3 и 4 степени и серьезных нежелательных явлений, достоверно связанных с лечением, была отмечена в группе пациентов старше 60 лет, по сравнению с более молодыми.

Врачи должны соблюдать осторожность при назначении препарата Кселода пациентам с нарушением функции почек. Опыт применения 5-ФУ показывает, что связанные с лечением нежелательные реакции 3 и 4 степени чаще возникают у пациентов с почечной недостаточностью средней тяжести (КК 30-50 мл/мин).

Пациенты с печеночной недостаточностью нуждаются в тщательном наблюдении при лечении препаратом Кселода. Влияние нарушений функции печени, не связанных с метастазами рака в печень, или тяжелой печеночной недостаточности на фармакодинамику препарата Кселода не известно.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Следует учитывать возможность развития побочных эффектов, которые могут нарушить способность к выполнению работ, требующих концентрации внимания и скорости психомоторных реакций.

Передозировка

Симптомы острой передозировки:

• тошнота, рвота, диарея, мукозит, раздражение ЖКТ и кровотечение, угнетение костномозгового кроветворения.

Лечение: стандартные лечебные и поддерживающие медицинские мероприятия, направленные на коррекцию клинических симптомов и предупреждение их осложнений.

Лекарственное взаимодействие

У пациентов, принимавших препарат Кселода одновременно с антикоагулянтами из группы производных кумарина, такими как варфарин или фенопрокумон, отмечались изменения параметров коагуляции и/или кровотечения. Они возникали в период от нескольких дней до нескольких месяцев от начала приема препарата Кселода. При изучении лекарственного взаимодействия препарата Кселода показано, что одновременный прием однократной дозы варфарина 20 мг приводит к повышению AUC варфарина на 57% и повышению МНО на 91%. У пациентов, одновременно принимающих капецитабин и пероральные антикоагулянты – производные кумарина, необходимо тщательно контролировать показатели свертываемости (протромбиновое время) и соответствующим образом корректировать дозу антикоагулянта.

Специальных исследований по изучению взаимодействия капецитабина и препаратов, которые метаболизируются при участии изофермента 2С9 цитохрома P450, не проводилось. Поэтому совместное назначение с препаратом Кселода требует осторожности.

При одновременном применении препарата Кселода с фенитоином наблюдается повышение его концентрации в плазме крови. Механизм этого взаимодействия можно объяснить тем, что капецитабин подавляет изофермент 2С9 цитохрома P450. В случае одновременного приема необходимо контролировать концентрацию фенитоина в плазме крови.

Влияние антацидов, содержащих гидроксиды алюминия и магния, заключалось в небольшом повышении концентрации капецитабина и одного метаболита (5"-ДФЦР) в плазме; на три основных метаболита (5"-ДФУР, 5-ФУ и ФБАЛ) они не влияли.

Лейковорин не влияет на фармакокинетику препарата Кселода и его метаболитов, что подтверждено в исследовании фармакокинетики капецитабина при одновременном приеме с лейковорином у онкологических больных. Однако лейковорин влияет на фармакодинамику препарата Кселода, и ее токсичность может усиливаться в присутствии лейковорина.

Клинически значимое взаимодействие между соривудином и 5-ФУ, возникающее из-за подавления ДПД соривудином, ведет к потенциально фатальному усилению токсичности фторпиримидинов. Поэтому препарат Кселода нельзя принимать одновременно с соривудином или его химическими аналогами, такими как бривудин.

При комбинированной терапии капецитабином и оксалиплатином с бевацизумабом, или без него, не наблюдалось изменений фармакокинетики капецитабина и его метаболитов, свободной или связанной платины.

Не наблюдалось клинически значимого действия бевацизумаба на параметры фармакокинетики капецитабина и его метаболитов.

Во всех клинических исследованиях больные принимали препарат Кселода в течение 30 мин после еды. Т.к. все данные по безопасности и эффективности получены от участников исследования, принимавших препарат Кселода после еды, это рекомендуется и для других пациентов.

В разделе «каталог лекарств» представлена полная база лекарственных средств. Просим оставлять свое мнение об эффективности препарата Кселода, инструкция к которому приведена ниже. Ваши отзывы могут быть полезны другим пользователям.

Производители: Productos Roche S.A.

Действующие вещества

• Капецитабин

Класс заболеваний

• Злокачественное новообразование желудка
• Злокачественное новообразование ободочной кишки
• Злокачественное новообразование ректосигмоидного соединения
• Злокачественное новообразование прямой кишки
• Злокачественное новообразование молочной железы

Клинико-фармакологическая группа

• Не указано. См. инструкцию

Фармакологическое действия

• Противоопухолевое

Фармакологическая группа

• Антиметаболиты

Показания к применению препарата Кселода

комбинированная терапия с доцетакселом местно-распространенного или метастатического рака молочной железы при неэффективности химиотерапии, включающей препарат антрациклинового ряда;

Монотерапия местно-распространенного или метастатического рака молочной железы при неэффективности химиотерапии таксанами или препаратами антрациклинового ряда, или при наличии противопоказаний к терапии антрациклинами;

Адъювантная терапия рака толстой кишки;

Терапия первой линии метастатического колоректального рака;

Терапия первой линии распространенного рака желудка.

Форма выпуска препарата Кселода

таблетки, покрытые пленочной оболочкой 150 мг; флакон (флакончик) полиэтиленовый 60, пачка картонная 1;

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 150 мг; флакон (флакончик) полиэтиленовый 60, пачка картонная 1;

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 150 мг; блистер 10, пачка картонная 6;

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 500 мг; флакон (флакончик) полиэтиленовый 120, пачка картонная 1;

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 500 мг; блистер 10, пачка картонная 12;

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 500 мг; блистер 10, пачка картонная 12;

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 150 мг; блистер 10, пачка картонная 6;

Фармакодинамика

Капецитабин - производное фторпиримидина карбамата, пероральный цитостатик, активирующийся в ткани опухоли и оказывающий на нее селективное цитотоксическое действие. In vitro капецитабин не обладает цитотоксическим эффектом, in vivo превращается в 5-ФУ, который подвергается дальнейшему метаболизму. Образование 5-ФУ происходит преимущественно в ткани опухоли под действием опухолевого ангиогенного фактора - дТдФазы, что сводит к минимуму системное воздействие 5-ФУ на здоровые ткани организма.

Последовательная ферментная биотрансформация капецитабина в 5-ФУ создает более высокие концентрации препарата в тканях опухоли, чем в окружающих здоровых тканях. После перорального назначения капецитабина больным раком толстой кишки концентрация 5-ФУ в ткани опухоли больше его концентрации в прилежащих здоровых тканях в 3,2 раза. Соотношение концентраций 5-ФУ в ткани опухоли и плазме - 21,4, соотношение его концентрации в здоровых тканях и в плазме - 8,9. Активность тимидинфосфорилазы в первичной колоректальной опухоли в 4 раза выше, чем в прилежащих здоровых тканях.

В опухолeвых клетках у больных раком молочной железы, желудка, толстой кишки, шейки матки и яичников, содержится больше тимидинфосфорилазы, способной превращать 5"-ДФУР в 5-ФУ, чем в соответствующих здоровых тканях.

Как здоровые, так и опухолевые клетки метаболизируют 5-ФУ в 5-фтор-2-дезоксиуридина монофосфат (ФдУМФ) и 5-фторуридина трифосфат (ФУТФ). Эти метаболиты повреждают клетки посредством двух различных механизмов. Во-первых, ФдУМФ и фолатный кофактор N5–10-метилентетрагидрофолат связываются с тимидилатсинтетазой (ТС) с образованием ковалентно связанного третичного комплекса. Это связывание подавляет образование тимидилата из урацила. Тимидилат является необходимым предшественником тимидина трифосфата, который, в свою очередь, крайне важен для синтеза ДНК, так что недостаток этого вещества может привести к угнетению клеточного деления. Во-вторых, в процессе синтеза РНК транскрипционные ферменты ядра могут ошибочно включить в нее ФУТФ вместо уридина трифосфата (УТФ). Эта метаболическая «ошибка» нарушает процессинг РНК и синтез белка.

Фармакокинетика

Всасывание

После приема внутрь капецитабин всасывается быстро и полностью, после чего происходит его трансформация в метаболиты - 5"-дезокси-5-фторцитидин (5"-ДФЦТ) и 5"-дезокси-5-фторуридин (5"-ДФУР). Пища уменьшает скорость всасывания капецитабина, однако на величину AUC 5"-ДФУР и следующего метаболита, 5-фторурацил (5-ФУ), влияет незначительно. При назначении препарата после приема пищи в дозе 1250 мг/м2 на 14-й день Сmax капецитабина, 5"-ДФЦТ, 5"-ДФУР, 5-ФУ и?-фтор-?-аланин (ФБАЛ) составили соответственно 4,47; 3,05; 12,1; 0,95 и 5,46 мкг/мл. Время достижения максимальной концентрации (Tmax) равнялось 1,50; 2,00; 2,00; 2,00 и 3,34 ч, а AUC - 7,75; 7,24; 24,6; 2,03 и 36,3 мкг?ч/мл, соответственно.

Связь с белками

Для капецитабина, 5"-ДФЦТ, 5"-ДФУР и 5-ФУ связь с белками (главным образом с альбумином) составляет 54, 10, 62 и 10%, соответственно.

Метаболизм

Метаболизируется в печени под воздействием карбоксилэстеразы до метаболита 5"-ДФЦТ, который затем трансформируется в 5"-ДФУР под действием цитидиндезаминазы, находящейся, в основном, в печени и опухолевых тканях. Дальнейшая трансформация до активного цитотоксического метаболита 5-ФУ происходит преимущественно в ткани опухоли под действием опухолевого ангиогенного фактора - тимидинфосфорилазы (дТдФазы). Концентрации 5-ФУ и его активных фосфорилированных анаболитов в опухоли значительно превышает уровни в здоровых тканях, благодаря чему обеспечивается относительная селективность цитотоксического эффекта.

AUC для 5-ФУ в 6–22 раза меньше, чем после в/в струйного введения 5-ФУ в дозе 600 мг/м2. Метаболиты капецитабина становятся цитотоксичными только после превращения в 5-ФУ и анаболиты 5-ФУ. Далее 5-ФУ катаболизируется с образованием неактивных метаболитов - дигидро-5-фторурацила (ФУН2), 5-фторуреидопропионовой кислоты (ФУПК) и ФБАЛ; этот процесс происходит под воздействием дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД), активность которой ограничивает скорость реакции.

Выведение

T1/2 капецитабина, 5"-ДФЦТ, 5"-ДФУР, 5-ФУ и ФБАЛ составляет соответственно, 0,85; 1,11; 0,66; 0,76 и 3,23 ч. Фармакокинетические параметры капецитабина, 5"-ДФЦТ и 5"-ДФУР на 1-й и 14-й день одинаковы. AUC 5-ФУ увеличивается к 14-му дню на 30–35%, и больше не возрастает (22-й день). В диапазоне терапевтических доз фармакокинетические параметры капецитабина и его метаболитов, за исключением 5-ФУ, носят дозозависимый характер. Экскреция с мочой - 95,5%, с калом - 2,6%. Основным метаболитом в моче является ФБАЛ, на который приходится 57% принятой дозы. Около 3% принятой дозы выводится с мочой в неизмененном виде.

Фармакокинетика в особых клинических группах

Пол, наличие или отсутствие метастазов в печень до начала лечения, индекс общего состояния пациента, концентрация общего билирубина, сывороточного альбумина, активность АЛТ и АСТ у больных раком толстой кишки не оказывали достоверного влияния на фармакокинетику 5"-ДФУР, 5-ФУ и ФБАЛ.

Больные с метастатическим поражением печени. У больных с легкой и умеренной степенью нарушения функции печени, обусловленного метастазами, клинически значимого изменения фармакокинетики капецитабина не происходит. Данные по фармакокинетике у больных с тяжелым нарушением функции печени отсутствуют.

Больные с нарушением функции почек. При различной степени (от легкой до тяжелой) почечной недостаточности фармакокинетика неизмененного препарата и 5-ФУ не зависит от клиренса креатинина. Клиренс креатинина влияет на величину AUC 5"-ДФУР - непосредственный предшественник 5-ФУ (увеличение AUC на 35% при снижении Cl креатинина на 50%) и ФБАЛ - метаболит, не обладающий антипролиферативной активностью (увеличение AUC на 114% при снижении Cl креатинина на 50%).

Пожилой возраст. Возраст не влияет на фармакокинетику 5"-ДФУР и 5-ФУ. AUC ФБАЛ увеличивалась у больных в возрасте 65 лет и старше (увеличение возраста на 20% сопровождалось увеличением AUC ФБАЛ на 15%), что, вероятно, обусловлено изменением функции почек.

Раса. Фармакокинетика у больных негроидной расы не отличалась от таковой у больных европеоидной расы.

Использование препарата Кселода во время беременности

Если Кселоду применяют при беременности, или беременность наступила во время приема препарата, то пациентку следует проинформировать о потенциальной опасности для плода.
Женщины детородного возраста должны использовать надежные средства контрацепции и избегать беременности во время терапии Кселодой.
В период применения препарата Кселода грудное вскармливание следует прекратить.

Использование препарата Кселода при нарушением функции почек

У больных с исходной почечной недостаточностью средней степени тяжести (КК 30-50 мл/мин) рекомендуется уменьшить начальную дозу до 75% от стандартной. У больных с почечной недостаточностью легкой степени тяжести (КК 51-80 мл/мин) коррекция начальной дозы не требуется. Если при последующей коррекции дозы в соответствии с вышеприведенной таблицей отмечаются нежелательные явления 2, 3 или 4 степени токсичности, необходимы временная отмена препарата и тщательный мониторинг состояния пациента. Рекомендации по коррекции дозы при умеренной почечной недостаточности относятся как к монотерапии, так и к комбинированной терапии капецитабином.
Противопоказан при почечной недостаточности тяжелой степени (КК менее 30 мл/мин).

Другие особые случаи при приеме препарата Кселода

У больных с метастазами в печень и легким или умеренным нарушением функции печени изменять начальную дозу не требуется. Однако, этих больных следует тщательно наблюдать. У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью препарат не изучался.

Противопоказания к применению

гиперчувствительность к капецитабину и другим производным фторпиримидина или любым компонентам препарата;

Установленный дефицит ДПД (дигидропиримидиндегидрогеназы) как и для других фторпиримидинов;

Одновременный прием соривудина или его структурных аналогов, типа бривудина;

Тяжелая почечная недостаточность (Cl креатинина ниже 30 мл/мин);

Беременность и период кормления грудью;

Возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения не установлены);

Наличие противопоказаний для других компонентов комбинированной терапии.

С осторожностью:

Почечная или печеночная недостаточность;

Возраст старше 60 лет;

При одновременном применении с пероральными антикоагулянтами кумаринового ряда.

Побочные действия

Наиболее частые побочные действия (?10%): диарея, стоматит, тошнота, рвота, ладонно-подошвенный синдром, повышенная утомляемость, слабость, заторможенность, сонливость.

Со стороны системы пищеварения: диарея, рвота, стоматит (в т.ч. язвенный), отсутствие аппетита, снижение аппетита, абдоминальные боли, боли в эпигастрии, запор, сухость во рту, диспепсия, кандидоз полости рта; менее чем в 5% случаев - вздутие живота, эзофагит, гастрит, дуоденит, колит, икота, желудочно-кишечное кровотечение, единичные случаи печеночной недостаточности и холестатического гепатита; их причинная связь с применением капецитабина не установлена.

Со стороны кожи и кожных придатков: ладонно-подошвенный синдром (парестезии, отек, гиперемия, шелушение кожи, образование волдырей), дерматит, сухость кожи, эритематозная сыпь, эритема, алопеция, зуд, очаговое шелушение, гиперпигментация кожи, нарушение структуры и обесцвечивание ногтей, онихолизис; менее чем в 5% случаев - реакции фотосенсибилизации, синдром, напоминающий лучевой дерматит, трещины кожи.

Со стороны нервной системы: головная боль, нарушение сна (выраженная сонливость, бессонница), парестезии, головокружение, периферическая невропатия; менее чем в 5% случаев - спутанность сознания, энцефалопатия, мозжечковая симптоматика (атаксия, дизартрия, нарушение равновесия и координации), депрессия.

Со стороны органов чувств: усиление слезоотделения, конъюнктивит, нарушение вкуса; очень редко - стеноз слезно-носового канала.

Со стороны дыхательной системы: боль в горле, одышка, кашель, носовое кровотечение, дисфония.

Со стороны костно-мышечной системы: артралгия, миалгия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: отеки нижних конечностей; менее чем в 5% случаев - кардиалгия, стенокардия, кардиомиопатия, ишемия миокарда, инфаркт миокарда, сердечная недостаточность, внезапная смерть, тахикардия, наджелудочковые аритмии, включая фибрилляцию предсердий, желудочковые экстрасистолы.

Со стороны системы кроветворения: анемия, нейтропения, гранулоцитопения, лимфоцитопения, тромбоцитопения; менее чем в 5% случаев - панцитопения.

Инфекции: менее чем в 5% случаев - инфекционные осложнения на фоне миелосупрессии, ослабление иммунитета и нарушение целостности слизистых оболочек, местные и системные (бактериальные, вирусные и грибковые) инфекции, возможно с фатальным исходом, сепсис.

Изменения лабораторных показателей: вне зависимости от их связи с приемом капецитабина - гипербилирубинемия, повышение активности АЛТ/АСТ, гиперкреатининемия, повышение активности ЩФ, гипергликемия, гипо- или гиперкальциемия, гипоальбуминемия, гипонатриемия, гипокалиемия.

Прочие: лихорадка; повышенная утомляемость; слабость; дегидратация; уменьшение массы тела; боли в спине; заторможенность.

Способ применения и дозы

Внутрь, через 30 мин после еды, в суточной дозе 2.5 г/кв.м/сут (за 2 приема) в течение 2 нед, с последующим перерывом на 1 нед. Расчет суммарной суточной дозы в зависимости от поверхности тела: менее 1.24 кв.м - 3 г, 1.25-1.36 кв.м - 3.3 г, 1.37-1.51 кв.м - 3.6 г, 1.52-1.64 кв.м - 4 г, 1.65-1.76 кв.м - 4.3 г, 1.77-1.91 кв.м - 4.6 г, 1.92-2.04 кв.м - 5 г, 2.05-2.17 кв.м - 5.3 г, более 2.18 кв.м - 5.6 г. Проявления токсичности в период лечения можно устранить симптоматической терапией и/или уменьшением дозы. Изменение дозы в зависимости от степени токсических явлений (Канадская классификация цитотоксичности): I ст. - дозу не меняют; II ст. - при первом появлении признаков токсичности необходимо прекратить терапию до тех пор, пока они не исчезнут или не уменьшатся до I ст. Лечение возобновляют со 100% рекомендованной дозы; при втором появлении признаков токсичности - с 75%, при третьем появлении - с 50%; при четвертом появлении признаков токсичности препарат отменяют; III ст. - при первом появлении признаков токсичности необходимо прекратить терапию до тех пор пока они не исчезнут или не уменьшатся до I ст. Лечение возобновляют с 75% рекомендованной дозы; при втором появлении признаков токсичности - с 50%; при третьем появлении признаков токсичности препарат отменяют; IV ст. - препарат отменяют.

Передозировка

Симптомы острой передозировки: тошнота, рвота, диарея, мукозит, раздражение ЖКТ и кровотечение, угнетение костномозгового кроветворения.
Лечение: стандартные лечебные и поддерживающие медицинские мероприятия, направленные на коррекцию клинических симптомов и предупреждение их осложнений.

Взаимодействие с другими препаратами

У больных, принимавших Кселоду одновременно с антикоагулянтами из группы производных кумарина, такими как варфарин или фенопрокумон, отмечались изменения параметров коагуляции и/или кровотечения. Они возникали в период от нескольких дней до нескольких месяцев от начала приема Кселоды. При изучении лекарственного взаимодействия Кселоды показано, что одновременный прием однократной дозы варфарина 20 мг приводит к повышению AUC варфарина на 57% и повышению МНО на 91%. У больных, одновременно принимающих капецитабин и пероральные антикоагулянты – производные кумарина, необходимо тщательно контролировать показатели свертываемости (протромбиновое время) и соответствующим образом корректировать дозу антикоагулянта.
Специальных исследований по изучению взаимодействия капецитабина и препаратов, которые метаболизируются при участии изофермента 2С9 цитохрома P450, не проводилось. Поэтому совместное назначение с Кселодой требует осторожности.
При одновременном применении Кселоды с фенитоином наблюдается повышение его концентрации в плазме крови. Механизм этого взаимодействия можно объяснить тем, что капецитабин подавляет изофермент 2С9 цитохрома P450. В случае одновременного приема необходимо контролировать концентрацию фенитоина в плазме крови.
Влияние антацидов, содержащих гидроксиды алюминия и магния, заключалось в небольшом повышении концентрации капецитабина и одного метаболита (5"-ДФЦР) в плазме; на три основных метаболита (5"-ДФУР, 5-ФУ и ФБАЛ) они не влияли.
Лейковорин не влияет на фармакокинетику Кселоды и его метаболитов, что подтверждено в исследовании фармакокинетики капецитабина при одновременном приеме с лейковорином у онкологических больных. Однако лейковорин влияет на фармакодинамику Кселоды, и ее токсичность может усиливаться в присутствии лейковорина.
Клинически значимое взаимодействие между соривудином и 5-ФУ, возникающее из-за подавления ДПД соривудином, ведет к потенциально фатальному усилению токсичности фторпиримидинов. Поэтому Кселоду нельзя принимать одновременно с соривудином или его химическими аналогами, такими как бривудин.
При комбинированной терапии капецитабином и оксалиплатином с бевацизумабом, или без него, не наблюдалось изменений фармакокинетики капецитабина и его метаболитов, свободной или связанной платины.
Не наблюдалось клинически значимого действия бевацизумаба на параметры фармакокинетики капецитабина и его метаболитов.
Во всех клинических исследованиях больные принимали Кселоду в течение 30 мин после еды. Т.к. все данные по безопасности и эффективности получены от участников исследования, принимавших Кселоду после еды, это рекомендуется и для других пациентов.

Особые указания при приеме препарата Кселода

Кселода может вызывать диарею, иногда тяжелой степени. Больных с тяжелой диареей следует тщательно наблюдать, в случае дегидратации произвести заместительную терапию по восстановлению водного и электролитного баланса. Как можно раньше назначить соответствующие препараты (лоперамид). Если необходимо, снизить дозу.
Следует предупреждать обезвоживание, или проводить лечение как можно раньше, в случае его возникновения. Больные с анорексией, астенией, тошнотой и рвотой или диареей больше подвержены дегидратации. Прием Кселоды надо немедленно приостановить при обезвоживании степени 2 (или выше). До тех пор, пока не восстановлен водный баланс и не устранены любые причины тромбообразования, лечение не следует возобновлять. При необходимости скорригировать дозу относительно побочных явлений, связанных с повышением свертываемости крови.
Спектр кардиотоксичности Кселоды аналогичен другим фторпиримидинам. Он включает изменения на ЭКГ, инфаркт миокарда, стенокардию, аритмии, остановку сердца и сердечную недостаточность. Эти нежелательные явления более характерны для пациентов, страдающих ИБС.
В редких случаях отмечаются тяжелые непредвиденные проявления токсичности, характерные для 5-ФУ (такие как стоматит, диарея, нейтропения и нейротоксичность), которые относят к недостаточной активности ДПД. Нельзя исключить связь между низким уровнем ДПД и более выраженной, потенциально фатальной, токсичностью 5-ФУ.
Проявлением кожной токсичности является развитие ладонно-подошвенного синдрома 1-3 степени тяжести (синонимы: ладонно-подошвенная эритродизестезия или акральная эритема, вызванная химиотерапией). Время до развития от 11 до 360 дней, в среднем 79 дней.
Ладонно-подошвенный синдром 1 степени не нарушает повседневной активности больного и проявляется онемением, дизестезиями и парестезиями, покалыванием или покраснением ладоней и/или подошв, дискомфортом.
Ладонно-подошвенный синдром 2 степени проявляется болезненным покраснением и отеком кистей и/или стоп, причем вызываемый этими симптомами дискомфорт нарушает повседневную активность пациента.
Ладонно-подошвенный синдром 3 степени характеризуется влажной десквамацией, изъязвлением, образованием пузырей и резкими болями в кистях и/или стопах, вызывающими сильный дискомфорт у пациента, при котором невозможны любые виды повседневной активности.
При развитии ладонно-подошвенного синдрома 2 или 3 степени применение Кселоды нужно приостановить до исчезновения симптомов или их уменьшения до 1 степени; при исходной 3 степени синдрома последующие дозы капецитабина нужно уменьшить (табл. 3). При комбинации Кселоды с цисплатином, в случае развития ладонно-подошвенного синдрома, не рекомендуется назначение витамина В6 (пиридоксина) для его симптоматического лечения или профилактики, т.к. это может повлиять на эффективность цисплатина.
При лечении Кселодой возможно повышение уровня билирубина в крови. Если уровень билирубина более, чем в 3 раза, а активность печеночных трансаминаз (АЛТ, АСТ) более, чем в 2.5 раза превышает ВГН, прием Кселоды следует приостановить. Его можно возобновить при снижении уровня билирубина и активности печеночных трансаминаз ниже указанных пределов.
При изучении лекарственного взаимодействия Кселоды показано, что одновременный прием одиночной дозы варфарина приводит к повышению экспозиции к варфарину (AUC +57%). Это относят за счет подавления капецитабином изофермента 2С9 цитохрома Р450. У больных, одновременно принимающих капецитабин и пероральные антикоагулянты – производные кумарина, необходимо тщательно контролировать показатели свертываемости (протромбиновое время) и соответствующим образом корректировать дозу антикоагулянта.
Пациентам, принимающим Кселоду, требуется тщательное наблюдение для выявления признаков токсичности. Большинство нежелательных явлений обратимы и не требуют отмены лечения, но при этом может потребоваться приостановка лечения или снижение дозы.
Среди больных мКРР в возрасте 60-79 лет, получавших Кселоду в виде монотерапии, частота побочных эффектов со стороны ЖКТ была такой же, как и в общей популяции. В группе больных 80 лет и старше частота обратимых побочных эффектов со стороны ЖКТ 3 и 4 степени (в т.ч. диарея, тошнота и рвота) была чаще. При комбинированном лечении у пожилых людей (старше 65 лет) побочные реакции 3 и 4 степени, требующие отмены Кселоды, возникают чаще, чем у более молодых. При лечении Кселодой в комбинации с доцетакселом более высокая частота побочных реакций 3 и 4 степени и серьезных нежелательных явлений, достоверно связанных с лечением, была отмечена в группе больных старше 60 лет, по сравнению с более молодыми.
Врачи должны соблюдать осторожность при назначении Кселоды пациентам с нарушением функции почек. Опыт применения 5-ФУ показывает, что связанные с лечением нежелательные реакции 3 и 4 степени чаще возникают у больных с почечной недостаточностью средней тяжести (КК 30-50 мл/мин).
Пациенты с печеночной недостаточностью нуждаются в тщательном наблюдении при лечении Кселодой. Влияние нарушений функции печени, не связанных с метастазами рака в печень, или тяжелой печеночной недостаточности на фармакодинамику Кселоды не известно.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
Следует учитывать возможность развития побочных эффектов, которые могут нарушить способность к выполнению работ, требующих концентрации внимания и скорости психомоторных реакций.

КНФ (ЛС включено в Казахстанский национальный формуляр лекарственных средств)

АЛО (Включено в Список бесплатного амбулаторного лекарственного обеспечения)

Производитель: Продуктос Рош С.А. де С.В.

Анатомо-терапевтическо-химическая классификация: Capecitabine

Номер регистрации: № РК-ЛС-5№014411

Дата регистрации: 05.03.2015 - 05.03.2020

Предельная цена: 452.45 KZT

Инструкция

• русский

Торговое название

Международное непатентованное название

Капецитабин

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые оболочкой, 500 мг

Состав

Одна таблетка 500 мг содержит

активное вещество: капецитабин 500 мг,

вспомогательные вещества: лактоза безводная, натрия кроскармеллоза, гипромеллоза (3 mPa.s), целлюлоза микрокристаллическая, магния стеарат

состав оболочки: Opadry 03А14380 розовый (гипромеллоза, тальк, титана диоксид (Е 171), железа оксид желтый (Е 172), железа оксид красный (Е 172))

Описание

Таблетки продолговатой формы, с двояковыпуклой поверхностью, покрытые пленочной оболочкой персикового цвета с выдавленной надписью «XELO-DA» на одной стороне и «500» на другой стороне.

Фармакотерапевтическая группа

Противоопухолевые препараты. Антиметаболиты. Аналоги пиримидина. Капецитабин.

Код АТХ L01ВC06

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

Абсорбция

После приема внутрь капецитабин всасывается быстро и полностью, после чего происходит его трансформация в метаболиты — 5"-дезокси-5-фторцитидин (5"-ДФЦТ) и 5"-дезокси-5-фторуридин (5"-ДФУР). Пища замедляет скорость всасывания капецитабина, однако на величину AUC 5"-ДФУР и следующего метаболита, 5-фторурацил (5-ФУ), влияет незначительно. При назначении препарата после приема пищи в дозе 1250 мг/м2 на 14-й день Сmax капецитабина, 5"-ДФЦТ, 5"-ДФУР, 5-ФУ и α-фтор-β-аланин (ФБАЛ) составили соответственно 4,47; 3,05; 12,1; 0,95 и 5,46 мкг/мл. Время достижения максимальной концентрации (Tmax) равнялось 1,50; 2,00; 2,00; 2,00 и 3,34 ч, а AUC — 7,75; 7,24; 24,6; 2,03 и 36,3 мкг×ч/мл, соответственно.

Распределение

Исследования in vitro показали, что для капецитабина, 5"-ДФЦТ, 5"-ДФУР и 5-ФУ связь с белками (главным образом с альбумином) составляет 54%, 10%, 62% и 10%, соответственно.

Метаболизм

Капецитабин метаболизируется в печени под воздействием карбоксилэстеразы до метаболита 5"-ДФЦТ, который затем трансформируется в 5"-ДФУР под действием цитидиндезаминазы, находящейся, в основном, в печени и опухолевых тканях.

Дальнейшая трансформация до активного цитотоксического метаболита 5-ФУ происходит преимущественно в ткани опухоли под действием опухолевого ангиогенного фактора — тимидинфосфорилазы (дТдФазы); при этом системное воздействие 5-ФУ на здоровые ткани минимизируется.

AUC для 5-ФУ в 6-22 раза меньше, чем после внутривенного (в/в) струйного введения 5-ФУ в дозе 600 мг/м2. Метаболиты капецитабина становятся цитотоксичными только после превращения в 5-ФУ и анаболиты 5-ФУ (см. раздел «Механизм действия»).

Далее 5-ФУ катаболизируется с образованием неактивных метаболитов — дигидро-5-фторурацила (ФУН2), 5-фторуреидопропионовой кислоты (ФУПК) и α-фтор-β-аланина (ФБАЛ); этот процесс происходит под воздействием дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД), активность которой ограничивает скорость реакции.

Выведение

Период полувыведения (Т1/2) капецитабина, 5"-ДФЦТ, 5"-ДФУР, 5-ФУ и ФБАЛ составляет 0,85; 1,11; 0,66; 0,76 и 3,23 ч, соответственно. Фармакокинетика капецитабина определялась в диапазоне доз от 502 до 3514 мг/м2/сутки. Фармакокинетические параметры капецитабина, 5"-ДФЦТ и 5"-ДФУР на 1-й и 14-й день одинаковы. AUC 5-ФУ увеличивается к 14-му дню на 30-35%, и больше не возрастает (22-й день). В диапазоне терапевтических доз фармакокинетические параметры капецитабина и его метаболитов, за исключением 5-ФУ, носят дозозависимый характер.

После перорального приема метаболиты капецитабина выводятся в основном с мочой (95.5%). Выведение с калом минимально (2.6%). Основным метаболитом в моче является ФБАЛ, на который приходится 57% принятой дозы. Около 3% принятой дозы выводится с мочой в неизмененном виде.

Комбинированная терапия

Исследований 1-й фазы по оценке влияния капецитабина на фармакокинетику доцетаксела и пакситаксела и обратной зависимости не обнаружили эффекта капецитабина на фармакокинетические параметры доцетаксела и пакситаксела (Cmax и AUC) или влияния доцетаксела и пакситаксела на фармакокинетику5"-ДФУР (основной метаболит капецитабина).

На основании данных применения капецитабина у 505 пациентов с колоректальным раком (1250 мг/м2 2 раза в сутки) был проведен популяционный фармакокинетический анализ. Пол, наличие или отсутствие метастазов в печень до начала лечения, индекс общего состояния пациента (индекс Карнофски), концентрация общего билирубина, сывороточного альбумина, активность АЛТ и АСТ не оказывали статистически значимого влияния на фармакокинетику 5"-ДФУР, 5-ФУ и ФБАЛ.

Пациенты с метастатическим поражением печени

У пациентов с легкой и умеренной степенью нарушения функции печени, обусловленного метастазами, клинически значимого изменения фармакокинетики капецитабина и его биологической активности не происходит (см. раздел по дозированию для особых категорий пациентов).

Данные по фармакокинетике у пациентов с тяжелым нарушением функции печени отсутствуют.

По данным фармакокинетического исследования при различной степени (от легкой до тяжелой) почечной недостаточности фармакокинетика неизмененного препарата и 5-ФУ не зависит от клиренса креатинина. Клиренс креатинина влияет на величину AUC 5"-ДФУР (увеличение AUC на 35% при снижении клиренса креатинина на 50%) и ФБАЛ (увеличение AUC на 114% при снижении клиренса креатинина на 50%). ФБАЛ — метаболит, не обладающий антипролиферативной активностью; 5"-ДФУР — непосредственный предшественник 5-ФУ (см. раздел по дозированию для особых категорий пациентов).

Пожилые пациенты

Популяционный фармакокинетический анализ, который охватывал пациентов самых различных возрастов (от 27 до 86 лет), в том числе 234 (46%) пациента в возрасте ≥ 65 лет, показал, что возраст не влияет на фармакокинетику 5"-ДФУР и 5-ФУ. AUC ФБАЛ увеличивалась у пациентов в возрасте 65 лет и старше (увеличение возраста на 20% сопровождалось увеличением AUC ФБАЛ на 15%), что, вероятно, обусловлено изменением функции почек (см. раздел по дозированию для особых категорий пациентов и раздел «Фармакокинетика у особых категорий пациентов », подраздел «Пациенты с почечной недостаточностью »).

Расовая принадлежность

Популяционный фармакокинетический анализ, который охватывал 455 пациентов европеоидной расы (90.1%), 22 пациентов негроидной расы (4.4%) и 28 пациентов других рас и этносов (5.5%), показал, что фармакокинетика у пациентов негроидной расы не отличалась от таковой у пациентов европеоидной расы.

Фармакодинамика

Механизм действия

Кселода - производное фторпиримидина карбамата, пероральный цитостатик, активирующийся в ткани опухоли и оказывающий на нее селективное цитотоксическое действие. In vitro капецитабин не обладает цитотоксическим эффектом, тогда как in vivo превращается в 5-ФУ, который подвергается дальнейшему метаболизму. Образование 5-ФУ происходит в ткани опухоли под действием опухолевого ангиогенного фактора - тимидинфосфорилазы (дТдФазы), что сводит к минимуму системное воздействие 5-ФУ на здоровые ткани организма. Последовательная ферментная биотрансформация капецитабина в 5-ФУ создает более высокие концентрации препарата в тканях опухоли, чем в окружающих здоровых тканях. После перорального назначения Кселоды больным раком толстой кишки концентрация 5-ФУ в ткани опухоли была выше, чем в прилежащих здоровых тканях, в 3,2 раза. Соотношение концентраций 5-ФУ в ткани опухоли и плазме - в среднем 21,4 (3,9-59,9), соотношении его концентрации в здоровых тканях и в плазме - 8,9 (3,0 - 25,8). Активность тимидинфосфорилазы в первичной колоректальной опухоли в 4 раза выше, чем в прилежащих здоровых тканях.

В опухолевых клетках у пациентов раком молочной железы, желудка, толстой кишки, шейки матки и яичников, содержится больше тимидинфосфорилазы, способной превращать 5"-ДФУР (5"-дезокси-5-фторуридин) в 5-ФУ, чем в соответствующих здоровых тканях.

Как здоровые, так и опухолевые клетки метаболизируют 5-ФУ в 5-фтор-2-дезоксиуридина монофосфат (ФдУМФ) и 5-фторуридина трифосфат (ФУТФ). Эти метаболиты повреждают клетки посредством двух различных механизмов. Во-первых, ФдУМФ и фолатный кофактор N5-10-метилентетрагидрофолат связываются с тимидилатсинтетазой с образованием ковалентно связанного третичного комплекса. Это связывание подавляет образование тимидилата из урацила. Тимидилат является необходимым предшественником тимидина трифосфата, который в свою очередь, крайне важен для синтеза ДНК, так что недостаток этого вещества может привести к угнетению клеточного деления. Во-вторых, в процессе синтеза РНК транскрипционные ферменты ядра могут ошибочно включить в нее ФУТФ вместо уридина трифосфата (УТФ). Эта метаболическая «ошибка» нарушает воспроизведение РНК и синтез белка.

Показания к применению

Рак молочной железы

в комбинации с доцетакселом применяется для лечения пациентов с местно-распространенным или метастатическим раком молочной железы (РМЖ) после неэффективной химиотерапии, включавшей антрациклины

в виде монотерапии для лечения пациентов с местно-распространенным или метастазирующим РМЖ (мРМЖ) после неэффективной химиотерапии, включавшей таксаны и антрациклины, или тех, кому противопоказаны антрациклины

Колоректальный рак

в качестве адъювантной терапии пациентов с раком толстой кишки

для терапии пациентов с метастазирующим колоректальным раком (мКРР)

Пищеводно-желудочный рак

в качестве первой линии терапии пациентов с распространенным пищеводно-желудочным раком.

Рак желудка

в комбинации с оксалиплатином применяется в качестве адъювантной терапии пациентов с аденокарциномой желудка II и III стадии после полной резекции

Способ применения и дозы

Стандартная дозировка

Таблетки Кселода принимают внутрь, через 30 минут после еды, запивая водой.

Монотерапия

Рак молочной железы, толстой кишки и колоректальный рак:

Рекомендованная начальная доза Кселоды для монотерапии составляет 1250 мг/м2 два раза в сутки (утром и вечером), что эквивалентно общей суточной дозе 2500 мг/м2 в течение двух недель с последующим перерывом 7 дней.

Комбинированная терапия

Рак молочной железы:

В комбинации с доцетакселом Кселоду назначают в дозе 1250 мг/м2 2 раза в сутки в течение 2 недель с последующим перерывом 7 дней. Доцетаксел вводят в дозе 75 мг/м2 в виде часовой внутривенной инфузии 1 раз в 3 недели. Перед введением доцетаксела с Кселодой премедикация проводится в соответствии с инструкцией по применению доцетаксела.

Рак пищеводно-желудочный, желудка, толстой кишки и колоректальный рак :

При комбинированной терапии (за исключением иринотекана) рекомендуемая начальная доза Кселоды сокращается до 800-1000 мг/м2 дважды в сутки в течение двух недель с последующим перерывом 7 дней, или до 625 мг/м2 два раза в сутки при непрерывной терапии (см. раздел Клинические исследования/Исследования эффективности).

При комбинированной терапии с иринотеканом (XELIRI) рекомендуемая начальная доза Кселоды составляет 800 мг/м2 два раза в сутки в течение 2 недель с последующим перерывом 7 дней. Иринотекан назначается 200 мг/м2 в первый день каждого трехнедельного цикла (см. раздел Клинические исследования/Исследования эффективности).

Включение в комбинированную терапию бевацизумаба не влияет на начальную дозу Кселоды. Адъювантная терапия пациентов с колоректальным раком III степени рекомендуется в общей сложности 6 месяцев.

Противорвотные средства и премедикация для обеспечения адекватной гидратации назначаются перед введением цисплатина или оксалиплатина в соответствии с инструкцией по их применению.

Дозу Кселоды рассчитывают в зависимости от площади поверхности тела. Ниже приведенные таблицы 1 и 2 показывают стандартные и уменьшенные дозы Кселоды, рассчитанные на 1250 мг/м или 1000 мг/м2 поверхности тела.

Таблица 1. Стандартные и уменьшенные дозы Кселоды, рассчитанные на 1250 мг/м 2 поверхности тела.

	Доза 1250 мг/м2 (два раза в день)
	Полная доза 1250 мг/м2			75% дозы 950 мг/м2	50% дозы 625 мг/м2
Площадь поверхности	Доза на прием (мг)*			Доза на 1 прием, мг	Доза на 1 прием, мг

Таблица 2. Стандартные и уменьшенные дозы Кселоды, рассчитанные на 1000 мг/м 2 поверхности тела.

	Доза 1000 мг/м2 (два раза в день)
	Полная доза 1000 мг/м2	Количество таблеток 150 мг и/или 500 мг на 1 прием (утром и вечером)		75% дозы 750 мг/м2	50% дозы 500 мг/м2
Площадь поверхности	Доза на прием (мг)*			Доза на 1 прием, мг	Доза на 1 прием, мг

Коррекция дозы в процессе лечения

Общая токсичность

Явления токсичности при лечении Кселодой можно устранить при помощи симптоматической терапии и/или изменения дозы Кселоды (прервав лечение или уменьшив дозу препарата). Если однажды пришлось уменьшить дозу Кселоды, то в последующем ее не следует повышать. В ситуациях, когда лечащий врач считает, что симптомы токсичности не представляют угрозу для жизни пациента, или их степень не тяжелая, лечение Кселодой можно продолжить в начальной дозе, не снижая дозу и не прерывая лечения.

При токсичности 1 степени корректировать дозу не следует. При токсичности 2 и 3 степени прием Кселоды следует приостановить. После разрешения нежелательных явлений или уменьшения их выраженности до 1 степени, прием Кселоды можно возобновить в полной дозе, или скорректировав ее в соответствии с рекомендациями, приведенными в таблице 7. При развитии признаков токсичности 4 степени лечение следует прекратить или временно прервать до купирования или уменьшения тяжести симптоматики до 1 степени, после чего применение препарата можно возобновить в дозе, составляющей 50% от прежней. Пациенты, принимающие Кселоду, должны быть проинформированы о необходимости немедленно прекратить лечение при возникновении токсичности тяжелой или средней степени. Пропущенные из-за токсичности несколько приемов Кселоды не восполняют, а просто продолжают запланированные циклы терапии.

Гематологическая токсичность

Пациентам с исходным числом нейтрофилов <1.5 x 109/l и/или тромбоцитов <100 x 109/l нельзя назначать лечение Кселодой. Если результаты внеплановых лабораторных исследований, проводимых в ходе лечения, указывают на гематологическую токсичность 3-й и 4-й степени, терапию Кселодой необходимо прекратить.

Степень токсичности NCIC *	Изменения дозы во время цикла лечения	Корректировка дозы на следующий цикл (5 от начальной дозы)
Степень 1	Поддерживать дозу	Поддерживать дозу
Степень 2
	Приостановить лечение до исчезновения симптомов или уменьшения тяжести до степени 1
	Прекратить лечение совсем	Не применимо
Степень 3
	Простановить лечение до исчезновения симптомов или уменьшения тяжести до степени 1
	Прекратить лечение совсем	Не применимо
Степень 4
	Прекратить лечение или, если лечащий врач считает, что это в интересах больного, возобновить после исчезновения симптомов или уменьшения тяжести до степени 1
	Прекратить лечение совсем	Не применимо

(*) - в соответствии с общими критериями токсичности (версия 1) Национального онкологического института Канады (NCIC CTG) и Общей терминологией критериев нежелательных явлений (CTCAE) Программы оценки терапии рака Национального онкологического института США (версия 3.0). Данные для ладонно-подошвенного синдрома и гипербилирубинемии приведены в разделе «Особые указания и меры предосторожности».

Общие положения комбинированной терапии

В случае появления токсических реакций при использовании Кселоды в комбинации с другими препаратами, коррекция дозы проводится в соответствии с рекомендациями, указанными в Таблице 3, и инструкциями по применению соответствующих препаратов, используемых совместно с Кселодой.

В начале цикла: Если необходима отсрочка приема Кселоды или другого химотерапевтического препарата, то введение всех препаратов должно быть отложено до тех пор, пока не будут выполнены все требования для возобновления терапии.

Во время цикла терапии: Если токсические реакции, по мнению лечащего врача, не связаны с Кселодой, прием Кселоды следует продолжить и изменить дозу совместно применяемого препарата в соответствии с инструкцией по его применению.

Если другой(ие) препарат(ы) должен(ы) быть отменен(ы), то лечение Кселодой можно продолжить при соблюдении требований к возобновлению терапии Кселодой.

Пациенты с печеночной недостаточностью вследствие метастазирования в печень

У пациентов с печеночной недостаточностью легкой или средней тяжести нет необходимости уменьшать дозу в начале лечения. Однако они нуждаются в тщательном наблюдении на протяжении лечения. Пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью в исследование не включали.

Пациенты с почечной недостаточностью

Пациентам с почечной недостаточностью средней тяжести (клиренс креатинина (КК) 30-50 мл/мин) в начале лечения необходимо уменьшить дозу до 75% от 1250 мг/м2. Пациенты с почечной недостаточностью легкой степени (КК 51-80 мл/мин) не нуждаются в снижении дозы.

При появлении нежелательного явления 2-4 степени следует принять незамедлительные меры по тщательному наблюдению за его состоянием, при необходимости - отмене лечения и дальнейшей коррекции дозы в соответствии с рекомендациями в таблице 3. Если в процессе лечения КК упал ниже 30 мл/мин, прием Кселоды следует прекратить. Рекомендации по коррекции дозы у пациентов с почечной недостаточностью средней тяжести относятся как для проведения монотерапии Кселодой, так и для комбинированных схем. Для расчета суточной дозы смотрите таблицы 1 и 2.

Дети

Безопасность и эффективность Кселоды у детей не установлена.

Пожилые пациенты

При монотерапии Кселодой нет необходимости в коррекции дозы. Однако у пациентов старше 80 лет чаще возникают побочные явления 3 и 4 степени тяжести, чем у лиц более молодого возраста. При комбинированном лечении у пожилых людей (старше 65 лет) побочные реакции 3 и 4 степени, требующие отмены Кселоды, возникают чаще, чем у более молодых. Рекомендуется тщательное наблюдение за пациентами пожилого возраста. При лечении Кселодой в комбинации с доцетакселом более высокая частота побочных реакций 3 и 4 степени и серьезных нежелательных явлений, достоверно связанных с лечением, была отмечена в группе пациентов старше 60 лет, по сравнению с более молодыми. Поэтому лицам старше 60 лет, при комбинации кселоды с доцетакселом, требуется снижение начальной дозы до 75% (950 мг/м2 2 раза в сутки). Для расчета дозы обращайтесь к таблице 2.

Побочные действия

Клинические исследования

Возможная, вероятная и отдаленная взаимосвязь между приемом Кселоды и нежелательными лекарственными реакциями (НЛР) была обнаружена в ходе клинических исследований монотерапии Кселодой (адъювантная терапия рака толстой кишки, метастатического колоректального рака и метастатического рака молочной железы), а также в исследованиях комбинированной терапии Кселодой и другими препаратами химиотерапии различных заболеваний. В таблицах, приведенных ниже, НЛР указаны с учетом частоты их возникновения, определенной в результате комплексного анализа данных семи клинических исследований. В рамках каждой категории частоты НЛР перечислены в порядке убывания степени тяжести. Частота возникновения нежелательных реакций определяется следующим образом: очень часто ≥ 1/10, часто ≥ 5/100 - < 1/10 и редко ≥ 1/1000 и < 1/100.

Монотерапия препаратом Кселода

Данные по безопасности монотерапии Кселодой были получены в отношении пациентов, получавших адъювантную терапию рака толстой кишки, и пациентов, получавших лечение по поводу метастатического рака молочной железы и метастатического колоректального рака. Информация по безопасности включает в себя данные исследования фазы III адъювантной терапии рака толстой кишки (995 пациентов получали Кселоду и 974 пациента получали внутривенно 5-ФУ/лейковорин), данные 4 исследований фазы II пациенток с раком молочной железы (N=319) и данные 3 исследований (1 исследование фазы II и 2 исследования III) пациентов обоих полов с колоректальным раком (N=630). Профиль безопасности Кселоды у пациентов, получавших адъювантную терапию рака толстой кишки, и у пациентов, получавших препарат для лечения метастатического рака молочной железы и метастатического колоректального рака, является аналогичным. Интенсивность НЛР классифицировалась в соответствии с категориями токсичности NCIC CTC.

Таблица 4. НЛР, наблюдавшиеся у 5% пациентов, получавших монотерапию препаратом Кселода

Класс системы органов	Очень часто (≥ 10%)	Часто (≥ 5% - < 10%)
	Анорексия (ст. 3/4:1%)	Дегидратация (ст. 3/4: 3%) Снижение аппетита (ст. 3/4:<1%)
		Парестезия, Дисгевзия (ст. 3/4:<1%), Головная боль (ст. 3/4:<1%), Головокружение (кроме вертиго) (ст. 3/4:<1%)
		Повышенное слезоотделение Конъюнктивит (ст. 3/4:<1%)
	Диарея (ст. 3/4: 13%) Рвота (ст. 3/4: 4%) Тошнота (ст. 3/4: 4%) Стоматит (все типы)* (ст. 3/4: 4%) Боль в животе (ст. 3/4: 3%)	Запор (ст. 3/4:<1%), Боль в верхнем отделе брюшной полости (ст. 3/4:<1%), Расстройство пищеварения (ст. 3/4:<1%),
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей		Гипербилирубинемия (ст. 3/4:1%)
	Ладонно-подошвенный синдром (ст. 3/4: 17%), Дерматит (ст. 3/4:<1%)	Алопеция, Эритема (ст. 3/4:1%), Сухость кожи (ст. 3/4:<1%),
	Усталость (ст. 3/4: 3%), Летаргия (ст. 3/4:<1%)	Высокая температура (ст. 3/4:<1%), Слабость (ст. 3/4:<1%), Астения (ст. 3/4:<1%)

* стоматит, воспаление слизистой, изъязвление слизистой, изъязвление ротовой полости

Отдаленная связь между поражением кожи и использованием Кселоды была установлена менее чем у 2% пациентов, участвовавших в 7 клинических исследованиях (N=949).

Следующие НЛР относятся к токсическим реакциям на фторпиримидины и были по меньшей мере отдаленно связаны с приемом Кселоды менее, чем у 5% пациентов, участвовавших в семи клинических исследованиях (N=949):

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: сухость во рту, метеоризм, НЛР, связанные с воспалением/изъязвлением слизистых мембран, в том числе эзофагит, гастрит, дуоденит, колит, желудочно-кишечные кровотечения.

Нарушения со стороны сердца: отек нижних конечностей, боли в груди, в том числе стенокардия, кардиомиопатия, ишемия/инфаркт миокарда, сердечная недостаточность, внезапная смерть, тахикардия, предсердные аритмии, включая фибрилляцию предсердий и желудочковые экстрасистолы.

Нарушения со стороны нервной системы: искажение вкусовых ощущений, бессонница, спутанность сознания, энцефалопатия, мозжечковая симптоматика (атаксия, дизартрия, нарушение равновесия и координации).

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: анемия, подавление деятельности костного мозга/панцитопения.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: зуд, очаговое шелушение, гиперпигментация кожи, нарушение структуры и обесцвечивание ногтей, реакции фотосенсибилизации, рецидив побочных эффектов лучевой терапии.

Общие расстройства и реакции в месте введения: астения, боль в конечностях, летаргия, боль в груди (не связанная с сердцем).

Зрительные расстройства: раздражение глаз

Нарушения со стороны дыхательной системы: одышка, кашель

Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы: боль в спине, миалгия, артралгия

Психические расстройства: депрессия

Во время клинических исследований и в течение пострегистрационного наблюдения были зафиксированы случаи печеночной недостаточности и холестатического гепатита. Причинно-следственная связь этих патологий с Кселодой не установлена.

Использование препарата Кселода в комбинированной терапии

В таблице 5 перечислены НЛР, связанные с использованием Кселоды в комбинированной терапии различных заболеваний наряду с другими препаратами химиотерапии, которые не были указаны среди реакций, имевших отношение к монотерапии капецитабином, или связаны с более высокой частотой возникновения. Профиль безопасности препарата при его использовании во всех сочетаниях и по всем показаниям был одинаков. Указанные реакции имели место у ≥5% пациентов, получавших Кселоду в сочетании с другими препаратами химиотерапии. Некоторые реакции являются типичными для химиотерапии (периферическая сенсорная невропатия в ответ на использование доцетаксела или оксаплатина), или связанные с приемом бевацизумаба (гипертензия); однако, нельзя исключить, что обострение было связано с приемом капецитабина

Таблица 5. Частые и очень частые НЛР на прием Кселоды в сочетании с различными препаратами химиотерапии (дополнительно к реакциям, связанным с монотерапией капецитабином).

Класс системы органов	Очень часто (≥ 10%)	Часто (≥ 5% - < 10%)
		Инфекции+ Кандидоз ротовой полости
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы	Нейтропения + Лейкопения + Фебрильная нейтропения + Тромбоцитопения +
Нарушения со стороны обмена веществ и питания	Снижение аппетита	Гипокалиемия Снижение веса
Психические расстройства		Бессонница
Нарушения со стороны нервной системы	Периферическая невропатия, Периферическая сенсорная невропатия, Невропатия, Искажение вкусовых ощущений, Парестезия, Дисгевзия, Дизестезия, Головная боль	Гипестезия
Нарушения со стороны органа зрения	Повышенное слезоотделение
Нарушения со стороны сосудов	Тромбоз/эмболия Повышенное артериальное давление Отек нижних конечностей
Нарушения со стороны дыхательной системы	Дизестезия глотки Боль в горле	Носовое кровотечение Дисфония
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта	Расстройство пищеварения	Сухость во рту
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей	Алопеция, Нарушение структуры и окраски ногтей
Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани	Артралгия, Боль в конечностях	Боль в области челюсти Боль в спине
Общие расстройства и реакции в месте введения	Повышенная температура, Слабость	Лихорадка + Непереносимость высокой температуры

Комбинированная терапия Кселодой и другими препаратами химиотерапии была связана с появлением реакций гиперчувствительности (2%) и ишемии/инфаркта миокарда (3%); однако, эти реакции наблюдались менее, чем у 5% пациентов.

Редкие и нечастые НЛР, возникавшие во время комбинированной терапии, совпадали с реакциями, имевшими место при монотерапии капецитабином или монотерапии комбинированным лекарственным средством (см. инструкцию по применению комбинированного лекарственного средства).

Изменения лабораторных показателей

В таблице 6 приведена информация об отклонениях лабораторных показателей, наблюдавшихся у 995 пациентов, получавших адъювантную терапию рака толстой кишки, и у 949 пациентов с метастатическим раком молочной железы и метастатическим колоректальным раком, независимо от связи этих отклонений с использованием Кселоды.

Таблица 6. Изменения лабораторных показателейa: Монотерапия препаратом Кселода рака толстой кишки, метастатического колоректального рака и метастатического рака молочной железы

Параметр a	Кселода 1250 мг/м 2 два раза в сутки с перерывами
	Пациенты с отклонениями 3/4 степени (%)
Повышение уровня АЛТ (СГПТ)
Повышение уровня АСТ (СГОТ)
Повышение уровня щелочной фосфатазы
Повышение уровня кальция
Уменьшение уровня кальция
Уменьшение числа гранулоцитов
Уменьшение уровня гемоглобина
Уменьшение числа лимфоцитов
Уменьшение числа нейтрофилов
Уменьшение числа нейтрофилов/гранулоцитов
Уменьшение числа тромбоцитов
Уменьшение уровня калия
Повышение уровня сывороточного креатинина
Уменьшение уровня натрия
Повышение уровня билирубина
Гипергликемия

a Классификация лабораторных отклонений проведена в соответствии с системой оценки NCIC CTC.

Пострегистрационный опыт

За время пострегистрационного наблюдения была получения информация о следующих нежелательных лекарственных реакциях:

Класс системы органов
Нарушения со стороны мочевыделительной системы	Острая почечная недостаточность на фоне дегидратации см. раздел «Особые указания»	Редко
Нарушения со стороны нервной системы	Токсическая лейкодистрофия	Неизвестно
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей	Печеночная недостаточность, холестатический гепатит	Очень редко
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей	Кожная красная волчанка Тяжелые кожные реакции, такие как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз, см. раздел «Особые указания»	Очень редко
Нарушения со стороны органа зрения	Стеноз слезных протоков (органонеспецифичный), патология роговицы, включая кератит	Очень редко

Противопоказания

известная гиперчувствительность к капецитабину или другим компонентам препарата

известная гиперчувствительность к фторурацилу или серьезные и непредвиденные реакции на терапию фторопиримидинами

дефицит дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД)

одновременный прием с соривудином или его химическими аналогами, например, бривудином

тяжелая почечная недостаточность (КК ниже 30 мл/мин)

детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не изучались)

Если существуют противопоказания к любому другому препарату комбинированной схемы терапии, то этот препарат нельзя применять.

Лекарственные взаимодействия

Антикоагулянты - производные кумарина

У пациентов, принимавших Кселоду одновременно с антикоагулянтами из группы производных кумарина, такими как варфарин или фенопрокумон, отмечались изменения параметров коагуляции и/или кровотечения. Они возникали в период от нескольких дней до нескольких месяцев от начала приема Кселоды (в одном случае - через месяц после ее завершения). При изучении лекарственного взаимодействия Кселоды показано, что одновременный прием одиночной дозы варфарина 20 мг приводил к повышению экспозиции к варфарину (AUC) на 57% и повышению МНО (международный нормализующее отношение) на 91%. У пациентов, одновременно принимающих капецитабин и пероральные антикоагулянты - производные кумарина, необходимо тщательно контролировать показатели свертываемости (протромбиновое время) и соответствующим образом корректировать дозу антикоагулянта.

Субстраты цитохрома Р450 2С9

Специальных иследований по изучению взаимодействия капецитабина и препаратов, которые метаболизируются посредством изоэнзима 2С9 цитохрома Р450, не проводилось. Поэтому совместное назначение с Кселодой требует осторожности.

Фенитоин

При одновременном использовании Кселоды с фенитоином наблюдается повышение его концентрации в плазме крови. Механизм этого взаимодействия можно объяснить тем, что капецитабин подавляет систему изоэнзимов 2С9 цитохрома Р450. Если пациент принимает одновременно с Кселодой фенитоин, необходимо у них контролировать концентрацию фенитоина в плазме крови.

Взаимодействие с пищей

Во всех клинических исследованиях пациенты принимали Кселоду в течение 30 минут после еды. Так как все данные по безопасности и эффективности получены от участников исследования, принимавших Кселоду после еды, это рекомендуется и для других пациентов.

Антациды

Влияние антацидов, содержащих гидроксиды алюминия и магния, заключалось в небольшом повышении концентрации капецитабина и одного метаболита (5"-ДФЦР) в плазме; на три основных метаболита (5"-ДФУР, 5-ФУ и ФБАЛ) они не влияли.

Лейковорин не влияет на фармакокинетику Кселоды и его метаболитов, что подтверждено в исследовании фармакокинетики капецитабина при одновременном приеме с лейковорином у онкологических пациентов. Однако лейковорин влияет на фармакодинамику Кселоды, и ее токсичность может усиливаться в присутствии лейковорина.

Соривудин и аналоги

Клинически значимое взаимодействие между соривудином и 5-ФУ, возникающее из-за подавления ДПД соривудином, ведет к потенциально фатальному усилению токсичности фторпиримидинов. Поэтому Кселоду нельзя принимать одновременно с соривудином или его химическими аналогами, такими как бривудин.

Оксалиплатин

При комбинированном лечении капецитабином и оксалиплатином с бевацизумабом, или без него, не наблюдалось изменений фармакокинетики капецитабина и его метаболитов, свободной или связанной платины.

Бевацизумаб

Не существует клинически значимого влияния бевацизумаба на параметры фармакокинетики капецитабина и его метаболитов.

Особые указания

Диарея

Кселода может вызывать диарею, иногда тяжелой степени. Пациентов с тяжелой диареей следует тщательно наблюдать, в случае дегидратации произвести заместительную терапию по восстановлению водного и электролитного баланса. Как можно раньше назначить соответствующие медикаменты (лоперамид). Если необходимо, снизить дозу.

Дегидратация

Следует предупреждать обезвоживание, или проводить лечение как можно раньше, в случае возникновения. Пациенты с анорексией, астенией, тошнотой и рвотой или диареей больше подвержены дегидратации. Прием Кселоды надо немедленно приостановить при обезвоживании 2 степени (или выше). До тех пор, пока не восстановлен водный баланс и не устранены любые причины тромбообразования, лечение не следует возобновлять. При необходимости скорригировать дозу относительно побочных явлений, связанных с повышением свертываемости крови.

Спектр кардиотоксичности Кселоды аналогичен другим фторпиримидинам. Он включает изменения на ЭКГ, инфаркт миокарда, стенокардию, аритмии, остановку сердца и сердечную недостаточность. Эти нежелательные явления более характерны для пациентов, страдающих ишемической болезнью сердца.

В редких случаях отмечаются тяжелые непредвиденные проявления токсичности, характерные для 5-ФУ (такие как стоматит, диарея, нейтропения и нейротоксичность), которые относят к недостаточной активности ДПД. Нельзя исключить связь между низким уровнем ДПД и более выраженной, потенциально фатальной, токсичностью 5-ФУ.

Кселода может вызывать тяжелые кожные реакции, такие как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз (ТЭН) (см. раздел Пострегистрационный опыт, Нежелательные явления). При появлении тяжелых кожных реакций, возможно связанных с использованием Кселоды, необходимо полностью прекратить прием препарата.

Проявлением кожной токсичности является развитие ладонно-подошвенного синдрома 1-3 степени тяжести (синонимы: ладонно-подошвенная эритродизестезия или акральная эритема, вызванная химиотерапией). Время до развития от 11 до 360 дней, в среднем 79 дней.

Ладонно-подошвенный синдром 1 степени не нарушает повседневной активности больного и проявляется онемением, дизестезиями и парестезиями, покалыванием или покраснением ладоней и/или подошв, дискомфортом. Ладонно-подошвенный синдром 2 степени проявляется болезненным покраснением и отеком кистей и/или стоп, причем вызываемый этими симптомами дискомфорт нарушает повседневную активность пациента.

Третья степень ладонно-подошвенного синдрома характеризуется влажной десквамацией, изъязвлением, образованием пузырей и резкими болями в кистях и/или стопах, вызывающими сильный дискомфорт у пациента, при котором невозможны любые виды повседневной активности.

При развитии ладонно-подошвенного синдрома 2 или 3 степени применение Кселоды нужно приостановить до исчезновения симптомов или их уменьшения до 1 степени; при исходной 3 степени синдрома последующие дозы капецитабина нужно уменьшить (табл. 3). При комбинации Кселоды с цисплатином, в случае развития ладонно-подошвенного синдрома, не рекомендуется назначение витамина В6 (пиридоксина) для его симптоматического лечения или профилактики, так как это может повлиять на эффективность цисплатина.

При лечении Кселодой может повышаться уровень билирубина в крови. Если уровень билирубина более, чем в 3 раза, а активность печеночных аминотрансфераз (АЛТ, АСТ) более, чем в 2,5 раза превышает верхнюю границу нормы, прием Кселоды следует приоcтановить. Его можно возобновить при снижении уровня билирубина и активности печеночных трансаминаз ниже указанных пределов.

При изучении лекарственного взаимодействия Кселоды показано, что одновременный прием одиночной дозы варфарина приводит к повышению экспозиции к варфарину (AUC +57%). Это относят за счет подавления системы изоэнзимов цитохрома Р450 2С9 капецитабином. У пациентов, одновременно принимающих капецитабин и пероральные антикоагулянты - производные кумарина, необходимо тщательно контролировать показатели свертываемости (протромбиновое время) и соответствующим образом корректировать дозу антикоагулянта.

Пациенты, принимающие Кселоду, нуждаются в тщательном наблюдении на предмет выявления признаков токсичности. Большинство нежелательных явлений обратимы и не требуют отмены лечения, но при этом может потребоваться снижение дозы.

Пожилые пациенты

Среди пациентов мКРР в возрасте 60-79 лет, получавших Кселоду в виде монотерапии, частота побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта была такой же, как и в общей популяции. В группе пациентов 80 лет и старше частота обратимых побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта 3 и 4 степени, таких как диарея, тошнота и рвота, была чаще. При комбинированном лечении у пожилых людей (старше 65 лет) побочные реакции 3 и 4 степени, требующие отмены Кселоды, возникают чаще, чем у более молодых. При лечении Кселодой в комбинации с доцетакселом более высокая частота побочных реакций 3 и 4 степени и серьезных нежелательных явлений, достоверно связанных с лечением, была отмечена в группе пациентов старше 60 лет, по сравнению с более молодыми.

Почечная недостаточность

Врачи должны соблюдать осторожность при назначении Кселоды пациентам с нарушением почечной функции. Опыт применения 5-ФУ показывает, что связанные с лечением нежелательные реакции 3 и 4 степени чаще возникают у пациентов с почечной недостаточностью средней тяжести (КК 30-5- мл/мин).

Печеночная недостаточность

Пациенты с печеночной недостаточностью нуждаются в тщательном наблюдении при лечении Кселодой. Влияние нарушений функции печени, не связанных с метастазами рака в печень, или тяжелой печеночной недостаточности на фармакодинамику Кселоды не известно.

Беременность

Если Кселоду применяют во время беременности, или пациентка забеременела во время приема препарата, больную надо проинформировать о потенциальной опасности для плода. Женщины детородного возраста должны предохраняться от беременности во время лечения Кселодой.

Грудное вскармливание

Во время лечения Кселодой следует прекратить кормление грудью.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

Следует учитывать возможность развития побочных эффектов, которые могут нарушить способность к выполнению работ, требующих концентрации внимания и скорости психомоторной реакции.

Передозировка

Симптомы острой передозировки: тошнота, рвота, диарея, мукозит, желудочно-кишечные расстройства и кровотечение, угнетение костного мозга.

Лечение: стандартные лечебные и поддерживающие медицинские мероприятия, направленные на коррекцию клинических симптомов и предупреждение возможных осложнений.

Форма выпуска и упаковка

Catad_pgroup Антиметаболиты

Кселода - официальная* инструкция по применению

*зарегистрированная Минздравом РФ (по grls.rosminzdrav.ru)

ИНСТРУКЦИЯ

по медицинскому применению препарата

(XELODA ®)

Регистрационный номер : П N 016022/01

Торговое название препарата : Кселода ®

Международное непатентованное название (МНН) : Капецитабин

Химическое название : 5-дезокси-5-фтор-N-[(пентилокси)карбонил]-цитидин

Лекарственная форма : Таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Состав : Одна таблетка, покрытая пленочной оболочкой, 150 мг содержит:
Активное вещество : капецитабин - 150 мг;
Вспомогательные вещества : 15.6 мг, целлюлоза микрокристаллическая - 7.2 мг, кроскармеллоза натрия - 6.0 мг, гипромеллоза (3 мПа*с) - 4.5 мг, магния стеарат - 2.7 мг;
Оболочка : Опадрай розовый 03А14309 (гипромеллоза (6 мПа*с), тальк, титана диоксид (Е171), краситель железа оксид желтый (Е172), краситель железа оксид красный (Е172)) - 8.5 мг.

Одна таблетка, покрытая пленочной оболочкой, 500 мг содержит:
Активное вещество : капецитабин - 500 мг;
Вспомогательные вещества : лактоза - 52.0 мг, целлюлоза микрокристаллическая - 24.0 мг, кроскармеллоза натрия - 20.0 мг, гипромеллоза (3 мПа.с) - 15.0 мг, магния стеарат - 9.0 мг;
Оболочка : Опадрай розовый 03А14380 (гипромеллоза (6 мПа.с), тальк, титана диоксид (Е171), краситель железа оксид желтый (Е172), краситель железа оксид красный (Е172)) - 18.0 мг.

Описание :
Таблетки 150 мг : двояковыпуклые, продолговатой формы таблетки, покрытые пленочной оболочкой светло-персикового (светло-молочно-розового) цвета, с гравировкой «XELODA» на одной стороне таблетки и «150» на другой стороне таблетки.
Таблетки 500 мг : двояковыпуклые, продолговатой формы таблетки, покрытые пленочной оболочкой персикового (молочно-розового) цвета, с гравировкой «XELODA» на одной стороне таблетки и «500» на другой стороне таблетки.

Фармакотерапевтическая группа : Противоопухолевое средство, антиметаболит
Код ATX L01BC06

Фармакологические свойства
Фармакодинамика
Капецитабин - производное фторпиримидина карбамата, пероральный цитостатик, активирующийся в ткани опухоли и оказывающий на нее селективное цитотоксическое действие.
In vitro капецитабин не обладает цитотоксическим эффектом, in vivo превращается в 5-фторурацил (5-ФУ), который подвергается дальнейшему метаболизму.
Образование 5-ФУ происходит преимущественно в ткани опухоли под действием опухолевого ангиогенного фактора - тимидинфосфорилазы, что сводит к минимуму системное воздействие 5-ФУ на здоровые ткани организма.
Последовательная ферментная биотрансформация капецитабина в 5-ФУ создает более высокие концентрации препарата в тканях опухоли, чем в окружающих здоровых тканях. После перорального назначения капецитабина больным колоректальным раком (N=8) концентрация 5-ФУ в ткани опухоли в 3.2 раза больше его концентрации в прилежащих здоровых тканях (диапазон от 0.9 до 8.0).
Соотношение концентраций 5-ФУ в ткани опухоли и плазме - 21.4 (диапазон от 3.9 до 59.9), соотношение его концентрации в здоровых тканях и в плазме - 8.9 (диапазон от 3.0 до 25.8). Активность тимидинфосфорилазы в первичной колоректальной опухоли так же в 4 раза выше, чем в прилежащих здоровых тканях.
В опухолeвых клетках у больных раком молочной железы, желудка, колоректальным раком, шейки матки и яичников содержится более высокий уровень тимидинфосфорилазы, способной превращать 5’-ДФУР (5’-дезокси-5-фторуридин) в 5-ФУ, чем в соответствующих здоровых тканях.
Как здоровые, так и опухолевые клетки метаболизируют 5-ФУ в 5-фтор-2-дезоксиуридинмонофосфат (ФдУМФ) и 5-фторуридинтрифосфат (ФУТФ). Эти метаболиты повреждают клетки посредством двух различных механизмов. Во-первых, ФдУМФ и фолатный кофактор N5-10-метилентетрагидрофолат связываются с тимидилатсинтазой (ТС) с образованием ковалентно связанного третичного комплекса. Это связывание подавляет образование тимидилата из урацила. Тимидилат является необходимым предшественником тимидинтрифосфата, который, в свою очередь, крайне важен для синтеза ДНК, так что недостаток этого вещества может привести к угнетению клеточного деления.
Во-вторых, в процессе синтеза РНК транскрипционные ферменты ядра могут ошибочно включить в нее ФУТФ вместо уридинтрифосфата (УТФ). Эта метаболическая «ошибка» нарушает процессинг РНК и синтез белка.

Фармакокинетика
Всасывание
После приема внутрь капецитабин всасывается быстро и полностью, после чего происходит его трансформация в метаболиты 5’-дезокси-5-фторцитидин (5’-ДФЦТ) и 5’-ДФУР. Пища уменьшает скорость всасывания капецитабина, однако на величину площади под кривой «концентрация-время» (AUC) 5’-ДФУР и следующего метаболита 5-ФУ влияет незначительно. При назначении капецитабина после приема пищи в дозе 1250 мг/м 2 ; на 14-ый день максимальные концентрации в плазме (Cmax) капецитабина, 5’-ДФЦТ, 5’-ДФУР, 5-ФУ и ФБАЛ составили соответственно: 4.47, 3.05, 12.1, 0.95 и 5.46 мкг/мл. Время достижения максимальной концентрации (Tmax) равнялось 1.50, 2.00, 2.00, 2.00 и 3.34 ч. AUC 0-∞ составила 7.75, 7.24, 24.6, 2.03 и 36.3 мкг х ч/мл, соответственно.
Распределение (связывание с белками)
Исследование in vitro в плазме крови человека показало, что для капецитабина, 5’-ДФЦТ, 5’-ДФУР и 5-ФУ связь с белками (главным образом, с альбумином) составляет 54%, 10%, 62% и 10%, соответственно.
Метаболизм
Первично метаболизируется в печени под воздействием карбоксилэстеразы до метаболита 5’-ДФЦТ, который затем трансформируется в 5’-ДФУР под действием цитидиндезаминазы, находящейся в основном в печени и опухолевых тканях. Дальнейшая трансформация до активного цитотоксического метаболита 5-ФУ происходит преимущественно в ткани опухоли под действием опухолевого ангиогенного фактора - тимидинфосфорилазы.
AUC для 5-ФУ в плазме в 6-22 раза меньше, чем после внутривенного болюсного введения 5-ФУ в дозе 600 мг/м 2 . Метаболиты капецитабина становятся цитотоксичными только после преобразования в 5-ФУ и метаболиты 5-ФУ.
Далее 5-ФУ катаболизируется с образованием неактивных метаболитов: дигидро-5-фторурацила (ФУН 2), 5-фторуреидопропионовой кислоты (ФУПК) и α-фтор-β-аланина (ФБАЛ); этот процесс происходит под воздействием дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД), активность которой ограничивает скорость реакции.
Выведение
Период полувыведения из организма (t1/2) капецитабина, 5’-ДФЦР, 5’-ДФУР, 5-ФУ и ФБАЛ составляет 0.85, 1.11, 0.66, 0.76 и 3.23 часа, соответственно. Фармакокинетику капецитабина изучали в дозах от 502 до 3514 мг/м2 в сутки. Фармакокинетические параметры капецитабина, 5’-ДФЦТ и 5’- ДФУР на 1-й и 14-й день были одинаковы. AUC 5-ФУ увеличивалась к 14-ому дню на 30-35% и больше не возрастала (22-й день). В диапазоне терапевтических доз фармакокинетические параметры капецитабина и его метаболитов, за исключением 5-ФУ, носили дозозависимый характер.
После приема капецитабина внутрь его метаболиты выводятся главным образом с мочой. Большая часть (95%) принятой дозы капецитабина выводится с мочой. Выведение с калом минимально (2.6%). Основным метаболитом в моче является ФБАЛ, на который приходится 57% принятой дозы. Около 3% принятой дозы выводится с мочой в неизмененном виде.
Комбинированная терапия
Какого-либо воздействия препарата Кселода ® на фармакокинетику доцетаксела или паклитаксела (Cmax и AUC), а также воздействия доцетаксела или паклитаксела на фармакокинетику 5’-ДФУР (основного метаболита капецитабина) не обнаружено.
Фармакокинетика в особых клинических группах
Пол, наличие или отсутствие метастазов в печени до начала лечения, индекс общего состояния пациента, концентрация общего билирубина, сывороточного альбумина, активность АСТ и АЛТ не оказывали статистически значимого эффекта на фармакокинетические свойства 5’-ДФУР, 5-ФУ и ФБАЛ.
Больные с печеночной недостаточностью, обусловленной метастатическим поражением печени
У больных с легкой и умеренной степенью нарушений функции печени, обусловленных метастазами, клинически значимого изменения биоактивации и фармакокинетики капецитабина не происходит. Данные по фармакокинетике у больных с тяжелым нарушением функции печени отсутствуют.
Больные с нарушением функции почек
Результаты фармакокинетического исследования показывают, что при различной степени (от легкой до тяжелой) почечной недостаточности фармакокинетика неизмененного препарата и 5-ФУ не зависит от клиренса креатинина (КК). КК влияет на величину AUC 5’-ДФУР - непосредственный предшественник 5-ФУ (увеличение AUC на 35% при снижении КК на 50%) и ФБАЛ (увеличение AUC на 114% при снижении КК на 50%). ФБАЛ - метаболит, не обладающий антипролиферативной активностью; 5’-ДФУР - непосредственный предшественник 5-ФУ.
Больные пожилого возраста
Возраст не влияет на фармакокинетику 5’-ДФУР и 5-ФУ. AUC ФБАЛ увеличивалась с возрастом (увеличение возраста больных на 20% сопровождалось увеличением AUC ФБАЛ на 15%), что, вероятно, обусловлено изменением функции почек.
Раса
Фармакокинетика препарата Кселода ® у пациентов негроидной расы не отличается от таковой у пациентов европеоидной расы.

Показания
Рак молочной железы

• Комбинированная терапия с доцетакселом местно-распространенного или метастатического рака молочной железы при неэффективности химиотерапии, включающей препарат антрациклинового ряда.
• Монотерапия местно-распространенного или метастатического рака молочной железы резистентного к химиотерапии таксанами или препаратами антрациклинового ряда или при наличии противопоказаний к ним.

Колоректальный рак

• Адъювантная терапия рака толстой кишки III стадии после хирургического лечения.
• Терапия метастатического колоректального рака.

Рак желудка

• Терапия первой линии распространенного рака желудка.

Противопоказания
Гиперчувствительность к капецитабину или любым другим компонентам препарата.
Гиперчувствительность к фторурацилу или при зарегистрированных случаях развития неожиданных или тяжелых побочных реакций на лечение производными фторпиримидина в анамнезе.
Установленный дефицит ДПД (дигидропиримидиндегидрогеназы), как и для других фторпиримидинов.
Одновременный прием соривудина или его структурных аналогов типа бривудина.
Тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина ниже 30 мл/мин).
Исходное содержание нейтрофилов <1.5 x 10 9 /л и/или тромбоцитов <100 x 10 9 /л.
При наличии противопоказаний к одному из препаратов комбинированной терапии его не следует использовать.
Беременность и период кормления грудью.
Детский возраст (эффективность и безопасность применения не установлены).

С осторожностью
При ИБС, почечной недостаточности средней степени тяжести или печеночной недостаточности, возрасте старше 60 лет, одновременном применении с пероральными антикоагулянтами кумаринового ряда, наследственном дефиците лактазы, непереносимости лактозы, глюкозо-галактозной мальабсорбции.

Способ применения и дозы
Внутрь, запивая водой, не позднее чем через 30 мин после еды.
Стандартный режим дозирования
Монотерапия
Колоректальный рак, рак толстой кишки и рак молочной железы
По 1250 мг/м 2 ; 2 раза в сутки - утром и вечером (общая суточная доза 2500 мг/м 2 ;) в течение двух недель с последующим семидневным перерывом.
Комбинированная терапия
Рак молочной железы
По 1250 мг/м 2 ; 2 раза в сутки в течение двух недель с последующим семидневным перерывом, в комбинации с доцетакселом в дозе 75 мг/м 2 ; один раз в три недели в виде внутривенной инфузии в течение 1 часа.
Премедикация проводится перед введением доцетаксела в соответствии с инструкцией по его применению.
Колоректальный рак и рак желудка
В составе комбинированной терапии доза препарата Кселода ® должна быть снижена до 800-1000 мг/м 2 2 раза в сутки в течение двух недель с последующим семидневным перерывом или до 625 мг/м 2 2 раза в сутки при непрерывном режиме. Добавление иммунобиологических препаратов к комбинированной терапии не влияет на дозу препарата Кселода ® .
Противорвотные средства и премедикация для обеспечения адекватной гидратации назначаются перед введением цисплатина и оксалиплатина согласно инструкциям по применению цисплатина и оксалиплатина при применении их в комбинации с препаратом Кселода ® .
В адъювантной терапии рака толстой кишки III стадии рекомендованная продолжительность терапии препаратом Кселода ® составляет 6 месяцев, т.е. 8 курсов.
В комбинации с цисплатином
По 1000 мг/м 2 2 раза в сутки в течение двух недель с последующим семидневным перерывом в комбинации с цисплатином (80 мг/м 2 1 раз в 3 недели, в/в инфузия в течение 2 ч, первая инфузия назначается в первый день цикла). Первая доза препарата Кселода ® назначается вечером в первый день цикла терапии, последняя - утром на 15 день.
В комбинации с оксалиплатином и/или бевацизумабом
По 1000 мг/м 2 2 раза в сутки в течение двух недель с последующим семидневным перерывом в комбинации с оксалиплатином и/или бевацизумабом. Первая доза препарата Кселода ® назначается вечером в первый день цикла терапии, последняя - утром на 15 день. Бевацизумаб вводится в дозе 7.5 мг/кг 1 раз в 3 недели, в/в инфузия в течение 30-90 мин, первая инфузия начинается в первый день цикла. После бевацизумаба вводится оксалиплатин в дозе 130 мг/м 2 , в/в инфузия в течение 2 ч.
В комбинации с эпирубицином и препаратом на основе платины
По 625 мг/м 2 2 раза в сутки в непрерывном режиме в комбинации с эпирубицином (50 мг/м 2 1 раз в 3 недели, в/в болюсно, начиная с первого дня цикла) и препаратом на основе платины. Препарат на основе платины (цисплатин в дозе 60 мг/м 2 или оксалиплатин в дозе 130 мг/м 2) должен быть введен в первый день цикла в виде в/в инфузии в течение 2 ч, далее 1 раз в 3 недели.
В комбинации с иринотеканом
По 1000 мг/м 2 2 раза в сутки в течение двух недель с последующим семидневным перерывом в комбинации с иринотеканом (250 мг/м 2 1 раз в 3 недели, в/в инфузия в течение 30 мин, первая инфузия назначается в первый день цикла).
В комбинации с иринотеканом и бевацизумабом
По 800 мг/м 2 2 раза в сутки в течение двух недель с последующим семидневным перерывом в комбинации с иринотеканом и бевацизумабом. Иринотекан вводится в дозе 200 мг/м 2 1 раз в 3 недели, в/в инфузия в течение 30 мин, первая инфузия в первый день цикла. Бевацизумаб вводится в дозе 7.5 мг/кг 1 раз в 3 недели, в/в инфузия в течение 30-90 мин, первая инфузия начинается в первый день цикла.
Представленные ниже таблицы показывают примеры расчета стандартной и сниженной дозы препарата Кселода ® для начальной дозы 1250 мг/м 2 или 1000 мг/м 2 .

Таблица 1. Стандартная и сниженная дозы препарата Кселода ® для начальной дозы 1250 мг/м 2 ;, рассчитанные в зависимости от площади поверхности тела.

	Доза - по 1250 мг/м 2 ; два раза в сутки
	Полная доза 1250 мг/м 2			950 мг/м 2	625 мг/м 2
	Доза на прием (мг)	150 мг	500 мг	Доза на прием (мг)	Доза на прием (мг)
≤1.26	1500	-	3	1150	800
1.27 - 1.38	1650	1	3	1300	800
1.39 - 1.52	1800	2	3	1450	950
1.53 - 1.66	2000	-	4	1500	1000
1.67 - 1.78	2150	1	4	1650	1000
1.79 - 1.92	2300	2	4	1800	1150
1.93 - 2.06	2500	-	5	1950	1300
2.07 - 2.18	2650	1	5	2000	1300
≥2.19	2800	2	5	2150	1450

Таблица 2. Стандартная и сниженная дозы препарата Кселода ® для начальной дозы 1000 мг/м 2 , рассчитанные в зависимости от площади поверхности тела.

	Доза - по 1000 мг/м² два раза в сутки
	Полная доза 1000 мг/м 2	Число таблеток 150 мг и/или 500 мг на прием (на каждый прием два раза в сутки - утром и вечером)		Сниженная доза (75% от начальной дозы) 750 мг/м 2	Сниженная доза (50% от начальной дозы) 500 мг/м 2
Площадь поверхности тела (м 2)	Доза на прием (мг)	150 мг	500 мг	Доза на прием (мг)	Доза на прием (мг)
≤1.26	1150	1	2	800	600
1.27 - 1.38	1300	2	2	1000	600
1.39 - 1.52	1450	3	2	1100	750
1.53 - 1.66	1600	4	2	1200	800
1.67 - 1.78	1750	5	2	1300	800
1.79 - 1.92	1800	2	3	1400	900
1.93 - 2.06	2000	-	4	1500	1000
2.07 - 2.18	2150	1	4	1600	1050
≥2.19	2300	2	4	1750	1100

Коррекция дозы в ходе лечения
Общие рекомендации

Токсические явления препарата Кселода ® можно устранить симптоматической терапией и/или коррекцией дозы препарата (прервав лечение или уменьшив дозу препарата). Если дозу пришлось снизить, нельзя увеличивать ее впоследствии.
Если по оценке лечащего врача токсический эффект препарата Кселода ® не носит серьезного или угрожающего жизни больного характера, лечение может быть продолжено в начальной дозе без ее уменьшения или прерывания терапии.
При токсичности 1-ой степени дозу не меняют. При токсичности 2-ой или 3-ей степени терапию препаратом Кселода ® следует прервать.
При исчезновении признаков токсичности или уменьшении последней до 1-ой степени, проведение терапии препаратом Кселода ® может быть возобновлено в полной дозе или скорректировано согласно рекомендациям, указанным в таблице 3.
При развитии признаков токсичности 4-ой степени лечение следует прекратить или временно прервать до купирования или уменьшения симптомов до 1-ой степени, после чего применение препарата можно возобновить в дозе, составляющей 50% от начальной. Пациент должен немедленно сообщить врачу о развившихся у него нежелательных явлениях. Следует немедленно прекратить прием препарата Кселода ® при возникновении токсичности тяжелой или средней степени тяжести. Если из-за токсических явлений было пропущено несколько приемов препарата Кселода ® , то эти дозы не восполняются.
Гематологическая токсичность
Терапию препаратом Кселода ® следует прервать при обнаружении признаков гематологической токсичности 3-ей или 4-ой степени.
В приведенной ниже таблице указаны рекомендации по изменению дозы препарата Кселода ® в случае развития токсических явлений, связанных с его применением.

Таблица 3. Схема коррекции дозы препарата Кселода ® .

Степень токсичности NCIC*	Изменение дозы в ходе цикла терапии	Коррекция дозы в ходе следующего цикла терапии (% от начальной дозы)
Степень 1	Продолжать в той же дозе	Продолжать в той же дозе
Степень 2
1-ое появление		100%
2-ое появление		75%
3-е появление		50%
4-ое появление	Полностью прекратить терапию	Не применимо
Степень 3
1-ое появление	Прервать терапию до разрешения до степени 0 - 1	75%
2-ое появление		50%
3-е появление	Полностью прекратить терапию	Не применимо
Степень 4
1-ое появление	Полностью прекратить терапию ИЛИ, если врач считает, что в интересах пациента продолжать лечение, прервать терапию до разрешения до степени 0 - 1	50%
2-ое появление	Полностью прекратить терапию	Не применимо

*В соответствии с общими критериями токсичности Группы по проведению клинических исследований Национального онкологического института Канады (NCIC CTG, версия 1) или общими терминологическими критериями нежелательных явлений Программы по оценке противоопухолевой терапии Национального онкологического института США (CTCAE, версия 3). Критерии токсичности ладонно-подошвенного синдрома и гипербилирубинемии подробно описаны в разделе «Особые указания».

Общие рекомендации при комбинированной терапии
В случае возникновения явлений токсичности при проведении комбинированной терапии следует придерживаться рекомендаций по коррекции дозы препарата Кселода ® , указанных выше в таблице 3, и соответствующих рекомендаций в инструкциях по применению других препаратов.
В начале цикла терапии, если ожидается отсрочка с приемом препарата Кселода ® или другого(-их) препарата(-ов), следует отложить прием всех препаратов до тех пор, пока не будут достигнуты условия для возобновления терапии всеми препаратами.
Если во время проведения цикла комбинированной терапии явления токсичности, по мнению врача, не связаны с применением препарата Кселода ® , то терапию препаратом Кселода ® следует продолжить, а дозу другого препарата корректировать в соответствии с рекомендациями инструкции по его применению.
Если другой(-ие) препарат(-ы) приходится отменить, лечение препаратом Кселода ® можно продолжить при удовлетворении требованиям по возобновлению терапии препаратом Кселода ® .
Данные рекомендации применимы в отношении всех показаний и всех особых групп пациентов.
Коррекция дозы в особых случаях
Нарушение функции печени у больных с метастазами в печень
Не требуется изменение начальной дозы у больных с метастазами в печень и легким или умеренным нарушением функции печени. Однако этих больных следует тщательно наблюдать. Применение препарата у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью не изучалось.
Нарушение функции почек
Рекомендуется уменьшение начальной дозы до 75% от 1250 мг/м 2 у больных с исходной умеренной почечной недостаточностью (КК 30-50 мл/мин, по формуле Cockroft-Gault). У больных с легкой степенью почечной недостаточности (КК 51-80 мл/мин) коррекция начальной дозы не требуется.
В случае возникновения у пациента нежелательного явления 2-ой, 3-ей или 4-ой степени тяжести, необходим его тщательный мониторинг и немедленный перерыв проводимой терапии с целью последующей коррекции дозы препарата в соответствии с рекомендациями, указанными в таблице 3. Если рассчитанный клиренс креатинина снизился во время проведения терапии до уровня менее 30 мл/мин, терапию препаратом Кселода ® следует прекратить. Рекомендации по коррекции дозы препарата при умеренной почечной недостаточности относятся как к монотерапии, так и к комбинированной терапии. Расчет дозы указан в таблицах 1 и 2.
Дети
Безопасность и эффективность препарата Кселода ® у детей не изучалась.
Пациенты пожилого и старческого возраста
Коррекция начальной дозы при монотерапии препаратом Кселода ® не требуется. Однако тяжелые нежелательные явления 3-ей и 4-ой степени, связанные с проводимой терапией, развивались у пациентов старше 80 лет чаще, чем у более молодых.
При использовании препарата Кселода ® в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами у пожилых пациентов (в возрасте > 65 лет) нежелательные реакции 3-ей и 4-ой степени тяжести, а также нежелательные реакции, потребовавшие отмены терапии, отмечались чаще, чем у более молодых. Рекомендуется тщательный мониторинг состояния больных пожилого возраста.
При лечении в комбинации с доцетакселом у пациентов в возрасте 60 лет и старше отмечалось увеличение частоты нежелательных явлений 3-ей и 4-ой степени и серьезных нежелательных явлений, связанных с терапией. Для больных в возрасте 60 лет и старше, которые будут получать комбинацию препарата Кселода ® с доцетакселом, рекомендуется снизить начальную дозу препарата Кселода ® до 75% (950 мг/м 2 два раза в сутки). Расчет дозы приведен в таблице 1.
При лечении в комбинации с иринотеканом у пациентов в возрасте 65 лет и старше рекомендуется снизить начальную дозу препарата Кселода ® до 800 мг/м 2 два раза в сутки.

Передозировка
Симптомы острой передозировки включают тошноту, рвоту, диарею, воспаление слизистой оболочки (мукозит), раздражение желудочно-кишечного тракта и кровотечения, а также угнетение функции костного мозга. Лечение передозировки должно включать стандартный комплекс терапевтических и поддерживающих мероприятий, направленных на коррекцию клинических симптомов и предупреждение возможных осложнений.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами
Антикоагулянты кумаринового ряда
У больных, принимавших препарат Кселода ® одновременно с антикоагулянтами кумаринового ряда (варфарин и фенпрокумон), сообщалось о нарушениях показателей свертывания и/или кровотечениях через несколько дней или месяцев от начала терапии капецитабином, а в нескольких случаях - в течение одного месяца после ее завершения.
В исследовании лекарственного взаимодействия после однократного введения варфарина в дозе 20 мг препарат Кселода ® увеличил AUC S-варфарина на 57%, а величину международного нормализованного отношения (МНО) - на 91%. У пациентов, одновременно принимающих препарат Кселода ® и антикоагулянты кумаринового ряда, необходимо тщательно следить за показателями свертывания (протромбиновое время или МНО), дозу антикоагулянта следует подбирать в соответствии с этими показателями.
Субстраты цитохрома P4502C9
Специальных исследований лекарственного взаимодействия капецитабина с другими препаратами, метаболизирующимися изоферментом 2С9 системы цитохрома Р450, не проводилось. Следует соблюдать осторожность при назначении препарата Кселода ® вместе с этими препаратами.
Фенитоин
При одновременном приеме препарата Кселода ® и фенитоина сообщалось об увеличении концентрации последнего в плазме. Специальных исследований межлекарственного взаимодействия препарата Кселода ® и фенитоина не проводилось, однако предполагается, что в основе механизма взаимодействия лежит подавление изофермента CYP2C9 под влиянием капецитабина (см. выше «Антикоагулянты кумаринового ряда»). У пациентов, получающих одновременно фенитоин и препарат Кселода ® , необходимо регулярно контролировать концентрацию фенитоина в плазме.
Антациды
При оценке фармакокинетических параметров препарата Кселода ® при одновременном приеме с антацидами, содержащими алюминия гидроксид и магния гидроксид, отмечено небольшое повышение концентрации капецитабина и одного из метаболитов (5’-ДФЦТ) в плазме крови. На три основных метаболита капецитабина (5’-ДФУР, 5 ФУ и ФБАЛ) исследуемые средства влияния не оказывали.
Кальция фолинат (Лейковорин)
Кальция фолинат не влияет на фармакокинетические свойства капецитабина и его метаболитов. Однако, возможно усиление токсического эффекта капецитабина за счет влияния кальция фолината на фармакодинамику препарата Кселода ® .
Соривудин и его аналоги
В литературных источниках описано клинически значимое лекарственное взаимодействие соривудина и 5-ФУ, в основе которого лежит ингибирующий эффект соривудина на ДПД. Указанное взаимодействие может приводить к фатальному усилению токсичности фторпиримидинов. Поэтому не следует назначать препарат Кселода ® одновременно с соривудином или его структурными аналогами типа бривудина. Следует соблюдать как минимум четырех-недельный интервал между окончанием терапии соривудином или его структурными аналогами (включая бривудин) и началом лечения препаратом Кселода ® .
Оксалиплатин
Клинически значимой разницы в экспозиции капецитабина или метаболитов оксалиплатина (свободной платины или общей платины) при комбинированном применении капецитабина и оксалиплатина, независимо от присутствия бевацизумаба, не отмечено.
Бевацизумаб
Клинически значимого эффекта бевацизумаба на фармакокинетику капецитабина или его метаболитов не отмечено.

Особые указания
Необходимо проводить тщательный медицинский контроль за проявлениями токсичности у пациентов, получающих терапию препаратом Кселода ® .
Большинство нежелательных явлений обратимы и не требуют полной отмены препарата, хотя может возникнуть необходимость в коррекции дозы или временной отмене препарата.
Диарея : лечение препаратом Кселода ® может вызвать диарею, иногда тяжелую. Больных с тяжелой диареей следует тщательно наблюдать, а при развитии дегидратации необходимо проводить регидратацию и возмещение потери электролитов. Стандартные противодиарейные препараты (например, лоперамид) следует назначать как можно раньше по медицинским показаниям. При необходимости следует уменьшить дозу препарата Кселода ® .
Дегидратация : дегидратацию следует предупреждать или устранять в самом начале возникновения. Дегидратация может быстро развиться у больных с анорексией, астенией, тошнотой, рвотой или диареей.
При развитии дегидратации 2 степени или выше, лечение препаратом Кселода ® следует немедленно прервать и провести регидратацию. Лечение нельзя возобновлять до завершения регидратации и устранения или коррекции вызвавших ее факторов. Дозу препарата следует модифицировать в соответствии с рекомендациями для нежелательных явлений, приведших к дегидратации.
Спектр кардиотоксичности при лечении капецитабином аналогичен таковому при использовании других фторпиримидинов и включает инфаркт миокарда, стенокардию, аритмии, остановку сердца, сердечную недостаточность и изменения на ЭКГ. Эти нежелательные явления более характерны для больных, страдающих ИБС в анамнезе.
В редких случаях неожиданные тяжелые явления токсичности (например, стоматит, диарея, нейтропения и нейротоксичность), ассоциированные с 5-ФУ, обусловлены недостаточной активностью дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД). Таким образом, нельзя исключить связь между сниженной активностью ДПД и более выраженной, потенциально летальной токсичностью 5-ФУ.
Проявлением кожной токсичности препарата Кселода ® является развитие ладонно-подошвенного синдрома (синонимы - ладонно-подошвенная эритродизестезия или акральная эритема, вызванная химиотерапией). Медиана времени до развития проявлений токсичности у пациентов, получающих монотерапию препаратом Кселода ® , составляет 79 дней (в диапазоне от 11 до 360 дней), а степень тяжести варьирует от 1-ой степени до 3-ей степени. Ладонно-подошвенный синдром 1-ой степени не нарушает повседневной активности больного и проявляется онемением, дизестезиями/парестезиями, покалыванием или покраснением ладоней и/или подошв, дискомфортом. Ладонно-подошвенный синдром 2-ой степени характеризуется болезненным покраснением и отеками кистей и/или стоп, причем вызываемый этими симптомами дискомфорт нарушает повседневную активность пациента. Ладонно-подошвенный синдром 3-ей степени определяется как влажная десквамация, изъязвление, образование пузырей и резкие боли в кистях и/или стопах, а также сильный дискомфорт, делающий невозможными для пациента любые виды повседневной деятельности. При возникновении ладонно-подошвенного синдрома 2-ой или 3-ей степени терапию препаратом Кселода ® следует прервать до исчезновения симптомов или их уменьшения до 1-ой степени. При возникновении синдрома 3-ей степени последующие дозы препарата Кселода ® должны быть уменьшены.
Витамин B 6 (пиридоксин) не рекомендуется применять для симптоматического или вторичного профилактического лечения ладонно-подошвенного синдрома при назначении препарата Кселода ® в комбинации с цисплатином, поскольку он может снижать эффективность цисплатина.
Препарат Кселода ® может вызвать гипербилирубинемию. Если в связи с лечением препаратом Кселода ® отмечается гипербилирубинемия >3.0xВГН (верхняя граница нормы) или повышение активности «печеночных» аминотрансфераз (АЛТ, АСТ)>2.5xВГН, лечение следует прервать.
Проведение терапии можно возобновить при снижении уровня билирубина и активности «печеночных» аминотрансфераз ниже указанных пределов.
У больных, одновременно принимающих препарат Кселода ® и пероральные антикоагулянты - производные кумарина, следует контролировать показатели свертываемости (протромбиновое время или МНО) и в соответствии с этим подбирать дозу антикоагулянта.
Применение препарата у пациентов пожилого и старческого возраста
Частота токсических явлений со стороны желудочно-кишечного тракта у пациентов с колоректальным раком в возрасте 60-79 лет, получавших монотерапию препаратом Кселода ® , не отличалась от таковой в общей популяции больных. У пациентов 80 лет и старше обратимые нежелательные явления со стороны желудочно-кишечного тракта 3-ей и 4-ой степени, такие как диарея, тошнота и рвота, развивались чаще. У пациентов > 65 лет, получавших комбинированную терапию капецитабином и другими противоопухолевыми препаратами, отмечалось увеличение частоты нежелательных реакций 3-ей и 4-ой степени тяжести и нежелательных явлений, которые приводили к прекращению терапии по сравнению с пациентами моложе 65 лет.
При анализе данных безопасности у пациентов > 60 лет, получавших комбинированную терапию препаратом Кселода ® и доцетакселом, отмечено увеличение частоты связанных с терапией нежелательных явлений 3-ей и 4-ой степени тяжести, серьезных нежелательных явлений и ранней отмены терапии из-за нежелательных явлений по сравнению с таковыми у пациентов моложе 60 лет.
Почечная недостаточность
Следует соблюдать осторожность при назначении препарата Кселода ® пациентам с почечной недостаточностью средней степени тяжести. Как и при лечении фторурацилом, частота развития связанных с проводимой терапией нежелательных явлений 3-ей и 4-ой степени тяжести была выше у пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (КК 30-50 мл/мин).
Печеночная недостаточность
Пациенты с печеночной недостаточностью во время терапии препаратом Кселода ® должны находиться под тщательным медицинским наблюдением. Влияние нарушения функции печени, не обусловленной метастатическим поражением печени или тяжелой печеночной недостаточностью, на распределение препарата Кселода ® неизвестно.
Во время терапии препаратом Кселода ® и как минимум в течение 3-х месяцев после ее окончания следует использовать надежные методы контрацепции. Если беременность наступила в период проведения терапии, пациентка должна быть осведомлена о потенциальной угрозе для плода.
Обращение с неиспользованным препаратом и препаратом с истекшим сроком годности
Попадание лекарственного препарата вместе с отходами в окружающую среду должно быть сведено к минимуму. Не следует утилизировать препарат с помощью сточных вод или вместе с бытовыми отходами. По возможности необходимо использовать специальные системы для утилизации лекарственных препаратов.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами
Препарат Кселода ® обладает небольшим или умеренным влиянием на способность управлять транспортными средствами, механизмами. Пациентам, у которых возникли такие нежелательные явления как головокружение, слабость или тошнота, следует воздержаться от управления транспортными средствами, механизмами.

Форма выпуска и упаковка
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 150 мг и 500 мг
По 10 таблеток в блистер из пленки ПВХ/ПВДХ и фольги алюминиевой.
По 6 (таблетки 150 мг) или 12 (таблетки 500 мг) блистеров вместе с инструкцией по применению помещают в картонную пачку.

Условия хранения
Хранить при температуре не выше 30°С.
Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности
3 года. Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска из аптек
По рецепту.

Владелец Регистрационного удостоверения
Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд., Швейцария
F. Hoffmann-La Roche Ltd, Grenzacherstrasse 124, 4070 Basel, Switzerland

Производитель
Хоффманн-Ля Рош Инк., США
Hoffmann-La Roche Inc., 340 Kingsland Street, Nutley, N.J. 07110, USA
Продуктос Рош С.А. де Ц.В., Мексика
Productos Roche S.A. de C.V., Via Isidro Fabela Nte. 1536-B, CP50030 Col. Parque Industrial, Toluca, Edo de Mexico, Mexico

Претензии потребителей направлять по адресу Представительства Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд. :
107031, Россия, г. Москва, Трубная площадь, д. 2

В случае упаковки на ЗАО «ОРТАТ» претензии потребителей направлять по адресу :
157092, Россия, Костромская обл., Сусанинский р-н, с. Северное, мкр-н Харитоново

Кселода – цитостатический лекарственный препарат. Кселода содержит капецитабин – лекарственное вещество, производное фторпиримидина карбамата. Капецитабин не обладает цитостатической активностью, но в тканях опухоли при взаимодействии с опухолевым антигенным фактором (тимидинфосфорилазой) превращается в активный 5-флуороурацил. Таким образом, Кселода оказывает избирательное цитостатическое воздействие только на ткани опухоли, в том время, как воздействие на здоровые ткани минимальное.
Последовательное превращение капецитабина позволяет создать высокие локальные терапевтические концентрации 5-флуорурацила (при приеме лекарства Кселода у пациентов с ракой толстой кишки уровень 5-фторурацила в опухоли в 3,2 раза превышал таковой в здоровых тканях). Соотношение цитостатического вещества в тканях опухоли и плазме – 21,4, в здоровых тканях и плазме – 8,9.
Активность опухолевого антигенного фактора в первичной колоректальной опухоли превышает таковую в здоровых тканях в 4 раза.
В клетках опухолей молочной железы, толстого кишечника, желудка, яичника и шейки матки уровень тимидинфосфорилазы превышает таковой в здоровых клетках тех же тканей.
Как в здоровых клетках, так и в клетках опухоли 5-фторурацил метаболизируется до 5-фторуридина трифосфата (ФУТФ) и 5-фтор-2-дезоксиуридина монофосфата (ФдУМФ). Эти производные повреждают клетки по разным механизмам.
В первую очередь, фолатный кофактор N5,10-метилентетрагидрофолат и ФдУМФ образуют с тимидилатсинтазой ковалентные третичные комплексы, что приводит к снижению превращения урацила в тимидилат (предшественник тимидина трифосфата, который нужен для синтеза ДНК). Снижение уровня тимидилата приводит к нарушению процесса клеточного деления.
Во-вторых, в ходе синтеза РНК вероятно включение ФУТФ вместо уридина трифосфата, вследствие чего происходит нарушение процессинга РНК и синтеза белка.
После приема внутрь капецитабин полностью всасывается в кишечнике, метаболизм происходит в печени с образованием 5-дезокси-5-фторцитидина (5-ДФЦТ).
Прием пищи уменьшает скорость всасывания, но не влияет на степень абсорбции. Время достижения пиковой концентрации в плазме для капецитабина и его метаболитов составляет от 1,5 до 3,34 часов. Порядка 50% неизменного капецитабина связывается с белками плазмы, для метаболитов этот показатель ниже.
Под влиянием цитидиндезаминазы 5-ДФЦТ превращается в 5-ДФУР (данный процесс происходит как правило в печени и опухолевых тканях, которые содержат данный фермент).
5-ФУ и его активные фосфорилированные производные создают высокие концентрации в опухолевых тканях и незначительные в здоровых, что обеспечивает относительную селективность цитостатического действия.
Активные анаболиты и 5-ФУ метаболизируются до неактивных веществ под влиянием дигидропиримидиндегидрогеназы.
Период полувыведения капецитабина, 5-ФУ, 5-ДФЦТ, 5-ДФУР и ФБАЛ – 0,85, 0,76, 1,11, 0,66 и 3,23 часа соответственно.
Фармакокинетика капецитабина и его производных (исключая 5-ФУ) одинакова в 1 и 14 день терапии и считается дозозависимой. AUC 5-ФУ повышается к 14 дню терапии на 30-35% после чего остается стабильным.
Экскреция почками порядка 95,5% принятой дозировки, с калом – около 2,6%. В моче определяется как правило ФБАЛ (до 57% принятой дозировки), порядка 3% выводится в форме неизменного капецитабина.
В комбинированной терапии капецитабином с доцетакселом и паклитакселом не отмечалось изменения фармакокинетики 5-ДФУР (наиболее значимого метаболита лекарства Кселода) и паклитаксела или доцетаксела.
Пол, возраст, раса, наличие или отсутствие метастазов в печень, а также функция печени не оказывают значимого влияния на фармакокинетику лекарства Кселода.
Функция почек также не оказывает значительного влияния на фармакокинетику капецитабина и его основных метаболитов.

Показания к применению

Препарат Кселода используют для терапии пациентов с метастазирующим или местно распространенным раком молочной железы (в комплексе с доцетакселом после неэффективного курса химиотерапии, включающего лекарственные средства антрациклинового ряда).
Кселода прописывают пациентам с местно распространенным и метастазирующим раком молочной железы после неэффективного курса химиотерапии, который включал антрациклиновые препараты и таксаны, а также при наличии у пациента противопоказаний к антрациклинам.
Кселода используется в адъювантной терапии рака ободочной кишки.
Кселода считается препаратом первого ряда в лечении колоректального рака с метастазами и распространенного рака желудка и пищевода.

Способ применения

Таблетки Кселода принимают перорально. Нужно принимать таблетку не позднее, чем через 30 минут после приема пищи. Длительность терапии и схему приема лекарства Кселода определяет врач.
В монотерапии, в основном, прописывают прием суточной дозировки капецитабина из расчета 2500 мг/квадратный метр поверхности тела. Препарат надлежит принимать в виде циклов, длящихся 3 недели: ежедневный прием суточной дозировки в течение 2 недель, 7 дней перерыва. Суточную дозу предлогается делить на 2 приема с равными интервалами.
В комбинированной терапии с доцетакселом, в основном, прописывают прием капецитабина в дозе 1250 мг/квадратный метр поверхности тела дважды в сутки. В такой дозировке препарат Кселода принимают в течение 2 недель, после чего делают 7 дней перерыва в сочетании с доцетакселом (в дозе 75 мг/квадратный метр поверхности тела 1 раз в 3 недели). Премедикацию проводят в соответствии с инструкцией к доцетакселу.
Если в процессе лечения проявляются признаки токсичности тяжелой формы или заболевание прогрессирует, надлежит отменить препарат Кселода.
Расчет дозировки капецитабина по площади тела:

2500 мг/квадратный метр в сутки		Количество таблеток Кселода на 1 прием
Площадь поверхности тела	Суммарная суточная дозировка	Кселода 150	Кселода 500
Менее 1,26	3000 мг	-	3
От 1,27 до 1,38	3300 мг	1	3
От 1,39 до 1,52	3 600 мг	2	3
От 1,53 до 1,66	4 000 мг	-	4
От 1,67 до 1,78	4 300 мг	1	4
От 1,79 до 1,92	4 600 мг	2	4
От 1,93 до 2,06	5 000 мг	-	5
От 2,07 до 2,18	5 300 мг	1	5
Более 2,19	5 600 мг	2	5

Коррекция дозировки лекарства Кселода в ходе терапии:
Токсические эффекты лекарства возможно устранить, назначая симптоматическую терапию или корректируя дозу активного вещества.
При токсичности первой степени тяжести дозу не корректируют. При токсичности второй и третьей степени тяжести прием лекарства Кселода прекращают и после исчезновения токсических эффектов терапию продолжают в той же дозе или снижая дозу капецитабина.
При токсичности четвертой степени тяжести прием лекарства Кселода прекращают до уменьшения симптоматики и возобновляют лечение, снижая дозу капецитабина в 2 раза.
Оценку степени тяжести токсичности проводит врач. Коррекцию дозировки надлежит проводить под контролем врача-онколога.
Коррекция доз лекарства Кселода при комбинированной терапии с доцетакселом:
Коррекцию дозировки обоих препаратов нужно проводить по общим принципам, исключая индивидуальные случаи. При алопеции, изменении ногтей и нарушении вкусовых ощущений корректировать дозу не обязательно.
В начале каждого цикла лечения нужно учитывать способность одновременного приема обоих препаратов, если нужно отсрочить введение одного из них, второй также откладывают до того момента, когда будет способность применять и капецитабин и доцетаксел. Если доцетаксел нужно отменить – продолжают монотерапию капецитабином в соответствующих дозах.
Гематологическая токсичность:
Прием капецитабина возможно продолжать при развитии нейтропении (включая 3 степень тяжести). Но такая ситуация требует тщательного контроля состояния пациента и при развитии других типов токсичности выше 2 степени тяжести капецитабин отменяют (вероятно, с последующим восстановлением курса терапии). При нейтропении 4 степени тяжести лечения прерывают до восстановления уровня нейтрофилов выше 1,5x10 9 /л. У пациентов с нейтропенией может потребоваться коррекция дозировки доцетаксела.
У пациентов с количеством нейтрофилом менее 1,5x10 9 /л или тромбоцитов менее 100x10 9 /л комбинированная терапия доцетакселом и капецитабином не проводится.
При тяжелых реакциях гиперчувствительности терапию прекращают и прописывают соответствующую терапию. Не надлежит в дальнейшем лечении применять препарат, который вызывал развитие тяжелых аллергических реакций.
При развитии периферической нейропатии дозу доцетаксела понижают (при 2 степени тяжести до 55 мг/квадратный метр поверхности тела) или отменяют (при 3 степени токсичности). Дозу капецитабина корректируют соответственно тяжести токсичности.
При развитии плеврального или перикардиального выпота или асцита доцетаксел отменяют, разрешается продолжение применения капецитабина без коррекции дозировки.
Гепатотоксичность:
Дозу доцетаксела корректируют при повышении уровня АЛТ, АСТ и щелочной фосфатазы. После восстановления показателей печеночных проб дозу доцетаксела возможно снова повысить до начальной.
При развитии дегидратации капецитабин отменяют и проводят регидратацию. До окончания регидратации продолжать терапию препаратом Кселода не предлогается.
При коррекции дозировки нужно помнить о том, что суточную дозу делят на 2 равные приема, разовая дозировка подбирается с помощью таблеток, содержащих 150 или 500 мг активного вещества.
Коррекция дозировки у пациентов с нарушениями функций печени, которые обусловлены метастазами:
При легкой и умеренной степени тяжести нарушений функций печени начальную дозу капецитабина не изменяют. Нужно тщательно следить за состоянием пациента и при развитии токсичности корректировать дозу лекарства Кселода.
Пациентам с умеренными нарушениями функций почек (при показателях клиренса креатинина от 30 до 50 мл/мин) предлогается назначать 3/4 стандартной дозировки. При легкой степени нарушения функций почек коррекция дозировки лекарства Кселода не требуется.
Пациентам приклонного возраста начальную дозу лекарства Кселода не корректируют. Нужно тщательно контролировать состояние пациентов приклонного возраста, так как у них выше риск развития токсичности 3 и 4 степени.

Побочные действия

При использовании лекарства Кселода наиболее часто (в 10% случаев) отмечалось развитие стоматита, нарушений стула, рвоты, повышенной сонливости, астении, утомляемости и ладонно-подошвенного синдрома.
Кроме того, вероятно развитие таких побочных эффектов:
Пищеварительный тракт: язвенный стоматит, нарушения аппетита, боль в эпигастральной и абдоминальной области, сухость слизистой оболочки рта, оральный кандидоз, метеоризм, колит, дуоденит, гастрит, эзофагит, желудочно-кишечное кровотечение. Описаны также случаи развития холестатического гепатита и печеночной недостаточности, но связь с приемом капецитабина не установлена.
Кожные покровы: дерматит, эритема, сухость кожи, облысение, кожный зуд, нарушения пигментации кожи и ногтей, онихолизис, реакции светочувствительности, трещины кожи. Вероятно также развитие синдрома, подобного лучевому дерматиту.
Общие побочные эффекты: повышение температуры тела, астения, боль в конечностях, изменение массы тела, боль в спине, дегидратация, миалгия, артралгия.
Нервная система: нарушения сна, парестезии, головная боль, периферическая нейропатия, головокружение, энцефалопатия, спутанность сознания, мозжечковая симптоматика, депрессия.
Органы чувств: конъюнктивит, нарушения вкусовых ощущений, слезотечение.
Дыхательная система: одышка, боль в горле, носовое кровотечение, кашель.
Сосуды и сердце: отеки, стенокардия, инфаркт миокарда, аритмия, сердечная недостаточность, тахикардия, миокардиопатия, фибрилляция предсердий, желудочковые экстрасистолы, внезапная смерть.
Система крови: анемия, панцитопения, нейтропения.
Лабораторные показатели: лимфоцитопения, гранулоцитопения, гипербилирубинемия, тромбоцитопения, гиперкреатининемия, повышение активности АСТ/АЛТ и щелочной фосфатазы, гипергликемия, гиперкальциемия, снижение уровня натрия, кальция и калия.
Инфекции и инвазии: инфекционные осложнения на фоне миелосупрессии, нарушений целостности слизистых оболочек и снижения иммунитета, местные и системные инфекции различной этиологии (грибковой, вирусной, бактериальной), сепсис.

Противопоказания

Препарат Кселода противопоказан пациентам с непереносимостью капецитабина и дополнительных компонентов таблеток, а также фторпиримидина и фторурацила в анамнезе.
Кселода не прописывают пациентам с выраженной почечной недостаточностью.
Препарат Кселода не предлогается назначать пациентам, получающим соривудин или его структурные аналоги.
Данных о использовании лекарства у пациентов младше 18 лет нет.
Кселода надлежит с особой осторожностью использовать у пациентов с ишемической болезнью сердца, умеренной почечной недостаточностью, а также пациентов приклонного возраста.

Беременность

Препарат Кселода считается потенциально тератогенным. Не предлогается применение лекарства Кселода в период беременности. Женщинам репродуктивного возраста надлежит рекомендовать надежные методы контрацепции на период приема лекарства Кселода.
Не надлежит кормить грудью в период терапии препаратом Кселода.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Кселода не прописывают одновременно с соривудином, в связи с риском повышения токсичности капецитабина при угнетении соривудином дигидропиримидиндегидрогеназы.
Кселода потенцирует эффекты непрямых антикоагулянтов при сочетанном использовании. При необходимости одновременного приема данных препаратов надлежит контролировать свертываемость крови и корректировать дозу антикоагулянтов.
Надлежит с осторожностью назначать препарат Кселода сочетано с лекарственными средствами, метаболизм которых протекает при участии системы цитохрома Р450.
Кселода при одновременном использовании увеличивет плазменные концентрации фенитоина.
Антацидные магний- и алюминийсодержащие средства несколько повышают плазменные концентрации капецитабина и 5-ДФЦР. На остальные метаболиты антацидные средства не оказывают влияния.

Передозировка

При приеме завышенных доз лекарства Кселода у пациентов вероятно развитие раздражения пищеварительного тракта, желудочно-кишечного кровотечения, мукозита, диареи и рвоты. Кроме того, вероятно угнетение функции костного мозга.
Специфический антидот неизвестен. При передозировке проводят симптоматическую терапию.

Форма выпуска

Таблетки, покрытые оболочкой, Кселода по 60 или 120 штук в упаковке.

Условия хранения

Препарат Кселода надлежит хранить вдали от детей при температурном режиме от 15 до 30 градусов Цельсия.
Срок годности лекарства Кселода – 3 года.

Синонимы

Капецитабин.

Состав

1 таблетка лекарства Кселода 150 содержит:
Капецитабина – 150 мг;

1 таблетка лекарства Кселода 500 содержит:
Капецитабина – 500 мг;
Дополнительные компоненты, включая лактозы моногидрат.