Главная
Растяжения
Антибактериальные свойства соединения. Противопоказания висмута трикалия дицитрат

Антибактериальные свойства соединения. Противопоказания висмута трикалия дицитрат

Висмут (Bi) — относительно редкий элемент, обладающий не только металлическими свойствами, но и характеристиками, близкими к полупроводникам и изоляторам, поэтому иногда классифицируется как полуметалл или металлоид.

Bi (III) легко гидролизуется в водных растворах и имеет высокое сродство к кислороду, азоту и серосодержащими лигандам, Bi (V) является мощным окислителем в водном растворе и неустойчив в биологических системах .

Препараты висмута

Соединения висмута вошли в медицинскую практику со времен средневековья, а первый научный доклад о содержащем висмут препарате для лечения диспепсии был сделан в 1786 г. . На сегодняшний день самое широкое применение соединения висмута нашли в гастроэнтерологии, а наиболее часто используемыми среди них являются висмута субсалицилат и коллоидный субцитрат (висмута трикалия дицитрат, ВТД) (табл. 1).

Висмута субсалицилат во многих странах используется в качестве безрецептурного препарата для быстрого купирования изжоги, тошноты и диареи.

Коллоидный висмута субцитрат нашел применение в первую очередь для лечения заболеваний, ассоциированных с хеликобактерной инфекцией, а также как пленкообразующий гастропротектор. Именно этот препарат представляет наибольший интерес с точки зрения фармакологических свойств и клинического применения.

Перспективным представляется применение радионуклидов висмута (например, 213 Bi) для диагностики и лечения различных опухолей — лимфом, лейкемии .

Висмута трикалия дицитрат

Взаимодействие со слизистой

На поверхности слизистой ВТД образует гликопротеин-висмутовые комплексы, по сути представляющие собой диффузионный барьер для HCl, который усиливается за счет дополнительного повышения вязкости пристеночной слизи . Этот процесс является рН-зависимым и ослабевает по мере повышения рН . Если при нейтральном рН ВТД преимущественно находится в коллоидном состоянии, формируя структуры 6- и 12- , то при рН < 5 он быстро образует трехмерные полимерные преципитаты окси-хлорида и цитрата висмута, оптимум образования которых наблюдается при рН ≈ 3,5 .

Распределение ВТД по слизистой желудка является неравномерным — значительная часть его обнаруживается в области дна язвы, а остальная распределяется по неповрежденной слизистой . В области поврежденной слизистой преципитаты имеют значительно большие размеры и формируют своеобразную «полимерную пленку», что, как предполагается, обеспечивает более выраженный защитный эффект . Считается, что благодаря отрицательному заряду микропреципитаты висмута особенно активно осаждаются на пораженных участках слизистой, имеющих из-за большого количества белков положительный заряд. Образующиеся микропреципитаты могут проникать в микроворсинки и путем эндоцитоза попадать в клетки эпителия .

Одновременно под влиянием ВТД происходит перераспределение продукции муцинов — уровень кислых муцинов, повышенный в пораженном эпителии, снижается при одновременном возрастании количества нейтральных муцинов .

Влияние на активность пепсина

Исследования in vitro показали, что ВТД присуща антипепсиновая активность. В концентрации 25 и 50 г/л препарат (после преинкубации с желудочным соком при рН = 4) ингибировал протеолитическую активность пепсина (при рН = 2) соответственно на 29% и 39% . У пациентов с язвой двенадцатиперстной кишки ВТД (120 мг 4 раза/день) уменьшал как базальную, так и стимулированную продукцию пепсина более чем на 30% .

Предполагается, что эти эффекты опосредованы как непосредственной инактивацией пепсина вследствие образования комплексов с висмутом, так и снижением активности главных клеток .

Связывание желчных кислот

Феномен связывания желчных кислот ВТД был описан после исследований in vitro , и до настоящего времени его клиническая значимость до конца не определена. Тем не менее, при рН = 2 ВТД связывает различные желчные кислоты, особенно гликохенодеоксихолевую (до 50%), резко теряя эту активность при рН = 4 .

Влияние на продукцию простагландинов и бикарбоната

Этот компонент механизма действия рассматривается как важный в реализации гастропротекторного действия ВТД и ускорении заживления язвенного дефекта. Дозозависимое увеличение продукции простагландина Е 2 было показано в экспериментальных и клинических исследованиях . Так, у больных с язвенным поражением слизистой желудка после трех недель терапии ВТД концентрация простагландина Е 2 в слизистой антрального отдела желудка увеличивалась на 54%, а в слизистой двенадцатиперстной кишки на 47% .

Одновременно с секрецией простагландинов возрастает и простагландинзависимая продукция бикарбоната, что увеличивает буферную емкость слизи . Этот эффект значительно снижается под влиянием нестероидных противовоспалительных средств.

Влияние на ультраструктуру слизистой

В исследовании M. G. Moshal и соавт. (1979) у больных с язвой двенадцатиперстной кишки применение ВТД в течение шести недель приводило к эпителизации дефекта с формированием нормального эпителия без изменения структуры микроворсинок (в отличие от циметидина) . Предполагается, что наряду с действием классически описываемых фармакологических эффектов висмута, обеспечивающих защиту и восстановление слизистой, ускорению репарации эпителия в зоне язвенного дефекта способствует предохранение висмутом эпидермального фактора роста от гидролитического разрушения .

Наряду с этим обсуждается способность ВТД стимулировать мембранный Са 2+ -чувствительный рецептор (CaSR), активируемый в норме внеклеточным Са 2+ и обеспечивающий повышение внутриклеточного Са 2+ , MAP-киназной активности и, в итоге, пролиферацию эпителиальных клеток слизистой желудка .

В экспериментальных исследованиях на слизистой толстой кишки мышей показана способность ионов Bi (III) за счет антагонизма с ионами Fe (III) подавлять активность неамидированного гастрина и, таким образом, возможность снижения избыточной гастрин-обусловленной пролиферации клеток .

Антихеликобактерная активность

Бактерицидное действие ВТД имеет очень важное значение. Под действием ионов висмута H. pylori теряет способность к адгезии, снижается подвижность микроорганизма, происходит вакуолизация и фрагментация клеточной стенки, подавление ферментных системы бактерий, т. е. достигается бактерицидный эффект (в отношении как вегетативных, так и кокковых форм H. pylori ) . Этот эффект при монотерапии ВТД хотя и незначителен (находится в пределах 14-40%), но не подвержен развитию резистентности и резко потенцируется при одновременном назначении с антибиотиками.

Висмут проникает в H. pylori , преимущественно локализуясь в области клеточной стенки микроорганизма. Он активно взаимодействует с нуклеотидами и аминокислотами, пептидами и белками H. pylori . Хотя молекулярные механизмы антихеликобактерного действия соединений висмута изучены не полностью, ясно, что основными мишенями в микроорганизме все же являются белковые молекулы (в том числе ферменты). Экспрессия примерно восьми белков подвергается up- или down- регуляции при действии ионов висмута .

J. R. Lambert и Р. Midolo сформулировали основные молекулярные механизмы антихеликобактерного действия препаратов висмута , впоследствии дополненные другими исследователями :

1) блокада адгезии H. pylori к поверхности эпителиальных клеток;
2) подавление различных ферментов, продуцируемых H. pylori (уреаза, каталаза, липаза/фосфолипаза, алкилгидропероксидредуктаза и др.), и трансляционного фактора (Ef-Tu);
3) прямое взаимодействие с белками теплового шока (HspA, HspB), нейтрофил-активирующим белком (NapA), нарушение структуры и функции других белков;
4) нарушение синтеза АТФ и других макроэргов;
5) нарушение синтеза, структуры и функции клеточной стенки и функции мембраны;
6) индукция свободнорадикальных процессов.

Одним из механизмов антибактериального действия ионов висмута является их взаимодействие с комплексом клеточной стенки/гликокаликса, имеющимся у некоторых микроорганизмов (в том числе у H. pylori ), с вытеснением двухвалентных катионов Mg 2+ и Ca 2+ , необходимых для построения полисахаридных цепочек. При этом происходит локальное ослабление участков гликокаликса и выпирание клеточной стенки/мембраны через образовавшиеся «окна», что приводит к нарушению функционирования микроорганизма и может активировать аутолитические процессы, приводящие к его гибели .

Предполагается, что попадание висмута в H. pylori опосредуется через железотранспортные пути, а проникнув, он взаимодействует с участками связывания Zn (II), Ni (II) и Fe (III) белков и ферментов, нарушая их функцию . Например, связывание ионов висмута с малыми цитоплазматическими белками Hpn и Hpnl приводит к резкому нарушению их детоксицирующей и аккумулирующей функции «хранилища» для ионов Ni .

H. pylori характеризуется необычной версией шаперонина GroES (т. е. HpGroES), который обладает уникальным C-концом, богатым гистидином, цистеином и имеющим три металл-связывающих остатка (с Zn (II)), что обеспечивает сворачивание полипептидных цепей с формированием четвертичной структуры белка. Висмут-содержащие препараты прочно прикрепляются на этом сайте, вытесняя связанный цинк и, следовательно, вызывая резкое нарушение функции шаперонина HpGroES .

Препараты висмута, проникая в H. pylori , способны индуцировать мощный окислительный стресс в микроорганизме, что приводит к торможению деятельности многих ферментов в целом. Потенцируется прооксидантное действие подавлением активности тиоредоксина и алкилгидропероксидредуктазы (TsaA) микроорганизма .

Ингибирование таких важных для микроорганизма ферментов, как протеаза и уреаза, является доказанным фактом в развитии антихеликобактерного эффекта ВТД . В минимальной ингибирующей концентрации ВТД подавляет общую протеазную активность микроорганизма примерно на 87% .

Большое внимание привлекает взаимодействие висмута с ферментами цикла трикарбоновых кислот микроорганизма (фумаратредуктазы, фумаразы), обеспечивающего образование ряда биохимических прекурсоров (α-кетоглутарат, сукцинил-КоА, оксалоацетат) и работающего как источник образования АТФ. В результате уменьшается продукция макроэргов и подавляются многие энергозависимые процессы (в том числе репаративные, двигательные), что отражается, например, на скорости колонизации микроорганизмом различных отделов желудка . Потенцируется этот эффект блокадой локализованного в микробной стенке/мембране дитиольного фермента Na + /K + -АТФазы, с которым ионы Bi образуют стабильный комплекс .

В качестве еще одной ферментной мишени препаратов висмута рассматривается алкогольдегидрогеназа, участвующая в продукции ацетальдегида, который, секретируясь микроорганизмом, оказывает подавляющее действие на локальные защитные факторы слизистой, ингибируя секрецию белка и нарушая связывание пиридоксальфосфата с зависимыми ферментами .

Важное значение имеет также подавление висмутом активности фосфолипаз С и А 2 H. pylori . В качестве новых мишеней для антихеликобактерного действия ВТД обсуждаются S-аденозилметионинсинтаза, альдолаза, фруктозобисфосфат и протеин S6 30S-субъединицы рибосомы .

Фармакокинетика ВТД

После перорального приема ВТД концентрация висмута в слизи желудка и слизистой сохраняется в пределах трех часов, после чего резко падает вследствие нормального обновления слизи . Несмотря на то, что небольшая часть микропреципитатов ВТД может проникать в микроворсинки и путем эндоцитоза попадать в клетки эпителия, точные механизмы транспорта висмута в системный кровоток до настоящего времени неизвестны. Однако очевидно, что этот процесс происходит преимущественно в верхнем отделе тонкой кишки .

Биодоступность препаратов висмута низкая и у ВТД составляет 0,2-0,5% от введенной дозы . Н 2 -гистаминоблокаторы и ингибиторы протонной помпы могут увеличивать этот показатель . После попадания в кровь препарат больше чем на 90% связывается с белками плазмы.

Измерение концентрации висмута в крови и моче после курсового применения ВТД в дозе 360 мг/сут в течение 4-6 недель показало большую вариабельность этого показателя. Так, концентрация висмута в крови варьировала от 9,3 до 17,7 мкг/л и выходила на плато примерно к 4-й неделе применения препарата . В отдельных исследованиях были зафиксированы более высокие уровни препарата в крови (33-51 мкг/л), однако это не сопровождалось развитием побочных эффектов . Концентрация висмута в крови, как и площадь под фармакокинетической кривой, выше в том случае, если препарат принимается утром, по сравнению с ранним вечерним приемом .

В исследованиях на животных показано, что преимущественное накопление препарата происходит в почках и в значительно меньшей концентрации он обнаруживается в легких, печени, мозге, сердце и скелетной мускулатуре .

Особенности метаболизма и элиминации висмута изучены недостаточно. Период полувыведения висмута из крови и мочи у пациентов с интоксикацией составляет соответственно 5,2 и 4,5 дня . У здоровых добровольцев и пациентов с гастритом клиренс составляет примерно 22-102 мл/мин (медиана 55 мл/мин) и Т1/2 около 5 дней (Т1/2 β до 21 дня), что свидетельствует о тканевом депонировании препарата и его медленной мобилизации оттуда . На выведение препарата оказывает влияние функция почек, и при ее ухудшении почечный клиренс препарата может снижаться. Некоторые фармакокинетические показатели ВТД приведены в табл. 2.

Клиническая эффективность ВТД

ВТД является важным компонентом клинических схем антихеликобактерной терапии либо в составе традиционной квадротерапии, либо в качестве дополнительного компонента тройной терапии первой линии, что дает прирост эффективности эрадикации на 15-20% . В первую очередь, это обусловлено способностью ВТД преодолевать резистентность H. pylori к антибиотикам (особенно к кларитромицину), а не собственной бактерицидной активностью препарата висмута . Интерес представляет также включение ВТД в схемы последовательной антихеликобактерной терапии .

Безопасность ВТД

Несмотря на статус тяжелого металла, висмут и его соединения считаются нетоксичными, в отличие от расположенных рядом в периодической таблице мышьяка, сурьмы, свинца и олова. Нетоксичность соединений висмута объясняется преимущественно за счет их нерастворимости в нейтральных водных растворах и биологических жидкостях и крайне низкой биодоступностью. Большинство соединений висмута являются даже менее токсичными, чем хлорид натрия .

A. C. Ford и соавт. в рамках мета-анализа, проведенного по публикациям баз MEDLINE и EMBASE, включающего 35 рандомизированных контролируемых исследований и 4763 пациента, пришли к выводу, что терапия язвенной болезни желудка с использованием препаратов висмута безопасна и хорошо переносится. Наиболее часто встречающимся побочным эффектом является потемнение стула за счет образования сульфида висмута .

У очень небольшой части больных может встречаться легкое кратковременное повышение уровня трансаминаз, однако оно исчезает после окончания курса терапии. Высокие дозы ВТД, применяемые длительное время, теоретически могут быть причиной развития энцефалопатии, однако зафиксировано очень небольшое число таких поражений центральной нервной системы. Наиболее манифестное, но обратимое проявление висмутовой энцефалопатии описано у мужчины, получившего два 28-дневных курса ВТД с приемом 600 мг препарата 4 раза в день и принимавшего периодически по 240 мг/сут в течение двух лет .

Заключение

Уникальность ВТД состоит в том, что он сочетает в себе свойства гастропротекторного и антибактериального препарата. Его многокомпонентный механизм действия обеспечивает защиту слизистой от воздействия различных повреждающих факторов, а антихеликобактерная активность позволяет преодолевать устойчивость H. pylori к антибиотикам, повышая эффективность фармакотерапии. В общем виде совокупность отдельных компонентов механизма действия препарата представлена на рис.

Новые направления создания препаратов висмута для лечения гастроэнтерологических заболеваний включают разработку висмут-содержащих наноструктур (bismuth-containing nanoparticles, Bi NPs). Так, созданный препарат нанотрубок висмута субкарбоната обладает мощным действием в отношении H. pylori (50% ингибирование в концентрации 10 мкг/мл) , а Bi NPs потенциально активен против грамотрицательных микроорганизмов, включая P. aeruginosa .

Наночастицы висмута в МИК 0,5 ммоль/л способны полностью подавлять формирование биопленки S. mutans , что сравнимо с эффектом применения хлоргексидина . В работе тех же авторов водный коллоид наночастиц Bi 2 O 3 со средним размером 77 нм эффективно угнетал рост и образование биопленок C. albicans , не проявляя цитотоксичности . Делаются попытки синтеза висмут-фторхинолоновых комплексов, активных в отношении фторхинолон-резистентых штаммов микроорганизмов .

Исчерпывающие сведения по современным направлениям медицинской химии соединений висмута можно найти в обзоре J. A. Salvador и соавт. .

Литература

  1. Yang N., Sun H. Biological chemistry of antimony and bismuth / Biological chemistry of arsenic, antimony and bismuth/Sun H. (Ed.). Singapore: John Wiley & Sons Ltd., 2011. 400 р.
  2. Li W., Jin L., Zhu N. et al. Structure of colloidal bismuth subcitrate (CBS) in dilute HCl: unique assembly of bismuth citrate dinuclear units (2-) // J Am Chem Soc. 2003. Vol. 125, № 4. P. 2408-12409.
  3. Andrews P. C., Deacon G. B., Forsyth C. M. et al. Towards a structural understanding of the anti-ulcer and anti-gastritis drug bismuth subsalicylate // Angew Chem Int Ed Engl. 2006. Vol. 45, № 34. P. 5638-5642.
  4. Mendis A. H. W., Marshall B. J. Helicobacter pylori and bismuth / Biological chemistry of arsenic, antimony and bismuth / Sun H (Ed.). Singapore: John Wiley & Sons Ltd., 2011. 400 р.
  5. Morgenstern A., Bruchertseifer F., Apostolidis C. Bismuth-213 and Actinium-225 — generator performance and evolving therapeutic applications of two generator-derived alpha-emitting radioisotopes // Current Radiopharmaceuticals. 2012. Vol. 5, № 3. P. 221-227.
  6. Lee S. P. A potential mechanism of action of colloidal bismuth subcitrate; diffusion barrier to hydrochloric acid // Scand J Gastroenterol. 1982. Vol. 17, Suppl. 80. P. 17-21.
  7. Turner N. C., Martin G. P., Marriott C. The influence of native porcine gastric mucus gel on hydrogen ion diffusion: the effect of potentially ulcerogenic agents // J Pharm Pharmacol. 1985. Vol. 37, № 11. P. 776-780.
  8. Tasman-Jones C., Maher C., Thomsen L. et al. Mucosal defences and gastroduodenal disease // Digestion. 1987. Vol. 37, Suppl. 2. P. 1-7.
  9. Williams D. R. Analytical and computer simulation studies of a colloidal bismuth citrate system used as an ulcer treatment // J Inorg Nucl Chem. 1977. Vol. 39, № 4. P. 711-714.
  10. Soutar R. L, Coghill S. B. Interaction of tripotassium dicitrato bismuthate with macrophages in the rat and in vitro // Gastroenterology. 1986. Vol. 91, № 1. P. 84-93.
  11. The ultrastructural localisation of De-Nol (colloidal tripotassium dicitrato-bismuthate — TDB) in the upper gastrointestinal tract of man and rodents following oral and instrumental administration // J Pathol. 1983. Vol. 139, № 2. P. 105-114.
  12. Hollanders D., Morrissey S. M., Mehta J. Mucus secretion in gastric ulcer patients treated with tripotassium dicitrato bismuthate (De-Nol) // Br J Clin Pract. 1983. Vol. 37, № 3. P. 112-114.
  13. Roberts N. B., Taylor W. H., Westcott C. Effect of cyclo-alkyl lactamimides upon amylase, lipase, trypsin and chymotrypsin // J Pharm Pharmacol. 1982. Vol. 34, № 6. P. 397-400.
  14. Baron J. H., Barr J., Batten J. et al. Acid, pepsin, and mucus secretion in patients with gastric and duodenal ulcer before and after colloidal bismuth subcitrate (De-Nol) // Gut. 1986. Vol. 27, № 5. P. 486-490.
  15. Wieriks J., Hespe W., Jaitly K. D. et al. Pharmacological properties of colloidal bismuth subcitrate (CBS, De-Nol) // Scand J Gastroenterol. 1982. Vol. 17, Suppl.80. P. 11-16.
  16. Stiel D., Murray D. J., Peters T. J. Uptake and subcellular localisation of bismuth in the gastrointestinal mucosa of rats after short term administration of colloidal bismuth subcitrate // Gut. 1985. Vol. 26, № 4. P. 364-368.
  17. Hall D. W.R., van de Hoven W. E. Protective properties of colloidal bismuth subcitrate on the gastric mucosa // Scand J Gastroenterol. 1986. Vol. 21, Suppl. 122. P. 11-13.
  18. Estela R., Feller A., Backhouse C. et al. Effects of colloidal bismuth subcitrate and aluminum hydroxide on gastric and duodenal levels of prostaglandin E2 // Rev Med Chil. 1984. Vol. 112, № 10. P. 975-981.
  19. Konturek S. J., Bilski J., Kwiecien N. et al. De-Nol stimulates gastric and duodenal alkaline secretion through prostaglandin dependent mechanism // Gut. 1987. Vol. 28, № 12. P. 1557-1563.
  20. Crampton J. R., Gibbons L. C., Rees W. D. Effect of certain ulcer-healing agents on amphibian gastroduodenal bicarbonate secretion // Scand J Gastroenterol. 1986. Vol. 21, Suppl. 125. P. 113-118.
  21. Moshal M. G., Gregory M. A., Pillay C., Spitaels J. M. Does the duodenal cell ever return to normal? A comparison between treatment with cimetidine and denol // Scand J Gastroenterol. 1979. Vol. 14, Suppl. 54. P. 48-51.
  22. Gilster J., Bacon K., Marlink K. et al. Bismuth subsalicylate increases intracellular Ca2+, MAP-kinase activity, and cell proliferation in normal human gastric mucous epithelial cells // Dig Dis Sci. 2004. Vol. 49, № 3. P. 370-378.
  23. Kovac S., Loh S. W., Lachal S. et al. Bismuth ions inhibit the biological activity of non-amidated gastrins in vivo // Biochem Pharmacol. 2012. Vol. 83, № 4. P. 524-530.
  24. Beil W., Bierbaum S., Sewing K. F. Studies on the mechanism of action of colloidal bismuth subcitrate. I. Interaction with sulfhydryls // Pharmacology. 1993. Vol. 47, № 2. P. 135-140.
  25. Wagner S., Beil W., Mai U. E. et al. Interaction between Helicobacter pylori and human gastric epithelial cells in culture: effect of antiulcer drugs // Pharmacology. 1994. Vol. 49, № 4. P. 226-237.
  27. Ge R. G., Sun H. Z. Bioinorganic chemistry of bismuth and antimony: target sites of metallodrugs // Acc Chem Res. 2007. Vol. 40, № 4. P. 267-274.
  28. Ge R. G., Sun X, Gu Q. et al. A proteomic approach for the identification of bismuth-binding proteins in Helicobacter pylori // J Biol Inorg Chem. 2007. Vol. 12, № 6. P. 831-842.
  29. Lambert J. R., Midolo P. The actions of bismuth in the treatment of Helicobacter pylori infection // Aliment Pharmacol Ther. 1997. Vol. 11, Suppl. 1. P. 27-33.
  30. Stratton C. W., Warner R. R., Coudron P. E., Lilly N. A. Bismuth-mediated disruption of the glycocalyx-cell wall of Helicobacter pylori: ultrastructural evidence for a mechanism of action for bismuth salts // J Antimicrob Chemother. 1999. Vol. 43, № 5. P. 659-666.
  31. Tsang C. N., Ho K. S., Sun H., Chan W. T. Tracking Bismuth anti-ulcer drug uptake in single Helicobacter pylori cells // J Am Chem Soc. 2011. Vol. 133, № 19. P. 7355-7357.
  32. Xia W., Li H., Sun H. Functional disruption of HypB, a GTPase of Helicobacter pylori, by bismuth // Chem Commun (Camb). 2014. Vol. 50, № 13. P. 1611-1614.
  33. Li H., Sun H. Recent advances in bioinorganic chemistry of bismuth // Curr Opin Chem Biol. 2012. Vol. 16, № 1-2. P. 74-83.
  34. Cun S, Sun H. A zinc-binding site by negative selection induces metallodrug susceptibility in an essential chaperonin // Proc Natl Acad Sci USA. 2010. Vol. 107, № 11. P. 4943-4948.
  35. Baer W., Koopmann H., Wagner S. Effects of substances inhibiting or uncoupling respiratory-chain phosphorylation of Helicobacter pylori // Zentralbl Bakteriol. 1993. Vol. 280, № 1. P. 253-258.
  36. Pitson S. M., Mendz G. L., Srinivasan S., Hazell S. L. The tricarboxylic acid cycle of Helicobacter pylori // Eur J Biochem. 1999. Vol. 260, № 1. P. 258-267.
  37. Jin L., Szeto K. Y., Zhang L. et al. Inhibition of alcohol dehydrogenase by bismuth // J Inorg Biochem. 2004. Vol. 98, № 8. P. 1331-1337.
  38. Ottlecz A., Romero J. J., Lichtenberger L. M. Effect of ranitidine bismuth citrate on the phospholipase A2 activity of Naja naja venom and Helicobacter pylori: a biochemical analysis // Aliment Pharmacol Ther. 1999. Vol. 13, № 7. P. 875-881.
  39. Tsang C. N., Bianga J., Sun H. et al. Probing of bismuth antiulcer drug targets in H. pylori by laser ablation-inductively coupled plasma mass spectrometry // Metallomics. 2012. Vol. 4, № 3. 277-283.
  40. Lambert J. R., Yeomans N. D. Campylobacter pylori — gastroduodenal pathogen or opportunistic bystander? // Aust N Z J Med. 1988. Vol. 18, № 4. P. 555-556.
  41. Coghill S. B., Hopwood D., McPherson S., Hislop S. The ultrastructural localisation of De-Nol (colloidal tripotassium dicitrato-bismuthate-TDB) in the upper gastrointestinal tract of man and rodents following oral and instrumental administration // J Pathol. 1983. Vol. 139, № 2. P. 105-114.
  42. Treiber G., Gladziwa U., Ittel T. H. et al. Tripotassium dicitrato bismuthate: absorption and urinary excretion of bismuth in patients with normal and impaired renal function // Aliment Pharmacol Ther. 1991. Vol. 5, № 5. 491-502.
  43. Phillips R. H., Whitehead M. W., Lacey S. et al. Solubility, absorption, and anti-Helicobacter pylori activity of bismuth subnitrate and colloidal bismuth subcitrate: In vitro data do not predict In vivo efficacy // Helicobacter. 2000. Vol. 5, № 3. P. 176-182.
  44. Nwokolo C. U., Prewett E. J., Sawyerr A. M. et al. The effect of histamine H2-receptor blockade on bismuth absorption from three ulcer-healing compounds // Gastroenterology. 1991. Vol. 101, № 4. P. 889-894.
  45. Lee S. P. Studies on the absorption and excretion of tripotassium dicitrato-bismuthate in man // Res Commun Chem Pathol Pharmacol. 1981. Vol. 34, № 2. 359-364.
  46. Hamilton I., Worsley B. W., O’Connor H. J., Axon A. T. R. Effects of tripotassium dicitrato bismuthate (TDB) tablets or cimetidine in the treatment of duodenal ulcer // Gut. 1983. Vol. 24, № 12. P. 1148-1151.
  47. Dekker W., Dal Monte P. R., Bianchi Porro G. et al. An international multi-clinic study comparing the therapeutic efficacy of colloidal bismuth subcitrate coated tablets with chewing tablets in the treatment of duodenal ulceration // Scand J Gastroenterol. 1986. Vol. 21, Suppl.122. P. 46-50.
  48. Nwokolo C. U., Gavey C. J., Smith J. T. et al. The absorption of bismuth from oral doses of tripotassium dicitrato bismuthate // Aliment Pharmacol Ther. 1989. Vol. 3, № 1. P. 29-39.
  49. Wieriks J., Hespe W., Jaitly K. et al. Pharmacological properties of colloidal bismuth subcitrate (CBS, DE-NOL) // Scand J Gastroenterol. 1982. Vol. 17, Suppl.80. P. 11-16.
  50. Allain P., Chaleil D., Emile J. L’elevation des concentrations de bismuth dans les tissus des malades intoxiques // Therapie. 1980. Vol. 35, № 3. P. 303-304.
  51. Froomes P. R., Wan A. T., Keech A. C. et al. Absorption and eliminationof bismuth from oral doses of tripotassium dicitratobismuthate // Eur J Clin Pharmacol. 1989. Vol. 37, № 5. P. 533-536.
  52. Ивашкин В. Т., Маев И. В., Лапина Т. Л. и др. Рекомендации Российской гастроэнтерологической ассоциации по диагностике и лечению инфекции Helicobacter pylori у взрослых // Рос. журн. гастроэнтеролии гепатологии, колопроктологии. 2012. № 1. C. 87-89.
  53. Стандарты диагностики и лечения кислотозависимых и ассоциированных с Helicobacter pylori заболеваний (Пятое московское соглашение) // Эксперимент. клин. гастроэнтерол. 2013. № 5. С. 3-11.
  54. Маев И. В., Самсонов А. А., Коровина Т. И. и др. Висмута трикалия дицитрат повышает эффективность антихеликобактерной терапии первой линии // Эксперимент. клин. гастроэнтерол. 2012. № 8. C. 92-97.
  55. Williamson R., Pipkin G. A. Does bismuth prevent antimicrobial resistance of Helicobacter pylori?/Helicobacter pylori. Basic Mechanisms to Clinical Cure 1998/Ed. by R. H. Hunt, G. N. J. Tytgat. Dordrecht; Boston; London: Kluwer Acad. Publ., 1998. P. 416-425.
  56. Yoon J. H., Baik G. H., Kim Y. S. et al. Comparison of the eradication rate between 1-nd 2-week bismuth-containing quadruple rescue therapies for Helicobacter pylori eradication // Gut Liver. 2012. Vol. 6, № 4. P. 434-439.
  57. Sun Q., Liang X., Zheng Q. et al. High efficacy of 14-ay triple therapy-based, bismuth-containing quadruple therapy for initial Helicobacter pylori eradication // Helicobacter. 2010. Vol. 15, № 3. P. 233-238.
  58. Uygun A., Ozel A. M., Sivri B. et al. Efficacy of a modified sequential therapy including bismuth subcitrate as first-line therapy to eradicate Helicobacter pylori in a Turkish population // Helicobacter. 2012. Vol. 17, № 6. P. 486-490.
  60. Ford A. C., Malfertheiner P., Giguere M. et al. Adverse events with bismuth salts for Helicobacter pylori eradication: systematic review and meta-analysis // World J Gastroenterol. 2008. Vol. 14, № 48. 7361-7370.
  61. Weller M. P. I. Neuropsychiatric symptoms following bismuth intoxication // Postgraduate Medical Journal. 1988. Vol. 64, № 750. P. 308-310.
  62. Chen R., So M. H., Yang J. et al. Fabrication of bismuth subcarbonate nanotube arrays from bismuth citrate // Chem Commun. 2006. Vol. 21. P. 2265-2267.
  63. Pelgrift R. Y., Friedman A. J. Nanotechnology as a therapeutic tool to combat microbial resistance // Adv Drug Deliv Rev. 2013. Vol. 65, № 13-14. P. 1803-1815.
  64. Hernandez-Delgadillo R., Velasco-Arias D., Diaz D. et al. Zerovalent bismuth nanoparticles inhibit Streptococcus mutans growth and formation of biofilm // Int J Nanomedicine. 2012. Vol. 7. P. 2109-2113.
  65. Hernandez-Delgadillo R., Velasco-Arias D., Martinez-Sanmiguel J. J. et al. Bismuth oxide aqueous colloidal nanoparticles inhibit Candida albicans growth and biofilm formation // Int J Nanomedicine. 2013. Vol. 8. P. 1645-1652.
  66. Shaikh A. R., Giridhar R., Megraud F., Yadav M. R. Metalloantibiotics: synthesis, characterization and antimicrobial evaluation of bismuth-fluoroquinolone complexes against Helicobacter pylori. 2009. Acta Pharm. 59, 259-271.
  67. Salvador J. A., Figueiredo S. A., Pinto R. M., Silvestre S. M. Bismuth compounds in medicinal chemistry // Future Med Chem. 2012. Vol. 4, № 11. P. 1495-1523.

С. В. Оковитый 1 , доктор медицинских наук, профессор
Д. Ю. Ивкин, кандидат биологических наук

Висмута трикалия дицитрат (лат. bismuthate tripotassium dicitrate ) - гастропротективное, противоязвенное, антибактериальное лекарственное средство. Другое название: коллоидный субцитрат висмута .

Химическое соединение: висмута (III) калия 2-гидрокси-1,2,3-пропантрикарбоксилат (соль 1:3:2). Эмпирическая формула C 12 H 10 BiK 3 O 14 .

Висмута трикалия дицитрат - международное непатентованное наименование (МНН) лекарственного средства. По фармакологическому указателю висмута трикалия дицитрат относится к группе «Антациды и адсорбенты». По АТХ - к группе «Противоязвенные препараты и препараты для лечения гастроэзофагеального рефлюкса» и имеет код A02BX05.

Висмута трикалия дицитрат (субцитрат) обладает выраженным обволакивающим действием . В кислой среде ЖКТ субцитрат висмута образует на поверхности повреждённой слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки защитную пленку, которая способствует рубцеванию язв и предохраняет от воздействия соляной кислоты и пепсина . Кроме того, висмута субцитрат стимулирует синтез простагландина Е 2 , который, в свою очередь, стимулирует образование слизи и секрецию бикарбонатов и приводит к образованию и накоплению в повреждённой области эпидермального фактора роста, что также улучшает заживление эрозий и язв.

Висмута трикалия дицитрат способен накапливаться внутри бактерий Helicobacter pylori , в результате чего происходит разрушение цитоплазматических мембран бактерии и её гибель. Поэтому висмута трикалия дицитрат часто используют в различных схемах эрадикации Нр . При этом, висмута трикалия дицитрат, в отличие от других содержащих висмут лекарств, в частности, субнитрата висмута и субсалицилата висмута , способен растворяться в слизи, что позволяет проникать висмуту под слой желудочной или дуоденальной слизи, в места нахождения максимального количества бактерий Нр. Кроме того, висмут препятствует адгезии Нр к эпителию желудка и двенадцатиперстной кишки.

Дополнительное включение в схемы терапии Helicobacter pylori висмута трикалия дицитрата (субцитрата висмута) повышают частоту эрадикации Нр без роста побочных эффектов.

Показания к приёму препаратов с висмута трикалия дицитратом

Порядок приёма висмута трикалия дицитрата
Препараты с висмута трикалия дицитратом принимают за полчаса перед завтраком, обедом, ужином и сном по 120 мг, запивая 1–2 глотками воды. Продолжительность лечения - от 4 до 6 недель. По показаниям - до 8 недель. После окончания цикла требуется перерыв на 8 недель, в течение которого должны быть исключены любые содержащие висмут лекарства.
Висмута трикалия дицитрат и эрадикация Helicobacter pylori
Всемирной организаций здравоохранения висмута трикалия дицитрат отнесен к активным препаратам в отношении Helicobacter pylori , наряду с несколькими антибактериальными средствами (Подгорбунских Е.И., Маев И.В., Исаков В.А.).
Очень широкое и неправильное применение распространенных антибактериальных средств привело к повышению устойчивости к ним Helicobacter pylori . Выбор схемы эрадикации зависит от наличия индивидуальной непереносимости пациентами конкретных лекарств, а также чувствительности штаммов Helicobacter pylori к этим лекарствам. Поэтому в качестве базисного препарата при эрадикации Helicobacter pylori все чаще стал использоваться висмута трикалия дицитрат. В рекомендациях по эрадикации Helicobacter pylori , изложенных в Стандартах диагностики и лечения кислотозависимых и ассоциированных с Helicobacter pylori заболеваний , принятых Научным обществом гастроэнтерологов России в 2010 г. висмута трикалия дицитрат применяется как в некоторых схемах первой, так и второй линии (нумерация вариантов дана в соответствии с упомянутыми Стандартами):
  • Линия 1. Вариант 2. Один из ингибиторов протонной помпы (ИПП) в стандартной дозировке (омепразол 20 мг, лансопразол 30 мг, пантопразол 40 мг, эзомепразол 20 мг, рабепразол 20 мг 2 раза в день) и амоксициллин (500 мг 4 раза в день или 1000 мг 2 раза в день), висмута трикалия дицитрата 120 мг 4 раза в день или 240 мг 2 раза в день в сочетании с кларитромицином (500 мг 2 раза в день), или джозамицином (1000 мг 2 раза в день), или нифурателем (400 мг 2 раза в день) в течение 10–14 дней.
  • Линия 1. Вариант 3 (при наличии атрофии слизистой оболочки желудка с ахлоргидрией, подтвержденной при рН-метрии). Амоксициллин (500 мг 4 раза в день или 1000 мг 2 раза в день) в сочетании с в сочетании с кларитромицином (500 мг 2 раза в день) или джозамицином (1000 мг 2 раза в день), или нифурателем (400 мг 2 раза в день), и висмута трикалия дицитрат (120 мг 4 раза в день или 240 мг 2 раза в день) в течение 10-14 дней.
    • Примечание. При сохранении язвенного дефекта по результатам контрольной эндоскопии на 10–14-й день от начала лечения рекомендовано продолжить терапию висмута трикалия дицитратом (120 мг 4 раза в день или 240 мг 2 раза в день) и/или ИПП в половинной дозе в течение 2–3 недель. Пролонгированная терапия висмута трикалия дицитратом показана также в целях улучшения качества послеязвенного рубца и скорейшей редукции воспалительного инфильтрата.
  • Линия 1. Вариант 4 (рекомендуется только пожилым больным в ситуациях, при которых полноценная антигеликобактерная терапия невозможна):
    • ИПП в стандартной дозировке в сочетании с амоксициллином (500 мг 4 раза в день или 1000 мг 2 раза в день) и висмута трикалия дицитратом (120 мг 4 раза в день или 240 мг 2 раза в день) в течение 14 дней
    • висмута трикалия дицитрат по 120 мг 4 раза в день в течение 28 дней. При наличии болей - короткий курс ИПП.Выполняется при отсутствии эрадикации Helicobacter pylori после терапии первой линии.
  • Линия 2 (выполняется при отсутствии эрадикации Helicobacter pylori после терапии первой линии). Вариант 1. Один из ИПП в стандартной дозировке, висмута трикалия дицитрат по 120 мг 4 раза в день, метронидазол по 500 мг 3 раза в день, тетрациклин 500 мг 4 раза в день в течение 10–14 дней.
  • Линия 2. Вариант 2. Один из ИПП в стандартной дозировке, амоксициллин (500 мг 4 раза в день или 1000 мг 2 раза в день) в сочетании с нитрофурановым препаратом: нифурателем (400 мг 2 раза в день) или фуразолидоном (100 мг 4 раза в день) и висмута трикалия дицитрат (120 мг 4 раза в день или 240 мг 2 раза в день) в течение 10–14 дней.
  • Линия 2 . Вариант 3. Один из ИПП в стандартной дозировке, амоксициллин (500 мг 4 раза в день или 1000 мг 2 раза в день), рифаксимин (400 мг 2 раза в день), висмута трикалия дицитрат (120 мг 4 раза в день) в течение 14 дней.

На основании выполненных сравнительных исследований в отношении применения разных схем эрадикации Нр в педиатрии были получены данные, подтверждающие, что применение в этих схемах висмута трикалия дицитрата у детей эффективно, безопасно и экономически оправдано. Наилучшей клиникоэкономической эффективностью, как следует из экономической экспертизы различных схем, обладает схема: висмута трикалия дицитрат + фуразолидон + амоксициллин (Белоусова Ю.Б. и др.).

Важно, что этом бактерицидное действие висмута трикалия дицитрата, в отличие от действия большинства антибактериальных средств, проявляется в отношении как вегетативных, так и кокковых форм Helicobacter pylori . Применение препаратов висмута в составе эрадикационной терапии позволяет преодолевать резистентность Helicobacter pylori , к метронидазолу и кларитромицину. Важным обстоятельством является полное отсутствие штаммов Helicobacter pylori , резистентных к солям висмута. Висмута трикалия дицитрат также снижает активность пепсина и пепсиногена , вероятно, за счёт связывания пепсина, а при кислых значениях рН способен связывать желчные кислоты , что наиболее актуально в случае дуоденогастроэзофагеальных рефлюксов . Кроме того, висмута трикалия дицитрат достоверно увеличивает секрецию простагландинов и бикарбонатов в желудке и двенадцатиперстной кишке, образование слизи, стимулирует активность цитопротекторных механизмов и повышает резистентность слизистой оболочки к воздействию факторов агрессии, таких как: соляная кислота, пепсин, ферменты, соли желчных кислот (Балукова Е.В .).

При эрадикации Helicobacter pylori монотерапия препараты висмута не применяются . Эффект может быть достигнут только при использовании препаратов висмута в составе комплексной схемы из нескольких препаратов. «Маастрихт-IV» рекомендует только четырёхкомпонентные схемы с препаратами висмута и, в большинстве случаев (не всегда), в качестве схем второй линии (при неудаче первой линии), альтернативной и т.п. (Исаков В.А.).

Профессиональные медицинские публикации, касающиеся вопросов воздействия висмута трикалия дицитрата на ЖКТ
  • Балукова Е.В. Возможности препаратов висмута в лечении гастроэзофагеальной рефлюксной болезни // Терапия. – 2017. - №7 (17). С. 102-108 .

  • Белоусова Ю.Б., Карпов О.И., Белоусов Д.Ю., Бекетов А.С. Фармакоэкономика применения висмута трикалия дицитрата при язвенной болезни // Терапевтический архив. - 2007. - № 2. – Т. 79. – с. 1–9.

  • Хавкин А.И., Жихарева Н.С., Дроздовская Н.В. Медикаментозная терапия язвенной болезни у детей // Лечащий врач. - 2006. - №1. – с. 26–30.

  • Григорьев П.Я., Яковенко Э.П., Солуянова И.П., Абдулжаппарова М.Л., Таланова Е.В., Усанкова И.Н., Прянишникова А.С., Агафонова Н.А., Гуляев П.В., Яковенко А.В., Васильев И.В., Обуховский Б.И. Современные методы терапии язвенной болезни, их эффективность и стоимость // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2003. - № 3. – с. 21–25.

  • Стандарты диагностики и лечения кислотозависимых и ассоциированных с Helicobacter pylori заболеваний (4-ое московское соглашение) приняты Х съездом НОГР 5 марта 2010 года // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. – 2010. – №5. – С. 113–118.

  • Самсонов А.А., Маев И.В., Овчинникова Н.И., Шах Ю.С., Подгорбунских Е.И. Эффективность использования коллоидного субцитрата висмута в схемах эрадикационной терапии Helicobacter pylori при ЯБ ДПК // РЖГГК. 2004. №4. С. 30–35 .
На сайте в разделе «Литература » имеются подразделы «Гастропротекторы, цитопротекторы, гепатопротекторы, эзофагопротекторы » и «Заболевания желудка и двенадцатиперстной кишки (ДПК) », содержащие статьи для профессионалов здравоохранения по соответствующей тематике.

Висмута трикалия дицитрат не всасывается в кровь из желудочно-кишечного тракта. Однако в течение всего периода лечения незначительное количество висмута может отщепляться от коллоида и поступать в кровь. Висмут, поступивший в кровь, выводится с мочой и его концентрация в плазме после окончания лечения быстро снижается. Висмута трикалия дицитрат выводится преимущественно с калом.

Побочное эффекты: возможна тошнота , рвота , более частая дефекация, редко - кожная сыпь, зуд.

При беременности и в период кормления грудью, а также при нарушения функции почек приём висмута трикалия дицитрата (субцитрата висмута) не рекомендован.

Особые указания.

  • Длительный приём больших доз висмута трикалия дицитрата может стать причиной обратимой энцефалопатии.
  • За полчаса до и полчаса после приёма висмута трикалия дицитрата не рекомендуется питьё каких-либо напитков, молока, приём пищи и антацидов .
  • Алкогольные напитки во время терапии висмута трикалия дицитратом запрещены.
  • При лечении висмута трикалия дицитратом кал может окрашиваться в чёрный цвет.
При передозировке возможно развитие обратимой почечной недостаточности, симптомы которой могут проявиться спустя 10 дней приёма больших доз субцитрата висмута и позже.

Взаимодействие с другими лекарствами : При совместном применении висмута трикалия дицитрата уменьшает всасывание тетрациклина. При одновременном применении висмута трикалия дицитрата с другими препаратами, содержащими висмут, повышается риск увеличения концентрации висмута в крови.

Лекарственные препараты с висмута трикалия дицитратом
Торговые наименования лекарств с действующим веществом висмута трикалия дицитрат, имеющих в настоящее время* регистрацию в России: Виканол лайф, Висмута трикалия дицитрат, Витридинол, Де-Нол
  • Инструкция по медицинском применению лекарственного препарата Улькавис
    • Распоряжением Правительства Российской Федерации от 30 декабря 2009 г. № 2135-р висмута трикалия дицитрат (таблетки, покрытые оболочкой) включен в Перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных средств .

    У висмута трикалия дицитрата имеются противопоказания, побочные действия и особенности применения, необходима консультация со специалистом.

    ЛП-004536-131117

    Торговое наименование препарата:

    Висмута трикалия дицитрат

    Международное непатентованное наименование:

    висмута трикалия дицитрат

    Лекарственная форма:

    таблетки, покрытые пленочной оболочкой

    Состав:

    на 1 таблетку:
    активное вещество: висмута трикалия дицитрат - 304,6 мг, в пересчете на висмута оксид - 120,0 мг.
    вспомогательные вещества : крахмал кукурузный - 71,1 мг; калия полиакрилат - 23,6 мг; повидон-К25 - 17,7 мг; макрогол-6000 - 6,0 мг; магния стеарат - 2,0 мг.
    Состав оболочки : гипромеллоза - 5,5 мг; титана диоксид - 3,0 мг; макрогол-4000 - 1,5 мг.

    Описание:

    круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого или почти белого цвета без запаха или со слабым характерным запахом. На поперечном разрезе видны два слоя: ядро белого или белого с желтоватым оттенком цвета и пленочная оболочка.

    Фармакотерапевтическая группа:

    противоязвенное средство, антисептическое кишечное и вяжущее средство.

    Код АТХ:

    А02ВХ05

    Фармакологические свойства

    Фармакодинамика
    Гастропротекторное и противоязвенное средство с бактерицидной активностью в отношении Helicobacter pylori. Обладает также противовоспалительным и вяжущим действием.
    В кислой среде желудка осаждаются нерастворимые висмута оксихлорид и цитрат, образуются хелатные соедииения с белковым субстратом в виде защитной пленки на поверхности язв и эрозий. Таким образом препарат формирует защитный слой, который в течение продолжительного периода времени защищает пораженные участки слизистой оболочки от влияния агрессивных факторов. Увеличивая синтез простагландина Е, образование слизи и секрецию гидрокарбоната, стимулирует активность цитопротекторных механизмов, повышает устойчивость слизистой оболочки желудочно-кишечного факта к воздействию пепсина, соляной кислоты, ферментов и солей желчных кислот. Приводит к накоплению эпидермального фактора роста в зоне дефекта. Снижает активность пепсина и пепсиногена.

    Фармакокинетика
    Практически не всасывается из желудочно-кишечного тракта. Выводится преимущественно с калом. Незначительное количество висмута, поступившее в плазму, выводится из организма почками.

    Показания к применению

    • функциональная диспепсия, не связанная с органическими заболеваниями желудочно- кишечного тракта;
    • хронический гастрит и гастродуоденит в фазе обострения, в том числе ассоциированный с Helicobacter pylori;
    • язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в фазе обострения, в том числе ассоциированная с Helicobacter pylori;
    • синдром раздраженного кишечника, протекающий преимущественно с симптомами диареи.

    Противопоказания

    • повышенная индивидуальная чувствительность к компонентам препарата;
    • беременность;
    • период грудного вскармливания;
    • прием препаратов, содержащих висмут;
    • хроническая почечная недостаточность;
    • детский возраст до 4 лет.

    Применение при беременности и в период грудного вскармливания

    Висмута трикалия дицитрат противопоказан к применению у беременных женщин. При необходимости применения препарата в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.

    Способ применения и дозы

    Внутрь. Длительность курса лечения и дозы препарата определяет лечащий врач индивидуально для каждого пациента, в зависимости от характера заболевания.
    Взрослым и детям старше 12 лет препарат назначают по 1 таблетке 4 раза в сутки, за 30 мин до приема пищи (завтрак, обед, ужин) и на ночь, или по 2 таблетки 2 раза в сутки за 30 мин до приема пищи (завтрак, ужин).
    Детям в возрасте от 8 до 12 лет назначают по 1 таблетке 2 раза в сутки, за 30 мин до приема пищи (завтрак, ужин).
    Детям в возрасте от 4 до 8 лет назначают в дозе 8 мг/кг/сутки; в зависимости от массы тела ребенка назначают по 1-2 таблетки в сутки (соответственно, в 1-2 приема в сутки).
    При этом суточная доза должна быть наиболее близка к расчетной дозе (8 мг/кг/сутки).
    Таблетки принимают за 30 мин до еды, запивая небольшим количеством воды. Таблетку рекомендуется глотать целиком, не разжевывая и не измельчая, запивая достаточным количеством воды. Не рекомендуется запивать таблетки молоком.
    Длительность курса лечения обычно составляет от 4 до 8 недель. После окончания приема препарата не рекомендуется принимать лекарственные средства, содержащие висмут (например, Викалин, Викаир) в течение 2 месяцев.
    Для эрадикации Helicobacter pylori целесообразно применение висмута трикалия дицитрата в комбинации с антибактериальными препаратами, обладающими антихеликобактерной активностью.
    Если в течение лечения улучшения не наступило, то следует обратиться к врачу. Применяйте препарат только согласно тому способу применения и в тех дозах, которые указаны в инструкции. В случае необходимости, пожалуйста, проконсультируйтесь с врачом перед применением лекарственного препарата.

    Побочное действие

    Перечисленные ниже нежелательные явления, отмеченные при применении висмута трикалия дицитрата, распределены по частоте возникновения в соответствии со следующей градацией: очень часто (> 1/10); часто (> 1/100, <1/10); нечасто (> 1/1 000, <1/100); редко (> 1/10 000, <1/1 000); очень редко (<1/10 000).
    Со стороны желудочно-кишечного тракта : очень часто - окрашивание кала в черный цвет; нечасто - тошнота, рвота, диарея или запоры.
    Аллергические реакции : нечасто - кожная сыпь, зуд; очень редко - анафилактические реакции.
    Со стороны нервной системы : очень редко - при длительном применении в высоких дозах - энцефалопатия, связанная с накоплением висмута в ЦНС.
    Побочные эффекты являются обратимыми и быстро проходят после отмены препарата.
    Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются, или Вы заметили любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу.

    Передозировка

    При применении препарата в дозах, в десятки раз превышающих рекомендованные, или при длительном применении завышенных доз препарата возможно развитие отравления висмутом.
    Симптомы : диспепсия, сыпь, воспаление слизистой оболочки полости рта, характерное потемнение в виде голубых линий на деснах; при длительном применении в дозах, превышающих рекомендуемые, возможно нарушение функции почек.
    Эти симптомы полностью обратимы при отмене препарата.
    Лечение : специфического антидота нет. При передозировке препарата показано промывание желудка, прием энтеросорбентов и симптоматическая терапия, направленная на поддержание функции ночек. В случае передозировки также показано назначение солевых слабительных. В дальнейшем лечение должно быть симптоматическим. В случае нарушения функции почек, сопровождающегося высоким уровнем висмута в плазме крови, можно ввести комплексообразователи - димеркаптоянтарную и димеркаптопропансульфоновую кислоты. При развитии тяжелого нарушения функции почек показано проведение гемодиализа.

    Взаимодействие с другими лекарственными препаратами

    В течение получаса до и получаса после приема препарата не рекомендуется применение внутрь других лекарственных средств, а также прием пищи и жидкости, в частности антацидов, молока, фруктов и фруктовых соков. Это связано с тем, что они при одновременном приеме внутрь могут оказывать влияние на эффективность висмута трикалия дицитрата.
    Препарат уменьшает всасывание тетрациклинов.
    Препарат не применяют одновременно с другими лекарственными препаратами, содержащими висмут, так как одновременное применение нескольких препаратов висмута повышает риск развития побочных эффектов, в том числе риск развития энцефалопатии.

    Особые указания

    Препарат не следует применять более 8 недель. Не рекомендуется во время лечения превышать установленные суточные дозы для взрослых и детей. В период лечения препаратом не следует применять другие препараты, содержащие висмут (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). По окончании курсового лечения препаратом в рекомендованных дозах концентрация активного действующего вещества в плазме крови не превышает 3-58 мкг/л, а интоксикация наблюдается лишь при концентрации выше 100 мкг/л.
    При применении висмута трикалия дицитрата возможно окрашивание кала в темный цвет вследствие образования сульфида висмута.
    Иногда отмечается незначительное потемнение языка.
    Во время терапии не рекомендуется прием алкоголя.

    Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами

    Данные о влиянии препарата Висмута трикалия дицитрат на способность управлять транспортными средствами и механизмами отсутствуют.

    Форма выпуска

    Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 120 мг.
    По 7, 10, 14, 28, 30 таблеток в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой печатной лакированной.
    По 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 100, 112, 160 или 240 таблеток в банки из полиэтилентерефталата для лекарственных средств или полипропиленовые для лекарственных средств, укупоренные крышками из полиэтилена высокого давления с контролем первого вскрытия, или крышками полипропиленовыми с системой «нажать-повернуть» или крышками из полиэтилена низкого давления с контролем первого вскрытия.
    Одну банку или 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 10 или 16 контурных ячейковых упаковок вместе с инструкцией по применению помещают в картонную упаковку (пачку).

    Условия хранения

    При температуре не выше 25°С.
    Хранить в недоступном для детей месте.

    Срок годности

    3 года. Не использовать после истечения срока годности.

    Условия отпуска

    Отпускают без рецепта.

    Производитель

    ООО «Озон Фарм»

    Адрес места производства, в том числе для переписки и приёма претензий:
    445143, Россия, Самарская обл., Ставропольский район, с. Подстепки, территория ОЭЗ ППТ, Магистраль №3, участок №11, строение №1.

    Висмута трикалия дицитрат - действующее вещество многих препаратов, самым известным из которых является Де-Нол. Это лекарственное средство знакомо многим пациентам гастроэнтерологов. Висмута трикалия дицитрат входит в группу эффективных противоязвенных препаратов. Он обладает способностью повышать функциональную активность слизистых оболочек органов пищеварения и восстанавливать их повреждения.

    Специфические возбудители язвенной болезни и гастрита бактерии Helicobacter pylori погибают значительно быстрее, если вместе с антибиотиками и противомикробными препаратами пациенты принимают лекарственных средства с висмута трикалия дицитратом. К несомненным достоинствам препаратов относится отсутствие развития устойчивости микроорганизмов при его повторном приеме.

    Висмута трикалия дицитрат уничтожает возбудителей язвенной болезни и гастрита бактерии Helicobacter pylori

    Препараты

    На основе комбинированного противоязвенного действия химического соединения синтезировано много фармакологических препаратов. Таблетки для внутреннего употребления содержат основное вещество в оптимальной терапевтической дозировке - 120 мг. В каких лекарствах содержится висмут:

    • Трибимол - производства Торрент Фармасьютикалс (Индия);
    • - выпускает ASTELLAS PHARMA EUROPE B.V. (Нидерланды);
    • Вентрисол - выпускает Познаньский фармацевтический завод СА Польфа (Польша);
    • Тримо - производители Рантакос Брет и Ко Лтд (Индия);
    • Биснол - выпускает Вейв Интернейшнл (Индия);
    • Новобисмол - производит Фармпроект (Россия);
    • Пилоцид - препарат выпускает Мерк КГаА (Индия).

    Препараты отличаются друг от друга только вспомогательными веществами, которые необходимы для полноценного растворения таблеток, а также образования основной лекарственной формы.

    Предупреждение: «Несмотря на кажущуюся второстепенность вспомогательных компонентов, они имеют немаловажное значение и существенно влияют на эффективность препаратов».

    Мнения потребителей о терапевтическом действии препаратов может существенно разниться: одни пациенты предпочитают лекарственные средства индийского производителя, другие - российского или голландского.

    Фармакологическое действие

    Под действием кислого желудочного сока висмута трикалия дицитрат распадается на цитрат и оксихлорид висмута, которые не способны растворяться в воде. Неорганические вещества вступают в химические реакции с высокомолекулярными белками с образованием циклических комплексных соединений. Кислая среда желудка в данном случае выступает в качестве катализатора. В результате формируется прочная пленка на участке, где находятся язвенные повреждения. Под действием этого полимергликопротеидного комплекса слизистая оболочка желудочно-кишечного тракта оказывается под надежной защитой от негативного воздействия:

    • соляной кислоты;
    • пищеварительных ферментов;
    • желчи.

    Лекарства, содержащие висмут, способны укрупнять протеины, уничтожать микроорганизмы. К несомненным достоинствам висмута трикалия дицитрата относится его неспособность абсорбироваться слизистыми оболочками органов пищеварения. Минимальное количество проникает в кровяное русло, а основная часть в составе конгломерата выделяется при каждом опорожнении кишечника.

    Висмута трикалия дицитрат используется в терапии язвы желудка и двенадцатиперстной кишки

    Антибактериальные свойства соединения

    Что такое висмута трикалия дицитрат - это химическое соединение, которое проявляет бактерицидную активность в отношении спиралевидной грамотрицательной бактерии. Под его воздействием снижается продуцирование важных для патогенных возбудителей язвы и гастрита ферментов. Начинает изменяться течение важных для жизнедеятельности микроорганизмов реакций, в результате чего они погибают. Химическое соединение способно нарушать:

    • проницаемость клеточной оболочки;
    • структуру мембраны клеток.

    Это значительно уменьшает ее жизнеспособность и препятствует прикреплению бактерий на стенки желудочно-кишечного тракта.

    Висмута трикалия дицитрат ограничивает свободное передвижение спиралевидных бактерий по пищеварительному тракту. Другие противомикробные препараты, используемые для лечения язвенных поражений, утрачивают эффективность при неоднократном применении. А к лекарствам с висмута трикалия дицитратом штаммы бактерий не способны выработать резистентность.

    Для химического соединения характерна высокая степень растворимости, поэтому оно проникает в самые глубокие слои стенок желудка и инактивирует находящиеся там микроорганизмы.

    Гастроцитопротективный эффект

    Помимо бактерицидного и защитного действия препаратов, содержащих висмут, список полезных свойств химического соединения дополняет гастроцитопротективный эффект. Они повышают сопротивляемость стенок желудка к негативному воздействию агрессивной соляной кислоты. Это основано на следующих механизмах:

    • соединение стимулирует синтез простагландинов, что приводит к образованию повышенного количества муцина и выработке ионов гидрокарбонатов. В результате образуется мукозно-гидрокарбонатный барьер;
    • в антральном отделе желудка и двенадцатиперстной кишке улучшается микроциркуляция. Значительно повышается скорость обмена веществ в клетках, ускоряется их регенерация. Происходит быстрое восстановление поврежденной оболочки желудка;
    • фундальные клетки слизистой оболочки уменьшают выработку едкой соляной кислоты и кислотность желудочного сока существенно снижается.

    Помимо вышеперечисленных полезных свойств препараты висмута трикалия дицитрата влияют на выработку ферментов, что становится дополнительной защитой для слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта.

    Де-Нол - самый известный препарат с висмута трикалия дицитратом

    Показания и противопоказания

    Гастроэнтерологи назначают висмута трикалия дицитрат пациентам, у которых под действием избыточной выработки ферментативных веществ и кислот диагностированы повреждения слизистого или подслизистого слоя стенок желудка. Продолжительность лечения зависит от стадии язвенного заболевания. Препараты используются в лечении следующих патологий:

    • в период рецидивов;
    • диспепсические нарушения.

    Висмута трикалия дицитрат показан для терапии патологий желудка независимо от того, обнаружена ли Helicobacter pylori при проведении лабораторных исследований. Существуют и определенные ограничения к использованию химического соединения:

    • период вынашивания ребенка или кормления грудью;
    • детский возраст до 4-х лет;

    Висмута трикалия дицитрат не предназначен или ограничен для применения некоторым категориям пациентам с заболеваниями печени.

    Предупреждение: «Лекарственное средство следует использовать только после проведения диагностики и в соответствии с врачебными рекомендациями».

    При назначении терапии гастроэнтеролог оценивает риск и пользу вещества, выбирает, какие препараты содержат висмут и вспомогательные ингредиенты в максимально безопасных для человека дозировках.

    BISMUTHATE, TRIPOTASSIUM DICITRATO - латинское название действующего вещества ВИСМУТА ТРИКАЛИЯ ДИЦИТРАТ

    Код ATX для ВИСМУТА ТРИКАЛИЯ ДИЦИТРАТ

    A02BX05 (Bismuth subcitrate)

    Перед использованием препарата ВИСМУТА ТРИКАЛИЯ ДИЦИТРАТ вы должны проконсультироваться с врачом. Данная инструкция по применению предназначена исключительно для ознакомления. Для получения более полной информации просим обращаться к аннотации производителя.

    Клинико-фармакологическая группа

    11.013 (Препарат, оказывающий защитное действие на слизистую оболочку желудка и двенадцатиперстной кишки. Противоязвенный препарат)

    Фармакологическое действие

    Противоязвенное средство с бактерицидной активностью в отношении Helicobacter pylori. Обладает также противовоспалительным и вяжущим действием. В кислой среде желудка образует нерастворимые висмута оксихлорид и цитрат, а также образуются хелатные соединения с белковым субстратом в виде защитной пленки на поверхности язв и эрозий. Увеличивая синтез простагландина Е, образование слизи и секрецию гидрокарбоната, стимулирует активность цитопротекторных механизмов, повышает устойчивость слизистой оболочки ЖКТ к воздействию пепсина, хлороводородной (соляной) кислоты, ферментов и солей желчных кислот. Приводит к накоплению эпидермального фактора роста в зоне дефекта. Снижает активность пепсина и пепсиногена.

    Фармакокинетика

    Висмута трикалия дицитрат практически не всасывается из ЖКТ. Однако незначительное количество висмута может поступать в системный кровоток. Выводится преимущественно с калом. Незначительное количество висмута, поступившее в плазму, выводится почками.

    Читайте также:

    ДОЗИРОВКА

    Взрослым и детям старше 4 лет - внутрь 2-4 раза/сут за 30 мин до приема пищи. Доза зависит от возраста пациента.

    Курса лечения - 4-8 недель. В течение следующих 8 недель не следует принимать .

    Для эрадикации Helicobacter pylori целесообразно применение висмута трикалия дицитрата в комбинации с антибактериальными препаратами, обладающими антихеликобактерной активностью.

    Лекарственное взаимодействие

    При одновременном приеме других лекарственных средств, а также пищи и жидкости, в частности, антацидов, молока, фруктов и фруктовых соков возможно изменение эффективности висмута трикалия дицитрата.

    Беременность и лактация

    Противопоказано применение при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

    ПОБОЧНЫЕ ДЕЙСТВИЯ

    Со стороны пищеварительной системы: возможны транзиторные эффекты - тошнота, рвота, учащение стула, запор.

    Дерматологические реакции: кожная сыпь, зуд.

    Со стороны ЦНС: при длительном применении в высоких дозах - энцефалопатия, связанная с накоплением висмута в ЦНС.

    Показания

    Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в фазе обострения (в т.ч. ассоциированная с Helicobacter pylori); хронический гастрит и гастродуоденит в фазе обострения (в т.ч. ассоциированный с Helicobacter pylori); синдром раздраженного кишечника, протекающий преимущественно с симптомами диареи; функциональная диспепсия, не связанная с органическими заболеваниями ЖКТ.

    Противопоказания

    Выраженное нарушение функции почек, беременность, период лактации, повышенная чувствительность к висмута трикалия дицитрату.

    Особые указания

    Не следует применять более 8 недель.

    На фоне применения возможно окрашивание кала в черный цвет вследствие образования сульфида висмута. Иногда отмечается незначительное потемнение языка.



    Разделы