Передозировка Гепарина: признаки отравления, антидот. Серьезные побочные эффекты
Действующее вещество:
протамина сульфат (в пересчете на сухое вещество) - 10 мг;
0,05 М раствор серной кислоты - до pH 4,0-6,0 вода для инъекций - до 1 мл.
Описание: Прозрачная бесцветная или с желтоватым оттенком жидкость. Фармакотерапевтическая группа: Гемостатическое средство АТХ:  V.03.A.B Антидоты
Фармакодинамика:Протамин является пептидом, специфическим антагонистом гепарина. Нейтрализует действие гепарина, обладает гемостатическим и слабым антикоагуляционным свойствами. Примерно 67 % аминокислотного состава протамина составляет , который делает его сильнощелочным поликатионным веществом с молекулярной массой 4,5 тыс. Да. Множественные положительно заряженные цепи протамина соединены с отрицательно заряженными группами ДНК.
In vitro при добавлении к протамину гепарина образуется стабильный преципитат за счет ионных взаимодействий. Молекула протамина содержит два активных центра, один из которых нейтрализует гепарин, а другой обладает умеренной антикоагулянтной активностью независимо от гепарина.Активность препарата определяют по способности нейтрализовать противосвертывающее действие гепарина на бычьей или бараньей плазме
in vitro в присутствии избытка кальция хлорида. Активность выражается в единицах действии (ЕД). В 1 мл 1 % раствора должно содержаться не менее 750 ЕД; 1 мг (75 ME ) нейтрализует примерно 80-100 ЕД гепарина.Эффективен при некоторых видах геморрагий, связанных с гепариноподобными нарушениями свертывания крови.
Фармакокинетика:При внутривенном введении эффект наступает мгновенно ("на игле") и длится около 2 ч. Вместе с гепарином образуется неактивный комплекс, период полураспада которого составляет 24 мин. инактивируется в плазме крови энзимами, тогда как протамин-гепариновый комплекс, по-видимому, разрушается в жировой ткани с высвобождением гепарина.
Протамина сульфат выводится из организма в основном почками и в меньшей степени через печень с желчью.
Показания:Кровотечения, вызванные передозировкой гепарина,
Перед операцией на фоне гепариновой терапии,
После операций на сердце и кровеносных сосудах с экстракорпоральным кровообращением,
Гипергепаринемия.
Противопоказания:Гиперчувствительность к компонентам препарата,
Идиопатическая или врожденная гипергепаринемия (в таких случаях препарат не эффективен и может усилить кровоточивость), выраженная артериальная гипотензия, тромбоцитопения,
- недостаточность коры надпочечников,
Прием больными инсулинов, содержащих , а также других лекарственных средств, содержащих ,
Наличие в сыворотке крови антител против протамина,
Аллергические реакции на рыбу в анамнезе,
Детский возраст, ввиду отсутствия исследований в данной группе пациентов.
С осторожностью:Пациенты, принимавшие протамин-цинк инсулин для лечения сахарного диабета - возможны анафилактические реакции на .
Пациенты с печеночной недостаточностью.
Слишком быстрое введение протамина сульфата может вызвать тяжелую гипотензию и анафилактоидные реакции. Следует строго соблюдать рекомендованный режим введения препарата. Должны быть доступны средства для реанимации и лечения шока. Пациенты, проходящие длительные процедуры с повторными дозами протамина, должны подвергаться тщательному контролю параметров свертывания крови.
Беременность и лактация:Данные контролируемых клинических исследований влияния протамина сульфата на беременность отсутствуют, поэтому препарат рекомендуется назначать беременным пациенткам только в случае, когда ожидаемый положительный эффект для матери превышает возможный риск для плода.
Способность протамина сульфата проникать в грудное молоко неизвестна, поэтому рекомендуется во время терапии препаратом прекратить грудное вскармливание.
Способ применения и дозы:Препарат вводят внутривенно струйно, медленно или капельно, под врачебным и лабораторным контролем свертываемости крови (в особенности, частичного времени генерации тромбоцитов (АРТТ) либо времени генерации свертываемости
(ACT ), для доведения до нормального, физиологического уровня способности к коагуляции).При передозировке гепарина, струйно вводят со скоростью 1 мл (10 мг) раствор протамина сульфата в течение 3 мин. В случае необходимости инъекции повторяют с интервалами 15-30 мин, общая доза обычно составляет 5 мл (50 мг) раствора - вводят в течение 10 мин. Не следует вводить более 150 мг в течение 1 ч.
При спонтанных кровотечениях суточная доза составляет 5-8 мг/кг, внутривенно капельно вводят в 2 приема с интервалом в 6 ч.
Максимальная длительность лечения - 3 дня.
Доза препарата зависит от способа введения гепарина. Рассчитанную дозу растворяют в 300-500 мл 0,9 % раствора натрия хлорида.
При болюсных инъекциях гепарина доза протамина сульфата уменьшается в зависимости от времени, прошедшего от введения гепарина, так как последний непрерывно удаляется из организма.
Время, прошедшее после инъекции гепарина | Доза протамина сульфата в расчете на 100 ME гепарина |
15-30 мин | 1 - 1,5 мг |
30 - 60 мин | 0,5 - 0,75 мг |
Свыше 2 ч | 0,25 - 0,375 мг |
Если гепарин вводился внутривенно капельно, необходимо прекратить инфузию гепарина и ввести 2,5-3 мл (25-30 мг) протамина сульфата.
Если гепарин вводился подкожно или внутримышечно - доза протамина сульфата составляет 1,2-1,3 мг на каждые 100
ME гепарина.Первые 25-50 мг протамина сульфата следует вводить внутривенно медленно, оставшуюся дозу - внутривенно капельно в течение 8-16 ч.
Если при оперативном вмешательстве использовалось экстракорпоральное кровообращение - доза протамина сульфата составляет 1,2-1,3 мг на каждые 100 ME гепарина.
Применение для нейтрализации низкомолекулярного гепарина
Протамина сульфат применяется для нейтрализации низкомолекулярных гепаринов (НМГ), однако не способен полностью устранить антитромбическую активность: 1 мг протамина сульфата нейтрализует 100 ЕД анти-На активности и не более 60 % анти-Ха активности низкомолекулярных гепаринов. При выборе дозы протамина сульфата необходимо учитывать количество введенного низкомолекулярного гепарина, путь его введения, особенности фармакокинетики используемого препарата, а также время, прошедшее после последней инъекции низкомолекулярного гепарина.
Вводят внутривенно или в виде инфузии медленно - 1 мг протамина сульфата на 100 анти-Ха ME недавно введенного низкомолекулярного гепарина. Через 8 ч после введения низкомолекулярного гепарина можно использовать половинную дозу протамина сульфата, через 12 ч введение препарата скорее всего не потребуется. Длительность сохранения эффекта низкомолекулярного гепарина обусловлена поступлением его из подкожной клетчатки, поэтому необходима инфузия расчетной дозы протамина сульфата в течение нескольких часов или повторное введение половинной дозы протамина сульфата при сохраняющемся кровотечении.
Пациенты с почечной и печеночной недостаточностью
У пациентов с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести (КК≥30 мл/мин и <60 мл/мин) снижение дозы не требуется, у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК <30 мл/мин) дозу следует снизить на 25 %.
У пациентов с печеночной недостаточностью следует применять с осторожностью.
Побочные эффекты:Нежелательные явления перечислены в соответствии с системно-органным классом и абсолютной частотой их возникновения.
Частота определяется следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 до <1/10), нечасто (≥1/1000 до <1/100), редко (≥1/10000 <1000), очень редко (< 1/10000), неизвестно (не может быть оценена по имеющимся данным).
Со стороны сердечно-сосудистой системы : очень редко - снижение артериального давления, брадикардия, легочная и системная артериальная гипертензия, некардиогенный отек легких. При быстром введении редко - падение артериального давления, тахикардия, острая сердечная недостаточность.
Со стороны дыхательной системы : очень редко - бронхоспазм.
Со стороны органов кроветворения: редко - нейтропения, лейкопения, тромбоцитопения.
Со стороны пищеварительной системы: редко - тошнота, рвота.
Со стороны иммунной системы: редко - кожная сыпь, зуд, реакции гиперчувствительности, анафилактоидные реакции, анафилактический шок (в том числе со смертельным исходом). В редких случаях идиопатической и врожденной гипергепаринемии при введении протамина сульфата может наблюдаться "парадоксальный" эффект - усиление кровоточивости.
Со стороны опорно-двигательной системы: очень редко - боль в спине.
Общие: редко - ощущение жара, гиперемия кожи, чувство нехватки воздуха (при чрезмерно быстром введении).
Передозировка:Передозировка может сопровождаться кровотечением, так как обладает собственной антикоагулянтной активностью.
Лечение симптоматическое.
Взаимодействие:Протамина сульфат является антагонистом низкомолекулярных гепаринов. Может повышать интенсивность и длительность действия недеполяризующих миорелаксантов. Фармацевтически несовместим с производными препаратами из пенициллиновой и цефалоспориновой групп.
Несовместим с амидотризоевой и йоксагловой кислотой, а также с их производными, которые используются в диагностике.
Особые указания:Необходимо соблюдать осторожность при использовании протамина сульфата у пациентов с высоким риском аллергических реакций на протамин, поскольку существует риск развития анафилактического шока. Факторами риска развития подобных реакций является аллергия на рыбу, вазэктомия, применение препарата у пациентов, принимавших протамин-цинк инсулин для лечения сахарного диабета или инактивации гепарина. Эти реакции проявляются после введения дозы от 15 до 35 мг протамина сульфата 1 %. Таким пациентам перед операцией следует выполнить соответствующие контрольные тесты на повышенную чувствительность (аллергию) к протамину. В случае подтверждения аллергии на протамин, следует обдумать использование другого метода нейтрализации действия гепарина или ввести другое вещество, которое нейтрализует действие гепарина. Введение протамина сульфата пациенту следует осуществлять в условиях специализированного оснащения неотложной медицинской помощи, под врачебным контролем свертываемости крови.
Перед введением препарата следует убедиться в отсутствии гиповолемии у пациента, так как неадекватный объем крови увеличивает риск коллапса.
Протамина сульфат обладает собственной антикоагулянтной активностью и может удлинять время кровотечения при применении избыточных доз препарата. Такое кровотечение может контролироваться с помощью назначения гепарина натрия до возвращения тромбинового времени в пределы нормы.
Не следует вводить более 150 мг протамина сульфата в течение 1 ч.
Не следует вводить в первые 10 мин более 50 мг протамина сульфата.
Препарат не следует вводить одновременно с другими препаратами.
Неиспользованные остатки препарата и его отходы следует немедленно утилизировать.
Влияние на способность управлять трансп. ср. и мех.: Принимая во внимание развитие возможных побочных эффектов препарата и специфику применения, следует отказаться от управления транспортным средством и осуществления работ с другими потенциально опасными механизмами. Форма выпуска/дозировка:Раствор для внутривенного введения 10 мг/мл.
Упаковка:По 2 мл или 5 мл в ампулы нейтрального стекла.
По 10 ампул с инструкцией по применению и ножом для вскрытия ампул или скарификатором ампульным помещают в коробку из картона для потребительской тары. По 5 или 10 ампул помещают в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной или ленты полиэтилентерефталатной и фольги алюминиевой, или бумаги с полиэтиленовым покрытием, или без фольги, или без бумаги.
По 1 или 2 контурные ячейковые упаковки с инструкцией по применению и ножом для вскрытия ампул или скарификатором ампульным помещают в пачку из картона.
При упаковке ампул с кольцом излома или точкой надлома нож для вскрытия ампул или скарификатор ампульный не вкладывают.
Условия хранения:В защищенном от света месте при температуре не выше 25 °С. Не замораживать.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности:2 года. Не применять по истечении срока годности.
Условия отпуска из аптек: По рецепту Регистрационный номер: ЛП-004824 Дата регистрации: 24.04.2018 Дата окончания действия: 24.04.2023 Владелец Регистрационного удостоверения: НОВОСИБХИМФАРМ, ОАО Россия Производитель:   Дата обновления информации:   28.05.2018 Иллюстрированные инструкцииprotamin-sulfat/) " data-alias="/drugs?id=protamin-sulfat/" itemprop="description">
Протамин сульфат®
(Protamine sulfate)АНТАГОНИСТ ГЕПАРИНА
Антидот при передозировке гепарина
СОСТАВ
1 ампула 5 мл содержит: протамина сульфата 50 мг изотонического раствора натрия хлорида 5 мл
ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕ
Препарат белкового происхождения, обладающий специфическим противогеморрагическим действием при кровоточивости, вызванной гепарином. ПРОТАМИН СУЛЬФАТ является эффективным антагонистом гепарина в эквивалентной дозе (1 мг ПРОТАМИНА СУЛЬФАТА нейтрализует 1 мг гепарина). Действие наступает мгновенно, а эффект продолжается около 2 часов.
ПРОТАМИН СУЛЬФАТ используется в качестве быстродействующего и надежного антидота при всех кровотечениях, вызванных введением гепарина.
При введении гепарина необходимо всегда иметь под рукой ПРОТАМИН СУЛЬФАТ, чтобы в случае необходимости сразу остановить геморрагические осложнения.
ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ ПОКАЗАНИЯ
- Кровотечение вследствие передозировки гепарина
- перед операцией у больных, которые принимают гепарин с лечебной целью
- после операции на сердце и кровеносных сосудах с экстракорпоральным кровобращением
- гипергепаринемия
- некоторые виды геморрагий, связанных с гепариноподобными нарушениями свертывания крови.
Раствор ПРОТАМИНА СУЛЬФАТА вводят внутривенно струйно или капельно под контролем свертывания крови. Чаще всего назначают по 1 ампуле (50 мг) внутривенно. При необходимости введение можно повторить с промежутком 15 минут, однако не следует вводить одновременно 50 мг препарата, т.е. максимальная доза не должна превышать 150 мг в течение 1 часа.
При спонтанных кровотечениях суточную дозу 5-8 мг/кг назначают в 2 приема с интервалами в 6 часов.
Подобранную дозу необходимо растворить в 300-500 мл изотонического раствора хлористого натрия и вводить внутривенно медленно или капельно. Максимальный курс лечения составляет 2-3 дня.
ПОБОЧНОЕ ДЕЙСТВИЕ
Слишком быстрое внутривенное введение ПРОТАМИНА СУЛЬФАТА может вызвать аллергические реакции - чувство теплоты, покраснение кожи, снижение давления, брадикардию; в этих случаях применяют десенсибилизирующие средства.
ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ
Резко выраженная гипотония, тромбоцитопения, недостаточность коры надпочечников. Идиопатическая или врожденная гипергепаринемия.
ФОРМА ВЫПУСКА
50 ампул по 5 мг.
ПРОИЗВОДИТЕЛЬ
ICN ГАЛЕНИКА
Приведённая выше информация по применению препарата представлена исключительно в ознакомительных целях и предназначена для специалистов
. Полную официальную информацию о применении препарата, показаниях к применению на территории РФ читайте в инструкции по применению, находящейся в упаковке.
Портал сайт не несёт ответственности за последствия, вызванные приёмом лекарственного средства без назначения врача.
Не занимайтесь самолечением, не меняйте схему приёма, назначенную лечащим врачом!
Клиническая фармакология антидотов гепарина
Протамина сульфат. Основным антагонистом антикоагулянтов прямого действия является протамина сульфат - препарат белкового происхождения. содержащий аргинин, аланин, серии и другие аминокислоты.
Фармшкодинэмика. Протамина сульфат нейтрализует действие гепаринов в результате образования с ними неактивных комплексов.
Препарат вводят внутривенно. При других путях парентерального введения абсорбция протамина сульфата незначительна, при приеме внутрь он разрушается, Действие начинается через 1-2 мин после внутривенного введения, хрфект продолжаем не более 2 ч.
Протамина сульфат применяют при необходимости нейтрализовать избыток гепарина (при кровотечениях, связанных с передозировкой гепарина, или при неадекватной реакции на него, после операций с экстракорпоральным кровообращением).
Противопоказания. Повышенная чувствительность к препарату, выраженная артериальная гипотензия. громбопитопения, недостаточность коры надпочечников.
HJIP. В больших дозах протамина сульфат сам способен оказывать антико-агулянтное действие. Возможно развитие артериальной типотензин, бради-кардии. анафилактических реакций.
Активность протамина сульфата определяется по способности нейтрализовать in vitro гепарин. В 1 мл \% раствора содержится не менее 750 ЕД протамина сульфата, 1 мг (75 ЦД) нейтрализует 85-ИМ) ЕД гепарина.
Вводят внутривенно мехтешш не более 50 мг.
20.20. Клиническая фармакология препаратов местного
действия для остановки кровотечений
Местные средства представляют собой губку иди другой пористый матери-;тл, который накладывают на кровоточащую поверхность. Материал может быть пропитан прокоатулянтами иди веществами, активирующими местный темо-
364 ♦ Клиническая фармакология и фармакотерапия * Глава 20
стаз. Препараты способствуют локальному образованию фибриновых и смешанных тромбов в артериолах, венулах и капиллярах.
Тахокомб представляет собой абсорбирующее раневое покрытие, состоящее из коллагеновой пластины, покрытой фибриногеном, готовой к немедленному применению. В состав тахокомба входят конский коллаген, человеческий фибриноген, бычий тромбин, апротинин, рибофлавин.
При контакте с кровоточащей поверхностью или жидкостями организма высвобождаются содержащиеся в покрытии факторы свертывания, они связывают коллагеновую пластинку с раневой поверхностью. Тромбин превращает фибриноген в мономер фибрина, который полимеризуется в нити фибрина, образуя липкий и эластичный сгусток. Апротинин ингибирует фибринолиз и стабилизирует сгусток фибрина, коллагеновая пластинка стимулирует агрегацию тромбоцитов и препятствует смыванию активных свертывающих частей при кровотечении.
Тахокомб применяют для гемостаза при поверхностных кровотечениях из кожи, ЛОР-органов, при паренхиматозных кровотечениях из печени, селезенки, поджелудочной железы, в хирургии костей, сосудов и др.
Берипласт ХС представляет собой фибриновый клей. При наложении на раневую поверхность создает условия для регенерации тканей, оказывает обезболивающее, кровоостанавливающее действие, предохраняет от механического повреждения и проникновения инфекции.
Протамина сульфат - быстродействующий антидот обычного и, отчасти, низкомолекулярных гепаринов. Протамины представляют собой смесь получаемых из спермы рыб основных катионных белков, которые образуют с гепарином стабильные соединения. Используемый в медицине протамина сульфат получают из семенников лосося и родственных ему рыб.
Механизм действия
Крупные отрицательно заряженные молекулы гепарина легко образуют с положительно заряженными молекулами протамина сульфата неактивное соединение. Действие гепарина опосредуется его кофактором - антитромбином III. С ним соединяется примерно треть введенного гепарина, которая и оказывает основное антикоагулянтное действие. Низкомолекулярные гепарины гораздо меньше усиливают связывание и инактивацию антитромбином III тромбина, но в отношении связывания фактора Ха не уступают в активности обычному гепарину. Так как протамина сульфат имеет большее сродство к гепарину, чем антитромбин 3, гепарин-антитромбиновый комплекс диссоциирует и образуется комплекс гепарин-протамин.
Побочные эффекты
Хотя препарат назначался миллионам больных при операциях с искусственным кровообращением, его применение привело примерно к 100 смертям. Побочными эффектами протамина сульфата являются артериальная гипотония (дозозависимая и дозонезависимая), анафилактические и анафилактоидные реакции, брадикардия, тромбоцитопения, лейкопения, снижение потребления кислорода, синдром острого повреждения легких, легочная гипертензия и гипокоагуляция.
Часть побочных эффектов можно объяснить положительным зарядом молекулы препарата. Некоторые осложнения (например, легочную гипертензию) можно связать с повышенным синтезом тромбоксана из-за активации метаболизма арахидоновой кислоты гепарин-антитромбиновым комплексом. Предлагались и другие объяснения. В одном из проспективных исследований частота анафилактических реакций на протамина сульфат при использовании искусственного кровообращения составила лишь 0,06%, но у больных сахарным диабетом, получающих инсулин NPH (суспензию кристаллов цинк-инсулина и протамина), - 2%.
Дозы при использовании искусственного кровообращения
Протамина сульфат чаще используется для нейтрализации гепарина в конце с искусственным кровообращением. Есть несколько схем его назначения:
- фиксированная доза (например, 0,2мг/кг);
- в соотношении (0,6-1,5): 1 с начальной дозой гепарина, если на ее фоне активированное время свертывания стало около 480 с;
- в соотношении (0,75-2,1): 1 с общей дозой гепарина за время операции.
Чтобы повысить точность расчета и избежать передозировки, предложено два дополнительных метода. Первый состоит в расчете начальной дозы по активированному времени свертывания, а последующих - по соотношению изменения тромбинового времени к тромбиновому времени после нейтрализации гепарина (то есть после введения протамина в дозе, достаточной для нейтрализации 1 ед/мл гепарина). Если это соотношение превышает 12, дозу повышают каждый раз на 10 мг. Второй метод состоит в использовании номограммы соотношения уровня гепарина (в мг/кг) и активированного времени свертывания. Оба метода показали эффективность дозы 2 мг/кг - вдвое меньше применявшейся ранее. При использовании таких подходов активированное время свертывания уже в первые 5 мин после введения препарата снижается с 550-700 с до контрольной цифры (150 с).
Рикошетная гипокоагуляция
Рикошетная гипокоагуляция наблюдается через несколько часов после успешной нейтрализации гепарина при операциях с искусственным кровообращением. В плазме при этом вновь выявляется свободный гепарин. Частота этого феномена и необходимость повторного назначения протамина сульфата составляет 4-42% в зависимости от схемы введения.
Расчет дозы
1 мг протамина сульфата нейтрализует примерно 100 ед (1 мг) обычного гепарина. К сожалению, связывание протамина с гепарином падает со снижением молекулярной массы последнего, поэтому анти-Ха-активность низкомолекулярных гепаринов нейтрализуется примерно на 60%. В первые 8 ч после введения низкомолекулярного гепарина для его нейтрализации рекомендуется назначать 1 мг протамина сульфата на 100 ед анти-Ха-активности (что соответствует примерно 1 мг эноксапарина). При сохраняющейся кровоточивости повторно вводят половину этой дозы.
Поскольку свободный протамина сульфат обладает антикоагулянтными свойствами, его дозу лучше слегка занизить. При случайной передозировке гепарина нужно принять во внимание Т1/2 последнего (при нормальной функции почек - 60-90 мин), и в отсутствие кровоточивости препарат лучше всего не вводить и ограничиться наблюдением. При активном кровотечении препарат вводят в/в не менее чем за 15 мин, чтобы свести к минимуму дозозависимую артериальную гипотонию.
Нейтрализация неизвестного количества гепарина
Если доза введенного гепарина неизвестна, решение о назначении протамина сульфата определяется удлинением АЧТВ и наличием активного кровотечения. Следует принять во внимание как возможные осложнения (особенно у больных сахарным диабетом, получающих протаминсодержашие инсулины, и при тяжелых реакциях на протамин в анамнезе), так и последствия продолжающегося действия гепарина. Желательно проконсультироваться с кардиохирургами, так как они имеют большой опыт в применении препарата после операций с АИКом. Эмпирически подобрать дозу можно по активированному времени свертывания: при активированном времени свертывания 150 с препарат не назначают; при 200- 300 с его доза составляет 0,6 мг/кг; при 300-400 с - 1,2 мг/кг. Активированное время свертывания повторно исследуют через 5-15 мин и 1-8 ч после введения лекарства (для исключения рикошетной гипокоагуляции), по результатам этих анализов принимается решение о повторном введении препарата.
Если измерить активированное время свертывания невозможно, больному вводят, в зависимости от ситуации, 25-50 мг препарата. При рикошетной гипокоагуляции препарат через несколько часов вводят повторно. Инфузия должна длиться не менее 15 мин, набор для реанимационных мероприятий должен быть наготове.
В будущем в схему лечения кровотечений при передозировке гепарина, возможно, будут включены эптаког альфа и АТФ. Описана успешная остановка послеоперационного кровотечения эптакогом альфа у больного с почечной недостаточностью, получавшего низкомолекулярные гепарины и аспирин.
Лекарственные формы
Выпускается в виде готового раствора для инъекций и в виде порошка во флаконах по 50 мг, разводимого 5 мл стерильной или бактериостатической воды для инъекций. После добавления воды флаконы тщательно взбалтывают. Конечная концентрация полученного раствора должна составлять 10 мг/мл.
Статью подготовил и отредактировал: врач-хирургФармакологическое действие
При приеме внутрь разрушается в пищеварительном тракте, поэтому применяют гепарин только парентерально. Не связывается с белками плазмы крови. Относится к антикоагулянтам пря-мого действия; при парентеральном введении тормозит свертывание крови за счет инактивации тромбина, V, VII, IX факторов и фактора Хагемана. Акти-вирует процесс фибринолиза. Угнетает активность некоторых энзимов: гиа-луронидазы, фосфатазы, трипсина. Уменьшает тормозящее влияние проста-циклина на агрегацию тромбоцитов, обусловленную действием аденозинди-фосфата. Активируя липопротеинлипазу, незначительно снижает уровень ХС и липопротеинов в крови.
Период полувыведения составляет 1,32-1,72 ч. Противосвертывающее действие гепарина проявляется сразу после введения и сохраняется в тече-ние 2-3 ч. Не проникает в грудное молоко.
Фармакокинетика
После п/к введения Cmax активного вещества в плазме наблюдается через 3-4 ч. Гепарин плохо проникает через плаценту вследствие большого молекулярного веса. Не выделяется с грудным молоком.
Период полувыведения из плазмы составляет 30-60 мин.
Показания
Профилактика и терапия: тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии (в т.ч. при заболеваниях периферических вен), тромбоз коронарных артерий, тромбофлебиты, нестабильная , острый , мерцательная аритмия (в т.ч. сопровождающаяся эмболизацией), ДВС-синдром, профилактика и терапия микротромбообразования и нарушения микроциркуляции, тромбоз почечных вен, гемолитикоуремический синдром, митральный порок сердца (профилактика тромбообразования), бактериальный эндокардит, гломерулонефрит, волчаночный нефрит. Профилактика свертывания крови во время операций с использованием экстракорпоральных методов кровообращения, при проведении гемодиализа, гемосорбции, перитонеального диализа, цитафереза, форсированного диуреза, при промывании венозных катетеров.
Местное применение — варикозное расширение вен, флеботромбоз, тромбофлебит (преимущественно поверхностный), поверхностный перифле-бит, флебит после в/в инъекций, тромбоз геморроидальных вен, варикозные язвы конечностей, послеоперационный варикозный флебит, осложнения пос-ле удаления подкожных вен нижних конечностей, ушибы, инфильтраты, мес-тные ограниченные отеки, подкожные гематомы, травмы мышц, сухожилий и суставов.
Режим дозирования
Гепарин назначают в виде непрерывной в/в инфузии или в виде регулярных в/в инъекций, а также п/к (в область живота).
С профилактической целью - п/к, по 5 тыс.МЕ/сут, с интервалами в 8-12 ч. Обычным местом для п/к инъекций является передне-латеральная стенка живота (в исключительных случаях вводят в верхнюю область плеча или бедра), при этом используют тонкую иглу, которую следует вводить глубоко, перпендикулярно, в складку кожи, удерживаемую между большим и указательным пальцем до окончания введения раствора. Следует каждый раз чередовать места введения (во избежание формирования гематомы). Первую инъекцию необходимо осуществлять за 1-2 ч до начала операции; в послеоперационном периоде вводить в течение 7-10 дней, а в случае необходимости - более длительное время.
Начальная доза гепарина, вводимого в лечебных целях, обычно составляет 5 тыс.МЕ и вводится в/в, после чего лечение продолжают, используя в/в инфузии. Поддерживающие дозы определяются в зависимости от способа применения: - при непрерывной в/в инфузии назначают по 1-2 тыс.МЕ/ч (24-48 тыс.МЕ/сут), разводя гепарин в 0.9% растворе NaCl; - при периодических в/в инъекциях назначают по 5-10 тыс.МЕ гепарина каждые 4 ч. Дозы гепарина при в/в введении подбирают так, чтобы активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) было - 1.5-2.5 раза больше контрольного. При п/к введении малых доз (5 тыс.МЕ 2-3 раза в день) для профилактики тромбообразования регулярного контроля АЧТВ не требуется, т.к. оно увеличивается незначительно. Непрерывная в/в инфузия является наиболее эффективным способом применения гепарина, лучшим, чем регулярные (периодические) инъекции, т.к. обеспечивает более стабильную гипокоагуляцию и реже вызывает кровотечения.
При проведении экстракорпорального кровообращения вводят в дозе 140-400 МЕ/кг или по 1.5-2 тыс.МЕ на 500 мл крови. При гемодиализе вначале вводят в/в 10 тыс.МЕ, затем в середине процедуры - еще 30-50 тыс.МЕ. Для лиц пожилого возраста, особенно женщин, дозы должны быть снижены. Детям препарат вводят в/в капельно: в возрасте 1-3 мес - 800 МЕ/кг/сут, 4-12 мес - 700 МЕ/кг/сут, старше 6 лет - 500 МЕ/кг/сут под контролем АЧТВ.
Побочное действие
Аллергические реакции: гиперемия кожи, лекарственная лихорадка, крапивница, ринит, кожный зуд и ощущение жара в подошвах, бронхоспазм, коллапс, анафилактический шок.
Головокружение, головные боли, тошнота, снижение аппетита, рвота, диарея. Тромбоцитопения (6% больных).
Реакции первого типа, как правило, проявляются в мягкой форме и исчезают после прекращения терапии; тромбоцитопения имеет тяжелое течение и может быть смертельной. На фоне гепарин-индуцированной тромбоцитопении возникают некроз кожи, артериальные тромбозы, сопровождающиеся развитием гангрены, инфаркта миокарда, инсульта. При развитии тяжелой тромбоцитопении (снижение количества тромбоцитов в 2 раза от первоначального числа или ниже 100 тыс./мкл) необходимо срочно прекратить применение гепарина.
На фоне длительного применения - остеопороз, спонтанные переломы костей, кальцификация мягких тканей, гипоальдостеронизм, преходящая алопеция, увеличение активности "печеночных" трансаминаз.
Местные реакции: раздражение, боль, гиперемия, гематома и изъязвления в месте введения, кровотечение (риск может быть сведен до минимума при тщательной оценке противопоказаний, регулярном лабораторном контроле свертывания крови и точной дозировке). Типичными являются кровотечения из ЖКТ и мочевых путей, кровотечение в месте введения, в областях, подвергающихся давлению, из операционных ран, а также кровоизлияния в др. органах (надпочечники, желтое тело, ретроперитонеальное пространство).
Передозировка
Симптомы: признаки кровотечения.
Лечение: при малых кровотечениях, вызванных передозировкой гепарина, достаточно прекратить его применение. При обширных кровотечениях избыток гепарина нейтрализуют протамина сульфатом (1 мг протамина сульфата на 100 МЕ гепарина). Надо иметь в виду, что гепарин быстро выводится, и если протамина сульфат назначен через 30 мин после предыдущей дозы гепарина, нужно ввести только половину необходимой дозы; максимальная доза протамина сульфата составляет 50 мг. Гемодиализ неэффективен.
Противопоказания
Гиперчувствительность к гепарину, заболевания, сопровождающиеся повышенной кровоточивостью (гемофилия, тромбоцитопения, васкулит и др.), кровотечение, аневризма сосудов головного мозга, расслаивающая аневризма аорты, геморрагический инсульт, антифосфолипидный синдром, травма (особенно черпно-мозговая), неконтролируемая артериальная гипертензия , эрозивно-язвенные поражения ЖКТ; цирроз печени, сопровождающийся варикозным расширением вен пищевода; менструальный период, угрожающий выкидыш, роды (в т.ч. недавние), недавно проведенные хирургические вмешательства на глазах, мозге, предстательной железе, печени и желчных путях, состояние после пункции спинного мозга, беременность, период лактации.C осторожностью. Лицам, страдающим поливалентной аллергией (в т.ч. бронхиальная астма), артериальная гипертензия, стоматологические манипуляции, сахарный диабет, эндокардит, перикардит, ВМК, активный туберкулез, лучевая терапия, печеночная недостаточность, ХПН, пожилой возраст (старше 60 лет, особенно женщины).
Особые указания
С осторожностью назначают при подозрении на злока-чественное новообразование, пациентам со склонностью к кровотечениям, ли-цам пожилого возраста, при мочекаменной болезни, хроническом алкоголизме.
При применении гепарина контроль количества тромбоцитов в перифе-рической крови следует проводить до введения, на следующий день после введения, каждые 3-4 дня в течение первых 3 нед лечения, в конце лечения.
При развитии выраженной тромбоцитопении со снижением количества тром-боцитов на 50% от исходного уровня гепарин отменяют. Количество тромбо-цитов, как правило, начинает уменьшаться на 6-14-й день терапии, однако у пациентов с повышенной чувствительностью это может произойти через не-сколько часов после начала лечения.
При применении гепарина возможно изменение некоторых показателей лабораторных исследований крови: СОЭ, тестов связывания комплемента, протромбинового времени, уровня Т3 и Т4.
Требуется тщательный медицинский контроль при использовании гепа-рина у беременных. Женщинам, которым в период беременности проводи-ли терапию гепарином, абсолютно противопоказана эпидуральная анестезия в период родов.
Гепарин нельзя вводить внутримышечно, так как возможно образование гематом в месте введения. Раствор гепарина может приобрести желтый оттенок, что не меняет его активности или переносимости. При назначении гепарина в лечебных целях его доза подбирается в зависимости от значения АЧТВ. Во время применения гепарина не следует вводить внутримышечно другие препараты и проводить биопсию органов.
Для разведения гепарина используют только 0.9% раствор NaCl.
Хотя гепарин не проникает в грудное молоко, назначение его кормящим матерям в отдельных случаях вызывало быстрое (в течение 2-4 нед) развитие остеопороза и повреждение позвоночника.
Лекарственное взаимодействие
Действие гепарина усиливают некоторые антибиотики (снижают образование витамина К кишечной микрофлорой), АСК, дипиридамол, НПВП и другие лекарственные средства, снижающие агрегацию тромбоцитов (остающихся основным механизмом гемостаза у больных на фоне лечения гепарином), непрямые антикоагулянты, лекарственные средства, блокирующие канальцевую секрецию. Ослабляют - антигистаминные лекарственные средства, фенотиазины, сердечные гликозиды, никотиновая кислота, этакриновая кислота, тетрациклины, алкалоиды спорыньи, никотин, нитроглицерин (в/в введение), тироксин, АКТГ, щелочные аминокислоты и полипептиды, протамин. Нельзя смешивать в одном шприце с другими препратами.