Биологические препараты при няк. Неспецифический язвенный колит: немедикаментозное лечение

Терапия моноклональными антителами – панацея или паллиатив?
А.А.Иванов, И.П.Белецкий
НИИ молекулярной медицины ГОУВПО
Первый МГМУ им. И.М.Сеченова
Журнал «Ремедиум» № 3-2011

В последние годы благодаря достижениям в области молекулярной и клеточной биологии удалось расшифровать многие механизмы патогенеза различных заболеваний, включая онкологические и аутоиммунные. В частности, удалось определить признаки злокачественного фенотипа: чувствительность в отношении ростовых сигналов, толерантность к рост-игибиторным сигналам, защита от программированной клеточной смерти (апоптоза), неограниченность репликативного потенциала, ангиогенез, тканевая инвазия и метастазирование. Появление этих данных явилось стимулом для поиска принципиально новых методов терапии, точечно, прицельно воздействующих на ключевые звенья патогенетической цепи патологического процесса, получивших в связи с этим общее название «таргетная терапия».

Использование моноклональных антител в качестве терапевтических агентов явилось для медицины стратегическим этапом в смене концепции лечения – от неспецифической к специфической (таргетной) терапии. Разработка моноклональных антител направлена на идентификацию и взаимодействие получаемых агентов со специфическими клеточными мишенями или сигнальными путями, что в итоге должно приводить к клеточной смерти с помощью различных механизмов. Моноклональные антитела, в отличие от традиционных препаратов, высокоспецифичны к определенным мишеням. На сегодняшний день они наиболее активно используются в онкогематологии и лечении солидных опухолей и аутоиммунных заболеваний. Ранее основное внимание уделялось цитолитическому действию моноклональных антител путем стимуляции иммунного ответа. В последнее время основное внимание сосредоточено на ключевых мишенях, участвующих в регуляции роста опухолевых клеток и направленной доставке цитотоксических агентов. В настоящее время показано, что используемые терапевтические антитела помимо прямого действия выполняют иммуноопосредованные эффекторные функции, включая антителозависимую и комплемент-зависимую цитотоксичность.

Таким образом, моноклональные антитела могут способствовать активации опухолеспецифического иммунного ответа.

Производство моноклональных антител является наиболее быстро развивающимся сегментом фармацевтической индустрии, составляющим третью часть всех биотехнологических продуктов. В 2007 г. терапевтические моноклональные антитела, основная часть которых направлена на терапию онкологических и аутоиммунных заболеваний, принесли биотехнологическим компаниям США больше 26 млрд. долл. В этот же год около 50 биотехнологических компаний начали клинические испытания своих противораковых моноклональных антител в медицинских центрах по всему миру .

В настоящее время FDA одобрен к применению целый ряд препаратов, содержащих моноклональные антитела (табл. 1). Фармацевтические компании активно проводят клинические испытания с целью расширения показаний по применению разрешенных препаратов.

Моноклональные антитела, разрешенные FDA

Антитело	Фирменное наименование	Дата утверждения	Тип	Мишень	Область применения
Abciximab	ReoPro	1994	химерное	Рецептор гликопротеида IIb/IIIa	Острый коронарный синдром
Adalimumab	Humira	2002	humanized	Фактор некроза опухоли-a
Alemtuzumab	Campath	2001	humanized	CD52	Хронический лимфоцитарный лейкоз
Basiliximab	Simulect	1998	химерное	Рецепторы IL-2 a	Отторжение трансплантата
Bevacizumab	Avastin	2004	humanized		Колоректальный рак
Cetuximab	Erbitux	2004	химерное		Колоректальный рак
Daclizumab	Zenapax	1997	humanized	Рецепторы IL-2 a	Отторжение трансплантата
Eculizumab	Soliris	2007	humanized	Система комплемента C5	Воспалительные заболевания, включая параксизмальную гемоглобинурию
Efalizumab	Raptiva	2002	humanized	Адгезивный рецептор CD11a	Воспалительные заболевания (псориаз)
Ibritumomab tiuxetan	Zevalin	2002	мышиное	CD20	Неходжкинская лимфома (с ibrium-90 или indium-111)
Infliximab	Remicade	1998	химерное	Фактор некроза опухоли-a	Воспалительные заболевания (главным образом, аутоиммунные)
Muromonab-CD3	Orthoclone OKT3	1986	мышиное	РецепторыCD3	Отторжение трансплантата
Natalizumab	Tysabri	2006	humanized	Адгезивный рецептор VLA4	Иммуно-воспалительные заболевания (главным образом, аутоиммунные, и первую очередь, рассеянный склероз)
Omalizumab	Xolair	2004	humanized	Иммуноглобулин Е (IgE)	Иммуно-воспалительные заболевания (главным образом астма)
Palivizumab	Synagis	1998	humanized	Эпитоп протеина f RSV	Вирусная инфекция (респираторный синцитиальный вирус (RSV)
Panitumumab	Vectibix	2006	humanized	Рецептор эпидермального фактора роста	Колоректальный рак
Ranibizumab	Lucentis	2006	humanized	Фактор роста эндотелия сосудов	Макулярная дистрофия
Ozogamicin Gemtuzumab	Mylotarg	2000	humanized	CD33	Острый миелолейкоз
Rituximab	Rituxan, Mabthera	1997	химерное	CD20	Неходжкинская лимфома
Tositumomab	Bexxar	2003	мышиное	CD20	Неходжкинская лимфома
Trastuzumab	Herceptin	1998	humanized	Рецептор эпидермального фактора роста	Рак молочной железы

По итогам 2010 г. два моноклональных антитела – Rituxan/MabThera и Remicade – вошли в Toп-5 блокбастеров среди биотехнологических препаратов. В 2015 г. все существующие на рынке препараты (60 млрд. долл. ежегодных продаж) утратят патентную защиту, и, по мнению компании Sandoz (лидера среди генерических компаний в области препаратов класса biosimilar), рынок продаж подобных биотехнологических препаратов увеличится с 250 млн. в 2010 до 20 млрд. долл. к 2020 г. .

Однако если при применении Rituximab (Rituxan/MabThera) для лечения В-клеточных неоплазий подтверждена не только эффективность, но и безопасность, то мета-анализ использования ингибиторов цитокинов и ростовых факторов (в качестве ключевых мишеней) дает не столь позитивную картину.

В 2010 г. FDA получены сведения о 30 случаях развитии раковых заболеваний у детей, принимавших ингибиторы фактора некроза альфа (TNFalfa) – Humira и Remicade. Примерно в половине всех случаев обнаружены лимфомы, включая ходжкинскую и неходжкинскую. В других случаях сообщалось о развитии лейкемий, меланомы и солидных опухолей.

Еще в 2004 г. было опубликовано первое письмо с информацией, что в нескольких случаях прием Remicad сопровождался развитием у пациентов лимфом. В мае 2006 г. в журнале Американской медицинской ассоциации (JAMA) опубликованы данные, что Remicade усиливает риск развития рака в 3 раза. В июне 2008 г. FDA опубликовало сообщение о возможной связи развития лимфом и других видов опухолей у детей и подростков при приеме Remicade. В августе 2009 г. это предупреждение было включено в инструкцию по применению препарата (black box). Помимо этого в инструкцию по применению TNF-блокирующих препаратов добавлена информация о высоком риске развития туберкулеза на фоне значительного снижения иммунитета.

Недавно проведенные исследования установили увеличение риска смертельного исхода у онкологических больных при приеме блокатора фактора роста эндотелия (VEGF) – Avastin (2,5%) по сравнению с использованием только химиотерапии (1,7%). Исследование было опубликовано в журнале Американской медицинской ассоциации (JAMA) в феврале 2011 г. Результаты мета-анализа, опубликованные в январском номере Journal of Clinical Oncology (2011), показали, что прием Avastin увеличивает риск остановки сердца, причем независимо от принятой дозы. Смертельные случаи сопровождались обширными геморрагиями (23,5%), нейтропенией (12,2%), перфорациями желудочно-кишечного тракта (7,1%). В декабре 2010 г. FDA оценило потенциальные риски Avastin и запретило его использование для лечения рака молочной железы. Avastin (bevacizumab) был разрешен FDA в 2004 г. для лечения немелкоклеточного рака легких и колоректального рака в комбинации с химиотерапией. Объем продаж в 2009 г. составил 6 млрд. долл.

Genentech, производитель препарата против псориаза Раптива (эфализумаб), объявил о начале добровольного изъятия продукта с фармацевтического рынка США. Препарат Раптива был разрешен к применению FDA в 2003 г. Он относится к группе селективных иммунодепрессантов, был рекомендован для лечения взрослых с хроническим очаговым псориазом средней степени тяжести. В октябре 2008 г. FDA обновило принятую им инструкцию по применению препарата, внеся предупреждение о риске жизнеугрожающих инфекций, включая прогрессирующую мультифокальную лейкоэнцефалопатию (ПМЛ). Несмотря на внесенные дополнения в инструкцию, FDA получило еще четыре сообщения о развитии ПМЛ у пациентов, применяющих Раптиву. В трех сообщениях содержались сведения о летальном исходе.

После получения этих сообщений, в феврале 2009 г. FDA опубликовало письмо-предупреждение, информирующее о риске развития ПМЛ у пациентов, принимающих Раптиву, а в марте 2009 г. включило соответствующую информацию в инструкцию по применению препарата.

С июня 2009 г. препарат Раптива не продается на территории США. FDA не рекомендует врачам начинать лечение препаратом новых пациентов. В настоящее время решение фирмы-производителя об изъятии Раптивы с фармрынка было связано с подтверждением потенциального риска развития ПМЛ.

Tysabri (natalizumab) – блокатор адгезивного рецептора VLA-4 (alfa4beta1-integrin) предотвращает адгезию иммуновоспалительных клеток и их миграцию через гематоэнцефалический барьер и стенку кишечного тракта. Используется при лечении рассеянного склероза и болезни Крона. Объем продаж – около 1 млрд. долл. в год. В 2005 г. появились сообщения о развитии ПМЛ. В июле 2006 года предупреждение включено в инструкцию по применению препарата. В январе 2010 г. выявлен 31 случай ПМЛ. FDA не запретило использование препарата, поскольку его клинический эффект превышает риски. В Европейском союзе препарат разрешен только для лечения рассеянного склероза в виде монотерапии.

Развитие подобных осложнений вполне прогнозируемо. Клетки иммунной системы и другие соматические клетки взаимодействуют между собой с помощью широкого спектра медиаторов, в частности цитокинов и ростовых факторов. Это взаимодействие носит характер каскадных реакций и регуляции по типу обратной связи. Развитие патологического процесса нарушает тонкий баланс, вызывая дисрегуляцию межклеточных взаимодействий, которое проявляется в виде иммуновоспалительных и аутоиммунных процессов, опухолевого роста и т.д.

На примере известных механизмов действия фактора некроза опухоли-альфа (TNFalfa) мы попытались сформулировать требования, предъявляемые к терапевтическим средствам, блокирующим TNF, и оценить соответствие анти-TNF терапевтических антител (ТАТ) этим требованиям.

TNFalfa, впервые описанный по его противоопухолевой активности в условиях in vivo и in vitro, рассматривается как ключевое звено в процессах воспаления и гомеостаза иммунной системы , а также пролиферации и дифференцировки различных типов клеток (Guicciardi ME, Gores GJ., 2009). TNF синтезируется в виде мембраносвязанного белка (мTNF) различными/многими типами клеток, в т.ч. макрофагами, моноцитами, лимфоцитами, кератиноцитами, фибробластами и др. Под действием TNF-конвертирующего фермента (TACE) мTNF расщепляется с высвобождением растворимой формы (рTNF). И мTNF, и рTNF способны связываться со специфическими рецепторами TNF-R1 и TNF-R2. Клеточные эффекты, вызываемые TNF, обусловлены тремя видами взаимодействий.

Наиболее подробно исследован первый, заключающийся во взаимодействии TNF и трансмембранного рецептора TNF-R1 (p55). Не вдаваясь в особенности структурно-функциональных свойств взаимодействующих молекул, отметим, что связывание TNF с рецептором TNF-R1 вызывает активацию последнего. В зависимости от типа и состояния клеток, а также микроокружения активация TNF-R1 приводит к реализации одного из возможных сигнальных путей (рис. 1).

Рисунок 1. Схема TNF-зависимых сигнальных путей. TNF-RI и TNF-RII –рецепторы TNF, AP – адапторные белки

В случае цитотоксической сигнализации показано, что физическая ассоциация TNF-R1 с адапторными белками TRADD/FADD запускает т.н. каспазный каскад (активацию протеолитических ферментов), что в подавляющем большинстве случаев завершается деградацией разнообразных внутриклеточных мишеней, включая ядерную ДНК, и гибелью клеток. Взаимодействие TNF-R1 с другими адапторными белками (TRAF2, RIP, NIK, FAN и др.) может стимулировать активацию разнообразных внутриклеточных белков, в частности, транскрипционного фактора NF-ĸB, киназы JNK, каспаз, сфингомиелиназ и др. На клеточном уровне активация TNF-R1 может вызывать гибель, пролиферацию и дифференцировку клеток. Кроме того, установлено, что активация TNF-R1 влияет на такие морфогенетические признаки, как подвижность и форма клеток, межклеточные контакты.

Взаимодействие TNF и трансмебранного TNF-R2 (p75) является еще одним видом проявления клеточных эффектов TNF (рис. 1). Считается, что в отличие от TNF-R1, способного активироваться при связывании как мTNF, так и рTNF, TNF-R2 активируется прежде всего мTNF. Соответственно, образование комплекса рTNF-TNF-R2 рассматривается как способ увеличения локальной концентрации рTNF на клеточной мембране для последующей передачи его на TNF-R1 («ligand-passing») и/или как средство частичного/конкурентного блокирования взаимодействия мTNF и TNF-R2. Как и в случае TNF-R1, активированный TNF-R2 способен образовывать ассоциаты с различными адапторными белками (TRAF1, TRAF2, RIP, FADD) и таким образом инициировать активацию тех или иных сигнальных путей, вызывая гибель или пролиферацию клеток.

Третий вид взаимодействия TNF – «обратная сигнализация», т.н. «reverse signaling» (Watts et al., 1999; Kirchner et al., 2004). В этом случае мембрано-связанный TNF выступает в качестве рецептора – молекулы, воспринимающей и проводящей сигнал, а рецепторы TNF-R1 и TNF-R2 (растворимые или трансмембранные) служат лигандом – сигнальной молекулой. Было показано, что стимуляция мTNF на Т-лимфоцитах может приводить к увеличению экспрессии alfa-интерферона, интерлейкина-4 (IL4), интерлейкина-2 (IL2) и молекул адгезии, таких как Е-селектин. Обнаружено, что мTNF-опосредованная «обратная сигнализация» вызывает снижение пролиферативного потенциала Th2 клеток и увеличение цитотоксичности CD8+ T-клеток. В настоящее время пути передачи «обратного» сигнала, запускаемого активированным мTNF, остаются неисследованными. Из немногочисленных работ на эту тему известно, что во внутриклеточной части мTNF существует сайт фосфорилирования для казеинкиназы I. После активации мTNF растворимым TNF-рецептором данный сайт дефосфорилируется неизвестной серин-треониновой фосфатазой. Показано также, что «обратная сигнализация», опосредованная мTNF, может быть индуцирована увеличением концентрации внутриклеточного кальция. Кроме этого, анализ аминокислотной последовательности внутриклеточного домена мTNF выявил возможный сигнал ядерной локализации. С помощью электронной микроскопии были получены данные о том, что продукт протеолиза мTNF, состоящий из внутриклеточного и трансмембранного доменов, обнаруживается в транспортных везикулах и ядре. Как показали дальнейшие исследования, присутствие данного пептида может влиять на экспрессию интерлейкина-1 (IL1).

Общая картина клеточных эффектов TNF усложняется еще и давно известным фактом, что лимфотоксин-alfa (LTalfa), другой цитокин семейства TNF, способен взаимодействовать с рецепторами фактора некроза опухолей. Таким образом, TNF может влиять на функционирование еще одного цитокина, регулируя его связывание и активацию.

Физиологические проявления активности TNF чрезвычайно широки. Здесь мы приведем лишь некоторые примеры действия TNF.

Активация медиаторов воспаления, играющих критическую роль во многих патологических состояниях, является важнейшей функцией TNF. Наиболее изученные патологии, при которых TNF играет провоспалительную роль – это инфекции, аутоиммунные заболевания, хроническая сердечная недостаточность, диабет 2 типа, гепатотоксичность, моногенные аутовоспалительные заболевания, воспалительные заболевания кишечника, ожирение, персистирующий болевой синдром. В этих случаях TNF активирует транскрипционный фактор NF-ĸB, который, в свою очередь, стимулирует экспрессию целого спектра воспалительных цитокинов. Также известны функции, не связанные с воспалительными сигнальными путями, активное участие в которых принимает TNF. Это, прежде всего, TNF-зависимая гибель клеток по типу апоптоза, например элиминация аутореактивных Т-клеток или трансформированных клеток. Таким образом, TNF-зависимый апоптоз играет важную роль в поддержании клеточного, в т.ч. иммунного гомеостаза. TNF может принимать участие в созревании дендритных клеток и выступать в качестве ростового фактора В-клеток. Он индуцирует экспрессию тканевых прокоагулянтных факторов, уменьшает экспрессию тромбомодулина, усиливает секрецию ингибитора активатора плазминогена-1 и синтез простациклина (PGI2), индуцирует экспрессию ELAM-1, ICAM-1, GМ-CSF. Индуцированные TNFalfa морфологические изменения сопровождаются потерей фибронектина в базальной мембране (Chandler S., Miller K.M., Clements J.M. et al., 1997). Кроме того, TNF участвует в регуляции сна, чувствительности к болевым ощущениям.

Итак, TNF, являясь плейотропным цитокином, представляет собой чрезвычайно сложную мишень с точки зрения какой-либо терапии. Выбирая TNF в качестве мишени, соответствующая терапия, кроме традиционных требований к специфическому действию и безопасности, должна предусматривать: адресную доставку; селективность блокирования рTNF или мTNF; вероятность запуска блокируемых сигнальных путей альтернативными способами, в простейшем случае – лимфотоксином-альфа.

В случае же системного блокирования TNF, как это делается в настоящее время, например, при терапии аутоиммунных заболеваний, следует ожидать резкого снижения концентрации растворимого TNF в крови пациента и блокирование трансмембранной формы цитокина. Провоспалительные эффекты TNF временно будут подавлены, будет также блокирована TNF-зависимая гиперплазия синовиоцитов, если таковая имеется, например при ревматоидном артрите. Вместе с тем ингибирование воспалительных процессов на уровне ТNF оставляет организм практически с «выключенной» иммунной системой со всеми вытекающими последствиями, к тому же хорошо известными; подавление TNF-зависимого апоптоза увеличивает вероятность сохранения и размножения трансформированных клеток и т.д., заканчивая увеличением веса пациента и перманентной сонливостью.

Таким образом, применяемая терапия на основе анти-TNF ТАТ абсолютно не соответствует предъявляемым критериям (см. выше). Блокируя одно из «ключевых» звеньев патологического процесса, желаемый эффект достигается в лучшем случае временно, поскольку включаются вспомогательные «неключевые» факторы, причем на фоне серьезных нежелательных реакций. Поэтому терапия моноклональными антителами, несмотря на ее коммерческую привлекательность, на наш взгляд, не является перспективным направлением при длительном лечении. Очевидно, это понимают и разработчики новых ЛС.

Современные протоколы уже основаны на комбинированном подходе к лечению, включая вакцины, химиотерапию, моноклональные антитела. В основе такого подхода лежит предполагаемый терапевтический синергизм. Кроме того, рассматривается возможность применения рекомбинантных пептидных лигандов, конъюгированных с проникающими внутрь клетки цитотоксинами, низкомолекулярных ингибиторов, способных воздействовать на внутриклеточный домен рецепторов и прерывать процесс сигнальной трансдукции, малых РНК (iPNA). Идентификация стволовых клеток в различных видах опухолей открывает новые мишени, ответственные за их прогрессирование и метастазирование.
Таким образом, только комплексный подход, учитывающий разные патогенетические звенья и разные классы препаратов, способен обеспечить необходимый эффект с минимальным риском для пациента.

Литература

1. Reichert, J. M. & Valge-Archer, V. E. 2007, Nature Rev. Drug Discov. 6, 349–356).
2. Generics companies making ambitious plans for biosimilars – FierceBiotech.
3. Bongartz T., A.J. Sutton, M.J. Sweeting, I. Buchan, E.L. Matteson, V. Montori. Anti-TNF antibody therapy in rheumatoid arthritis and the risk of serious infections and malignancies: systematic review and meta-analysis of rare harmful effects in randomized controlled trials. JAMA. 2006, 295(19):2275-2285.
4. Chandler, S, K.M. Miller, J.M. Clements, J. Lury, D. Corkill, D.C. Anthony, S.E. Adams, A.J. Gearing. Matrix metalloproteinases, tumor necrosis factor and multiple sclerosis: an overview. J Neuroimmunol. 1997, 72(2):155-161.
5. Choueiri T.K., E.L. Mayer, Y. Je, J.E. Rosenberg, P.L. Nguyen, G.R. Azzi, J. Bellmunt, H.J. Burstein, F.A. Schutz. Congestive Heart Failure Risk in Patients With Breast Cancer Treated With Bevacizumab. J Clin Oncol. 2011, 29(6):632-638.
6. Efimov G.A., A.A. Kruglov, S.V. Tillib, D.V. Kuprash, S.A. Nedospasov. Tumor Necrosis Factor and the consequences of its ablation in vivo. Mol Immunol. 2009, 47(1):19-27.
7. Guicciardi M.E., G.J. Gores. Life and death by death receptors. FASEB J. 2009 23(6):1625-37.
8. Kirchner, S., E. Holler, S. Haffner, R. Andreesen, and G. Eissner. Effect of different tumor necrosis factor (TNF) reactive agents on reverse signaling of membrane integrated TNF in monocytes. Cytokine 2004, 28: 67–74.
9. MacEwan D.J. TNF ligands and receptors—a matter of life and death. Br J Pharmacol. 2002, 135(4):855-875.
10. Ranpura V., S. Hapani, S. Wu. Treatment-related mortality with bevacizumab in cancer patients: a meta-analysis. JAMA. 2011, 305(5):487-494.
11. Reichert JM, V.E. Valge-Archer. Development trends for monoclonal antibody cancer therapeutics. Nat Rev Drug Discov. 2007, 6(5):349-356.
12. Watts, A. D., N. H. Hunt, Y. Wanigasekara, G. Bloomfield, D. Wallach, B. D. Roufogalis, and G. Chaudhri. A casein kinase I motif present in the cytoplasmic domain of members of the tumour necrosis factor ligand family is implicated in ‘reverse signalling’. EMBO J. 1999, 18: 2119–2126.

Неспецифический язвенный колит — один из самых загадочных гастроэнтерологических недугов. Точные причины его развития до сих пор не определены, но эффективные методы лечения, позволяющие максимально повысить качество жизни хронического больного, уже разработаны.

При неспецифическом язвенном колите страдает слизистая оболочка толстого кишечника. Она воспаляется, доставляя пациенту сильные болевые ощущения. В отличие от вирусных или инфекционных заболеваний, когда возбудитель попадает в организм извне, НЯК — патология аутоиммунная. Зарождается она внутри организма, при определенном сбое иммунной системы, точный характер которого пока не определен. Соответственно, нет возможности разработать профилактические меры, на 100% гарантирующие защиту от НЯК. Существуют лишь теории, позволяющие говорить о факторах риска:

1. Генетический . Статистика выявила, что недуг отличается семейной предрасположенностью.
2. Инфекционный . Некоторые специалисты предполагают, что НЯК возникает вследствие реакции организма на действие определенных бактерий, которые в обычных условиях являются непатогенными (безопасными). Что именно способствует модификации бактерий в болезнетворные, пока не ясно.
3. Иммунный . Согласно этой теории, при НЯК возникает аллергическая реакция на определенные компоненты в составе пищевых продуктов. В ходе этой реакции слизистая вырабатывает особый антиген, вступающий в «конфронтацию» с естественной микрофлорой кишечника.
4. Эмоциональный . Менее распространенная теория, согласно которой НЯК развивается на фоне продолжительных глубоких стрессов.

Диагноз «неспецифический язвенный колит» стремительно молодеет. Более 70% заболевших, по статистике последних двадцати лет — подростки и люди до 30 лет. Пенсионеры страдают от язвенного колита гораздо реже. Согласно последним статистическим данным, заболеваемость составляет 1 случай примерно на 14 тысяч человек.

Можно ли излечиться насовсем?

Этот вопрос волнует многих, кто впервые слышит свой диагноз. К сожалению, ни один врач, называющий себя профессионалом, не даст гарантии излечения. Дело в том, что НЯК — заболевание хроническое, а это значит, что недуг можно только «залечить», но не избавить от него полностью. Колит отличается циклическим течением, то есть рецидивы (периоды обострения) чередуются с месяцами застоя, когда болезнь себя почти не проявляет. Цель терапии при НЯК — максимально отодвинуть наступление рецидива, а при его наступлении — снизить остроту симптомов.

Некоторые больные, узнав свой диагноз, впадают в панику, полагая, что остаток жизни придется провести на строгой диете. Между тем эмоциональное состояние пациента является немаловажным фактором, определяющим успешность терапии. Поэтому опускать руки ни в коем случае нельзя. Строгие ограничения в питании необходимы только при острой фазе болезни, в периоды ремиссии диета гораздо мягче.

Пути лечения

Поиски эффективных методик лечения НЯК ведутся еще с 80-х годов прошлого века. В настоящее время наилучших результатов удалось добиться при комплексном подходе к терапии, сочетая разные пути лечения:

• прием медикаментов;
• диета;
• психоэмоциональная коррекция.

Практикуется также хирургическое лечение НЯК, но в последние годы наблюдается тенденция к замене оперативной терапии консервативной.

План лечения разрабатывается на основании индивидуальных особенностей организма (пол, возраст, наличие других хронических недугов и т.д.). Терапия НЯК по общей схеме давно доказала свою неэффективность. Поэтому до назначения определенных препаратов или оперативного вмешательства пациент должен пройти длительное обследование.

При невозможности полного излечения, терапия неспецифического язвенного колита ставит перед собой такие задачи:

• уменьшение симптоматики болезни;
• предотвращение рецидивов;
• улучшение качества жизни.

Видео — Неспецифический язвенный колит: симптомы и лечение

Медикаментозная терапия при НЯК

Основной группой лекарств, назначаемых при лечении язвенного колита, являются противовоспалительные препараты. Их цель — остановить воспалительный процесс в слизистых толстого кишечника.

1. Глюкокортикоиды (Преднизолон, Гидрокортизон, Метилпреднизолон). Группа лекарств, которую начали первой использовать для снижения воспаления прямой кишки. Наибольшая эффективность глюкокортикоидов наблюдается при терапии левосторонних форм НЯК. Раньше эти лекарства использовались в виде клизм, в последние годы распространение получила особа особая лекарственная — ректальная пена. Терапия глюкокортикоидами демонстрирует хорошие результаты при средней и тяжелой формах НЯК. Продолжительность курса зачастую составляет не более 10 суток, далее рассматривается вопрос о целесообразности замены глюкокортикоидов препаратами другой группы.

   

2. Сульфасалазин . Данный препарат изначально разрабатывался для борьбы с бактериальными инфекциями. Он показал высокую эффективность при лечении легких и средних форм воспаления слизистой прямой кишки. Назначается в виде клизм или свечей. Главным минусом этого препарата в лечении НЯК является обилие побочных эффектов даже при малой передозировке. У пациентов открывается диарея, наблюдаются тошнота, слабость, сильные абдоминальные боли. Поэтому выверенная дозировка — главный залог успешного лечения сульфасалазином.
3. Лекарства группы 5-АСК (аминосалициловой кислоты) — Месакол, Мезавант, Кансалазин, Салофальк и др. Показатели эффективности терапии НЯК этими препаратами сходны с сульфасалазином, но, в отличие от последнего, 5-АСК менее токсичны для организма. Используются в качестве основного лекарства при легких и средних формах тяжести колита. Могут назначаться в дополнение к препаратам группы глюкокортикоидов.



Анализ эффективности того или иного противовоспалительного средства проводится в течение недели с момента приема. Если стабилизации состояния больного не наблюдается, препарат заменяют на другой.

Снижение воспаления слизистой — главная, но не единственная задача, которую должен решить план терапии НЯК. В дополнение к противовоспалительным средствам лечащий врач может назначать лекарства следующих групп:






В зависимости от формы течения недуга и индивидуальной чувствительности к отдельным препаратам гастроэнтеролог может назначать как все вышеописанные средства, так и лекарства 1-2 групп.

Когда нужна операция

В настоящее время хирургическое вмешательство назначается в 10-15% всех случаев заболевания НЯК. В начале нулевых этот показатель был как минимум вдвое выше. Операция рекомендуется в крайних случаях, когда консервативное лечение оказалось безрезультатным и состояние больного ухудшается. На фоне НЯК может развиться злокачественная опухоль кишечника (колоректальный рак). Тогда операция необходима уже для спасения жизни пациента, а не для улучшения ее качества.

Сейчас практикуются следующие виды оперативного вмешательства:






Выбор той или иной методики оперативного вмешательства, как и в случае консервативного лечения, зависит от состояния больного и наличия сопутствующих заболеваний.

Особенности диеты при НЯК

Питание при язвенном колите предусматривает строгий контроль баланса питательных веществ в потребляемых продуктах. Превышение нормы углеводов или жиров в период ремиссии может привести к рецидиву. Поэтому визиты к диетологу, который будет корректировать меню в течение разных циклов болезни, обязательны.



При НЯК рекомендуется полностью убрать из рациона продукты, содержащие грубую клетчатку или молочный белок. Мучное повышает кишечную перистальтику, что при воспалении слизистых чревато резкой приступообразной болью. Что касается запрета на молочные продукты, то он обусловлен повышенной чувствительностью организма к белку, который содержится в них. Если у здоровых людей аллергия на этот белок подавляется иммунной системой, то при НЯК организм с этой задачей не справляется. Также под запретом сладости с высоким содержанием лактозы (шоколад, конфеты, различные сиропы и т.д.). Потребление овощей и фруктов в период обострения следует свести к минимуму. Яблоки и груши в запеченном виде разрешены только при стойкой ремиссии, цитрусовые лучше исключить вовсе.

Основой рациона больного неспецифическим колитом в период острой фазы должны стать каши и бульоны. Мясо и рыба разрешены только в отварном или паровом виде, без корочки. Из гарниров, помимо каш, рекомендуется картофельное пюре мягкой консистенции. Яйца также разрешены, но только в виде парового омлета.



Главным принципом формирования меню в период ремиссии является оценка реакции организма на добавление того или иного продукта. Коррекция рациона производится только под контролем врача-гастроэнтеролога.

Правильно подобранная схема лечения НЯК и соблюдение диеты обеспечивают стойкую, продолжительную ремиссию, при которой ограничения в питании сводятся к минимуму. Пример тысяч пациентов показал, что с неспецифическим язвенным колитом можно вести яркую, полноценную жизнь, качество которой зависит в первую очередь от желания соблюдать план лечения.

РЦРЗ (Республиканский центр развития здравоохранения МЗ РК)
Версия: Клинические протоколы МЗ РК - 2013

Язвенный колит неуточненный (K51.9)

Гастроэнтерология

Общая информация

Краткое описание

Утвержден протоколом заседания
Экспертной комиссии по вопросам развития здравоохранения МЗ РК
№ 23 от 12 декабря 2013 года

Определение
Определение ВЗК дано в соответствии с консенсусом ЕССО, рекомендациями Британского общества гастроэнтерологов .

Язвенный колит - хроническое заболевание, приводящее к протяженному воспалению слизистой оболочки толстой кишки без гранулем при биопсии, поражающее прямую кишку и, в различной степени толстую кишку, характеризующуюся ремитирующим течением с периодами обострений. Также характерным являются системные и внекишечные проявления.

Болезнь Крона - мультисистемное заболевание со специфической клинической картиной, характеризующееся фокальным, асимметричным, трансмуральным гранулематозным воспалением, которое поражает, прежде всего, желудочно-кишечный тракт (ЖКТ); но может проявляться также системными и внекишечными осложнениями.

Неклассифицированное ВЗК - термин, используемый для мониторирования случаев затрудненного дифференциального диагноза между язвенным колитом и болезнью Крона или других колитов, с учетом данных анамнеза, эндоскопического и гистопатологического исследования нескольких биоптатов, а также радиологического обследования.

Недифференцированный колит - термин, используемый морфологами для описания перехлеста признаков язвенного колита и болезни Крона в образцах после колэктомии. Наличие такового служит прогностическим фактором риска хирургического вмешательства.

I. ВВОДНАЯ ЧАСТЬ

Название протокола : *Язвенный колит (В настоящее время более верным термином считается «язвенный колит»). Болезнь Крона

Код протокола:

Коды по МКБ Х:

K50.0 Болезнь Крона тонкой кишки

K50 Болезнь Крона (регионарный энтерит)

K50.1 Болезнь Крона толстой кишки

K50.8 Другие разновидности болезни

K50.9 Болезнь Крона неуточненная Крона

K51 Язвенный колит

K51.0 Язвенный (хронический) энтероколит

K51.1 Язвенный (хронический) илеоколит

K51.2 Язвенный (хронический) проктит

K51.3 Язвенный (хронический) ректосигмоидит

K51.9 Язвенный колит неуточненный

Дата разработки протокола : 20.04.2013 г.

Сокращения, используемые в протоколе:

5-АСК - 5 аминосалициловая кислота

EL (Evidence level) - уровень доказательности

БК - болезнь Крона

ВЗК - воспалительные заболевания кишечника

ЕССО - European Crohn’s and Colitis Association

ЖКТ - желудочно-кишечный тракт

ЯК (НЯК) - язвенный колит (устаревший термин «Неспецифический язвенный колит»)

ОАК - Общий анализ крови

ОАМ - Общий анализ мочи

РСС - ректосигмоскопия

СРБ - С-реактивный белок

УЗИ - ультразвуковое исследование

Пользователи протокола: врачи-терапевты и гастроэнтерологи стационарного и амбулаторного звена, врачи общей практики поликлиники

Классификация

Клиническая классификация

1. Стратификация пациентов по возрасту:

A1 < 16 лет;

A2 - 17 - 40 лет;

A3 > 40 лет.

Классификация в зависимости от возраста, в котором развилось заболевание, имеет прогностическое значение. У молодых пациентов с ЯК, как правило, более агрессивное течение и чаще применяются иммуномодуляторы. В то время как у пациентов, у которых ЯК диагностирован позже в жизни (A3), болезнь протекает мягче, с меньшей необходимостью в хирургии .

2. По локализации (Монреальская классификация ВЗК)

E2 левосторонний колит
- E3 тотальный колит (панколит)

Болезнь Крона:
- L1 терминальный илеит
- L2 толстая кишка
- L3 илеоколит

L4 верхние отделы ЖКТ

L4+ нижние и дистальные отделы ЖКТ

B1 без стриктур, пенетрации

B2 без стриктур

B3 внутренняя пенетрация

B3p перианальная пенетрация

3. По степени активности . Следует иметь в виду, что понятие «активность» в русскоязычной терминологии соответствует понятию «тяжесть заболевания» .

Язвенный колит . В соответствии с Консенсусом ЕССО и Монреальской классификацией, течение язвенного колита делится на ремиссию и активную фазу заболевания (таблица 1). Ремиссия определяется как полное отсутствие клинических симптомов (т.е. частоты стула ≤3/день без кровотечения) и нормальная слизистая оболочка при эндоскопии с отсутствием острого воспалительного инфильтрата по данным гистологии.

Таблица 1. Монреальская классификация активности язвенного колита

	Ремиссия	Активный ЯК
	S0	S1	S2	S3
Частота стула/день	Нет симптомов	≤4	>4	≥6 и
Примесь крови в стуле		Может присутствовать	Присутствует	Присутствует
Пульс, уд/мин		Норма	Возможны признаки системной интоксикации	>90 или
Температураº С				> 37,5 или
Гемоглобин, г/л				<105 или
СОЭ, мм/час				>30

Для определения тяжести (выраженности активности) язвенного колита используется модифицированная классификация Truelove и Witts. Критерии, приведенные в таблице 2 легко применять в амбулаторных условиях, они позволяют определять показания для госпитализации и интенсивного лечения, а также мониторировать результат. Эти критерии рекомендованы для идентификации тяжелого колита Американской Коллегией Гастроэнтерологов (The American College of Gastroenterology (ACG) , Ассоциацией Колопроктологии Великобритании и Ирландии (Association of Coloproctology of Great Britain and Ireland (ACPGBI) , а также ЕССO .

Таблица 2. Активность язвенного колита (модифицированная классификация Truelove и Witts)

	Слабая активность	Умеренная активность	Выраженная активность
Частота кровянистого стула /день	<4	4 и более	>6
Пульс	<90 уд/мин	≤90 уд/мин	>90 уд/мин
Температура	<37,5ºС	≤37,8 ºС	>37,8 ºС
Гемоглобин	>11,5 г/дл	≥10,5 г/дл	<10,5 г/дл
СОЭ	<20 мм/час	≤30 мм/час	>30 мм/час
СРБ	Норма	≤30 мг/л	>30 мг/л

При проведении клинических исследований для определения активности ЯК чаще используется индекс Мейо (Mayo Clinic disease activity index) - таблица 3.

Таблица 3. Индекс Мейо

Индекс Мейо	0	1	2	3
Частота стула	Норма	1-2/день>нормы	3-4/день>нормы	≥5/день
Ректальное кровотечение	Нет	Примесь	Присутствует	В значительном количестве
Слизистая	Норма	Эритема, обеднение сосудистого рисунка, ранимость	Выраженная эритема, отсутствие сосудистого рисунка, эрозии, ранимость	Спонтанные кровотечения, язвы
Общая врачебная оценка	Нет симптомов колита, пациент чувствует себя хорошо, по данным РСС - 0 баллов	Незначительные симптомы колита (0 или 1 балл), функциональная оценка 0 или 1, РСС - 0 или 1 балл)	Признаки умеренной активности (симптомы колита, кровотечения, функциональная оценка и эндоскопически - 1 или 2 балла)	Тяжелая степень с высокой вероятностью назначения глюкокортикоидов и, госпитализации. Частота стула, ректальное кровотечение, самочувствие пациента и по данным РСС - 2 или 3 балла

Болезнь Крона. В большинстве стран и клинических исследований для оценки клинической активности (тяжести) БК используется индекс активности БК (Crohn’s Disease Activity Index (CDAI), индекс Беста).

При расчете учитываются только клинические (но не эндоскопические) критерии. Максимальное количество баллов - 600 (таблица 4). CDAI<150 баллов расценивается как ремиссия БК, индекс >150 баллов - как активная болезнь с разделением на низкую (150-200 баллов), умеренную (200-450) и высокую активность (более 450 баллов) .

Таблица 4. Индекс активности БК по Бесту (CDAI)

№	Параметр	Множитель
1	Частота неоформленного (жидкого или кашицеобразного) стула за последнюю неделю	х 2
2	Боли в животе (по интенсивности), сумма баллов за неделю	х 5
3	Общее самочувствие, сумма баллов за неделю	х 7
4	Количество перечисленных осложнений (артрит или артралгии; ирит или увеит; узловая эритема, гангренозная пиодермия или афтозный стоматит; анальная трещина, свищи или абсцесс; другие свищи; лихорадка >37.8 C (100 F) за последнюю неделю	х 20
5	Симптоматическое лечение диареи (например, лоперамидом). 0 - нет, 1 - да	х 30
6	Резистентность передней брюшной стенки. 0 - нет, 2 - неясная, 5 - четко выраженная	х 10
7	Гематокрит (Hct). Женщины: 42 минус Hct, мужчины: 47 минус Hct	х 6
8	1 минус (масса тела/нормальная масса тела)	х 100
	Итоговое значение CDAI

В настоящее время для оценки активности язвенного колита и болезни Крона наметилась тенденция использовать уровень СРБ>10 мг/л в дополнение к клиническим критериям активности. К примеру, уровень СРБ 45 мг/л на 3 день после поступления в стационар при частоте стула 3-8 раз в день - это прогностический признак высокого риска колэктомии .

4. По наличию осложнений:

Острая токсическая дилатация толстой кишки (мегаколон);

Кишечное кровотечение, постгеморрагическая анемия;

Кишечная непроходимость;

Перфорация;

Перитонит;

Рубцовые стриктуры;

Малигнизация;

Парапроктит;

ДВС-синдром;

Тромбофлебит вен таза и нижних конечностей.

5. По наличию внекишечных проявлений:

Со стороны верхнего отдела желудочно-кишечного тракта: афтозный / язвенный стоматит, глоссит, гингивит, эзофагит;

Со стороны кожи, подкожно-жировой клетчатки: узловатая эритема, гангренозная пиодермия, язвы нижних конечностей, анальный зуд, дерматит, абсцессы, флегмона;
- Со стороны органа зрения: ирит, эписклерит, кератит, конъюнктивит, блефарит, увеит;

Со стороны суставов: полиартрит, анкилозирующий спондилит, артралгии;

Со стороны печени и желчевыводящих путей: первичный склерозирующий холангит, холангиокарцинома, перихолангит, жировой гепатоз, хронический гепатит;

Со стороны почек: пиелонефрит, нефролитиаз;

Со стороны крови: аутоиммунная гемолитическая анемия, железо- и В12-дефицитная анемия;

Другие.

При наличии сопутствующего язвенному колиту первичного склерозирующего холангита (ПСХ) повышается риск развития колоректального рака .

Диагностика

II. МЕТОДЫ, ПОДХОДЫ И ПРОЦЕДУРЫ ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ

Перечень основных диагностических мероприятий:

1. общий анализ крови с определением уровня тромбоцитов;

2. определение СРБ, электролитов;

3. показатели функции печени - аспартатаминотрансфераза, аланинаминотрансфераза, γ-глутамилтранспептидаза, щелочная фосфатаза;

4. обмен железа;

5. концентрация сывороточного белка и альбумина;

6. илеоколоноскопия или ректосигмоскопия с множественной биопсией (не менее 2 кусочков из 5 участков, включая дистальный отдел подвздошной кишки и прямую кишку);
7. эзофагогастродуоденоскопия с биопсией;

8. измерение массы тела;

9. общий анализ мочи;

10. исследование кала - копрологическое исследование.

Следует учитывать опасность эндоскопических и рентгенологических манипуляций у больных в острой фазе заболевания из-за вероятности перфорации кишечника.

Перечень дополнительных диагностических мероприятий:

1. pANCA (перинуклеарные антинейтрофильные антитела), ASCA (антитела к Saccharomyces cerevisiae);

2. рентгенологическое исследование толстой кишки с двойным контрастированием и ирригоскопия;

3. обзорная рентгенография в условиях естественной контрастности (при подозрении на токсическую дилатацию толстого кишечника);

4. видеокапсульная видеоэндоскопия;

5. ультрасонография;

6. МРТ брюшной полости;

7. МР и КТ-колонография;

8. исследование крови на ВИЧ;

9. коагулограмма;

11. группа крови, резус-фактор

12. исследование кала:

Фекальный кальпротектин;

13. исследование на цитомегаловирус, вирус герпеса и Эбштейн-Барр показано в случае тяжелого или резистентного течения заболевания; реактивация этого вируса часто наблюдается у пациентов, получающих иммуносупрессивную терапию;

14. у лиц, которые путешествовали за границей, возможно проведение дополнительных тестов.

Перечень обследований, которые необходимо провести до плановой госпитализации (минимальный перечень):

3. Общий белок и альбумин;

4. Электролиты

5. АСТ, АЛТ, ЩФ;

6. Копрограмма;

7. ОАМ;
8. Ректосигмоскопия с гистологическим исследованием биоптатов.

Диагностические критерии:

1) Жалобы : частый, водянистый стул, наличие крови и/или слизи в стуле, ночные дефекации, чувство неполного опорожнения кишечника, боли и урчание в животе, снижение массы тела, боли в суставах, изменения на коже (гангренозная пиодермия, узловатая эритема), свищи, лихорадка, тахикардия, повышенная утомляемость, отеки.

Анамнез: продолжительность диареи более 4 недель, рецидивирующий характер описанных жалоб, наличие ВЗК у близких родственников; активное табакокурение (протективный фактор для ЯК и фактор риска для БК), аппендэктомия в анемнезе (протективный фактор для ЯК). Неселективные нестероидные противовоспалительные препараты увеличивают риск обострения язвенного колита. При сборе анамнеза заболевания необходимо уточнить связь возникновения симптомов с недавними путешествиями, приемом антибактериальных или нестероидных противовоспалительных препаратов, перенесенной кишечной инфекцией, сменой полового партнера, аппендэктомией.

2) Физикальное обследование : диарея, боли в правой подвздошной области и напряжение передней брюшной стенки, опухолевидное образование в брюшной полости, перианальные осложнения, лихорадка, тахикардия, бледность кожных покровов, периферические отеки, внекишечные проявления, внутренние свищи, потеря массы тела.

3) Лабораторные исследования .
- Маркеры острой фазы: ускорение СОЭ, лейкоцитоз, повышение СРБ, гипопротеинемия, гипоальбуминемия, увеличение альфа 2-глобулинов.

Анемия, тромбоцитоз; дисэлектролитные нарушения.

Серологические маркеры: perinuclear anti-neutrophil cytoplasmic antibodies (pANCA) позитивны у 65% больных ЯК, anti-Saccharomyces cerevisiae antibodies (ASCA) позитивные при БК.

Фекальные маркеры кишечного воспаления (кальпротектин, лактоферрин, лизоцим или эластаза).

ПЦР на Cl. difficile и Цитомегаловирусную инфекцию.

Микробиологическое исследование кала на наличие инфекций.

Серология при подозрении на наличие иерсиниоза, сальмонеллеза и др.

4) Инструментальные исследования:

1. Эндоскопические методы исследования . Эндоскопическое исследование верхних и нижних отделов ЖКТ проводится для подтверждения диагноза ВЗК, оценки локализации и распространенности патологического процесса и получения образцов ткани для морфологического анализа с целью дифференциальной диагностики между ЯК и БК, выявления дисплазии или злокачественного образования.

При ЯК выявляется непрерывное (сплошное) воспаление слизистой толстой кишки, почти всегда начинающееся в прямой кишке, примерно в 50% случаев распространяющееся проксимально. Терминальный отдел подвздошной кишки вовлекается редко (рефлюкс-илеит).

Наличие поперечных язв, афт, ограниченных участков гиперемии и отека в виде «географической карты», свищи с локализацией на любом участке желудочно-кишечного тракта характерно для БК.

Видеокапсульная эндоскопия (ВКЭ) с момента ее одобрения Управлением по продовольствию и медикаментам (США) в 2001 года стала инновационным инструментом для исследования патологий тонкой кишки, в том числе, при болезни Крона. До проведения ВКЭ рекомендуется выполнять эндоскопическое обследование верхних и нижних отделов ЖКТ.

Видеокапсульная эндоскопия является неинвазивной и считается безопасной процедурой, так как эндоскопические капсулы, как правило, выводится из организма с калом в течение 24-48 ч . Однако, если задержка капсулы происходит, это может помочь определить основную причину желудочно-кишечной патологии и потребовать хирургического вмешательства

2. Рентгенологические методы . В процессе исследования оцениваются ширина просвета кишки, выраженность гаустрации, контуры кишечной стенки, а также изменения слизистой оболочки. Для ВЗК характерно наличие ригидности кишечной стенки и ее бахромчатые очертания, стриктуры, абсцессы, опухолеподобные конгломераты, свищевые ходы, неравномерное сужение просвета кишечника вплоть до симптома «шнурка».

3. Гистологическое : нарушение архитектоники крипт, крипт-абсцессы, трансмуральное воспаление слизистой, отек и инфильтрация лимфоидными и плазматическими клетками подслизистого слоя, гиперплазия лимфоидных фолликулов и пейеровых бляшек, гранулемы. При прогрессировании заболевания нагноение, изъязвление лимфоидных фолликулов, распространение инфильтрации на все слои кишечной стенки, гиалиновое перерождение гранулем.

4. Ультразвуковое исследование : классическим УЗ-признаком воспалительных изменений стенки кишечника, выявляемых при поперечном сечении, служит обнаружение конфигурации в виде кольца - так называемый симптом мишени. Этот феномен коррелирует с выраженностью изменений кишечной стенки. В продольном сечении наблюдается ее протяженное анэхогенное утолщение. Отмечается также сужение просвета пораженного участка кишки, ослабление или исчезновение его перистальтики. Метод УЗ-диагностики не несет лучевую нагрузку, не требует введения контрастного вещества, следовательно, безопасен у беременных, незаменим для исследования камней почек и желчного пузыря, наличие которых может быть осложнением БК, достаточно чувствителен для выявления абсцессов, особенно у худощавых пациентов.

5. Магнитно-резонансная томография . Данный метод может быть полезен для дифференцировки воспалительных и фиброзных стриктур. Характеризуется высокой чувствительностью для определения абсцессов, внутренних свищей и перианальных осложнений.

МР-холангиопанкреатография - первоочередной метод исследования для диагностики склерозирующего холангита. МРТ не сопряжена с воздействием ионизирующего излучения, что весьма важно, учитывая возраст пациентов и необходимость многократной визуализации.

6. Компьютерная томография традиционно считается «золотым стандартом» выявления внекишечных проявлений заболевания, таких как абсцессы, флегмоны, увеличение лимфатических узлов. КТ дает возможность не только оценить толщину стенки пораженных участков кишечника, но и распознать осложнения (перфорацию, свищи). Информативность результатов КТ в значительной мере зависит от степени контрастирования просвета кишечника, поэтому исследование требует специальных методик для его проведения.

5) Показания для консультации специалистов : окулист (для исключения поражения органа зрения), ревматолог (при вовлеченности в аутоиммунный процесс суставов), хирург (при подозрении на острую токсическую дилатацию толстой кишки, при отсутствии положительной динамики от консервативной терапии), онколог (при появлении признаков дисплазии, рака).

Дифференциальный диагноз

Симптомы	Язвенный колит	Болезнь Крона
Эпидемиология
Пол (М:Ж)	1:1	2:1
Никотин	Превентивный фактор	Может вызвать обострение
Клинические проявления
Наличие слизи и крови в стуле	Часто	Редко
Вовлечение тонкой кишки	Нет (исключение - ретроградный «рефлюкс» илеит)	Да
Вовлечение прямой кишки	Всегда	Иногда
Вовлечение верхних отделов ЖКТ	Нет	Да
Внекишечные проявления	Часто	Часто
Перианальные фистулы	Нет	Часто
Свищи	Крайне редко	Часто
Пальпируемое образование в брюшной полости	Часто	Часто (вовлечение илео- цекальной зоны)
Рецидив после хирургического лечения	Редко	Часто
Биохимические признаки
Серологические маркеры	pANCA	ASCA
Эндоскопическая картина
Афты	Нет	Часто
Непрерывное (сплошное) поражение	Типично	Редко
Поражение терминального отдела подвздошной кишки	Нет	Часто (40-60%)
Характер поражения слизистой оболочки	Концентрический	Эксцентрический
Баугиниева заслонка	Как правило, в норме	Как правило, стенозирована
Псевдополипоз	Часто	Редко
Стриктуры	Редко	Часто
Гистопатология
Трансмуральное воспаление слизистой	Нет	Да
Криптиты и крипт-абсцессы	Да	Да
Гранулемы	Нет	Редко
Фиссуры	Редко	Часто

Медицинский туризм

Пройти лечение в Корее, Израиле, Германии, США

Лечение за границей

Как удобнее связаться с вами?

Медицинский туризм

Получить консультацию по медтуризму

Лечение за границей

Как удобнее связаться с вами?

Отправить заявку на медтуризм

Лечение

Цели лечения:

Достижение и поддержание без стероидной ремиссии;

Достижение и сохранение заживления слизистой оболочки кишечника (в том числе по данным гистологического исследования);

Профилактика осложнений, регрессия системных проявлений;

Улучшение качества жизни.

Тактика лечения

Лечение воспалительных заболеваний кишечника при обострении процесса должно проводиться только в условиях стационара с последующим этапом восстановительного лечения (реабилитации) в амбулаторных условиях и при диспансерно-динамическом наблюдении терапевта поликлиники или гастроэнтеролога с курсами противорецидивного лечения.

Терапевтический подход зависит от локализации заболевания, тяжести его течения, наличия осложнений, а также ответа на предыдущую терапию.

Однако следует отметить, что локализация поражения учитывается только при назначении таргетных препаратов, таких, например, как сульфасалазин, месалазин и покрытый кишечнорастворимой оболочкой будесонид.

Считается, что все остальные препараты (кортикостероиды, меркаптопурин, азатиоприн, метотрексат, инфликсимаб (используют только оригинальный инфликсимаб, т.к. зарегистрированный биоаналог инфликсимаба не имеет показаний для использования у пациентов с ВЗК), адалимумаб, цертолизумаб пегол) для лечения ВЗК действуют на протяжении всего ЖКТ.

Клинический ответ необходимо оценивать в течение нескольких недель, а контроль нежелательных явлений проводить в ходе всего периода терапии.

При обострениях заболевания лечение должно продолжаться до достижения клинической ремиссии или установления его неэффективности. В целом улучшение обычно наступает в течение 2-4 нед, в то время как ремиссия через 12-16 нед. После достижения ремиссии пациентам должна быть подобрана поддерживающая терапия. При сохранении симптомов требуется альтернативное лечение.

Немедикаментозное лечение

Диета № 4 (б, в). Особое внимание должно быть уделено восполнению дефицита питательных веществ (кальций, витамин D, других жирорастворимых витаминов, цинка, железа и (после илеоцекальной резекции особенно) витамина В12) .Пациентам с обезвоживанием показано дополнительное введение жидкости и электролитов. При анемии и активном кровотечении - переливание крови .

Энтеральное питание. Для обоснования возможной терапевтической эффективности диетического питания приводятся следующие доводы: снижается функциональная нагрузка на пораженные дистальные отделы кишечника, поскольку при применении диет процессы всасывания происходят уже в проксимальных отделах ЖКТ; устранение антигенов из просвета кишечника оказывает благоприятное влияние на течение болезни; оба названных механизма, возможно, приводят к уменьшению проницаемости слизистой оболочки тонкой кишки. Однако у пациентов с умеренно выраженным обострением БК энтеральное питание менее эффективно, чем назначение кортикостероидов (EL A), но позволяет избежать нежелательных явлений, характерных для этой группы препаратов .

Медикаментозное лечение:

1) 5-Аминосалициловая кислота: месалазин или сульфасалазин. Лечение ЯК легкой и средней степени тяжести следует начинать пероральными 5-АСК в дозе >3 г/день , которые должны сочетаться с топическим месалазином . Применение 5-АСК один раз в сутки так же эффективно, как и в виде разделенных доз . Основная роль 5-АСК в лечении ЯК состоит в поддержании ремиссии, минимальная эффективная доза пероральных 5-АСК составляет 1,2 г/день . Для ректального лечения 3 г/в неделю в разделенных дозах является достаточным с целью поддержания ремиссии. Доза может быть адаптирована индивидуально в зависимости от эффективности и в некоторых случаях используются более высокие дозы 5-АСК . Хотя по эффективности сульфасалазин не уступает , в связи с его токсичностью, предпочтительными являются другие 5-АСК . В тоже время 5-АСК не рекомендуются для индукции ремиссии при активной БК .

Убедительных доказательств применения препаратов 5-АСК в качестве терапии первой линии при болезни Крона не получено .

2) Гормональная терапия

Системные кортикостероиды (преднизон, преднизолон, метилпреднизолон) используются, если симптомы активного колита не купируются месалазином и являются эффективными в достижении ремиссии как при ЯК , так и при БК . При наличии системных проявлений кортикостероиды также являются препаратами выбора.

В клинической практике обычно используются следующие схемы:

Начальная доза 40 мг преднизолона в сутки, в дальнейшем сокращается на 5 мг/сут с интервалом в неделю.

При умеренной выраженности активности 20 мг/сут в течение 4 недель, затем уменьшают до 5 мг/день в неделю.Ответ на внутривенные стероиды должен оцениваться на третий день . Более 50% пациентов , которым были назначены кортикостероиды, в последующем становятся или «стероидозависимыми» (стероидозависимость - невозможность уменьшить дозу кортикостероидов ниже дозы, эквивалентной 10 мг преднизолона в сутки в течение 3 мес от начала лечения, либо обострение заболевания в течение 3 мес после прекращения терапии стероидами), или «стероидорезистентными»

(стероидорезистентность - сохранение активности заболевания при приеме преднизолона в дозе 0,75 мг/кг/сут на протяжении 4 нед), особенно курильщики и пациенты с поражением толстой кишки.

В случае развития стероид-рефрактерного колита, с пациентом следует обсудить варианты лечения, включая колэктомию.

Вторая линия терапии проводится либо циклоспорином , либо инфликсимабом , применение такролимуса также может быть целесообразным. Обычно азатиоприн используется при умеренных обострениях ЯК или БК, анти-ФНО терапия - при БК, и циклоспорин (или инфликсимаб, если циклоспорин противопоказан) в случае обострения тяжелого язвенного колита) .

Терапию пересматривают в следующих ситуациях :

В случае серьезного рецидива или при часто рецидивирующем течении болезни;

В случае рецидивирования ВЗК при попытке уменьшения дозы стероидов < 15 мг;

При развитии рецидива в течение 6 недель после прекращения стероидотерапии.

Топические стероиды . Будесонид рекомендован в качестве первой линии терапии у пациентов с легкой или умеренной степенью тяжести БК (низкой активностью процесса), локализация поражения у которых ограничена подвздошной и/или восходящей ободочной кишкой . Доза будесонида составляет 9 мг/сутки.

3) Иммуномодуляторы

Для предупреждения гормональной резистентности или зависимости к лечению добавляются цитостатики (метотрексат, азатиоприн, циклоспорин А). У больных с хронически активным течением заболевания дополнительное применение цитостатиков может помочь снизить дозу ГКС в среднем на 60%.

Другим показанием к назначению цитостатиков служит наличие свищей, которые на фоне применения этих препаратов могут закрыться в 40% случаев. Эффект лечения обычно проявляется уже в первые 2-4 месяца, однако, в ряде случаев может наступить и через 6 месяцев.

Главным недостатком этой группы препаратов являются побочные эффекты, которые возникают достаточно часто и включают в себя лихорадку, панкреатит, угнетение кроветворения в костном мозге, желудочно-кишечные расстройства, риск развития инфекций, токсические поражения печени и почек.

Тиопурины . Азатиоприн или меркаптопурин назначаются для поддержания ремиссии, достигнутой при применении стероидов. Доказанным считается положительный эффект от добавления азатиоприна и 6-меркаптопурина к лечению кортикостероидами . Тиопурины не рекомендуются для индукции ремиссии при активной болезни Крона , но эффективны для поддержания ремиссии . Для получения оптимального эффекта лечение тиопуринами может занять более 4 мес (после достижения целевой дозы). Проведение развернутого анализа крови и исследование уровня трансаминаз сначала каждые 1-2 недели, затем как минимум каждые 3 месяца показано для своевременного выявления подавления функции костного мозга и оценки состояния функции печени.

Метотрексат . Парентеральное введение метотрексата 25 мг подкожно или внутримышечно 1 раз в неделю эффективно для достижения ремиссии и снижения дозы стероидов у стероидорезистентных или стероидозависимых пациентов с БК. Меньшие дозы неэффективны . До назначения лечения всем больным целесообразно проводить рентгенографию органов грудной клетки исходно, в дальнейшем регулярно выполнять клинический анализ крови и анализ функции печени .

Метотрексат в дозе 15 м /нед не показал высокой эффективности в индукции ремиссии при ЯК .

Ингибиторы кальцинейрина

Циклоспорин. Внутривенное введение циклоспорина (2 мг/кг/день) является терапией спасения у пациентов с рефрактерным язвенным колитом с высоким риском колэктомии. Далее при пероральном приеме необходим контроль уровня препарата в крови (целевой уровень 100-200 нг/мл) на 0, 1 и 2 неделе, а затем - ежемесячно. Перед началом терапии определяют уровень холестерина и магния крови. Препарат редко используется более 3-6 месяцев в связи с высокой токсичностью.

Циклоспорин не имеет терапевтической ценности при болезни Крона.

Такролимус - другой ингибитор кальцинейрина эффективен в терапии стероидрефрактерных, тиопурин-наивных форм ЯК. Доза препарата составляет 0,025 мг/кг дважды в день, до достижения 10-15 нг/мл. Ответ в достижении ремиссии и профилактике колэктомии аналогичен пероральному и внутривенному циклоспорину . Во Втором Европейском Консенсусе по диагностике и лечению БК ингибиторам кальциневрина (циклоспорин А, такролимус) отводится ограниченная роль при лечении рассматриваемого заболевания.

4) Биологическая терапия . Прогресс в лечении ВЗК, который наметился в последние несколько лет, связан с разработкой принципиально новой группы лекарственных средств, которые получили название "биологические препараты". Их отличительная особенность — избирательное (точечное, целевое) влияние на основные причины развития ВЗК — провоспалительные (поддерживающие воспаление) цитокины. Если препараты, традиционно применяемые для лечения ВЗК - 5-АСК и ГКС - обеспечивают контроль течения заболевания, воздействуя на многие мишени иммуновоспалительного процесса, то "биологические препараты" впервые обеспечили высокий эффект, обусловленный избирательным действием на причину заболевания (блокада провоспалительного цитокина ФНО-а).

Факторы, влияющие на решение о применении биологической терапии :

Достижение быстрой безстероидной ремиссии;

Полное заживление слизистой оболочки;

Снижение частоты госпитализаций и хирургических вмешательств;

Улучшение качества жизни пациентов.

Основную группу препаратов биологического действия составляют моноклональные антитела к ФНО-ɑ (инфликсимаб, адалимумаб, голимумаб) и цетролизумаб Pegol). Один из первых представителей этой группы - инфликсимаб, является эффективным в индукции ремиссии у пациентов с умеренной и выраженной активностью ЯК и БК , а также при фистулизирующей форме БК .

В терапии ВЗК используют только оригинальный инфликсимаб, т.к. согласно инструкции, зарегистрированной на территории РК биоаналог (биосимиляр) инфликсимаба не имеет показаний для использования у пациентов с ВЗК из-за отсутствия данных эффективности и безопасности.

Инфликсимаб, адалимумаб и цертолизумаб пегол эффективны у больных с умеренной и высокой степенью активности БК, у которых не удалось достичь ремиссии, несмотря на полную и адекватную терапию кортикостероидами, иммунодепрессантами, антибиотиками, аминосалицилатами (уровень доказательности A). В настоящее время в качестве препарата биологической терапии для лечения ЯК умеренной и выраженной активности, свищевых форм БК, а также в терапии детей и подростков 6-17 лет, при отсутствии ответа или противопоказаниях к стероидам и тиопуринам, утвержден только инфликсимаб .

Режим дозирования инфликсимаба для индукции ремиссии: 5 мг/кг на 0, 2 и 6 неделе. Далее при положительном ответе с целью поддержания ремиссии в той же дозе каждые 8 недель. При утрате ответа возможно увеличение дозы до 10 мг/кг. У пациентов, получающих инфликсимаб или адалимумаб, пересмотр дальнейшей тактики производится каждые 12 месяцев.

Голимумаб, раствор для инъекций 50 мг/0.5 мл в предварительно заполненном шприце или автоинжекторе, для терапии язвенного колита средней и тяжелой степени у пациентов, не отвечающих на терапию оральными аминосалицилатами, оральными кортикостероидами, азатиоприном, 6-меркаптопурином (для индукции и поддержания клинического ответа и улучшения эндоскопических признаков). Голимумаб в начальной дозировке 200 мг вводится подкожно, после чего через 2 недели следуют 100 мг, затем необходимо получать по 50 мг каждую 4-ю неделю .

Адалимумаб и цертолизумаб пегол также эффективны для лечения ВЗК.

Адалимумаб (моноклональные антитела к ФНО, полностью идентичные человеческим) одобрен для подкожного введения при умеренно выраженном и тяжелом обострении заболевания. Препарат эффективен как у пациентов, которые ранее не получали биологические препараты, так и у тех, у кого клинический ответ к инфликсимабу был утерян, либо к нему выявлена непереносимость. По данным клинических исследований, применение адалимумаба более эффективно у больных без предшествующего опыта лечения инфликсимабом. Оптимальная начальная доза составляет 160 мг с последующим введением 80 мг через 2 нед. Поддерживающие инфузии подкожно (40 мг каждые 2 недели) у пациентов, у которых первое введение препарата было эффективным, увеличивают длительность ремиссии . У некоторых больных для поддержания ремиссии возможно повышение дозы до 40 мг 1 раз в неделю.

Разрешенный к применению в США, Швейцарии и России, цертолизумаб пегол в дозе 400 мг, вводимый подкожно, также эффективен для достижения и поддержания ремиссии при БК.

Кроме того, при лечении ВЗК реально или потенциально возможно использование моноклональных антител к другим цитокинам и некоторым сигнальным молекулам (интегринам, адгезинам, NFk-B, активированным субпопуляциям лимфоцитов), растворимых рецепторов фактора некроза опухоли (этанерсепт), ингибитор интерлейкина 12, 23 (устекинумаб).

При утрате ответа на анти-ФНО терапию необходимо пересмотреть активность заболевания, исключить осложнения и обсудить хирургические варианты с пациентом . Для активной болезни предпринимаются меры по сокращению интервала между инфузиями, увеличению дозы или стратегия переключения на другой агент . Переключение является эффективной стратегией , ограничивающей, однако, будущие терапевтические возможности. При отсутствии ответа, особенно при тяжелом течении, переключение на альтернативный анти-ФНО агент является целесообразным. У некоторых пациентов возможен ответ только на третий анти-ФНО агент , при этом, также должны быть рассмотрены и обсуждены хирургические варианты. Первичное отсутствие ответа на терапию может быть определено в течение 12 недель, с последующим подбором альтернативного биологического препарата .

Введение инфликсимаба может сопровождаться инфузионными реакциями немедленного или замедленного типа (сывороточноподобный синдром). В связи с тем, что другие препараты вводятся подкожно, инфузионные реакции и реакции гиперчувствительности замедленного типа не характерны, но встречаются наблюдения местных реакций в месте инъекции. При применении антител к ФНО повышается также риск инфекционных осложнений и реактивации туберкулезного процесса.

5) Антибактериальные препараты рекомендуются только при угрозе развития или наличии септических осложнений. Существенной эффективности в индукции ремиссии при ЯК и БК антибактериальная терапия не показала .

Метронидазо л при БК в дозе 10-20 мг/кг/сут может применяться в случае неэффективности сульфасалазина (уровень доказательности C). Однако в литературе не приводятся данные относительно эффективности препарата при длительном применении, в то время как при его назначении более чем на 6 мес увеличивается риск развития периферической нейропатии.

Ципрофлоксацин . Предположительно ципрофлоксацин в лечении незначительно выраженных обострений заболевания по эффективности сравним с месалазином и стероидами, но результаты плацебо-контролируемых исследований не приводятся.

Рифаксимин . В открытом неконтролируемом исследовании показано, что прием рифаксимина в дозе 200 мг 3 раза в сутки на протяжении 16 нед уменьшает выраженность симптомов БК у пациентов с низкой активностью заболевания.

Перечень основных лекарственных средств:

Месалазин, сульфасалазин,

Преднизолон, будесонид,

Азатиоприн, метотрексат,

Инфликсимаб (оригинальный). Использование биоаналога (биосимиляра) инфликсимаба для пациентов с ВЗК не разрешено.

Перечень дополнительных лекарственных средств:

Адалимумаб, цетролизумаба пегол, голимумаб,

Циклоспорин, такролимус,

Препараты крови, в том числе растворы альбумина, инфезол,

Смектит диоктаэдрический,

Серебро коллоидное,

Метронидазол, ципрофлоксацин, рифаксимин,

Солевые растворы,

Микроэлементы и витамины,

Антидепрессанты и психотропные,

Лиофилизированные дрожжи cахаромицетов буларди.

Другие виды лечения

1) Пребиотики - неперевариваемые углеводы, такие, как фруктоолигосахариды - олигосахариды, метаболизирующиеся под влиянием кишечной микрофлоры до короткоцепочечных жирных кислот (оказывающих протективное действие на слизистую)

2) Пробиотики. Наиболее изученными при ВЗК являются E coli Nissle 1917, Lactobacillus rhamnosius GC, Bifidobacterium и Saccharomyces boulardii .

Хирургическое вмешательство

Экстренными показаниями к оперативному лечению ЯК (колэктомии) являются: токсическая дилатация, перфорация, массивное кровотечение, отсутствие улучшения при тяжелом течении заболевания на фоне адекватной терапии (включая внутривенное введение стероидов) в течение 7 суток.

Плановые показания включают: тяжелое течение ЯК при отсутствии эффекта от консервативной терапии с прогрессированием заболевания, частыми рецидивами, значительно ухудшающими качество жизни, дисплазия высокой степени или карцинома.

Основными показаниями к оперативному лечению БК являются: тяжелые формы при отсутствии эффекта от консервативной терапии, кишечная непроходимость вследствие стриктур; свищи, абсцессы, перфорация.

Профилактические мероприятия : на амбулаторном этапе проводят лечение обострений ЯК и БК с легким течением заболевания, а также поддерживающую и противорецидивную терапию у больных, выписанных из стационара.

Дальнейшее ведение : динамическое наблюдение по достижении ремиссии заключается в проведении эндоскопического исследования не реже одного раза в 2 года на протяжении как минимум 8 лет

Индикаторы эффективности лечения и безопасности методов диагностики и лечения:

Достижение без-стероидной ремиссии;

Поддержание ремиссии;

Профилактика осложнений.

Госпитализация

Показания для госпитализации

Плановая госпитализация:

Впервые установленный диагноз ЯК или БК;

Выраженная степень обострения и распространенности колита (среднетяжелое и тяжелое течение), лабораторные признаки активности процесса;

Наличие кишечных осложнений и/или системных проявлений.

Экстренная госпитализация при язвенном колите:

Токсическая дилатация толстой кишки;

Перфорация;

Массивное кишечное кровотечение;

Отсутствие улучшения при тяжелом течении заболевания на фоне адекватной терапии (включая внутривенное введение стероидов) в течение 7 суток.

Экстренная госпитализация при болезни Крона:

Тяжелые формы при отсутствии эффекта от консервативной терапии;

Кишечная непроходимость вследствие стриктур;

Свищи, абсцессы, перфорация.

Информация

Источники и литература

1. Протоколы заседаний Экспертной комиссии по вопросам развития здравоохранения МЗ РК, 2013
   1. 1. Dignass A., Eliakim R., Maaser C., et al. Second European evidencebased Consensus on the diagnosis and management of UC: Definitions and diagnosis //Journal of Crohn"s and Colitis (2012), http://dx.doi.org/10.1016/j.crohns.2012.09.003. 2. Gert Van Assche, Dignass A, Panes J. The second European evidencebased consensus on the diagnosis and management of Crohn"s disease: Definitions and diagnosis, Current management//Journal of Crohn"s and Colitis. – 2010. - №4. – Р.28–62. 3. Mowat C., Cole A., Windsor Al., on behalf of the IBD Section of the British Society of Gastroenterology. Guidelines for the management of inflammatory bowel disease in adults// Gut 2011;60:571e607. doi:10.1136/gut.2010.224154. 4. Silverberg MS, Satsangi J, Ahmad T. et al. Toward an integrated clinical, molecular and serological classification of inflammatory bowel disease: Report of a Working Party of the 2005 Montreal World Congress of Gastroenterology// Can J Gastroenterol. – 2005. - № 19. - Suppl A: 5–36. 5. Kornbluth A, Sachar DB. Ulcerative colitis practice guidelines in adults (update): American College of Gastroenterology, Practice Parameters Committee //Am J Gastroenterol. – 2004. - № 99. – P.1371–85. 6. Рекомендации Российской гастроэнтерологической ассоциации по лечению болезни Крона у взрослых (проект)// РЖГГК он-лайн – www.gastro-j.ru. 7. Brown SR, Haboubi N, Hampton J, George B, Travis SP. The management of acute severe colitis: ACPGBI position statement.// Colorectal Dis. – 2008. -№ 10.- Р.8–29. 8. Ford A., Moayyedi P., Hanauer S.B. Ulcerative colitis // BMJ 2013;346:f432 doi: 10.1136/bmj.f432. 9. Baumgart D.C. The Diagnosis and Treatment of Crohn’s Disease and Ulcerative Colitis//Deutsches Ärzteblatt International Dtsch Arztebl Int 2009; 106(8): 123–33. 10. Fumiaki Ueno, Toshiyuki Matsui, Takayuki Matsumoto. Evidencebased clinical practice guidelines for Crohn’s disease, integrated with formal consensus of experts in Japan // J Gastroenterol (2013) 48:31–72 DOI 10.1007/s00535-012-0673-1. 11. Abreu M.T., Achkar, J.Р. An evidence-based systematic review on medical therapies for inflammatory bowel disease//Am J Gastroenterol 2011; 106:S2 – S25; doi: 10.1038/ajg.2011.58. 12. Reinisch W., Gert Van Assche, Befrits R. et al. Recommendations for the treatment of ulcerative colitis with infliximab: A gastroenterology expert group consensus//Journal of Crohn"s and Colitis (2012) 6, 248–258.

Информация

III. ОРГАНИЗАЦИОННЫЕ АСПЕКТЫ ВНЕДРЕНИЯ ПРОТОКОЛА

Список разработчиков протокола с указанием квалификационных данных:

1. Бектаева Р.Р. - д.м.н. профессор, заведующая кафедрой гастроэнтерологии ФНПР и ДО МУА, г.Астана, Президент Республиканской ассоциации гастроэнтерологов, член Всемирной организации гастроэнтерологов, член «Global guidеline committee»

2. Кайбуллаева Д.А. - к.м.н, врач высшей категории, старший научный сотрудник отдела гастроэнтерологии и гепатологии Научно-исследовательского института кардиологии и внутренних болезней г.Алматы

Указание на отсутствие конфликта интересов: составитель протокола не имеет конфликта интереса с фармакологическими фирмами.

Рецензент: Искаков Б.С. - д.м.н., профессор кафедры интернатуры и резидентуры по терапии № 3КазНМУ им. С.Д.Асфендиярова

Указание условий пересмотра протокола : данный протокол подлежит пересмотру через 4 года. В случае появления новых данных, основанных на доказательствах, протокол может быть пересмотрен ранее.

4 АСТ, АЛТ, γ-глутамилтранс-
пептидаза, щелочная фосфатаза 1-2 100 5 Обмен железа 1-2 100 6 Концентрация сывороточного белка и альбумина 1-2 100 7 Фиброколоноскопия или ректосигмоскопия с множественной биопсией (не менее 2 кусочков из 5 участков, включая дистальный отдел подвздошной кишки и прямую кишку) 1 100 8 Эзофагогастро-
дуоденоскопия с биопсией 1 100 9 Измерение массы тела Кратность применения Вероятность применения (%) 1 Рентгенологическое исследование толстой кишки с двойным контрастированием и ирригоскопия 1 80-100 2 Обзорная рентгенография в условиях естественной контрастности (при подозрении на токсическую дилатацию толстого кишечника) 1 30 3 Видеокапсульная эндоскопия 1 50-80 4 Ультрасонография 1-2 50-80 5 МРТ брюшной полости 1 80-100 № Основные Количество в сутки Длительность применения Вероятность применения (%) 1 Месалазин, сульфасалазин >3 г в период обострения После индукции ремиссии длительная поддерживающая терапия 80-100 2 Преднизолон Индукция ремисссии - 40-125 мг/сут, поддерживающая доза - 5-10 мг/сут Не более 3 месяцев (до достижения ремиссии) 80-100 3 Будесонид 9-18 мг/сут Длительно 50-80 4 Азатиоприн 2,0-2,5 мг/кг/сут Длительно 50-80 5 Метотрексат 25 мг подкожно или внутримышечно 1 раз в неделю Длительно 30-50 6 Инфликсимаб 5-10 мг/кг на 0, 2, 6 неделях, затем - каждые 8 недель для поддержания ремиссии Длительно 80-100 № Дополнительные Количество в сутки Длительность применения Вероятность применения (%) 1 Адалимумаб 40-80 мг подкожно 1 раз в 2 недели Длительно 30-50 2 Цетролизумаба пегол Первые три инъекции 200 мг каждые 2 недели, далее 400 мг 1 раз в месяц Длительно 10-20 3 Голимумаб 50 мг вводят подкожно ежемесячно в один и тот же день месяца Длительно 10-20 4 Циклоспорин Первоначальная доза 2,0 мг/кг/сут внутривенно 7-10 суток, далее - пероральный прием под контролем концентрации препарата в крови (100−300 мг\мл) Внутривенно 7-10 суток, далее - поддерживающая терапия 5-10 5 Препараты крови, в том числе растворы альбумина, инфезол С целью заместительной терапии в зависимости от клинических и биохимических показателей Самая полная база клиник, специалистов и аптек по всем городам Казахстана.

Выбор лекарственных средств и их дозировки, должен быть оговорен со специалистом. Только врач может назначить нужное лекарство и его дозировку с учетом заболевания и состояния организма больного.

Сайт MedElement является исключительно информационно-справочным ресурсом. Информация, размещенная на данном сайте, не должна использоваться для самовольного изменения предписаний врача.

Редакция MedElement не несет ответственности за какой-либо ущерб здоровью или материальный ущерб, возникший в результате использования данного сайта.

НЕСПЕЦИФИЧЕСКИЙ ЯЗВЕННЫЙ КОЛИТ

НЯК - некротизирующее рецидивирующее воспаление слизистой оболочки толстой и прямой кишки с их эрозивно-язвенным поражением и частым вовлечением в процесс ряда других органов (суставов, печени, кожи, глаз). Чаще встречается проктит, нежели тотальный колит, и в зависимости от выраженности и распространенности неспецифического некротизирующе- го воспаления выделяют легкую (в основном, проктит), средней тяжести (в основном проктосигмоидит) и тяжелую (в основном тотальный колит) формы; возможно острое течение болезни.
Эпидемиология. НЯК - весьма распространенная болезнь, в частности, в ряде стран Западной Европы и США. Болеют люди всех возрастных групп, но чаще молодые (30-40-летние).
Среди некоторых национальностей НЯК встречается особенно часто.
Так, среди евреев, проживающих в США, НЯК встречается в 4-5 раз чаще, чем среди представителей других национальностей.

Этиология неизвестна. Предполагаемая генетическая предрасположенность заболевания описана у монозиготных близнецов. С позиций клинициста больше всего импонирует предположение о вирусной природе НЯК, но доказательных подтверждений этой гипотезы пока не получено.

Патогенез. НЯК является результатом действия факторов среды, которые у людей с генетической предрасположенностью вызывают срыв регуляторных механизмов, сдерживающих иммунные реакции на кишечные бактерии. Вероятно, повреждающий агент (вирус, токсин, микроб) стимулирует иммунный ответ, сопровождающийся формированием аутоантител против кишечного эпителия.
Малая величина конкордантности по НЯК у монозиготных близнецов (6-14%), по сравнению с близнецовой конкордантностью при болезни Крона (44-50%) является самым сильным свидетельством того, что для патогенеза НЯК факторы местной среды более важны, чем генетические факторы.

Из всех факторов среды больше всего удивляет курение, которое препятствует развитию НЯК (а при болезни Крона оказывает вредоносный эффект).
У лиц, ранее куривших помногу, а затем бросивших, а также у всех бросивших курить, у некурящих и у курящих относительный риск развития язвенного колита составил соответственно 4,4, 2,5, 1,0 и 0,6, По-видимому, ингредиентом, вносящим наибольший вклад в эти закономерности, является никотин, но механизм остается неясным.
Было показано, что курение влияет на клеточный и гуморальный иммунитет, а также повышает образование слизи в толстой кишке; в то же время курение и никотин тормозят моторику толстой кишки.

Давнее представление о НЯК как об аутоиммунном заболевании в последнее время получило новое развитие благодаря сведениям, что комменсальная микрофлора и продукты ее жизнедеятельности служат в качестве аутоантигенов, и что язвенный колит развивается за счет потери толерантности к веществам нормальной кишечной флоры, которые обычно безвредны.
К наиболее воспроизводимым доказательствам неэпителиального аутоиммунитета при язвенном колите относятся: высокая частота (около 70%) обнаружения pANCA при язвенном колите и ещё более высокая частота распространения pANCA среди больных со слерозируюшим холангитом, с рефрактерным левосторонним язвенным колитом, а также развитие хронического воспаления сумки-калосборника после наложения тонкокишечно-сумочного анастомоза.
Не столь доказательно мнение о том, что pANCA является маркером генетической подверженности язвенному колиту.

Морфологические изменения. При НЯК вся слизистая оболочка выглядит изъязвленной, гиперемированной, обычно геморрагической («кровавые слезы»). При эндоскопии обнаруживается легкая контактная ранимость слизистой оболочки. В просвете кишки могут быть кровь и гной. Воспалительные реакции имеют диффузный характер, не оставляя здоровых интактных участков.
Патологические изменения никогда не сопровождаются утолщением стенок и сужением просвета кишки.

Классификация
НЯК обычно подразделяется клиницистами на острые (молниеносные) и хронические формы.
Последние могут быть рецидивирующими и непрерывно рецидивирующими.

По локализации процесса различают дистальные формы (проктиты и проктосигмоидиты); левосторонние, когда процесс захватывает вышележащие отделы толстой кишки, и тотальные формы, при которых поражена вся толстая кишка.
Последние отличаются наиболее тяжелым течением.

Кроме того, выделяется впервые выявленная хроническая форма НЯК (первично-хроническая форма), сопровождающаяся обострением каждые 2-4 мес.

Клиника. Главные проявления НЯК: кровянистая диарея и абдоминальные боли, часто сопровождающиеся лихорадкой и похуданием в более тяжелых случаях.

По тяжести течения НЯК выделяют легкие, средней тяжести и тяжелые формы.
При легком течении частота стула не более 4 раза в сут, он либо оформленный, либо кашицеобразный, с примесью крови, слизи.
Общее состояние таких больных не страдает. Отсутствуют лихорадка, потеря массы тела, нет анемии и поражения других органов и систем.
При эндоскопии обнаруживается контактная кровоточивость слизистой оболочки, нередко выраженный ее отек и гиперемия.

При средней степени тяжести стул до 8 раз в сут, не оформлен, со значительной примесью слизи, крови и гноя. Отмечаются боли в животе, чаще в области левой ее половины.
Отмечается фебрильная (до 38 °С) лихорадка, потеря массы тела до 10 кг за последние 1,5-2 мес, умеренная анемия (до 100 г/л), увеличенная СОЭ (до 30мм/ч).
При эндоскопии выявляются поверхностные язвы, псевдополипоз, выраженная контактная кровоточивость слизистой оболочки.

При тяжелом течении стул более 10 раз в сутки, может выделяться алая кровь или сгустки крови без кала, иногда выделяется кровянисто-тканевый детрит, слизь и гной в большом количестве.
Имеет место выраженная интоксикация, высокая лихорадка (38,5-39°С), потеря более 10 кг массы тела менее чем за месяц, обезвоживание, судороги.
При обследовании: анемия (содержание гемоглобина ниже 100 г/л), лейкоцитоз более (10-12)х10*9л, СОЭ - более 40-50 мм/ч, резкая гипопротеинемия, гипер-у-глобулинемия, изменение спектра белковых фракций.
При эндоскопии - еще более выраженные изменения слизистой оболочки, в просвете кишки много крови и гноя, число язв увеличивается.

При изолированных проктитах довольно часто встречаются запоры, а главной жалобой могут быть мучительные тенезмы.

Иногда кишечные симптомы бывают на заднем плане, и превалируют общие симптомы: повышение температуры тела, похудание и какой-либо из внекишечных симптомов.

Различают 2 группы осложнений: местные и общие.
Общие (системные) проявления НЯК в значительной мере отражают состояние иммунологической реактивности организма.
У лиц пожилого возраста системные проявления в 2 раза реже, а местные в 2 раза чаще, чем у больных в возрасте 20-40 лет.

К местным осложнениям относят кровотечения, токсическую дилатацию толстой кишки, перфорацию, полипоз, опухоль, стриктуры, свищи. Физикальные находки обычно неспецифичны: вздутие или напряжение при пальпации одного из отделов толстой кишки.
В легких случаях никаких объективных находок может вообще не быть. Внекишечные проявления включают артрит, изменения кожи, увеличение печени.
Лихорадка, тахикардия, постуральная гипотензия обычно сопровождают более тяжелые случаи.

Диагностика.
Обязательные лабораторные исследования.
Общий анализ крови (при отклонении от нормы исследования повторять 1 раз в 10 дней).
Однократно: калий, натрий крови; кальций крови, резус-фактор, копрограмма, кал на скрытую кровь, гистологическое исследование биоптата, цитологическое исследование биоптата, посев кала на бактериальную флору, общий анализ мочи.
Двукратно (в случае наличия патологических изменений при первом исследовании): холестерин крови, общий билирубин и фракции, общий белок и фракции, АсАТ, АлАТ, ЩФ, ГГТП, сывороточное железо.
Дополнительные лабораторные исследования: коагулограмма, гематокритное число, ретикулоциты, сывороточные иммуноглобулины, исследования на ВИЧ, кровь на маркеры гепатитов В и С.
Обязательные инструментальные исследования. Однократно: ректороманоскопия с биопсией слизистой оболочки прямой кишки.

Дополнительные инструментальные исследования.
Проводятся в зависимости от тяжести течения основной болезни, ее осложнений и сопутствующих заболеваний.
Однократно: УЗИ брюшной полости и малого таза, эндоскопическая ретроградная холангиопанкреатография, рентгенография брюшной полости. Обязательные консультации специалистов: хирурга, гинеколога.

Диагностические критерии:
1) клинические данные (понос толстокишечного типа);
2) данные ректоскопии и колоноскопии (при легких формах болезни слизистая оболочка кишки гиперемирована, отечна, гранулирована, легко ранима; сеть кровеносных сосудов исчезает; при колите средней тяжести присоединяется кровоточивость, появляются участки, покрытые гнойным экссудатом; в тяжелых случаях колита - язвы, псевдополипы, стриктуры; в биоптате толстой кишки отмечается обильная клеточная инфильтрация собственного слоя слизистой оболочки и уменьшение числа крипт);
3) рентгенологическая диагностика - уменьшение гаустрации толстой кишки, ниши и дефекты наполнения по контуру кишки, укорочение кишки, сужение просвета; этот метод исследования может вызвать обострение процесса;
4) повторные отрицательные бактериологические анализы в отношении дизентерии. Течение хроническое, рецидивирующее.

Лечение. Диета аналогична таковой при болезни Крона (см. выше).
Цель терапии при НЯК состоит в подавлении воспаления, купировании симптомов болезни, индукции ремиссии и предотвращении рецидивов.
Основу лекарственной терапии НЯК составляют препараты 5-аминосалициловой кислоты - сульфасалазин, месалазин (5-АСК), кортикостероиды, иммунодепрессанты.

Многочисленные клинические наблюдения показали что, сульфасалазин при его высокой эффективности нередко дает побочные реакции (20-40%), которые обусловлены входящим в его структуру сульфапиридином - носителем 5-аминосалициловой кислоты.
В толстой кишке сульфасалазин расщепляется бактериальными азоредуктазами с высвобождением месалазина (5-АСК), оказывающим местное противовоспалительное действие.

Месалазин подавляет выброс лейкотриена В4, блокируя липооксигеназный и циклооксигеназный пути метаболизма арахидоновой кислоты, подавляют синтез активных медиаторов воспаления, особенно лейкотриена В4, простагландинов, других лейкотриенов.

В настоящее время синтезированы различные формы 5-АСК без сульфапиридина с различными механизмами освобождения действующего вещества в кишечнике: салофальк, пентаса, мезакол, салозинал и другие таблетки месалазина.
Таблетированные препараты отличаются составом оболочки, их энтеросолюбильным покрытием, а также скоростью ее растворения в зависимости от рН пищеварительного тракта.
Эти свойства достигаются созданием для месалазина инертной капсулы, обеспечивающей замедленное освобождение активно действующего вещества в зависимости от рН среды и времени прошедшего с момента приема препарата и транзита его по кишечнику.

Таблетки салофалька с покрытием из эудрагита L начинают освобождать месалазин (25-30%) в терминальном отделе подвздошной кишки при рН > 6,0 и в толстой кишке (70-75%). Освобождение месалазина происходит медленно.

Пентаса состоит из микрогранул месалазина диаметром 0,7-1 мм, покрытых полупроницаемой этилцеллюлозной оболочкой, разлагаются в желудке на микрогранулы, покрытые микрокристаллической целлюлозой.
Эта структура таблетки способствует медленному равномерному поступлению микрогранул, начиная с двенадцатиперстной кишки по всему кишечнику - высвобождается 50% в тонкой кишке, 50% в толстой и не зависит от рН среды (от 1,5 до 7,5).

Таким образом, по сравнению с другими препаратами, содержащими месалазин, пентаса обладает более длительным действием активного вещества с постоянной концентрацией препарата в разных отделах пищеварительного тракта, поэтому пентаса более эффективна при БК тонкой кишки, что следует учитывать в клинической практике.

При терапии пентасой выраженность микробного обсеменения тонкой кишки, диарея, а также изменения рН химуса не влияют на концентрацию препарата в ЖКТ, степень абсорбции и скорость высвобождения месалазина.

Важно обеспечить достаточную концентрацию месалазана в местах воспаления, который проявляет свою активность при местном контакте со слизистой оболочкой кишечника пропорционально адекватной концентрации его в просвете кишечника.

Салофальк, пентасу, мезакол, тидокол, салозинал и другие препараты 5-АСК назначают в дозе 3-4 г/сут до достижения клинико-эндоскопической ремиссии.

В активную фазу БК необходимы более высокие дозы месалазина - 4,8 г пентаса, салофальк, что практически эквивалентно по эффективности глюкокортикостероидам.

После стихания атаки обязательным условием для поддержания ремиссии считается длительный прием (1-2 года) 1,5-2 г/сут препарата - противорецидивная терапия.
Ректальные формы месалазина (салофальк, пентаса и др., суппозитории - 1 г) более эффективны по сравнению с клизмами с гидрокортизоном при лечении больных ЯК в форме проктита, обеспечивая более длительное воздействие активного вещества на воспаленную слизистую оболочку.

При левостороннем колите возможна комбинация таблеток месалазина со свечами и клизмами.

При отсутствии эффекта от применения 5-АСК, при тяжелых формах НЯК, а также при наличии внекишечных осложнений показано назначение ГКС. Кортикостероиды блокируют фосфолипазу А2, препятствуя образованию всех ее метаболитов, подавляют активность многочисленных цитокинов.
Препаратом выбора является преднизолон.
Средняя доза 40-60 мг (1 мг на 1 кг массы тела в сут), высокие дозы 70-100мг/сут или метипред.
После купирования основных симптомов тяжелой атаки дозу снижают постепенно, по 10 мг каждую неделю. При дозе 30-40 мг в схему лечения включают пентасу, салофальк - 3 г/сут.
Мощный лечебный эффект от применения стероидов нередко вызывает серьезные побочные эффекты - гликемию, остопороз, повышение АД и др.
Для ограничения системной активности преднизолона применяют местнодействующие гормоны - будесонид (буденофальк), который имеет высокое сродство к глюкокортикоидным рецепторам и минимальное системное действие, так как достигает общего кровотока лишь в количестве 15%.
Оптимальная терапевтическая доза будесонида (буденофалька) 9 мг/сут.
В случаях стероидорезистентности и стероидозависимости используют азатиоприн и 6-мер-каптопурин (6-МП) в виде монотерапии или в сочетании с кортикостероидами.

Азатиоприн и его активный метаболит действуют на лимфоциты и моноциты, оказывая иммуносупрессивный эффект на синтез медиаторов воспаления. Доза азатиоприна 2 мг/кг/сут, улучшение отмечается не ранее чем через 3-4 нед, продолжительность лечения 4-6 мес.
Обладает побочными реакциями: тошнота, рвота, диарея, лейкопения и др.
Прогресс в изучении патогенеза НЯК способствует созданию и внедрению нового препарата ифликсимаб, воздействующего на иммунную систему и воспалительный процесс.

Инфликсимаб блокирует фактора некроза опухоли - альфа, ингибирует гранулематозное воспаление и может быть использован при лечении обострения НЯК.

Необходимость хирургического лечения возникает при осложнениях (свищи, стенозы, перфорации).

Прогноз - серьезный.
В течение 24 лет летальность составляет 39%.

Тяжелая форма болезни уже во время первого приступа дает 30% летальности.

Возникновение рака при НЯК зависит от распространенности и длительности колита.
Особенно высокий риск (30-40%) заболеть раком в случаях тотального поражения кишки с длительностью анамнеза больше 10 лет.