Анализ разных подходов к применению препаратов антигипоксантов. Антигипоксанты в современной клинической практике

Антигипоксанты - это лекарства, которые крайне популярны среди пациентов и врачей. Первые часто считают их панацеей от всех болезней, а вторые назначают их, так как приверженность к такому лечению обычно очень высока. Что же такое антигипоксанты, как они помогают бороться с кислородным голодом и есть ли среди них действительно эффективные? Подробности в новой статье на портале MedAboutMe.

Как действуют лекарства антигипоксанты?

Эти лекарства находят широкое применение в различных областях медицины, так как имеют достаточно общий механизм действия - нормализуют энергетический метаболизм клеток, подвергшихся ишемии, предотвращают снижение содержания внутриклеточного АТФ, обеспечивают сохранение клеточного гомеостаза или обмена веществ. Таким образом, их назначают при различных заболеваниях и состояниях, сопровождающихся нехваткой кислорода в органах и тканях. Перечень таких недугов крайне широк, равно как и список потенциальных покупателей таких лекарств.

Однако гипоксия никогда не развивается внезапно у здорового человека. И она всегда имеет причину. Главным звеном в лечении является борьба с ней и по возможности устранение (тромб в сосуде, отравление ядом, болезни дыхательной системы, анемия и др.). Антигипоксанты призваны ликвидировать последствия этого состояния, насколько это вообще возможно.

Триметазидин

Триметазидин продается в нашей стране под различными торговыми названиями, самым популярным из которых является Предуктал. В инструкции к препарату можно найти информацию, что это лекарство обладает антиишемическим действием, то есть призвано бороться с гипоксией. Предуктал МВ - это улучшенная версия традиционного лекарственного средства, которая отличается модицифированным высвобождением, то есть действующее вещество выходит из таблетки не сразу, а постепенно. Таким образом, поддерживается постоянное поступление в кровь этого препарата, и он не прекращает своего действия в течение целого дня. К тому же простой Предуктал содержит всего 20 мг триметазидина, а МВ-форма - 35 мг. Предуктал ОД - это высокодозное лекарство, так как содержит уже 80 мг действующего вещества, которые также высвобождаются равномерно в течение целого дня.

Отношение к этому препарату неодинаковое. Часть людей, в том числе врачей верят в его эффективность, так как производитель указывает отличные результаты, которые показал триметазидин в клинических исследованиях у людей, страдающих ишемической болезнью сердца, а другие относятся к нему скептически. Описаны следующие эффекты триметазидина: снижение частоты приступов стенокардии, потребности в нитроглицерине, улучшение переносимости физической нагрузки и ускорение восстановления после инфаркта.

Однако в Федеральном руководстве по использованию лекарств 2017 года указано, что эти исследования относятся к категории С, то есть качество их выполнения вызывает множество вопросов. Этот факт не позволяет верить им однозначно. К тому же всем испытуемым, помимо триметазидина, был назначен традиционный список лекарств, подтвердивших свою эффективность у больных с ишемической болезнью сердца, лишать которых этой терапии просто не этично. Чаще всего этот препарат шел пятым или шестым в листе назначений, поэтому приписывать только ему положительный результат лечения по меньшей степени некорректно. И, тем не менее, Предуктал часто назначают кардиологи, так как перспектива борьбы с гипоксией в клетках миокарда кажется крайне радужной для пациентов, и они охотно приобретают этот препарат.

Мельдоний

Этот препарат окружен «допинговой» славой и не случайно - борьба с кислородным голоданием в клетках различных мышц является его главным эффектом. Исходя из информации в инструкции по медицинскому применению, он может быть использован для лечения людей, страдающих ишемической болезнью сердца, при хроническом нарушении мозгового кровообращения, у тех, кто ежедневно сталкивается со стрессами, испытывает физические перегрузки, только что перенес оперативное вмешательство, а также больных, страдающих от нарушения обменных процессов в сетчатке глаза. Таким образом, список потенциальных покупателей этого препарата очень широк, причем до такой степени, что практически любой может обнаружить у себя показания для его применения.

Единственное, что не совсем поддается объяснению, почему такой универсальный препарат выпускают только в России и Латвии (ведь именно там он и был создан). Ни одно европейское государство не заинтересовалось производством мельдония на своих заводах возможно потому, что не было проведено качественных клинических исследований, соответствующих международным стандартам. Поэтому достоверно говорить о выдающейся эффективности мельдония на сегодняшний день сложно, равно как и о его бесполезности.

Таким образом, этот препарат входит в состав комбинированной терапии при большом количестве болезней и состояний, однако его нельзя считать препаратом первой линии. И, тем не менее, учитывая популярность и его хорошую репутацию у российских граждан, его активно назначают врачи и приобретают пациенты.

Цитофлавин

Этот препарат содержит несколько важных компонентов, которые при одновременном введении в организм больного призваны бороться с кислородным голоданием. Среди них янтарная кислота, инозин, никотинамид и рибофлавин. Главным направлением, по которому применяется этот препарат, является неврология. Он может быть назначен людям, перенесшим мозговое кровообращение по ишемическому типу, страдающим от дисциркуляторной энцефалопатии, церебрального атеросклероза, различными невротическими расстройствами. Дополнительным показанием иногда служит снижение переносимости нагрузок, эмоциональный стресс, снижение концентрации внимания.

Цитофлавин - это препарат, который, в отличие от предыдущего, привлекал внимание, как отечественных, так и зарубежных исследователей в области медицины. Проведенные испытания показывали неодинаковые результаты. Однако с достаточной степенью убедительности было показано, что он может быть назначен на восстановительном этапе после перенесенного ишемического инсульта, так как способствует лучшим отдаленным прогнозам (улучшение чувствительности, двигательной активности, памяти, глотания и других психических функций). Плюсом терапии является тот факт, что начать терапию Цитофлавином можно в стационаре в виде внутривенных инъекций и продолжить в виде таблеток уже дома.

Другие области применения препарата исследованы не так качественно, поэтому точных данных о его эффективности и безопасности по другим показаниям нет.

Актовегин

Этот препарат также зарегистрирован как антигипоксант, препарат, способствующий ускоренному заживлению тканей именно за счет борьбы с кислородным голоданием. Областей его применения также много, как и у других препаратов этой группы, ведь механизм действия универсален. В состав препарата входит дериват из крови телят, что служит своебразным «камнем преткновения», ведь по сути человек употребляет внутрь биоматериал. Теоретически он может вызывать так называемые прионные болезни - передающиеся с кровью, в данном случае телят. Именно это служит поводом для значительных ограничений в использовании Актовегина во многих странах мира, в основном европейских.

В нашей стране их почему-то совсем не боятся и широко назначают пациентам всех возрастов. Самым безопасным является применение препарата в виде мази, которую рекомендуют наносить на раны, трофические язвы, послеоперационные рубцы, ведь в этом случае препарат практически не всасывается в общий кровоток и действует локально. Несмотря на определенные ограничения и запреты, препарат подтвердил свою эффективность в клинических исследованиях у больных, страдающих ишемической болезнью головного мозга, а именно после ишемического инсульта. Но, аналогично Цитофлавину, он не является препаратом первой линии и используется в составе комбинированной терапии.

Кислород

Как это не банально, но самым эффективным препаратом, который помогает бороться с гипоксией является сам кислород. Существует огромный перечень заболеваний, при которых организм испытывает недостаток этого важнейшего элемента. Однако единственный способ получить его извне, помимо вдыхаемого воздуха - это подача 100%-ного газа через кислородную маску или носовой катетер. Именно его всегда назначают при всех неотложных состояниях, сопровождающихся тяжелой гипоксией (ишемический инсульт, инфаркт, обширная пневмония, сепсис и др.). Другого пути введения на сегодняшний день не существует.

Помимо вышеуказанных, самых популярных, существует еще очень много различных антигипоксантов: тиоктовая кислота, солкосерил, карнитин, цитохром С и другие. У каждого из них есть свои плюсы и минусы и области применения. Вопреки кажущейся безобидности они имеют особенности и противопоказания, поэтому перед покупкой все-таки стоит проконсультироваться с доктором.

Пройдите тестРазбираетесь ли Вы в лекарствах?Только отвечая на вопросы честно, Вы получите достоверный результат.

К лючевая роль тромбоза артерий сердца в формировании острого коронарного синдрома, вплоть до развития острого инфаркта миокарда (ОИМ), в настоящее время постулирована. На смену традиционно сложившейся консервативной терапии коронарной патологии, направленной на предотвращение осложнений: опасных нарушений ритма, острой сердечной недостаточности (ОСН), ограничение зоны повреждения миокарда (путем усиления коллатерального кровотока), в клиническую практику внедрены радикальные методы лечения - реканализация ветвей коронарных артерий путем как фармакологического воздействия (тромболитические средства), так и инвазивного вмешательства - чрескожная транслюминальная балонная или лазерная ангиопластика с установкой стента(ов) или без нее.

Накопленный клинический и экспериментальный опыт указывают, что восстановление коронарного кровотока - «обоюдоострый меч», т.е. в 30% и более развивается «синдром реперфузии», манифестирующий дополнительным повреждением миокарда, вследствие неспособности энергетической системы кардиомиоцита утилизировать «нахлынувшее» поступление кислорода. В результате этого увеличивается образование свободно-радикальных, активных форм кислорода (АК), способствующих повреждению липидов мембран - перекисное окисление липидов (ПОЛ), дополнительному повреждению функционально важных белков, в частности, цитохромной дыхательной цепи и миоглобина, нуклеиновых кислот и других структур кардиомиоцитов . Такова упрощенная модель постперфузионного метаболического круга развития и прогрессирования ишемического повреждения миокарда. В связи с этим в настоящее время разработаны и активно внедряются в клиническую практику фармакологические препараты противоишемической (антигипоксанты) и антиоксидной (антиоксиданты) защиты миокарда .

Антигипоксанты - препараты, способствующие улучшению утилизации организмом кислорода и снижению потребности в нем органов и тканей, суммарно повышающие устойчивость к гипоксии. В настоящее время наиболее изучена антигипоксическая и антиоксидантная роль Актовегина (Nycomed) в клинической практике лечения различных ургентных состояний ССС.

Актовегин - высокоочищенный гемодиализат, получаемый методом ультрафильтрации из крови телят, содержащий аминокислоты, олигопептиды, нуклеозиды, промежуточные продукты углеводного и жирового обмена (олигосахариды, гликолипиды), электролиты (Mg, Na, Ca, P, K), микроэлементы (Si, Cu).

Основой фармакологического действия Актовегина является улучшение транспорта, утилизации глюкозы и поглощения кислорода:

Повышается обмен высокоэнергетических фосфатов (АТФ);

Активируются ферменты окислительного фосфорилирования (пируват- и сукцинатдегидрогеназы, цитохром С-оксидаза);

Повышается активность щелочной фосфатазы, ускоряется синтез углеводов и белков;

Увеличивается приток ионов К+ в клетку, что сопровождается активацией калий-зависимых ферментов (каталаз, сахараз, глюкозидаз);

Ускоряется распад продуктов анаэробного гликолиза (лактата, b -гидроксибутирата).

Активные компоненты, входящие в состав Актовегина, оказывают инсулиноподобное действие. Олигосахариды Актовегина активируют транспорт глюкозы внутрь клетки, минуя рецепторы инсулина. Одновременно Актовегин модулирует активность внутриклеточных носителей глюкозы, что сопровождается интенсификацией липолиза. Что чрезвычайно важно - действие Актовегина инсулинонезависимое и сохраняется у пациентов с инсулинозависимым сахарным диабетом, способствует замедлению прогрессирования диабетической ангиопатии и восстановлению капиллярной сети за счет новообразования сосудов .

Улучшение микроциркуляции, которое наблюдается под действием Актовегина, видимо, связано с улучшением аэробного обмена сосудистого эндотелия, способствующего высвобождению простациклина и оксида азота (биологических вазодилататоров). Вазодилатация и снижение периферического сосудистого сопротивления являются вторичными по отношению к активации кислородного метаболизма сосудистой стенки.

Таким образом, антигипоксическое действие Актовегина суммируется через улучшение утилизации глюкозы, усвоение кислорода и снижение потребления миокардом кислорода в результате уменьшения периферического сопротивления.

Антиоксидантное действие Актовегина обусловлено наличием в этом препарате высокой супероксиддисмутазной активности, подтвержденной атомно-эмиссионной спектрометрией, наличием препаратов магния и микроэлементов, входящих в простетическую группу супероксиддисмутазы. Магний - обязательный участник синтеза клеточных пептидов, он входит в состав 13 металлопротеинов, более 300 ферментов, в том числе в состав глутатионсинтетазы, осуществляющей превращение глутамата в глутамин .

Накопленный клинический опыт отделений интенсивной терапии позволяет рекомендовать введение высоких доз Актовегина: от 800-1200 мг до 2-4 г. Внутривенное введение Актовегина целесообразно:

Для профилактики синдрома реперфузии у больных ОИМ, после проведения тромболитической терапии или балонной ангиопластики;

Больным при лечении различных видов шока;

Больным, переносящим остановку кровообращения и асфиксию;

Больным с тяжелой сердечной недостаточностью;

Больным с метаболическим синдромом Х.

Антиоксиданты - блокируют активацию свободнорадикальных процессов (образование АК) и перекисного окисления липидов (ПОЛ) клеточных мембран, имеющих место при развитии ОИМ, ишемического и геморрагического инсультов, острых нарушений регионального и общего кровообращения. Их действие реализуется через восстановление свободных радикалов в стабильную молекулярную форму, не способную участвовать в цепи аутоокисления. Антиоксиданты либо непосредственно связывают свободные радикалы (прямые антиоксиданты), либо стимулируют антиоксидантную систему тканей (непрямые антиоксиданты).

Энергостим - комбинированный препарат содержащий никотинамидадениндинуклеотид (НАД), цитохром С и инозин в соотношении: 0,5, 10 и 80 мг соответственно.

При ОИМ нарушения в системе энергетического обеспечения происходят в результате потери кардиомиоцитом НАД - кофермента дегидрогеназы гликолиза и цикла Кребса, цитохрома С - фермента цепи переноса электронов, с которым в митохондриях (Мх) сопряжен синтез АТФ через окислительное фосфорилирование. В свою очередь, выход цитохрома С из Мх ведет не только к развитию энергодефицита, но и способствует образованию свободных радикалов и прогрессированию оксидативного стресса, заканчивающихся гибелью клеток по механизму апоптоза. После внутривенного введения экзогенный НАД, проникая через сарколемму и мембраны Мх, ликвидирует дефицит цитозольного НАД, восстанавливает активность НАД-зависимых дегидрогеназ, участвующих в синтезе АТФ гликолитическим путем, способствует интенсификации транспорта цитозольного протона и электронов в дыхательной цепи Мх. В свою очередь, экзогенный цитохром С в Мх нормализует перенос электронов и протонов к цитохромоксидазе, что суммарно стимулирует АТФ-синтезирующую функцию окислительного фосфорилирования Мх. Однако ликвидация дефицита НАД и цитохрома С не нормализует полностью «конвейер» синтеза АТФ кардиомиоцита, так как не оказывает существенного влияния на содержание отдельных компонентов адениловых нуклеотидов, участвующих в дыхательной цепи клеток. Восстановление общего содержания адениловых нуклеотидов имеет место при введении инозина - метаболита, стимулирующего синтез адениловых нуклеотидов. Одновременно инозин усиливает коронарный кровоток, способствует доставке и утилизации кислорода в области микроциркуляции.

Таким образом, целесообразно комбинированное введение НАД, цитохрома С и инозина для эффективного воздействия на метаболические процессы в кардиомиоцитах, подвергнутых ишемическому стрессу.

Энергостим по механизму фармакологического воздействия на клеточный метаболизм имеет комбинированное влияние на органы и ткани: антоксидантное и антигипоксическое. За счет композитного состава Энергостим, по данным различных авторов, по эффективности лечения ИМ в составе традиционного лечения во много раз превосходит действие других признанных в мире антигипоксантов: в 2-2,5 раза оксибутират лития, рибоксин (инозин) и амитазол, в 3-4 раза - карнитин (милдронат), пирацетам, олифен и солкосерил, в 5-6 раз - цитохром С, асписол, убихинон и триметазидин . Рекомендуемые дозы Энергостима в комплексной терапии ИМ: 110 мг (1 флакон) в 100 мл 5% глюкозы 2-3 раза в день в течение 4-5 дней. Все изложенное выше позволяет считать Энергостим препаратом выбора в комплексной терапии ИМ, для профилактики осложнений, являющихся следствием метаболических нарушений в кардиомиоцитах .

Коэнзим Q10 - витаминоподобное вещество, впервые было выделено в 1957 г. из митохондрий бычьего сердца американским ученым Ф. Крейном. К. Фолкерс в 1958 г. определил его структуру. Вторым официальным названием коэнзима Q10 является убихинон (вездесущий хинон), так как он содержится в различных концентрациях практически во всех тканях животного происхождения. В 60-х годах была показана роль Q10, как электронного переносчика в дыхательной цепи Мх. В 1978 г. П. Митчел предложил схему, объясняющую участие коэнзима Q10 как в электронном транспорте в митохондриях, так и в сопряжении процессов электронного транспорта и окислительного фосфорилирования, за что получил Нобелевскую премию .

Коэнзим Q10 эффективно защищает липиды биологических мембран и липопротеидные частицы крови (фосфолипиды - «мембранный клей») от разрушительных процессов перекисного окисления, предохраняет ДНК и белки организма от окислительной модификации в результате накопления активных форм кислорода (АК). Коэнзим Q10 синтезируется в организме из аминокислоты - тирозин при участии витаминов группы В и С, фолиевой и пантотеновой кислот, ряда микроэлементов. С возрастом биосинтез коэнзима Q10 прогрессивно снижается, а его расход при физических, эмоциональных нагрузках, в патогенезе различных заболеваний и окислительном стрессе возрастает .

Более чем 20-летний опыт клинических исследований применения коэнзима Q10 у тысяч больных убедительно доказывают роль его дефицита в патологии ССС, что не удивительно, так как именно в клетках сердечной мышцы наиболее велики энергетические потребности. Защитная роль коэнзима Q10 обусловлена его участием в процессах энергетического метаболизма кардиомиоцита и антиоксидантными свойствами. Уникальность обсуждаемого препарата - в его регенеративной способности под действием ферментных систем организма. Это отличает коэнзим Q10 от других антиоксидантов, которые, выполняя свою функцию, необратимо окисляются сами, требуя дополнительного введения .

Первый положительный клинический опыт в кардиологии по применению коэнзима Q10 был получен при лечении больных с дилатационной кардиомиопатией и пролапсом митрального клапана: были получены убедительные данные в улучшении диастолической функции миокарда. Диастолическая функция кардиомиоцита - энергоемкий процесс и при различных патологических состояниях ССС потребляет до 50% и более всей энергии, содержащейся в АТФ, синтезируемого в клетке, что определяет ее сильную зависимость от уровня коэнзима Q10.

Клинические исследования последних десятилетий показали терапевтическую эффективность коэнзима Q10 в комплексном лечении ИБС , артериальной гипертонии, атеросклероза и синдрома хронической усталости. Накопленный клинический опыт позволяет рекомендовать применение Q10 не только в качестве эффективного препарата в комплексной терапии СС заболеваний, но и как средство их профилактики.

Профилактическая доза Q10 для взрослых - 15 мг/сутки, лечебные дозы 30-150 мг/сутки, а в случаях интенсивной терапии - до 300-500 мг/сутки. Следует принять во внимание, что высокие лечебные дозы при оральном приеме коэнзима Q10 связаны с трудностью усвоения жирорастворимых веществ, поэтому в настоящее время для улучшения биодоступности создана водорастворимая форма убихинона.

Экспериментальные исследования показали профилактический и лечебный эффект коэнзима Q10 при реперфузионном синдроме, документируемые сохранением субклеточных структур кардиомиоцитов, подвергнутых ишемическому стрессу, и функции окислительного фосфорилирования Мх .

Клинический опыт применения коэнзима Q10 пока ограничен лечением детей с хроническими тахиаритмиями, синдромом удлиненного интервала QT, кардиомиопатиями, синдромом слабости синусового узла .

Таким образом, четкое представление о патофизиологических механизмах повреждения клеток тканей и органов, подвергнутых ишемическому стрессу, в основе которых лежат метаболические нарушения - перекисное окисление липидов, имеющих место при различных СС заболеваниях, диктуют необходимость включения антиоксидантов и антигипоксантов в комплексную терапию ургентных состояний.

Литература:

1. Андриадзе Н.А., Сукоян Г.В., Отаришвили Н.О и др. Антигипоксант прямого действия энергостим в лечении ОИМ. Росс. Мед. Вести,2001,№2, 31-42.

2. Бояринов А.П., Пенкнович А.А., Мухина Н.В. Метаболические эффекты нейротропного действия актовегина в условиях гипоксии. Актовегин. Новые аспекты клинического применения. М., 2002, 10-14.

3. Джанашия П.Х., Проценко Е.А., Сороколетов С.М. Энергостим в лечении хронических форм ИБС. Росс. Кард. Ж., 1988,№5, 14-19.

4. Закирова А.Н. Корреляционные связи перикисного окисления липидов, антиоксидантной защиты и микрореологических нарушений в развитии ИБС. Тер.архив, 1966,№3, 37-40.

5. Капелько В.И., Рууге Э.К. Исследование действия коэнзима Q10 (убихинона) при ишемии и реперфузии сердца. Применение антиоксидантного препарата кудесан (коэнзим Q 10 с витамином Е) в кардиологии. М., 2002. 8-14.

6. Капелько В.И., Рууге Э.К. Исследования действия Кудесана при повреждении сердечной мышцы, вызванной стрессом. Применение антиоксидантного препарата кудесан (коэнзим Q10 c витамином Е) в кардиологии. М., 2002, 15-22.

7. Коган А.Х., Кудрин А.Н., Кактурский Л.В. и др. Свободнорадикальные перикисные механизмы патогенеза ишемии и ИМ и их фармакологическая регуляция. Патофизиология, 1992, №2, 5-15.

8. Коровина Н.А., Рууге Э.К. Использование коэнзима Q10 в профилактике и лечении. Применение антиоксидантного препарата кудесан (коэнзим Q10 с витамином Е) в кардиологии. М.,2002, 3-7.

9. Нордвик Б. Механизм действия и клиническое применение препарата актовегина. Актовегин. Новые аспекты клинического применения. М., 2002, 18-24.

10. Румянцева С.А. Фармакологическая характеристика и механизм действия актовегина. Актовегин. Новые аспекты клинического применения. М.,2002, 3-9.

11. Слепнева Л.В. Алексеева Н.И., Кривцова И.М. Острая ишемия органов и ранние постишемические расстройства. М., 1978, 468-469.

12. Смирнов А.В., Криворучка Б.И. Антигипоксанты в неотложной медицине. Анест. И реаниматол., 1998, №2, 50-57.

13. Шабалин А.В., Никитин Ю.П. Защита кардиомиоцита. Современное состояние и перспективы. Кардиология, 1999, №3, 4-10.

14. Школьникова М.А. Отчет Ассоциации детских кардиологов России по применению Кудесана. Применение антиоксидантного препарата кудесан (коэнзим Q10 с витамином Е) в кардиологии. М., 2002, 23.

Санкт-Петербургская государственная химико-фармацевтическая академия 1
Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И.Мечникова 2
ООО "НТФФ "ПОЛИСАН" 3

С.В.Оковитый 1 , Д.С.Суханов 2 , В.А.Заплутанов 3
Гипоксия представляет собой универсальный патологический процесс, сопровождающий и определяющий развитие самой разнообразной патологии. В наиболее общем виде гипоксию можно определить как несоответствие энергопотребности клетки энергопродукции в системе митохондриального окислительного фосфорилирования. Для улучшения энергетического статуса клетки могут быть использованы фармакологические препараты – антигипосанты, представленные основными пятью группами (ингибиторы окисления жирных кислот, сукцинатсодержащие и сукцинатобразующие средства, естественные компоненты дыхательной цепи, искусственные редокс-системы, макроэргические соединения). В статье приведены сведения о механизмах действия, основных эффектах и результатах клинических исследований препаратов, для которых антигипоксическое действие является главным или клинически значимым. Обращено внимание на сукцинатсодержащие препараты, сочетающие свойства сбалансированного полиионного раствора и антигипоксанта (реамберин, цитофлавин, ремаксол), эффективно реализующие свое лечебное действие при самой разнообразной патологии (ишемический инсульт, токсическая, гипоксическая и дисциркуляторная энцефалопатия, инфекционные заболевания, постгипоксические повреждения ЦНС у новорожденных, различные интоксикации и др.).

Гипоксия представляет собой универсальный патологический процесс, сопровождающий и определяющий развитие самой разнообразной патологии. В наиболее общем виде гипоксию можно определить как несоответствие энергопотребности клетки энергопродукции в системе митохондриального окислительного фосфорилирования. Причины нарушения продукции энергии в гипоксической клетке неоднозначны: расстройства внешнего дыхания, кровообращения в легких, кислородтранспортной функции крови, нарушения системного, регионарного кровообращения и микроциркуляции, эндотоксемия. Вместе с тем в основе характерных для всех форм гипоксии нарушений лежит недостаточность ведущей клеточной энергопродуцирующей системы – митохондриального окислительного фосфорилирования. Непосредственной же причиной этой недостаточности при подаляющем большинстве патологических состояний является снижение поступления кислорода в митохондрии. В результате развивается угнетение митохондриального окисления. В первую очередь подавляется активность NAD-зависимых оксидаз (дегидрогеназ) цикла Кребса при начальном сохранении активности FAD-зависимой сукцинат-оксидазы, ингибирующейся при более выраженной гипоксии.
Нарушение митохондриального окисления приводит к угнетению сопряженного с ним фосфорилирования и, следовательно, вызывает прогрессирующий дефицит АТФ – универсального источника энергии в клетке. Дефицит энергии составляет суть любой формы гипоксии и обусловливает качественно однотипные метаболические и структурные сдвиги в различных органах и тканях. Уменьшение концентрации АТФ в клетке приводит к ослаблению ее ингибирующего влияния на один из ключевых ферметнов гликолиза – фосфофруктокиназу. Активирующийся при гипоксии гликолиз частично компенсирует недостаток АТФ, однако быстро вызывает накопление лактата и развитие ацидоза с результирующим аутоингибированием гликолиза.
Гипоксия приводит к комплексной модификации функций биологических мембран, затрагивающей как липидный бислой, так и мембранные ферменты. Повреждаются или модифицируются главные функции мембран: барьерная, рецепторная, каталитическая. Основными причинами этого явления служат энергодефицит и активация на его фоне фосфолиполиза и перекисного окисления липидов (ПОЛ). Распад фосфолипидов и ингибирование их синтеза ведут к повышению концентрации ненасыщенных жирных кислот, усилению их перекисного окисления. Последнее стимулируется в результате подавления активности антиоксидантных систем из-за распада и торможения синтеза их белковых компонентов, и в первую очередь, супероксиддисмутазы (СОД), каталазы (КТ), глутатионпероксидазы (ГП), глутатионредуктазы (ГР) и др.
Энергодефицит при гипоксии способствует накоплению Са 2+ в цитоплазме клетки, поскольку блокируются энергозависимые насосы, выкачивающие ионы Са 2+ из клетки или закачивающие его в цистерны эндоплазматического ретикулума, а накопление Са 2+ активирует Са 2+ -зависимые фосфолипазы. Один из защитных механизмов, препятствующий накоплению Са 2+ в цитоплазме, заключается в захвате Са 2+ митохондриями. При этом повышается метаболическая активность митохондрий, направленная на поддержание постоянства внутримитохондриального заряда и перекачку протонов, что сопровождается увеличением расхода АТФ. Замыкается порочный круг: недостаток кислорода нарушает энергетический обмен и стимулирует свободнорадикальное окисление, а активация свободнорадикальных процессов, повреждая мембраны митохондрий и лизосом, усугубляет энергодефицит, что, в итоге, может вызвать необратимые повреждения и гибель клетки.
В отсутствии гипоксии некоторые клетки (например, кардиомиоциты) получают АТФ за счет расщепления ацетил-КоА в цикле Кребса, и основными источниками энергии выступают глюкоза и свободные жирные кислоты (СЖК). При адекватном кровоснабжении 60-90% ацетил-КоА образуется за счет окисления свободных жирных кислот, а остальные 10-40% - за счет декарбоксилирования пировиноградной кислоты (ПВК). Примерно половина ПВК внутри клетки образуется за счет гликолиза, а вторая половина – из лактата, поступающего в клетку из крови. Катаболизм СЖК по сравнению с гликолизом требует большего количества кислорода для синтеза эквивалентного числа АТФ. При достаточном поступлении кислорода в клетку глюкозная и жирнокислотная системы энергообеспечения находятся в состоянии динамического равновесия. В условиях гипоксии количество поступающего кислорода недостаточно для окисления жирных кислот. В результате в митохондриях происходит накопление недоокисленных активированных форм жирных кислот (ацилкарнитин, ацил-КоА), которые способны блокировать адениннуклеотидтранслоказу, что сопровождается подавлением транспорта произведенного в митохондриях АТФ в цитозоль и повреждать мембаны клеток, оказываю детергентное действие.
Для улучшения энергетического статуса клетки могут быть использованы несколько подходов:

• повышение эффективности использования митохондриями дефицит­ного кислорода вследствие предупреждения разобщения окисления и фосфорилирования, стабилизации мембран митохондрий
• ослабление ингибирования реакций цикла Кребса, особенно поддержа­ние активности сукцинатоксидазного звена
• возмещение утраченых компонентов дыхательной цепи
• формирование искусственных редокс-систем, шунтирующих перегру­женную электронами дыхательную цепь
• экономизация использования кислорода и снижение кислородного запроса тканей, либо ингибирование путей его потребления, не являю­щихся необходимыми для экстренного поддержания жизне­дея­тель­ности в критических состояниях (нефосфорилирующее фермента­тивное окисление – терморегуляторное, микросомальное и др., неферментативное окисление липидов)
• увеличение образования АТФ в ходе гликолиза без увеличения продукции лактата
• снижение расходования АТФ на процессы, не определяющие экстрен­ное поддержание жизнедеятельности в критических ситуациях (различные синтетические востановительные реакции, функциони­рование энергозависимых транспортных систем и т.д.)
• введение извне высокоэнергетических соединений

В настоящее время одним из путей реализации этих подходов является применение препаратов – антигипоксантов.

Классификация антигипоксантов
(Оковитый С.В., Смирнов А.В., 2005)

Пионером в разработке антигипоксантов в нашей стране была кафедра фармакологии Военно-медицинской академии. Еще в 60-х годах на ней под руководством профессора В.М. Виноградова были созданы первые антигипоксанты с поливалентным действием: гутимин, а затем амтизол, активно изучавшиеся впоследствие под руководством профессоров Л.В. Пастушенкова, А.Е. Александровой, А.В. Смирнова. Эти препараты показали высокую эффективность, но, к сожалению, в настоящее время они не производятся и не применяются в медицинской практике.

1. Ингибиторы окисления жирных кислот

Средствами, близкими по фармакологическим эффектам (но не по строению) к гутимину и амтизолу, являются препараты – ингибиторы окисления жирных кислот, использующиеся в настоящее время преимущественно в комплексной терапии ишемической болезни сердца. Среди них выделяют пря­мые ингибиторы карнитин-пальмитоилтрансферазы-I (пергекселин, этомоксир), парциальные ингибиторы окисления жирных кислот (ранолазин, триметазидин, мельдоний), и непрямые ингибиторы окисления жирных кислот (карнитин).
Пергекселин и этомоксир способны угнетать активность карнитин-пальмитоилтрансферазы-I, нарушая таким образом перенос длинноцепочечных ацильных групп на карнитин, что приводит к блокаде образования ацил­карни­тина. Вследствие этого падает внутримитохондриальный уровень ацил-КоА и уменьшается NADЧН 2 /NAD соотношение, что сопровождается повышением активности пируватдегидрогеназы и фосфофруктокиназы, а следовательно стимуляцией окисления глюкозы, что яввляется более энергетически выгодным по сравнению с окислением жирных кислот.
Пергекселин назначается перорально в дозах 200-400 мг в сут длитель­ностью до 3-х месяцев. Препарат может комбинироваться с антиангинальными пре­паратами, однако, его клиническое применение ограничивается неблаго­прият­ными эффектами – развитием нейропатии и гепатотоксичностью. Этомоксир используют в дозе 80 мг в сут длительностью до 3-х мес, однако, вопрос о безопасности препарата окончательно не решен, учитывая тот факт, что он является необратимым ингибитором карнитин-пальмитоил­трансферазы-I.
Триметазидин, ранолазин и мельдоний относят к парциальным ингиби­торам окисления жирных кислот. Триметазидин (Предуктал) блокирует 3-кетоацилтиолазу, один из ключевых ферментов окисления жирных кислот. В результате тормозится окисление в митохондриях всех жирных кислот - как длинноцепочечных (количество атомов углерода больше 8), так и короткоцепочечных (количество атомов углерода меньше 8), однако, никаким образом не изменяется накопление активированных жирных кислот в митохондриях. Под влиянием триметазидина увеличивается окисление пирувата и гликолитическая продукция АТФ, уменьшается концентрация АМФ и АДФ, тормозится накопление лактата и развитие ацидоза, подавляется свободно­радикальное окисление.
В настоящее время препарат применяется при ишемической болезни сердца, а также других заболеваниях, в основе которых лежит ишемия (напри­мер, при вестибулокохлеарной и хориоретинальной патологии). Получены свидетельства эффективности препарата при рефрактерной стенокардии. В комплексном лечении ИБС препарат назначается в виде лекарственной формы с замедленным высвобождением в разовой дозе 35 мг 2 раза в день, продолжительность курса может достигать 3 мес.
В европейском рандомизированном клиническом исследовании (РКИ) триметазидина (TEMS) у больных со стабильной стенокардией применение препарата способствовало уменьшению частоты и продолжительности эпизодов ишемии миокарда на 25%, что сопровождалось повышением толерантности больных к физической нагрузке. Назначение препарата в сочетании с І-адреноблокаторами (БАБ), нитратами и блокаторами кальциевых каналов (БКК) способствовует повышению эффективности антиангинальной терапии.
Раннее включение триметазидина в комплексную терапию острого периода инфаркта миокарда (ИМ) способствует ограничению размера некроза миокарда, предотвращает развитие ранней постинфарктной дилатации левого желудочка, увеличивает электрическую стабильность сердца, не влияя на параметры ЭКГ и вариабельность сердечного ритма. В то же время, в рамках крупного РКИ EMIР–FR, не подтвердилось ожидаемое положительное влияние короткого курса внутривенного введения препарата на долгосрочную, госпитальную смертность и частоту комбинированной конечной точки у больных с ИМ. Однако, триметазидин достоверно снижал частоту затяжных ангинозных приступов и рецидивов ИМ у больных, перенесших тромболизис.
У пациентов, перенесших ИМ, дополнительное включение триметазидина с модифицированным высвобождением в стандартную терапию позволяет достичь уменьшения числа приступов стенокардии, сокращения применения короткодействующих нитратов и повысить качество жизни (исследование ПРИМА).
В небольшом РКИ получены первые данные об эффективности триметазидина у больных с ХСН. Показано, что длительный прием препарата (20 мг 3 раза в сутки на протяжении примерно13 мес) улучшает функциональный класс и сократительную функцию левого желудочка у больных сердечной недостаточностью. В российском исследовании ПРЕАМБУЛА у больных с сочетанной патологией (ИБС+ХСН II-III ФК) триметазидин (35 мг 2 раза в сут) продемонстрировал способность несколько уменьшать ФК ХСН, улучшать клиническую симптоматику и переносимость физической нагрузки у таких больных. Однако, для окончательного определения места триметазидина для лечения больных с ХСН требуются дополнительные исследования.
Побочные эффекты при приеме препарата редки (дискомфорт в области желудка, тошнота, головная боль, головокружения, бессонница).
Ранолазин (Ранекса) также является ингибитором окисления жирных кислот, хотя, его биохимическая мишень пока не установлена. Он оказывает антиишемический эффект вследствие ограничения использования в качестве энергетического субстрата СЖК и повышения использования глюкозы. Это приводит к образованию большего количества АТФ на единицу потребленного кислорода.
Ранолазин обычно используется в комбинированной терапии больных ИБС вместе с антиангинальными препаратами. Так, в РКИ ERICA показана антиангинальная эффективность ранолазина у больных со стабильной стенокардией, имевших приступы, несмотря на прием максимально рекомендуемой дозы амлодипина. У женщин влияние ранолазина на тяжесть симптомов стенокардии и толерантность к нагрузке ниже, чем у мужчин.
Результаты РКИ MERLIN-TIMI 36, проводившегося для уточнения влияния ранолазина (внутривенно, затем перорально 1 г в сут) на частоту сердечно-сосудистых событий у больных с острым коронарным синдромом продемонстрировали, что ранолазин уменьшает выраженность клинических симптомов, однако не влияет на долгосрочный риск смерти и ИМ у пациентов с ИБС.
В этом же исследовании была обнаружена антиаритмическая активность ранолазина у больных ОКС без подъема сегмента ST в течение первой недели после их госпитализации (уменьшение числа эпизодов желудочковой и суправентрикулярной тахикардии). Предполагается, что этот эффект ранолазина связан с его способностью ингибировать позднюю фазу натриевого потока внутрь клетки во время реполяризации (поздний ток I Na), что вызывает снижение концентрации внутриклеточного Na + и перегрузки кардиомиоцитов Ca 2+ , предотвращая развитие как механической дисфункции миокарда, сопровождающей ишемию, так и к его электрической нестабильности.
Ранолазин обычно не вызывает выраженных побочных эффектов и не оказывает существенного влияния на ЧСС и АД, однако при применении относительно высоких доз и при комбинировании с БАБ или БКК каналов могут наблюдаются умеренно выраженные головные боли, головокружения, астенические явления. Кроме того, возможность увеличения препаратом интервала QT, накладывает определенные ограничения на его клиническое использование.
Мельдоний (Милдронат) обратимо ограничивает скорость биосинтеза карнитина из его предшественника – γ-бутиробетаина. Вследствие этого нарушается карнитин-опосредованный транспорт длинноцепочечных жирных кислот через мембраны митохондрий без воздействия на метаболизм короткоцепочечных жирных кислот. Это означает, что мельдоний практически не способен оказывать токсического действия на дыхание митохондрий, так как не может полностью блокировать окисления всех жирных кислот. Частичная блокада окисления жирных кислот включает альтернативную систему производства энергии - окисление глюкозы, которая значительно эффективнее (на 12%) использует кислород для синтеза АТФ. Кроме того, под влиянием мельдония повышается концентрация γ-бутиробетаина, способного индуцировать образование NO, что приводит к уменьшению общего периферического сопротивления сосудов (ОПСС).
Мельдоний, так и триметазидин, при стабильной стенокардии уменьшает частоту приступов стенокардии, повышает толерантность больных к физической нагрузке и снижает потребление короткодействующего нитроглицерина. Препарат малотоксичен, не вызывает существенных побочных эффектов, однако, при его использовании могут отмечаться кожный зуд, высыпания, тахикардия, диспепсические явления, психомоторное возбуждение, снижение АД.
Карнитин (витамин В т) является эндогенным соединением и образуется из лизина и метионина в печени и почках. Он играет важную роль в переносе длинноцепочечных жирных кислот через внутреннюю мембрану митохондрий, в то время как активация и проникновение низших жирных кислот происходит без картинитина. Кроме того, карнитин играет ключевую роль в образовании и регуляции уровня ацетил-КоА.
Физиологические концентрации карнитина обладают насыщающим действием на карнитин-пальмитоилтрансферазу I, а увеличение дозы препарата не повышает транспорт ацильных групп жирных кислот в митохондрии при участии данного фермента. Однако, это приводит к активации карнитин-ацилкарнитинтранслоказы (которая не насыщается физиологическими концентрациями карнитина) и падению внутримитохондриальной концентрации ацетил-КоА, который транспортируется в цитозоль (через образование ацетилкарнитина). В цитозоле избыток ацетил-КоА подвергается воздействию ацетил-КоА-карбоксилазы с образованием малонил-КоА, который обладает свойствами непрямого ингибитора карнитин-пальмитоилтрансферазы I. Уменьшение же интрамитохондриального ацетил-КоА коррелирует с повышением уровня пируватдегидрогеназы, которая обеспечивает окисление пирувата и ограничивает продукцию лактата. Таким образом, антигипоксическое действие карнитина связано с блокадой транспорта жирных кислот в митохондрии, является дозозависимым и проявляется при назначении высоких доз препарата, в то время как низкие дозы обладают лишь специфическим витаминным действием.
Одно из самых больших РКИ с применением карнитина – CEDIM. При проведении его было показано, что длительная терапия карнитином в достаточно высоких дозах (9 г. 1 раз в сут 5 дней с последующим переходом на пероральный прием 2 г 3 раза в сут 12 мес) у больных с ИМ ограничивает дилатацию левого желудочка. Кроме того положительный эффект от применения препарата получен при тяжелых черепно-мозговых травмах, гипоксии плода, отравлении угарным газом и т.д., однако большая вариабельность курсов применения и не всегда адекватная дозовая политика затрудняют интерпретацию результатов таких исследований.

2. Сукцинатсодержащие и сукцинатобразующие средства

2.1. Сукцинатсодержащие средства

Практическое использование в качестве антигипоксантов находят препараты, поддерживающие при гипоксии активность сукцинатоксидазного звена. Это FAD-зависимое звено цикла Кребса, позднее угнетающееся при гипоксии по сравнению с NAD-зависимыми оксидазами, может определенное время подерживать энергопродукцию в клетке при условии наличия в митохондриях субстрата окисления в данном звене – сукцината (янтарной кислоты). Сравнительный состав препаратов приведен в табл.1.
В последние годы установлено, что янтарная кислота реализует свои эффекты не только как интермедиант различных биохимических циклов, но и как лиганд орфанных рецепторов (SUCNR1, GPR91), расположенных на цитоплазматической мембране клеток и сопряженных с G-белками (G i /G o и G q). Эти рецепторы обнаружены во многих тканях, впервую очередь в почках (эпителий проксимальных канальцев, клетки юкстагломерулярного аппарата), а также в печени, селезенке, сосудах. Активация этих рецепторов сукцинатом, присутствующем в сосудистом русле, увеличивает реабсорбцию фосфата и глюкозы, стимулирует глюконеогенез, повышает артериальное давление (через непрямое увеличеие образования ренина). Некоторые эффекты янтарной кислоты представлены на рис.1.

Таблица 1. Сравнительный состав
сукцинатсодержащих препаратов

Компонент препарата	Реамберин (400 мл)	Ремаксол (400 мл)	Цитофлавин (10 мл)	Оксиметил­этилпиридина сукцинат (5 мл)
ПАРЕНТЕРАЛЬНЫЕ ФОРМЫ
Янтарная кислота
N-метилглюкамин
Никотинамид
Инозин
Рибофлавина мононуклеотид
Метионин
NaCl
KCl
MgCl
ПЕРОРАЛЬНЫЕ ФОРМЫ
Янтарная кислота
Оксиметилэтилпиридина сукцинат
Никотинамид
Инозин
Рибофлавина мононуклеотид

Рис.1. Некоторые эффекты экзогенно вводимой янтарной кислоты

Одним из препаратов, созданных на основе янтарной кислоты является реамберин – представляющий собой сбалансированный полиионный раствор с добавлением смешанной натрий N-метилглюкаминовой соли янтарной кислоты (до 15 г/л).
Инфузия реамберина сопровождается повышением рН и буферной ем­кости крови, а также ощелачиванием мочи. В дополнение к анти­гипо­ксантной активности, реамберин обладает дезинтоксикационным (при различных интоксикациях, в частности, алкоголем, противотуберкулезными препаратами) и антиоксидантным (за счет активации ферментативного звена антиоксидантной системы) действием. Прерат используется при разлитом перитоните с синдромом полиорганной недостаточности, тяжелой сочетанной травме, острых нарушениях мозгового кровообращения (по ишемическому и геморрагическому типу), операциях прямой реваскуляризации на сердце.
Применение реамберина у больных с многососудистым поражением коронарных артерий при аорто-маммарно-коронарном шунтировании с пласти­кой левого желудочка и/или протезированием клапанов и использованием экстракорпорального кровообращения в интраоперационом периоде позволяет снизить частоту различных осложнений в раннем послеоперационном периоде (в том числе реинфарктов, инсультов, энцефалопатии).
Использование реамберина на этапе выведения из анестезии приводит к укорочению периода пробуждения пациентов, сокращению времени восстанов­ления двигательной активности и адекватного дыхания, ускорению восстанов­ления функций головного мозга.
Показана эффективность реамберина (сокращение длительности и тяжес­ти основных клинических проявлений заболевания) при инфекционных заболе­ваниях (грипп и ОРВИ, осложненные пневмонией, острые кишечные инфек­ции), обусловленная его высоким детоксицирующим и непрямым антиокси­дантным действием.
Побочных эффектов у препарата немного, в основном это кратковре­менное чувство жара и покраснение верхней части тела. Противопоказан реам­бе­рин при состояниях после черепно-мозговых травм, сопровождающихся отеком мозга.
Комбинированным антигипоксическим действием обладает препарат цитофлавин (янтарная кислота, 1000 мг + никотинамид, 100 мг + рибофлавина мононуклеотид, 20 мг + инозин, 200 мг). Основное антигипоксическое действие янтарной кислоты в данной рецептуре дополняется рибофлавином, способным за счет своих коферментных свойств увеичивать активность сукцинат­дегидрогеназы и обладающим непрямым антиоксидантным действием (за счет восстановления окисленного глутатиона). Предполагается, что входящий в состав никотинамид активирует NAD-зависимые ферментые системы, однако этот эффект менее выражен, чем у NAD. За счет инозина достигается увеличение содержания общего пула пуриновых нуклеотидов, необходимых не только для ресинтеза макроэргов (АТФ и ГТФ), но и вторичных мессенджеров (цАМФ и цГМФ), а также нуклеиновых кислот. Определенную роль может играть способность инозина несколько подавлять активность ксантиноксидазы, уменьшая тем самым продукцию высокоактивных форм и соединений кислорода. Однако, по сравнению с другими компонентами препарата, эффекты инозина отсрочены во времени.
Основное применение цитофлавин нашел при гипоксических и ишеми­ческих повреждениях ЦНС (ишемический инсульт, токсическая, гипоксическая и дисциркуляторная энцефалопатия), а также в терапии различных патологи­ческих состояний, в том числе в комплексном лечении больных, находящихся в критическом состоянии. Так, применение препарата обеспечивает сниже­ние летальности у пациентов с острым нарушением мозгового кровообращения до 4,8-9,6%, против 11,7-17,1% у больных, не получавших препарат.
В достаточно крупном РКИ, включавшем 600 пациентов с хронической ишемией головного мозга, цитофлавин продемонстрировал способность умень­шать когнитивно-мнестические расстройства и неврологические нару­шения; восстанавливать качество сна и повышать качество жизни.
Клиническое применение цитофлавина для профилактики и лечения постгипоксических поражений ЦНС у недоношенных новорожденных, перенес­ших церебральную гипоксию/ишемию, позволяет снизить частоту и выражен­ность неврологических осложнений (тяжелые формы перивентри­кулярных и внутрижелудочковых кровоизлияний, перивентрикулярные лейко­маляции). Использование цитофлавина в остром периоде перинатального поражения ЦНС позволяет достичь более высоких индексов психического и моторного развития детей на первом году жизни. Показана эффективность препарата у детей при бактериальных гнойных менингитах и вирусных энцефалитах.
Побочные эфекты цитофлавина включают гипогликемию, гиперури­кемию, гипертензивные реакции, инфузионные реакции при быстром струйном введении (чувство жара, сухость во рту).
Ремаксол – оригинальный препарат, сочетающий свойства сбаланси­рован­ного полиионного раствора (в состав которого дополнительно введены метионин, рибоксин, никотинамид и янтарная кислота), антигипоксанта и гепато­торопного средства.
Антгипоксический эффект ремаксола сходен с таковым реамберина. Янтарная кислота оказывает антигипоксическое действие (поддержание актив­ности сукцинатоксидазного звена) и непрямое антиоксидантное (сохраниение пула восстановленного глутатиона), а никотинамид активирует NAD-зависимые ферментые системы. Благодаря этому происходит как активация синтетических процессов в гепатоцитах, так и поддержание их энергетического обеспечения. Кроме того, предполагается, что янтарная кислота может выступать как паракринный агент, выделяемый поврежденными гепатоцитами (например, при ишемии), оказывающий воздействие на перициты (клетки Ито) в печени через SUCNR1 рецепторы. Это обусловливает активацию перицитов, обеспечи­вающих синтез компонентов внеклеточного матрикса, участвующих в метаболизме и регенерации клеток печеночной паренхимы.
Метионин активно включается всинтез холина, лецитина и других фосфолипидов. Кроме того, под влиянием метионин аденозилтрансферазы из метионина и АТФ образуется в организме S-аденозилметионин (SAM).
Эффект инозина был рассмотрен выше, однако, стоит упомянуть о том, что он обладает и свойствами нестероидного анаболика, ускоряющего репара­тивную регенерацию гепатоцитов.
Наиболее заметное действие ремаксол оказывает на проявления токсемии, а также цитолиза и холестаза, что позволяет его использовать в качестве универсального гепатотропного препарата при различных поражениях печени как в лечебных, так и в лечебно-профилактических схемах. Эффективность препарата установлена при вирусных (ХВГС), лекарственных (противотуберку­лезными агентами) и токсических (этанолом) поражениях печени.
Подобно экзогенно вводимому SAM, ремаксол обладает мягким антидепрессивным и антиастеническим эффектом. Кроме того, при острых алкогольных интоксикациях препарат снижает частоту развития и длительность алкогольного делирия, сокращает сроки пребывания больных в ОРИТ и общую продолжительность лечения.
В качестве комбинированного сукцинатсодержащего препарата может рассматриваться оксиметилэтилпиридина сукцинат (мексидол, мексикор) - представляющий собой комплекс сукцината с антиоксидантом эмоксипином, обладающим относительно слабой антигипоксической активностью, но увели­чи­вающим транспорт сукцината через мембраны. Подобно эмоксипину, оксиметилэтилпиридина сукцинат (ОМЭПС) является ингибитором свободно­радикальных процессов, но оказывает более выраженное антигипоксическое действие. Основные фармакологические эффекты ОМЭПС можно суммировать следующим образом:

• активно реагирует с перекисными радикалами белков и липидов, уменьшает вязкость липидного слоя клеточных мембран
• оптимизирует энергосинтезирующие функции митохондрий в условиях гипоксии
• оказывает модулирующее действие на некоторые мембрансвязанные ферменты (фосфодиэстеразу, аденилатциклазу), ионые каналы, улучшает синаптическую передачу
• блокирует синтез некоторых простагландинов, тромбоксана и лейкотриенов
• улучшает реологические свойства крови, подавляет агрегацию тромбоцитов

Основные клинические испытания ОМЭПС были проведены по изучению его эффективности при расстройствах ишемического генеза: в остром периоде ИМ, ИБС, острых нарушениях мозгового кровообращения, дисциркуляторной энцефалопатии, вегетососудистой дистонии, атеросклеротических нарушениях функций мозга и других состояниях, сопровождающихся гипоксией тканей.
Максимальная суточная доза не должна превышать 800 мг, разовая – 250 мг. Обычно ОМЭПС хорошо переносится. У некоторых больных возможно появление тошноты и сухости во рту.
Продолжительность приема и выбор индивидуальной дозы зависят от тяжести состояния больного и эффективности терапии ОМЭПС. Для вынесения окончательного суждения об эффективности и безопасности препарата необходимо проведение крупных РКИ.

2.2. Сукцинатобразующие средства

Со способностью превращаться в сукцинат в цикле Робертса (g-аминобутиратном шунте) связано и противогипоксическое действие оксибутирата натрия , хотя оно и не очень выражено. Трансаминирование g-аминомасляной кислоты (ГАМК) с ±-кетоглутаровой кислотой является основным путем метаболической деградации ГАМК. Образующийся по ходу нейрохимической реакции полуальдегид янтарной кислоты с помощью cукцинатсемиальдегиддегидрогеназы при участии NAD окисляется в янтарную кислоту, которая включается в цикл трикарбоновых кислот. Этот процесс протекает преимущественно в нервной ткани, однако, в условиях гипоксии он может реализовываться и в других тканях.
Такое дополнительное действие весьма полезно при использовании оксибутирата натрия (ОН) в качестве общего анестетика. В условиях тяжелой циркуляторной гипоксии оксибутират (в высоких дозах) в очень короткие сроки успевает запустить не только клеточные адаптационные механизмы, но и подкрепить их перестройкой энергетического обмена в жизненно важных органах. Поэтому не стоит ожидать сколько-нибудь заметного эффекта от введения малых доз анестетика.
Благоприятное действие ОН при гипоксии обусловлено тем, что он активирует энергетически более выгодный пентозный путь обмена глюкозы с ориентацией его на путь прямого окисления и образования пентоз, входящих в состав АТФ. Помимо этого, активация пентозного пути окисления глюкозы создает повышенный уровень NADPЧН, как необходимого кофактора синтеза гормонов, что особенно важно для функционирования надпочечников. Изменение гормонального фона при введении препарата сопровождается повышением в крови содержания глюкозы, которая дает максимальный выход АТФ на единицу использованного кислорода и способна поддерживать продукцию энергии в условиях недостатка кислорода.
Мононаркоз ОН представляет собой минимально токсичный вид общей анестезии и поэтому имеет наибольшую ценность у больных в состоянии гипоксии различной этиологии (тяжелая острая легочная недостаточность, кровопотеря, гипоксические и токсические повреждения миокарда). Он также показан у пациентов с различными вариантами эндогенной интоксикации, сопровождающимися оксидативным стрессом (септические процессы, разлитой перитонит, печеночная и почечная недостаточность).
Побочные эффекты при применении препаратов редки, в основном при внутривенном введении (двигательное возбуждение, судорожные подергивания конечностей, рвота). Эти неблагоприятные явления при применении окси­бутирата могут быть предупреждены во время премедикации метоклопрамидом или купированы прометазином (дипразином).
С обменом сукцината частично связан также противогипоксический эффект полиоксифумарина , представляющего собой коллоидный раствор для внутривенного введения (полиэтиленгликоль с добавлением NaCl, MgCl, KI, а также фумарата натрия). Полиоксифумарин содержит один из компонентов цикла Кребса – фумарат, хорошо проникающий через мембраны и легко утилизируемый в митохондриях. При наиболее жесткой гипоксии происходит обращение терминальных реакций цикла Кребса, то есть они начинают протекать в обратном направлении, и фумарат превращается в сукцинат с накоплением последнего. При этом обеспечивается сопряженная регенерация окисленного NAD из его восстановленной при гипоксии формы, и, следовательно, возможность энергопродукции в NAD-зависимом звене митохондриального окисления. При уменьшении глубины гипоксии направление терминальных реакций цикла Кребса меняется на обычное, при этом накопившийся сукцинат активно окисляется в качестве эффективного источника энергии. В этих условиях и фумарат преимущественно окисляется после превращения в малат.
Введение полиоксифумарина приводит не только к постинфузионной гемодилюции, в результате которой уменьшается вязкость крови и улучшаются ее реологические свойства, но и повышению диуреза и проявлению дезинтоксикационного действия. Входящий в состав фумарат натрия оказывает антигипоксическое действие.
Кроме того, полиоксифумарин используется в качестве компонента перфузионной среды для первичного заполнения контура аппарата искусственного кровообращения (11%-30% объема) при операциях коррекции пороков сердца. При этом включение препарата состав перфузата положительно влияет на стабильность гемодинамики в постперфузионном периоде, снижает потребность в инотропной поддержке.
Конфумин – 15% раствор фумарата натрия для инфузий, обладающий заметным антигипоксическим действием. Обладает определенным кардиотони­ческим и кардиопротекторным действием. Используется при различных гипо­кси­ческих состояниях (гипоксия при нормоволемии, шок, тяжелые интокси­кации), в том числе в тех случаях, когда противопоказано введение больших объемов жидкости и другие инфузионные препараты с антигипоксическим действием не могут быть использованы.

3. Естественные компоненты дыхательной цепи

Практическое применение нашли и антигипоксанты, представляющие собой естественные для организма компоненты дыхательной цепи митохондрий, участвующие в переносе электронов. К ним относится цитохром С (Цитомак) и убихинон (Убинон). Даные препараты, в сущности, выполняют функцию заместительной терапии, поскольку при гипоксии из-за структурных нарушений митохондрии теряют часть своих компонентов, включая переносчики электронов.
В экспериментальных исследованиях доказано, что экзогенный цитохром С при гипоксии проникает в клетку и митохондрии, встраивается в дыха­тель­ную цепь и способствует нормализации энергопродуцирующего окислительного фосфорилирования.
Цитохром С может быть полезным средством комбинированной терапии критических состояний. Показана высокая эффективность препарата при отравлении снотворными средствами, окисью углерода, токсических, инфек­ционных и ишемических повреждениях миокарда, пневмониях, нарушениях мозгового и периферического кровообращения. Применяют также при асфиксии новорожденных и инфекционном гепатите. Обычная доза препарата составляет 10-15 мг внутривенно, внутримышечно или внутрь (1-2 раза в день).
Комбинированным препаратом, содержащим цитохром С является энергостим . В его состав помимо цитохрома С (10 мг) входят никотинамид­динуклеотид (0,5 мг) и инозин (80 мг). Данная комбинация обладает аддитив­ным эффектом, где эффекты NAD и инозина дополняют антигипоксическое действие цитохрома С. При этом экзогенно вводимый NAD несколько уменьшает дефицит цитозольного NAD и восстанавливает активность NAD–зависимых дегидрогеназ, участвующих в синтезе АТФ, способствует интенси­фикации работы дыхательной цепи. За счет инозина достигается увеличение содержания общего пула пуриновых нуклеотидов. Препарат предлагается применять при ИМ, а также при состояниях, сопровождающихся развитием гипоксии, однако доказательная база на настоящий момент достаточно слабая.
Убихинон (кофермент Q 10) - кофермент, широко распространенный в клетках организма, представляющий собой производное бензохинона. Основная часть внутриклеточного убихинона сконцентрирована в митохондриях в окисленной (СоQ), восстановленной (СоН 2 , QH 2) и полувосстановленной формах (семихинон, СоН, QH). В небольшом количестве он присутствует в ядрах, эндоплазматическом ретикулуме, лизосомах, аппарате Гольджи. Как и токоферол, убихинон в наибольших количествах содержится в органах с высокой интенсивностью метаболизма – сердце, печени, почках.
Он является переносчиком электронов и протонов от внутренней к наружной стороне мембраны митохондрий, компонентом дыхательной цепи, а также способен выполнять роль антиоксиданта.
Убихинон (Убинон) в основном может быть использован в комплексной терапии больных ишемической болезнью сердца, при ИМ, а также у пациентов с хронической сердечной недостаточностью (ХСН).
При использовании препарата у больных с ИБС улучшается клиническое течение заболевания (преимущественно у больных I-II функционального класса), снижается частота приступов; увеличивается толерантность к физической нагрузке; повышается в крови содержание простациклина и снижается тромбоксана. Однако, необходимо учитывать, что сам препарат не приводит к увеличению коронарного кровотока и не способствует уменьшению кислородного запроса миокарда (хотя и может давать небольшой брадикардитический эффект). Вследствие этого антиангинальный эффект препарата проявляется через некоторое, иногда довольно значительное время (до 3-х мес).
В комплексной терапии больных с ИБС убихинон может сочетаться с БАБ и ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента. При этом снижается риск развития левожелудочковой сердечной недостаточности, нарушений сердечного ритма. Препарат малоэффективен у больных с резким снижением толерантности к физической нагрузке, а также при наличии высокой степени склеротического стенозирования коронарных артерий.
При ХСН использование убихинона в сочетании с дозированной физической нагрузкой (особенно в высоких дозах, до 300 мг в сут) позволяет увеличить мощность сокращений левого желудочка и улучшить эндотелиальную функцию. Достоверное положительное влияние препарат оказывает на функциональный класс больных с ХСН и число госпитализаций.
Следует отметить, что эффективность убихинона при ХСН в значительной мере зависит от его плазменного уровеня, определяемого, в свою очередь, метаболическими потребностями различных тканей. Предполагается, что упомянутые выше положительные эффекты препарата проявляются только при превышении концентрации коэнзима Q 10 в плазме свыше 2,5 мкг/мл (нормальная концентрация примерно 0,6-1,0 мкг/мл). Этот уровень достигается при назначении высоких доз препарата: прием 300 мг в сут коэнзима Q 10 дает 4-х кратное повышение его уровня в крови от исходного, но не при использовании низких доз (до 100 мг в сут). Поэтому, хотя ряд исследований при ХСН выполнялся с назначением пациентам убихинона в дозах 90-120 мг в сут, по-видимому, наиболее оптимальным при данной патологии следует считать использование высокодозовой терапии.
Согласно результатам небольшого пилотного исследования лечение убихиноном редуцирует выраженность миопатических симптомов у пациентов, получающих статины, уменьшает мышечную боль (на 40%) и улучшает ежедневную активность (на 38%) в отличие от токоферола, оказавшегося неэффективным.
Препарат обычно хорошо переносится. Иногда возможны тошнота и расстройства стула, беспокойство и инсомнии, в этом случае прием препарата прекращают.
В качестве производного убихинона может рассматриваться идебенон , который по сравнению с коэнзимом Q 10 обладает меньшим размером (в 5 раз), меньшей гидрофобностью и большей антиоксидантной активностью. Препарат проникает через гемато-энцефалический барьер и в значительных количествах распределяется в ткани мозга. Механизм действия идебенона сходен с таковым убихинона. Наряду с антигипоксическим и антиоксидантным эффектами он оказывает мнемотропное и ноотропное действие, развивающееся после 20-25 дней лечения. Основные показания к применению идебенона – церебро­васкулярная недостаточность различного генеза, органические поражения ЦНС.
Наиболее частым побочным эффектом препарата (до 35%) является нарушение сна, обусловленное его активирующим действием, в связи с чем послений прием идебенона должен осуществляться не позднее 17 ч.

4. Искусственные редокс-системы

Создание антигипоксантов с электроноакцепторными свойствами, образующими искуственные редокс-системы, преследует цель в какой-то мере компенсировать развивающийся при гипоксии дефицит естественного акцептора электронов – кислорода. Такие препараты должны шунтировать звенья дыхательной цепи, перегруженные электронами в условиях гипоксии, «снимать» электроны с этих звеньев и тем самым в определенной степени восстанавливать функцию дыхательной цепи и сопряженного с ней фосфорилирования. Кроме того, искусственные акцепторы электронов могут обеспечивать окисление пиридиннуклеотидов (NADН) в цитозоле клетки, предупреждая в результате ингибирование гликолиза и избыточное накопление лактата.
Из средств, формирующих искусственные редокс-системы, в медицинскую практику внедрен полидигидроксифенилентиосульфонат натрия – олифен (гипоксен), представляющий собой синтетический полихинон. В межклеточной жидкости препарат, очевидно, диссоциирует на полихиноновый катион и тиоловый анион. Антигипоксический эффект препарата связан, в первую очередь, с наличием в его структуре полифенольного хинонового компонента, участвующего в шунтирования транспорта электронов в дыхательной цепи митохондрий (с I-го комплекса на III-й). В постгипоксическом периоде препарат приводит к быстрому окислению накопленных восстановленных эквивалентов (NADP H 2 , FADН). Способность легко образовывать семихинон обеспечивает ему заметное антиоксидантное действие, необходимое для нейтрализации продуктов ПОЛ.
Применение препарата разрешено при тяжелых травматических поражениях, шоке, кровопотере, обширных оперативных вмешательствах. У больных ишемической болезнью сердца он уменьшает ишемические проявления, нормализует гемодинамику, снижает свертываемость крови и общее потребление кислорода. Клинические исследования показали, что при включении олифена в комплекс терапевтических мероприятий понижается летальность больных с травматическим шоком, отмечается более быстрая стабилизация гемодинамических показателей в послеоперационном периоде.
У больных с сердечной недостаточностью на фоне олифена снижаются проявления тканевой гипоксии, но не происходит особого улучшения насосной функции сердца, что ограничивает применение препарата при острой сердечной недостаточности. Отсутствие положительного влияния на состояние нарушенной центральной и внутрисердечной гемодинамики при ИМ не позволяет сформировать однозначного мнения об эффективности препарата при данной патологии. Кроме того, олифен не дает непосредственного анти­анги­наль­ного эффекта и не устраняет нарушений ритма, возникающих при ИМ.
Олифен используется в комплексной терапии острого деструктивного панкреатита (ОДП). При данной патологии эффективность применения препа­рата тем выше, чем раньше начато лечение. При назначении олифена регио­нарно (внутриаортально) в раннюю фазу ОДП следует тщательно определять момент возникновения заболевания, так как по прошествии периода управляе­мости и наличии уже сформировавшегося панкреонекроза применение препарата противопоказано.
Остается открытым вопрос об эффективности олифена в остром периоде цереброваскулярных заболеваний (декомпенсация дисциркуляторной энцефало­патии, ишемический инсульт). Показано отсутствие влияния препарата на состояние магистрального мозгового и динамику системного кровотока.
Среди побочных эффектов олифена можно отметить нежелательные вегетативные сдвиги, включая длительное повышение АД или коллапсы у части больных, аллергические реакции и флебиты; редко кратковременное чувство сонливости, сухость во рту; при ИМ может несколько пролонгироваться период синусовой тахикардии. При длительном курсовом применении олифена преобладают два основных побочных эффекта – острые флебиты (у 6% больных) и аллергические реакции в виде гиперемии ладоней и кожного зуда (у 4% больных), реже отмечаются кишечные расстройства (у 1% людей).

5. Макроэргические соединения

Антигипоксантом, созданным на основе естественного для организма макроэргического соединения – креатинфосфата , является препарат Неотон. В миокарде и в скелетной мышце креатинфосфат выполняет роль резерва химической энергии и используется для ресинтеза АТФ, гидролиз которой обеспечивает образование энергии, необходимой в процессе сокращения актомиозина. Действие как эндогенного, так и экзогенно вводимого креатинфосфата состоит в непосредственном фосфорилировании АДФ и увеличении тем самым количества АТФ в клетке. Кроме того, под влиянием препарата стабилизируется сарколеммальная мембрана ишемизированных кардиомиоцитов, снижается агрегация тромбоцитов и увеличивается пластичность мембран эритроцитов. Наиболее изучено нормализующее влияние неотона на метаболизм и функции миокарда, так как при повреждении миокарда существует тесная связь между содержанием в клетке высокоэнергетических фосфорилирующих соединений, выживаемостью клетки и способностью к восстановлению функции сокращения.
Основными показаниями к применению креатинфосфата являются ИМ (острый период), интраоперационная ишемия миокарда или конечностей, ХСН. При этом следует отметить, что однократная инфузия препарата не влияет на клинический статус и состояние сократительной функции левого желудочка.
Показана эффективность препарата у больных с острым нарушением мозгового кровообращения. Кроме того, препарат может быть использован и в спортивной медицине для предотвращения неблагоприятных последствий физического перенапряжения. Включение неотона в состав комплексной терапии ХСН позволяет, как правило, уменьшить дозу сердечных гликозидов и диуретиков. Дозы внутривенно капельно вводимого препарата различаются в зависимости от вида патологии.
Для вынесения окончательного суждения об эффективности и безопасности препарата необходимо проведение крупных РКИ. Также требует дополнительного изучения экономическая целесообразность применения креатинфосфата, учитывая его высокую стоимость.
Побочные эффекты редки, иногда возможно кратковременное снижение артериального давления при быстрой внутривенной инъекции в дозе свыше 1 г.
Иногда в качестве макроэргического антигипоксанта рассматривают АТФ (кислота аденозинтрифосфорная). Результаты применения АТФ в качестве антигипоксанта оказались противоречивы а клинические перспективы сомнительны, что объясняется чрезвычайно плохим проникновением экзогенной АТФ через неповрежденные мембраны и ее быстрым дефосфорилированием в крови.
В то же время, определенный терапевтический эффект, не связанный с прямым антигипоксическим действием препарат все же оказывает, что обусловлено как его нейромедиаторными свойствами (модулирующее влияние на адрено-, холино-, пуриновые рецепторы), так и влиянием на обмен веществ и клеточные мембраны продуктов деградации АТФ – АМФ, цАМФ, аденозина, инозина. Последний обладает вазодилятаторным, антиаритмическим, антиангинальным и антиагрегационным эффектом и реализует свои эффекты через Р 1 -Р 2 -пуринергические (аденозиновые) рецепторы в различных тканях. Основное показание к применению АТФ в настоящее время - купирование пароксизмов наджелудочковых тахикардий.
Завершая характеристику антигипоксантов, необходимо еще раз подчеркнуть, что применение данных препаратов имеет самые широкие перспективы, поскольку антигипоксанты нормализуют саму основу жизнедеятельности клетки – ее энергетику, определяющую все остальные функции. Поэтому использование антигипоксических средств в критических состояниях может предотвращать развитие необратимых изменений в органах и вносить решающий вклад в спасение больного.
Практическое использование препаратов данного класса должно основываться на раскрытии их механизмов антигипоксического действия, учете фармакокинетических особенностей, результатах крупных рандомизированных клинических исследований и экономической целесообразности.

Литература

1. Афанасьев В.В. Цитофлавин в интенсивной терапии: пособие для врачей. СПб, 2006.
2. Биологические и клинические аспекты применения коэнзима Q 10 в кардиологнической практике. М., 2009.
3. Гипоксен. Применение в клинической практике (основные эффекты, механизм действия, применение). М., 2009.
4. Гуревич К.Г. Применение триметазидина в современной клинической практике. Фарматека. 2006; 5: 62-65.
5. Калвиньш И.Я. Милдронат. Механизм действия и перспективы его применения. Рига, 2002.
6. Костюченко А.Л., Семиголовский Н.Ю. Современные реальности клинического применения антигипоксантов. ФАРМиндекс: ПРАКТИК. 2002; 3: 102-122.
7. Кондрашова М.Н. Гормоноподобное действие янтарной кислоты. Вопр. Биол. Мед. и Фарм. химии. 2002; 1: 7-12.
8. Лукьянова Л.Д. Молекулярные механизмы гипоксии и современные подходы фармакологической коррекции гипоксических нарушений // Фармакотерапия гипоксии и ее последствий при критических состояниях / Материалы Всероссийской научной конференции. СПб, 2004.
9. Одинак М.М., Скворцова В.И., Вознюк И.А. и др. Оценка эффективности цитофлавина при остром ишемическом инсульте (результаты многоцентрового открытого рандомизированного контрольно-сравнительного исследования). Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2010; 12: 29-37.
10. Оковитый С.В., Смирнов А.В., Шуленин С.Н. Клиническая фармакология антигипоксантов и антиоксидантов. СПб, 2005.
11. Перепеч Н.Б. Неотон (механизмы действия и клиническое применение) / 2 издание. СПб, 2001.
12. Проблемы гипоксии: молекулярные, физиологические и медицинские аспекты / Под ред. Л.Д.Лукьяновой, И.Б.Ушакова. М.-Воронеж, 2004.
13. Реамберин: реальность и перспективы / Сборник научных статей. СПб, 2002.
14. Рогаткин С.О., Володин Н.Н., Дегтярева М.Г. и др. Современные подходы к церебропротектороной терапии недоношенных новорожденных в условиях отделения реанимации и интенсивной терапии. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2011; 1: 37-33.
15. Смирнов А.В., Аксенов И.В., Зайцева К.К. Коррекция гипоксических и ишемических состояний с помощью антигипоксантов. Воен. Мед. Журн. 1992; 10: 36-40.
16. Смирнов А.В., Криворучко Б.И. Антигипоксанты в неотложной медицине. Анестезиол. и реаниматол. 1998; 2: 50-55.
17. Суслина З.А., Романцов М.Г., Коваленко А.Л. и др. Терапевтическая эффективность инфузионного раствора цитофлавина в клинической практике. Клиническая медицина. 2010; 4: 61-68.
18. Тихомирова О.В., Романцов М.Г., Михайлова Е.В., Говорова Л.В. Патогенетически обоснованная направленность коррекции нарушений анти­окси­дантной системы у детей с острыми кишечными инфекциями. Эксперим. и клин. фармакол. 2010; 9: 28-34.
19. Chaitman B.R. Efficacy and safety of a metabolic modulator drug in chronic stable angina: review of evidence from clinical trials. J. Cardiovasc. Pharmacol. Ther. 2004; 9: S47-S64.
20. Colonna P., Illiceto S. Myocardial infarction and left ventricular remodeling: results of the CEDIM trial. Am. Heart J. 2000; 139: S.124-S130.
21. He W., Miao F. J.-P., Lin D. C.-H. et al. Citric acid cycle intermediates as ligands for orphan G-protein-coupled receptors. Nature. 2004; 429:188-193.
22. Hermann H.P. Energetic stimulation of the heart. Cardiovasc Drugs Ther. 2001; 15: 405-411.
23. Lopaschuk G.D. Optimizing cardiac energy metabolism: how can fatty acid and carbohydrate metabolism be manipulated? Coron. Artery Dis. 2001; 12: S8-S11.
24. Marzilli M. Cardioprotective effects of trimetazidine: a review. Curr. Med. Res. Opin. 2003; 19: 661-672.
25. Minko T., Wang Y., Pozharov V. Remediation of cellular hypoxic damage by pharmacological agents. Curr. Pharm. Des. 2005; 11: 3185-3199.
26. Morrow D.A., Scirica B.M., Karwatowska-Prokopczuk E. et al. Effects of ranolazine on recurrent cardiovascular events in patients with non–ST-elevation acute coronary syndromes. The MERLIN-TIMI 36 randomized trial. JAMA. 2007; 297: 1775-1783.
27. Myrmel T., Korvald C. New aspects of myocardial oxygen consumption. Invited review. Scand. Cardiovasc. J. 2000; 34: 233-241.
28. Sabbah H.H., Stanley W.C. Partial fatty acid oxidation inhibitors: a potentially new class of drugs for heart failure. Eur. J. Heart. Fail. 2002; 4: 3-6.
29. Schofield R.S., Hill J.A. Role of metabolically active drugs in the management of ischemic heart disease. Am. J. Cardiovasc. Drugs. 2001; 1: 23-35.
30. Stanley W.C. Partial fatty acid oxidation inhibitors for stable angina. Expert Opin. Investig. Drugs. 2002; 11: 615-629.
31. Stanley W.C., Chandler M.P. Energy metabolism in the normal and failing heart: potential for theraputic interventions? Cardiovasc. Res. 2002; 7: 115-130.
32. Stone P.H., Gratsiansky N.A., Blokhin A. et al. Antianginal efficacy of ranolazine when added to treatment with amlodipine. The ERICA (Efficacy of Ranolazine in Chronic Angina) Trial. J. Am. Coll. Cardiol. 2006; 48: 566–575.
33. Wolff A.A., Rotmensch H.H., Stanley W.C., Ferrari R. Metabolic approaches to the treatment of ischemic heart disease: the clinicans` perspective. Heart Failure Reviews. 2002; 7: 187-203.

) – препараты, способствующие улучшению утилизации организмом кислорода и снижению потребности в нем органов и тканей, суммарно повышающие устойчивость к гипоксии.

Важная роль в борьбе с гипоксией также принадлежит антиоксидантам (токоферола ацетат , пробукол , эмоксипин , этилметилгидроксипиридина сукцинат, аскорбиновая кислота).

Свободнорадикальные процессы нормализуются путем превращения свободных радикалов в стабильную молекулярную форму (не способную участвовать в цепи аутоокисления).

Антиоксиданты и гипоксанты – блокируют активацию свободнорадикальных процессов и перекисного окисления липидов клеточных мембран, имеющих место при развитии острого инфаркта миокарда, ишемического и геморрагического инсультов, острых нарушений регионального и общего кровообращения. Активация свободнорадикальных процессов и перекисного окисления сопровождает также такие заболевания, как: атеросклероз, сахарный диабет, хронические неспецифические поражения легких, снижение клеточного и гуморального иммунитета. В этих случаях антиоксиданты и гипоксанты также являются обязательными компонентами комплексной терапии.

Антиоксиданты либо непосредственно связывают свободные радикалы (прямые антиоксиданты), либо стимулируют антиоксидантную систему тканей (непрямые антиоксиданты).

Особенности антиоксидантного действия веществ определяются в первую очередь их химической природой.

Антиоксиданты прямого действия можно разделить на пять основных категорий: доноры протона; полиены; катализаторы, ловушки радикалов; комплексообразователи.
1. Доноры протона.


К ним относятся вещества с легкоподвижным атомом водорода.

Доноры протона – наиболее обширная группа антиоксидантов, нашедших медицинское применение.
1.1. Фенолы.


Фенольные антиоксиданты эффективно подавляют реакции ПОЛ, но практически не способны защищать белки от окислительного повреждения. Эффективность защиты нуклеиновых кислот от окислительной модификации также невысока.

Основные представители: токоферолы, ионол, пробукол, производные фенолов и нафтолов, флавоноиды, катехины, фенолкарбоновые кислоты, эстрогены, лазароиды.

2. Полиены.


Это вещества с несколькими ненасыщенными связями. Способны взаимодействовать с различными свободными радикалами, ковалентно присоединяя их по двойной связи. Обладают невысокой антиоксидантной активностью, но сочетание с антиоксидантами – донорами протона (при условии более высокой молярной концентрации последних) приводит к синергичному усилению антиоксидантного эффекта смеси.

Основные представители: ретиноиды (ретиналь, ретиноевая кислота, ретинол и его эфиры) и каротиноиды (каротины, ликопин, спириллоксантин, астацин, астаксантин).
3. Катализаторы.

Эти антиоксиданты эффективны в низких концентрациях.

Могут использоваться в небольших дозах, их эффект в организме сохраняется дольше, а вероятность проявления побочного действия у них низкая.

4. Ловушки радикалов.


К этой группе антиоксидантов относятся вещества, образующие при взаимодействии со свободными радикалами аддукты радикальной природы с ограниченной реакционной способностью.

Типичными представителями ловушек радикалов являются нитроны, в частности, фенил-трет-бутилнитрон, эффективно связывающие супероксидные и гидроксильные радикалы.
5. Комплексообразователи (хелаторы).


Типичными представителями являются: этилендиаминотетрауксусная кислота (ЭДТА), десфероксамин и карнозин.

Наиболее широко используются в медицине следующие группы антиоксидантов: доноры протонов (токоферола ацетат , пробукол , аскорбиновая кислота) и полиены (ретинол, каротиноиды).

Кроме того в качестве антигипоксантов и антиоксидантов применяются: бутилгидрокситолуол (Дибулин), дигидрокверцетин (Диквертин), димефосфон , милдронат (Милдроксин), натрия дезоксирибонуклеат (Деринат), натрия оксибат (Натрия оксибутират), полидигидроксифенилентиосульфонат натрия (Гипоксен), тирилазад (Фридокс), триметазидин (Предуктал , Римекор), цитохром С , эмоксипин , этилметилгидроксипиридина сукцинат (Мексидол), этилтиобензимидазола гидробромид (Бемитил), Актовегин , калия оротат , липоевая кислота (Берлитион , Тиогамма), левокарнитин (Элькар), инозин (Рибоксин), магния оротат (Магнерот), Солкосерил , глюкопиранозидметилбутенилтригидроксифлаванол (Флакозид).

Особенно широкое применение получил токоферола ацетат . В основном, токоферола ацетат применяется при мышечных дистрофиях, дерматомиозитах, амиотрофическом боковом склерозе, нарушениях менструального цикла у женщин и функции половых желез у мужчин; угрозе прерывания беременности.

Имеются данные об эффективности токоферола ацетата при некоторых дерматозах, псориазе, спазмах периферических сосудов. В педиатрической практике токоферола ацетат эффективен при склеродермии, гипотрофии и других заболеваниях. В связи с антиаксидантными свойствами токоферола ацетат нашел применение в комплексной терапии сердечно-сосудистых заболеваний, глазных болезней, для уменьшения побочных реакций при лечении химиотерапевтическими препаратами.

Показаниями для применения других препаратов из этой группы (например, эмоксипина) могут быть: внутриглазные кровоизлияния, диабетическая ретинопатия, центральные хориоретинальные дистрофии, тромбоз центральной вены сетчатки и ее ветвей, посттравматические кровоизлияния, осложненная миопия, защита сетчатой оболочки глаза при воздействии света высокой интенсивности (лазерные и солнечные ожоги, лазерокоагуляция), глаукома (в послеоперационном периоде).

Бутилгидрокситолуол (Дибулин) в качестве мази назначается пациентам с поверхностными ожогами различного генеза, обморожениями I–II степени, язвами (длительно незаживающими, трофическими, лучевыми); ранами.

Кроме того, многие препараты из этой группы применяются в комплексной терапии ряда заболеваний ЖКТ, сердечно-сосудистой системы, ЦНС.

При различных заболеваниях сердца и сосудов врачи назначают лекарства с антигипоксическим действием. Что это такое? Подобные средства помогают уменьшить кислородное голодание и способствуют улучшению газообмена в тканях. Как влияют на организм такие препараты? И в каких случаях их необходимо принимать? Эти вопросы мы рассмотрим в статье.

Опасность дефицита кислорода

Гипоксией врачи называют недостаток кислорода в организме. Это состояние очень редко развивается как самостоятельная патология. Однако оно сопровождает многие заболевания. Вследствие дефицита кислорода ухудшается питание тканей, и процесс выздоровления затягивается.

Гипоксия приводит к следующим негативным последствиям для организма:

1. Ухудшается кровоснабжение головного мозга, что вызывает различные неврологические нарушения.
2. Клетки выделяют недостаточно энергии, необходимой для жизнедеятельности организма. Человек испытывает сильную слабость и утомляемость.
3. В организме скапливаются свободные радикалы, повреждающие оболочки клеток.

Дефицит кислорода чаще всего развивается при болезнях сердца и сосудов, а также при интоксикациях и патологиях органов дыхания. В этих случаях врачи назначают антигипоксанты.

Принцип действия антигипоксантов

Что такое антигипоксическое действие входящие в данную группу, обладают следующим воздействием на организм:

1. Антигипоксанты улучшают энергетический обмен в клетках, пострадавших от гипоксии.
2. Препараты предотвращают снижение выработки аденозинтрифосфорной кислоты (АТФ) в клетках. Это вещество является источником энергии для различных биохимических реакций в организме.
3. Лекарства стимулируют обмен глюкозы и тем самым улучшают клеточное дыхание.
4. Антигипоксические средства укрепляют мембраны клеток.

Важно помнить, что гипоксия никогда не развивается у здорового человека. Это состояние является лишь одним из проявлений многих заболеваний. Лекарственные средства, улучшающие усвоение кислорода организмом, могут применяться только для симптоматической терапии. Антигипоксанты не воздействуют на саму причину дефицита кислорода. Эти препараты можно использовать только в составе комплексного лечения.

Антиоксиданты и антигипоксанты: отличия

Для устранения последствий дефицита кислорода применяют препараты антиоксидантного и антигипоксического действия. Что это такое? Антиоксиданты угнетают процесс образования свободных радикалов. Тем самым они борются с последствиями нехватки кислорода. Антигипоксанты улучшают энергетический обмен и питание тканей. Обе группы препаратов устраняют негативные последствия гипоксии, но различными способами.

Провести четкую грань между этими двумя видами лекарств довольно сложно. Многие антигипоксические препараты обладают дополнительным антиоксидантным действием. Они могут не только улучшать но и связывать вредные радикалы. Показания к применению антиоксидантов и антигипоксантов примерно одинаковы.

Виды препаратов

Чаще всего врачи назначают пациентам препараты прямого антигипоксического действия. Что это такое? Подобные средства улучшают метаболизм в поврежденных клетках, стимулируют обмен глюкозы и выводят продукты обмена молочной кислоты. Часто такие лекарства обладают дополнительным антиоксидантным действием. Они повышают работоспособность и активность человека. В эту группу препаратов входят:

• "Мельдоний".
• "Актовегин".
• "Цитофлавин".
• "Предуктал".
• "Цитохром С".
• ноотропные средства ("Винпоцетин", "Пирацетам", "Фезам").

Это далеко не полный список препаратов-антигипоксантов. Таких лекарств существует очень много. Мы привели лишь те средства, которые наиболее часто используются в медицинской практике.

В более редких случаях врачи назначают препараты непрямого антигипоксического действия. Что это такое? Лекарства этой группы уменьшают потребность тканей в кислороде за счет снижения интенсивности обменных процессов. В результате у человека повышается устойчивость к гипоксии, но при этом существенно падает работоспособность и активность. Такие препараты помогают организму перенести временную гипоксию без неблагоприятных последствий. В эту группу лекарств входят снотворные, транквилизаторы и другие медикаменты с седативным эффектом.

Показания

Основным показанием к применению антигипоксантов является ухудшение снабжения тканей организма кислородом. Эти препараты назначают при следующих патологиях:

• сердечной недостаточности;
• нарушениях церебрального кровообращения;
• шоковых и коматозных состояниях;
• болезнях, сопровождающихся расстройствами дыхания;
• анемиях различной этиологии;
• острых отравлениях;
• коллапсе;
• гипоксии плода у беременных.

"Мельдоний"

Активным компонентом этого лекарства является гамма-бутиробетаин. Это вещество имеет естественное происхождение, оно присутствует в клетках человеческого организма. Препарат обладает прямым антигипоксическим действием, он стимулирует поступление кислорода в ткани. Чаще всего "Мельдоний" назначают при сердечно-сосудистых патологиях:

• инфаркте миокарда;
• кардиомиопатии;
• стенокардии;
• инсульте.

Прием препарата показан при пониженной работоспособности, переутомлении, а также во время абстиненции при алкоголизме. Его нельзя употреблять людям с повышенным внутричерепным давлением и беременным женщинам.

Это лекарство запрещено принимать спортсменам перед соревнованиями, так препарат обладает выраженным стимулирующим действием и относится к допингам. Важно помнить, что при приеме высоких доз препарата, его активный компонент может определяться в организме в течение 6 месяцев.

Цена на "Мельдоний" в аптеках составляет от 120 до 270 рублей. Препарат можно также встретить в продаже под торговым названием "Милдронат" или "Милдрокард".

"Актовегин"

Это средство имеет натуральный состав. Его изготавливают из крови телят. Препарат обладает выраженными антигипоксическими свойствами. Он улучшает поглощение кислорода клетками. Также "Актовегин" защищает нейроны от повреждений, стимулирует микроциркуляцию крови в сосудах, положительно сказывается на когнитивных функциях.

Препарат чаще всего используют в неврологической практике при следующих патологиях:

• ишемическом инсульте;
• расстройствах мозгового кровообращения;
• старческой деменции;
• диабетической полиневропатии.

Это средство малотоксично и имеет небольшой перечень противопоказаний. Его нельзя применять только при аллергии на активный компонент. Беременным женщинам препарат можно принимать только по назначению врача и под тщательным медицинским контролем.

Это средство производят в раствора для уколов и мази. Цена лекарства составляет от 500 до 2000 рублей. Она зависит от дозировки и формы выпуска препарата.

"Цитофлавин"

Это комбинированный препарат, который содержит несколько активных компонентов:

1. Витамины В2 и РР. Эти вещества стимулируют выработку ферментов, участвующих в клеточном дыхании.
2. Янтарную кислоту. Это соединение содержится в клетках человеческого организма. Оно необходимо для тканевого газообмена и синтеза энергии.
3. Инозин. Этот ингредиент способствует выработке АТФ в клетках.

Препарат улучшает обмен веществ в головном мозге, стимулирует умственную деятельность и устраняет нарушения памяти. Его применяют при следующих патологиях:

• последствиях инсульта;
• ишемии головного мозга;
• атеросклерозе;
• энцефалопатиях различного генеза;
• астении.

Лекарство нельзя принимать во время беременности и лактации, а также при подагре и болезнях почек. Такие противопоказания указаны в инструкции по применению "Цитофлавина". Цена препарата в аптечных сетях - от 500 до 1000 рублей.

"Предуктал"

Активным веществом этого лекарства является триметазидин. Препарат воздействует прежде всего на сердечную мышцу. Он поддерживает метаболизм в клетках миокарда во время ишемии. "Предуктал" применяют в кардиологической практике для лечения следующих патологий:

• стенокардии;
• инфаркта миокарда.

Это лекарство не купирует боль при сердечном приступе. Оно лишь улучшает поступление кислорода в ткани. Поэтому данное средство не рассматривается. как препарат первой линии при ишемии миокарда. Его применяют только в составе комплексного лечения.

"Предуктал" может стать причиной появления нежелательных симптомов. Он может спровоцировать двигательные нарушения, такие как синдром "беспокойных ног", тремор, проявления паркинсонизма, расстройства координации движений. Поэтому препарат необходимо употреблять с осторожностью. Это лекарство категорически противопоказано пациентам с болезнью Паркинсона, почечной недостаточностью, а также беременным.

Цена лекарства в аптеках - 1400 - 2000 рублей. В продаже можно также встретить его аналог - "Триметазидин-МВ", который стоит гораздо дешевле (около 150 рублей).

"Цитохром С"

Препарат содержит белок, похожий по структуре на кровяной гемоглобин. Это вещество получают из сердечной мышцы свиней или крупного рогатого скота. "Цитохром С" ускоряет клеточный метаболизм и устраняет кислородное голодание тканей.

Лекарство выпускают в виде раствора для уколов. Оно имеет довольно широкий спектр действия. Его применяют не только при ишемии миокарда и головного мозга. "Цитохром С" уменьшает гипоксию при следующих заболеваниях:

• асфиксии у младенцев;
• отравлениях этанолом и психотропными средствами;
• пневмонии;
• бронхиальной астме;
• травмах;
• вирусном гепатите.

Препарат противопоказан при аллергии на сыворотки животного происхождения, а также при беременности и лактации. Цена лекарства в аптеках составляет около 1100 рублей.

Ноотропы

Эта группа препаратов улучшает кровоснабжение головного мозга и тем самым устраняет гипоксию. Ноотропы стимулируют работу центральной нервной системы, улучшают память и мыслительные способности. Их используют в составе комплексного лечения нарушений церебрального кровообращения, а также в качестве монотерапии при астении и переутомлении.

В список препаратов-антигипоксантов ноотропного действия входят:

1. "Винпоцетин" ("Кавинтон"). Это лекарство на основе экстракта барвинка. Оно избирательно стимулирует мозговое кровообращение. В результате кислород поступает именно в те ткани, которые особенно страдают от гипоксии. Препарат нельзя принимать при тяжелых формах инсульта, ишемии сердца, аритмии и при беременности.
2. "Пирацетам" ("Ноотропил"). Это средство улучшает метаболизм в клетках мозга. Оно положительно воздействует на память, работоспособность и мышление. "Пирацетам" предотвращает негативные последствия гипоксии. Препарат применяют в своей практике врачи разных специальностей: неврологи, психиатры, наркологи. Однако пациентам с атеросклерозом следует избегать приема такого лекарства, так как оно может ускорить развитие деменции. Также препарат противопоказан при неврозах, так как может усилить тревожность.
3. "Фезам". Комбинированное лекарство на основе пирацетама и циннаризина. Это один из самых сильных антигипоксантов среди ноотропов. Он одновременно стимулирует метаболизм в головном мозге и расширяет сосуды. Побочным действием препарата является повышенная сонливость. Такой эффект связан с седативным действием циннаризина.

Заключение

Препараты с антигипоксическим действием необходимы при лечении ишемических состояний. Они предотвращают опасные последствия кислородного голодания тканей. Однако такие средства ни в коем случае нельзя употреблять самостоятельно. Ведь каждый антигипоксант имеет целый ряд противопоказаний и нежелательных эффектов. Их можно принимать только по назначению врача, после того как гипоксия будет подтверждена диагностическими исследованиями.