Воспалительных процессах и болезнях иммунного. Воспаление и гиперчувствительность -иммунное воспаление

Воспаление - биологический и основной общепатологический процесс. Он имеет защитно-приспособительную функцию, направленную на ликвидацию повреждающего агента и восстановление повреждённой ткани. Несомненно, воспаление существует столь же долго, как и жизнь на Земле. Принято считать, что история учения о воспалении началась с Гиппократа (460-377 гг. до н.э.), хотя, несомненно, и ранее люди знали об этом процессе. Римский учёный А. Цельс (25 г. до н.э.-50 г. н.э.) выделил основные внешние симптомы воспаления: красноту (rubor ), опухоль (tumor ), жар (calor ) и боль (dolor ). Позже К. Гален прибавил ещё один признак - нарушение функции (functio laesa ). Однако механизмы развития этих симптомов и других, более тонких процессов, определяющих суть воспаления, не изучены окончательно до настоящего времени.

Сущность воспаления, его место в патологии интересовали учёных всех времён. Ещё голландский врач XVII в. Г. Бурхаве считал, что воспаление - прежде всего, нарушение кровообращения в виде повышения вязкости крови и её застоя. Почти 200 лет спустя австрийский патологоанатом К. Рокитанский выделил формы воспаления: катаральное, флегмонозное, гнойное, острое, хроническое. Р. Вирхов, первым применивший микроскоп для исследования патологических процессов, в своём знаменитом труде "Целлюлярная патология" (1858 г.) отнёс воспаление к "процессам смешанным, активно-пассивным". Здесь активный компонент означает, что экссудат уносит с собой из воспалённой ткани образующиеся в ней вредные вещества, т.е. играет роль процесса "отвлекающего, очистительного". К существующей классификации видов воспаления Р. Вирхов добавил паренхиматозное воспаление, протекающее внутри ткани без видимого экссудата и отделительное (экссудативное) воспаление в виде катарального и фибринозного. Через 20 лет Ю. Конхайм дал детальную микроскопическую характеристику воспаления, в основном, его сосудистого компонента, показал разнообразие причин воспаления, особенно роль бактерий в его развитии, связал течение воспаления с особенностями организма больного. Принципиальный шаг в учении о воспалении - фагоцитарная теория И.И. Мечникова, давшая основу учению о клеточном иммунитете. За это И.И. Мечников вместе с П. Эрлихом, разработавшим теорию гуморального иммунитета, в 1908 г. получили Нобелевскую премию. Таким образом, И.И. Мечников первым показал, что воспаление - важнейшая приспособительная реакция организма. В последующем эту мысль развил И.В. Давыдовский, рассматривая общебиологические процессы с точки зрения их целесообразности для человека как биологического вида и индивидуума. Позже стало понятно значение в воспалении реактивности и аллергических реакций. Была раскрыта сущность феномена Артюса, а К. Пирке в 1907 г. предложил использовать эту гиперергическую реакцию в качестве диагностического теста. Р. Ресле в 1914 г. показал, что в основе подобных реакций лежит экссудативное воспаление и назвал его гиперергическим. К середине ХХ в. произошло сближение понятий о воспалении и иммунитете. В настоящее время воспалительную и иммунную реакции всё чаще рассматривают в неразрывном единстве. Изучение их взаимодействия позволило А.И. Струкову сформулировать понятие об иммунном воспалении. Были детально изучены физиологические реакции, обеспечивающие воспаление и его регуляцию. Появление новых методов исследования позволило раскрыть тонкие механизмы воспалительного процесса, особенно на ультраструктурном и молекулярном уровнях. С помощью молекулярной биологии уточнена роль межклеточных отношений в развитии воспаления, что позволило расширить арсенал методов лечения.

В настоящее время большинство специалистов считает, что воспаление - возникшая в ходе эволюции сложная местная реакция организма на повреждение. Она проявляется характерными изменениями микроциркуляции и мезенхимы и на определённом этапе развития вызывает включение комплексных регулирующих систем. Значение воспаления для организма неоднозначно. Хотя защитно-приспособительный характер воспаления не вызывает сомнений, многие считают эту реакцию несовершенной, так как воспаление может привести к смерти больного. Воспаление как приспособительная реакция совершенно, прежде всего, по отношению к человеку как биологическому виду. В результате воспаления популяция приобретает новые свойства, помогающие приспособиться к условиям окружающей среды, например, сформировать врождённый и приобретённый иммунитет. Однако у конкретного человека воспалительная реакция нередко имеет черты болезни, так как его индивидуальные компенсаторные возможности по различным причинам (возраст, другие болезни, сниженная реактивность и т.п.) недостаточны. Именно эти индивидуальные особенности человека при конкретной болезни способствуют его смерти. Однако из-за особенностей отдельных пациентов сама воспалительная реакция не теряет своего совершенства. Кроме того, видовые реакции всегда преобладают над индивидуальными, так как для природы важно сохранение вида, а человек изначально смертен, поэтому его смерть не имеет существенного значения для биологического вида и природы в целом (И.В. Давыдовский). Из этого следует, что воспаление - совершенная защитно-приспособительная реакция, направленная на сохранение жизни человека.

Воспаление и иммунитет

Биологический смысл воспаления - отграничение и ликвидация очага повреждения и вызвавших его патогенных факторов, а также репарация повреждённых тканей. Тот же биологический смысл имеют реакции иммунитета, так как конечный результат и воспаления, и иммунитета направлен на избавление организма от патогенных раздражителей. Поэтому между воспалением и иммунитетом существует как прямая, так и обратная связь. И воспаление, и иммунитет направлены на очищение организма от чужеродного или изменённого "своего" фактора (некротизированные собственные клетки, иммунные комплексы, токсичные продукты азотистого обмена и т.п.) с последующим отторжением повреждающего фактора и ликвидацией последствий повреждения. Кроме того, при воспалении происходит высвобождение антигенных структур повреждающего агента или повреждённых тканей (зарождение иммунных реакций). В то же время, сами иммунные реакции реализуются через воспаление, а от выраженности иммунного ответа зависит судьба воспалительной реакции. Когда иммунные средства защиты от внешних или внутренних воздействий эффективны, воспаление может вообще не развиться. При возникновении реакций гиперчувствительности воспаление служит их морфологическим проявлением. Развивается иммунное воспаление, его причина и начало - реакция иммунной системы. Характер воспаления в значительной степени зависит от особенностей иммунитета или степени иммунного дефицита. Например, у животных, имеющих дефекты T-лимфоцитов (так называемые nude -мыши), практически нет ограничительной воспалительной реакции на воздействие гноеродных микроорганизмов, и животные погибают от сепсиса. Аналогичная реакция происходит у людей с врождённым иммунодефицитом (при синдромах ди Джорджи, Вискотта-Олдрича, Луи-Бар и др.).

Существует мнение (В.С. Пауков), что воспаление и иммунитет - единая система защиты организма, состоящая из немедленных неспецифических реакций воспаления и последующих специфических реакций иммунитета. Для выявления антигенов, попавших в организм, необходимо вначале фагоцитировать возбудителей, определить их антигенные детерминанты, передать информацию об антигенах иммунокомпетентным клеткам. Только после этого происходит стимуляция иммунной системы. Все эти процессы бывают при воспалении, далее следует изоляция возбудителей и их уничтожение с помощью воспалительных реакций. Эта неспецифическая защита позволяет организму сдерживать агрессию до развития первичного иммунного ответа (в среднем 10-14 сут). За это время происходит трансформация B-лимфоцитов в плазматические клетки, синтез плазмоцитами специфических иммуноглобулинов, образование и гиперплазия необходимого количества T-лимфоцитов и т.п. Лишь после этого реагируют механизмы специфической иммунной защиты, она реализуется также через воспаление. Итог - решение основной задачи и воспаления, и иммунитета - ликвидация патогенного фактора. Последующая репарация повреждённых тканей также происходит через воспаление, в его продуктивную стадию.

Взаимоотношения между специфическими реакциями иммунной системы и воспалением сложны. Так, при активации системы фагоцитирующих мононуклеаров (макрофагов) происходит формирование в более ранние сроки более мощной соединительнотканной капсулы вокруг очага воспаления. В то же время угнетение функций системы макрофагов способствует увеличению зоны некроза и нагноения, меньшей выраженности соединительнотканной ограничительной капсулы. Использование лекарственных препаратов, стимулирующих клеточный иммунитет, ведёт к более быстрому заживлению гнойных ран. Включение иммунной системы в воспалительный процесс означает не только её влияние на очаг воспаления. Уже через 6 ч после повреждения в организме возникают зоны, где ответ на раздражение в виде воспалительной реакции менее выражен. Это результат мощного иммуномодулирующего действия ряда эндогенных веществ: β 1 -глобулина крови, действующего в синергизме с γ-ИФ, белков, участвующих в гемопоэзе, эндогенных глюкокортикоидов. При воспалении возникают сложные взаимодействия иммунной и нейроэндокринной систем. Механизмы участия в воспалении эндокринной и нервной систем недостаточно изучены. Однако их участие в этом процессе подтверждают наличие на клеточных мембранах иммунокомпетентных клеток и лейкоцитов адренергических рецепторов, разнонаправленное действие на воспаление симпатической и парасимпатической нервной системы, регулирующее влияние гипоталамуса на иммунитет.

Воспаление также зависит от реактивности организма, неотделимой от иммунитета. Воспалительная реакция в различные периоды жизни человека имеет особенности. Так, с рождения до окончания пубертатного периода происходит формирование иммунной системы, ещё нет баланса регулирующих систем организма, прежде всего, иммунной, эндокринной, нервной, поэтому недостаточно выражены отграничение воспалительного очага и репарация повреждённой ткани. Это объясняет склонность к генерализации воспалительного и инфекционного процессов у детей. В пожилом возрасте возникает сходная воспалительная реакция из-за снижения иммунной защиты организма. На характер воспаления также влияет наследственность, особенно антигены главного комплекса гистосовместимости (HLA).

Местные реакции при воспалении

Воспаление - уникальное общепатологическое явление. Этот сложный комплексный процесс состоит из трёх взаимосвязанных реакций: альтерации (повреждения), экссудации и пролиферации. Лишь сочетание этих реакций позволяет говорить о воспалении. Если развивается только повреждение без экссудации и пролиферации, то это - некроз; экссудация без альтерации и пролиферации означает отёк тканей; при пролиферации клеток без альтерации и экссудации, скорее всего, речь идёт об опухолевом процессе. Воспаление как типовая патологическая реакция организма - патогенетическое звено многих заболеваний. Вместе с тем, воспаление может быть самостоятельной болезнью (само воспаление, требующее соответствующего лечения).

В основе процессов, составляющих воспаление, также как и всех типовых патологических реакций, лежат физиологические механизмы. Так, физиологическая альтерация структур - необходимое условие функции, поскольку функция требует расходования структур клеток и тканей. Фагоцитоз как важнейший компонент воспаления в норме обеспечивает тканевой гомеостаз. Физиологические реакции гемокоагуляции, фибринолиза и транссудации - основа воспалительной экссудации. Естественные процессы образования и созревания клеток - физиологический прототип пролиферативного компонента воспаления и репарации. Воспаление как комплексный процесс также имеет физиологический аналог - менструальный цикл, в течение его происходят альтерация, экссудация и пролиферация ткани эндометрия. Этот процесс, наряду с родами, И.В. Давыдовский относил к "дуалистическим процессам", имеющим все признаки болезни и, вместе с тем, несомненно, физиологическим.

Несмотря на то, что воспаление - общебиологический процесс, его наиболее яркое проявление, особенно в начале - местная реакция. Альтерация вызывает комплекс местных биохимических процессов, способствующих привлечению в очаг повреждения клеток - продуцентов медиаторов воспаления. Эти биологически активные вещества обеспечивают химические и молекулярные связи между процессами, протекающими в очаге воспаления. Под влиянием медиаторов в зоне повреждения происходят биохимические и структурные преобразования тканей и их метаболизма, что обеспечивает развитие воспалительной реакции. Медиаторы воспаления могут быть клеточными (табл. 4-1) и плазменными(табл. 4-2). Плазменные медиаторы функционируют по каскадному принципу, активируя друг друга.

Таблица 4-1. Клеточные медиаторы воспаления

Вид медиатора	Источник	Эффекты
Биогенные амины
Гистамин	Тучные клетки, базофилы, тромбоциты	Боль, жжение, зуд, повышение проницаемости сосудистой стенки, адгезивности эндотелия, секреции слизи, образования кининов, расширение артериол, стимуляция фагоцитоза, бронхоспазм (Н 1), бронходилатация (Н 2)
Серотонин	Тромбоциты, эозинофилы	Повышение проницаемости сосудистой стенки, агрегации тромбоцитов, бронхоспазм, боль, спазм повреждённых сосудов (особенно венул), расширение неповреждённых артериол (усиление образования NO)
Адреналин, норадреналин	Нейроны симпатической нервной системы, надпочечники	Спазм сосудов, активация гликолиза, липолиза, перекисного окисления липидов, увеличение транспорта Са 2 + в клетки, агрегация тромбоцитов
Ацетилхолин	Нейроны парасимпатической нервной системы	Расширение микрососудов, стимуляция фагоцитоза, пролиферации и дифференцировки клеток
Пептиды и белки
Интерлейкины 1-4, 6, 8	Моноциты, макрофаги, лимфоциты, эндотелий	Хемотаксис лейкоцитов, активация адгезивности эндотелия, пролиферации, лихорадка, лейкоцитоз, синтез белков острой фазы, пролиферация и дифференцировка лимфоцитов
Интерфероны	Моноциты, лимфоциты, макрофаги	Активация макрофагов, NK-клеток, усиление экспрессии антигенов HLA, презентации антигенов, пролиферации, цитотоксичности, противовирусное действие, лихорадка
Катионные белки	Нейтрофилы, макрофаги	Бактерицидный и цитоцидный эффект, увеличение проницаемости сосудов, миграции лейкоцитов
Гидролитические ферменты лизосом	Собственные повреждённые клетки, фагоциты, микроорганизмы	Увеличение проницаемости клеточных мембран, стенок сосудов, бактерицидное действие, разрушение коллагена, эластина, межклеточного вещества
Фактор некроза опухолей (ФНО)	Макрофаги, лимфоциты, эндотелий	Активация лейкоцитов, их адгезии, синтеза белков острой фазы, ангиогенеза, фиброгенеза, протеолиза, липолиза, лихорадка
Производные арахидоновой кислоты
Простагландины, фактор активации тромбоцитов	Синтез в мембранах лейкоцитов, тромбоцитов, тучных клеток, базофилов, эндотелия	Простагландин Е 2 - увеличение проницаемости сосудистой стенки, миграции лейкоцитов, расширение микрососудов, боль, лихорадка, дегрануляция тучных клеток, бронходилатация. Простагландин I 2 (простациклин) - расширение микрососудов, стимуляция фибринолиза, снижение агрегации тромбоцитов. Простагландин F 2 α - спазм сосудов, бронхов, кишечника, подавление миграции лейкоцитов. Простагландин D 2 - повышение проницаемости сосудистой стенки, расширение микрососудов. Тромбоксан А 2 - спазм сосудов, бронхов, усиление хемотаксиса, миграции лейкоцитов, проницаемости сосудистой стенки, адгезивности эндотелия, агрегации и адгезии тромбоцитов
Лейкотриены	Синтез под влиянием липоксигеназы	В 4 - усиление краевого стояния лейкоцитов, хемотаксиса, адгезии тромбоцитов. С 4 , D 4 , Е 4 - повышение проницаемости сосудистой стенки, спазм сосудов, бронхов, кишечника
Активные радикалы кислорода
		Прямое повреждающее действие на клетки, микроорганизмы, повышение проницаемости сосудистой стенки, изменение активности ферментов, модификация рецепторов
Нуклеотиды, нуклеозиды
		Тромбообразование, сладж
Аденозин		Расширение артериол

Таблица 4-2. Плазменные медиаторы воспаления

Вид медиатора	Источник	Эффекты
Кинины (каллидин, брадикинин)	Все ткани и жидкости организма	Увеличение проницаемости стенок сосудов, расширение артериол, стимуляция хемотаксиса фагоцитов, боль, спазм бронхов, кишечника, усиление пролиферации, коллагеногенеза, активация циклооксигеназы
Система комплемента	Печень, моноциты, лейкоциты	Активация хемотаксиса, бактерицидность, цитолиз, опсонизация, повышение проницаемости сосудистой стенки, стимуляция липоксигеназы, циклооксигеназы, лейкоцитарной адгезии, расширение капилляров
Система гемостаза		Образование тромбов, расщепление сгустка фибрина, усиление адгезии лейкоцитов, пролиферации фибробластов

Вместе с тем, на всех этапах воспаления идёт высвобождение клеточных и гуморальных веществ, предупреждающих избыточное накопление и действие медиаторов. Это - антимедиаторы, их синтез происходит в макрофагах, тучных клетках, эозинофилах, базофилах, фибробластах. Соотношение медиаторов и антимедиаторов воспаления во многом определяет особенности развития воспалительного процесса. Основные антимедиаторы:

∨ моноаминоксидаза (разрушение катехоламинов, серотонина);

∨ арилсульфатаза (расщепление лейкотриенов);

∨ гистаминаза (окислительное дезаминирование гистамина);

∨ антифосфолипаза (ингибирование синтеза медиаторов арахидонового каскада);

∨ антиоксиданты - пероксидаза, супероксиддисмутаза, С-реактивный белок, церулоплазмин (инактивация кислородных радикалов, липоперекисей);

∨ α-антитрипсин, полиамины, гепарин, α 2 -макроглобулин (разрушение протеаз, комплемента, плазмина);

∨ глюкокортикоиды.

Глюкокортикоиды обладают многогранным противовоспалительным влиянием: стимулируют продукцию антифосфолипаз, угнетают фосфолипазу А 2, что ведёт к уменьшению образования простагландинов (ПГ), лейкотриенов (ЛТ), фактора активации тромбоцитов (ФАТ), подавлению клеточной пролиферации и функции фибробластов. Они суживают микрососуды, что приводит к уменьшению экссудации жидкости, снижению хемотаксиса, активности фагоцитов и фибробластов, подавляют активность T- и B-лимфоцитов, образование интерлейкинов и других цитокинов.

Клеточные медиаторы включают сосудистую реакцию. В результате в процессе начинают принимать участие плазменные медиаторы воспаления и в очаг повреждения поступает экссудат, содержащий различные биологически активные вещества и клетки крови. Все эти реакции направлены на отграничение очага повреждения, фиксацию в нём и уничтожение повреждающего фактора.

Динамическому процессу воспаления свойственны различные межклеточные и клеточно-матриксные взаимоотношения. Первыми в очаг повреждения и будущего воспаления приходят клетки - продуценты медиаторов воспаления: резидентные макрофаги, лаброциты, эозинофилы, NK-клетки и др. При включении в процесс микроциркуляторного русла в зону воспаления поступают полиморфно-ядерные лейкоциты. Их функция, помимо отграничения этой зоны, - локализация и уничтожение патогенного фактора. Роль макрофагов более разнообразна: индукция иммунных реакций, отграничение очага воспаления, нейтрализация токсинов, регуляция разнообразных клеточных систем, участвующих в воспалении. При этом возникают межклеточные взаимодействия, прежде всего, между макрофагами и полиморфно-ядерными лейкоцитами, лимфоцитами, моноцитами, фибробластами. Между всеми клетками экссудата, тканей и сосудов также происходят взаимодействия. Так, макрофаги тесно связаны с полиморфно-ядерными лейкоцитами, с помощью фагоцитоза они помогают очищать поле воспаления от патогенных раздражителей. Однако способность макрофагов убивать микроорганизмы менее выражена, чем у полиморфно-ядерных лейкоцитов. Система мононуклеарных фагоцитов осуществляет комплекс процессов, формирующих воспаление. Основная задача макрофагов - фагоцитоз с целью выявления антигенных детерминант раздражителя и передача информации в иммунокомпетентную систему. Затем возможно включение специфической защиты организма, в том числе, выработки антител.

Взаимодействие макрофагов и лимфоцитов наиболее выражено при реакции гиперчувствительности замедленного типа (ГЗТ) в виде иммунного цитолиза и гранулематоза. Конечный результат этих реакций противоположен: иммунный цитолиз приводит к ликвидации патогенного фактора, а гранулематоз - к его сохранению при относительной изоляции от внутренней среды организма. Например, в туберкулёзной гранулёме иммунные реакции направлены на уничтожение микобактерий, а незавершённый фагоцитоз - на сохранение возбудителей в эпителиоидных клетках. Это обеспечивает нестерильный иммунитет, в то же время гранулематозная реакция препятствует генерализации инфекции. Взаимодействие макрофагов и фибробластов направлено на стимуляцию коллагено- и фибриллогенеза путём воздействия моноцитов на функциональную активность клеток, синтезирующих коллаген. Эти взаимоотношения важны в репаративной фазе воспаления. Кроме того, макрофаги участвуют в регуляции воспаления.

Таким образом, воспалительная реакция означает взаимодействие лимфоидных и нелимфоидных клеток, биологически активных веществ, множественные межклеточные и клеточно-матриксные взаимоотношения. В воспаление бывают вовлечены гормоны, иммуноглобулины, нейропептиды, активирующие функции лейкоцитов и моноцитов через специфические рецепторы. Это подразумевает включение в процесс не только микроциркуляции, но также иммунной, эндокринной и нервной систем. Воспаление - местное проявление общей реакции организма.

Воспаление как общепатологический процесс

В очаге воспаления возникает гамма чрезвычайно сложных процессов, дающих сигнал для включения различных систем организма. Материальный субстрат этих сигналов - накопление и циркуляция в крови биологически активных веществ, в том числе, аутокоидов (метаболитов арахидоновой кислоты), кининов, компонентов комплемента, простагландинов, интерферона и др.

Среди факторов, связывающих местные и общие изменения при воспалении, большое значение имеют так называемые реактанты острой фазы. Эти вещества не специфичны для воспаления, они появляются через 4-6 ч после разнообразных повреждений тканей, в том числе, при воспалении. Наибольшее значение из них имеют С-реактивный белок, ИЛ-1, α 1 -гликопротеид, T-кининоген, пептидогликаны, трансферрин, апоферритин и др. Большинство реактантов острой фазы синтезируют макрофаги, гепатоциты и другие клетки. ИЛ-1 влияет на функцию T-лимфоцитов в воспалительном очаге, активирует полиморфно-ядерные лейкоциты, стимулирует синтез простагландинов и простациклинов в эндотелиоцитах, способствует гемостазу в очаге повреждения и т.д. Концентрация С-реактивного белка при воспалении возрастает в 100-1000 раз. Этот белок активирует цитолитическую активность естественных T-лимфоцитов-киллеров, ингибирует агрегацию тромбоцитов. При воспалении отчётливо растёт уровень T-кининогена - предшественника кининов и ингибитора α-цистеиновых протеиназ. Воспаление индуцирует синтез в печени апоферритина, стимулирующего выработку полиморфно-ядерными лейкоцитами супероксидных бактерицидных ионов. Реактанты острой фазы определяют неспецифический ответ организма, создающий условия для развития местной воспалительной реакции. Вместе с тем, они способствуют включению в процесс других систем организма, взаимодействию местных и общих реакций при воспалении. Характер воспаления существенно зависит и от структурно-функциональных особенностей органов и тканей.

Особенности повреждающего фактора и величина очага повреждения также влияют на взаимосвязь местных и общих изменений при воспалительном процессе. Начиная с критических размеров очага повреждения, воспаление протекает с нарушениями гомеостаза, вызванными как продуктами повреждения тканей и медиаторами воспаления, так и стрессом (болевым, эмоциональным и др.). Включение в воспаление иммунной, нервной, эндокринной и других систем способствует образованию и накоплению специфических антител, реакциям клеточного иммунитета, стимуляции костного мозга, стрессорных механизмов, обусловленных болью, лихорадкой и т.п. Развитие общих признаков воспаления (лейкоцитоз, лихорадка, увеличение СОЭ, диспротеинемия, изменение ферментного состава крови и системы гемостаза, интоксикация) - реакция организма на местные изменения. Появление лихорадки связано с воздействием как повреждающего фактора, так и веществ, возникших при распаде клеток. Это пирогены - вещества, способные повышать температуру тела. Лихорадка обладает бактерицидным и бактериостатическим эффектом, стимулирует фагоцитоз, активирует образование антител, синтез интерферона, усиливает функции ряда органов и систем. Вместе с тем, чрезмерное повышение температуры тела нарушает работу сердечно-сосудистой, нервной и других систем.

Воспаление трудно отличить от интоксикации. Её симптомы неспецифичны: миалгия, артралгия, головная боль, слабость, снижение аппетита, утомляемость, потливость, недомогание и т.п. Интоксикация связана не только с самим воспалением, но и с особенностями повреждающего фактора, прежде всего, инфекционного возбудителя. По мере увеличения площади повреждения и выраженности альтерации возрастает резорбция токсичных продуктов и интоксикация. Взаимоотношение интоксикации и воспаления весьма сложно. Интоксикация нарушает регуляцию многих процессов в организме и, угнетая системы гомеостаза (иммунную, кроветворную и др.), влияет на течение и характер воспаления. Очевидно, с этим связана недостаточная эффективность воспаления как защитной реакции при остром разлитом перитоните, ожоговой и травматической болезни, хронических инфекционных заболеваниях.

Таким образом, станет ли воспаление защитным или губительным для больного, зависит от многих факторов, прежде всего, от реактивности организма. В этом - диалектическая сущность воспаления как одной из основных защитно-приспособительных гомеостатических реакций организма.

Воспаление может протекать не только как местная патологическая реакция, но и с участием всех систем организма, составляя основное звено патогенеза заболевания. При этом повреждающий фактор может быть различным: от инфекционных возбудителей до химических или физических воздействий. Воспаление уникально и значительно шире других общих патологических процессов. Как категория общей патологии воспаление имеет гомеостатический характер (сама альтерация тканей подразумевает возможность их будущей репарации после уничтожения и элиминации повреждающего фактора). Однако, начавшись как местная реакция, воспаление включает все регулирующие системы организма. Воспалительные заболевания могут привести к смерти или инвалидизации пациентов, но неизмеримо чаще заканчиваются выздоровлением. В этом случае организм человека нередко приобретает новые свойства, позволяющие ему эффективнее взаимодействовать с окружающей средой.

Течение воспаления может быть острым и хроническим. Оба варианта имеют различную морфологию и патогенетические механизмы.

ОСТРОЕ ВОСПАЛЕНИЕ

Стадии острого воспаления

Выделяют связанные между собой фазы острого воспаления: повреждение (альтерацию), экссудацию и пролиферацию. Обычно трудно уловить грань между повреждением ткани и выделением клетками медиаторов воспаления. Однако без морфобиохимических изменений при повреждении не может быть включена сосудистая реакция, возникающая после очень краткого латентного периода.

СТАДИЯ ПОВРЕЖДЕНИЯ

СТАДИЯ ЭКССУДАЦИИ

Эта стадия возникает в разные сроки после повреждения клеток и тканей в ответ на действие медиаторов воспаления, особенно плазменных медиаторов, возникающих при активации трёх систем крови - кининовой, комплементарной и свёртывающей. Все компоненты этих систем существуют в крови в виде предшественников и начинают функционировать только после воздействия определённых активаторов. В плазме крови присутствует и система ингибиторов, уравновешивающих действие активаторов.

Медиаторы кининовой системы - брадикинин и калликреин. Брадикинин усиливает сосудистую проницаемость, вызывает чувство боли, обладает выраженным гипотензивным действием. Калликреин осуществляет хемотаксис лейкоцитов, но главное его значение - активация фактора Хагемана, т.е. включение в воспалительный процесс системы свёртывания крови и фибринолиза. Фактор Хагемана инициирует свёртывание крови, активирует плазменные медиаторы воспаления и сам выступает как медиатор, повышая проницаемость сосудов, усиливая миграцию нейтрофилов, агрегацию тромбоцитов. В результате система свёртывания крови становится компонентом воспалительной реакции. Система комплемента состоит из специальных белков плазмы крови, вызывающих лизис бактерий и клеток. Кроме того, ряд компонентов комплемента, прежде всего, C 3b и C 5b , повышают проницаемость сосудов, усиливают хемотаксическую активность нейтрофилов и макрофагов. Комплексное действие клеточных и плазменных медиаторов воспаления, других продуктов, накапливающихся в зоне местного нарушения гомеостаза и вызывающих изменение проницаемости стенок микроциркуляторных сосудов, поступление в зону воспаления из крови клеточных элементов приводит к развитию стадии экссудации. Эта стадия имеет следующие компоненты, приводящие к образованию экссудата:

∨ сосудистые реакции в очаге воспаления;

∨ собственно экссудация;

∨ эмиграция форменных элементов крови.

Возникающие при развитии воспаления сосудистые реакции означают расширение сосудов микроциркуляторного русла, усиление притока крови к очагу воспаления (активная гиперемия), замедление венозного оттока (пассивная гиперемия). Замедление оттока крови связано с внутрисосудистыми и внесосудистыми факторами.

Внутрисосудистые факторы: нарушение реологических свойств крови (сладж, микротромбоз, гемоконцентрация), пристеночное стояние лейкоцитов, изменение свойств сосудистой стенки и повышение её проницаемости.

Внесосудистые факторы: отёк и экссудат, сдавливающие венулы.

В результате происходит замедление кровотока, расширение капилляров и венул, увеличение в них гидродинамического давления. Всё это обусловливает снижение парциального напряжения кислорода и развитие гипоксии в зоне воспаления. На фоне венозной гиперемии экссудация, эмиграция лейкоцитов, фагоцитоз наиболее выражены. Нарастающее замедление кровотока при толчкообразном и маятникообразном движении крови приводит к его полной остановке - венозному стазу. Кроме того, прекращение кровотока способствует изоляции зоны воспаления от окружающих тканей, уменьшению всасывания веществ из этой зоны. Активная гиперемия усиливает оксигенацию очага воспаления, что способствует образованию активных форм кислорода, притоку гуморальных факторов защиты (комплемент, пропердин, фибронектин и др.), лейкоцитов, моноцитов, тромбоцитов и других клеток крови. Развитию экссудации способствуют следующие факторы.

Увеличение гидродинамического и, следовательно, фильтрационного давления при активной гиперемии.

Возрастание площади экссудации, связанное с расширением сосудов, увеличением числа функционирующих капилляров.

Повышение осмотического и онкотического давления в очаге воспаления, что обеспечивает перемещение жидкости по градиенту концентрации из зоны более низкого давления в область более высокого.

Увеличение проницаемости сосудистой стенки в результате разрушения в ней гликозаминогликанов, белков базальной мембраны, основного вещества, некроза и слущивания эндотелия под влиянием медиаторов воспаления, кислородных радикалов, ферментов, катионных белков, цитокинов.

Увеличение транспорта через цитоплазму эндотелиоцитов путём микропиноцитоза.

Одновременно с экссудацией плазмы крови происходит эмиграция лейкоцитов из сосудов в ткани, что приводит к образованию экссудата - богатой белком жидкости (более 2,5 г/л белка, удельный вес более 1020 г/л), содержащей форменные элементы крови, остатки распавшихся тканей, нередко возбудителей воспаления. Экссудация имеет несколько этапов: краевое стояние лейкоцитов и прохождение лейкоцитов через стенку микрососудов.

Краевое стояние лейкоцитов. Действие хемотаксических факторов очага воспаления, замедление скорости кровотока, повышение гидродинамического давления приводят к перемещению лейкоцитов, менее плотных, чем другие клетки крови, из осевого цилиндра и приближению их к стенке сосудов. Этот этап предшествует эмиграции лейкоцитов в окружающую ткань. Предварительно лейкоциты должны перейти в активированное состояние, чтобы воспринимать сигналы хемоаттрактантов.

◊ В нормальных условиях адгезии лейкоцитов к эндотелию сосудов мешает отрицательный заряд тех и других клеток, их отталкивание друг от друга. При развитии экссудации под влиянием медиаторов воспаления в процесс вступают двухвалентные катионы плазмы: Ca 2 + , Mn 2 + и Mg 2 + . Они меняют отрицательный заряд эндотелия на положительный, чему способствует нарушение работы Na + -K + -зависимой АТФазы, накопление в зоне воспаления ионов Н + и К + . В результате отрицательно заряженные лейкоциты притягиваются к сосудистой стенке. Основной механизм прилипания лейкоцита к эндотелию - лиганд-рецепторное взаимодействие между лейкоцитами и сосудистой стенкой, причём появление рецепторов (молекул адгезии) индуцируют медиаторы воспаления. До активации лейкоцита молекулы адгезии находятся во внутриклеточных гранулах, их высвобождение происходит под влиянием лейкотриена В 4 , ИЛ-1, 8, α-интерферона, ФНО-α, липополисахаридов бактерий. Адгезию лейкоцитов обеспечивают также комплемент (фракции С 5а, С 1 , С 3) и Fc-фрагменты IgG. Они связывают соответствующие рецепторы на мембранах лейкоцитов, вызывая их активацию и хемоаттракцию к эндотелию сосудов. Выпадение фибронектина на эндотелиоцитах и коллагеновых волокнах базальной мембраны сосудов также способствует направленной аттракции лейкоцитов и мононуклеаров. Эти вещества стимулируют адгезивность лейкоцитов и клейкость эндотелия.

◊ Эндотелиоциты при воспалении экспрессируют молекулы клеточной адгезии, они - источник прокоагулянтов, антикоагулянтов и медиаторов острой фазы. К молекулам клеточной адгезии относят селектины - рецепторы, экспрессируемые на поверхности лейкоцитов и эндотелия. Лиганды для селектинов - комплементарные адгезивные молекулы на поверхности контактирующих клеток. Селектины опосредуют самую раннюю стадию прилипания - обратимую адгезию. Сначала происходит выделение из эндотелия Е-селектина для нейтрофилов, что объясняет их раннюю эмиграцию из сосудистого русла. Затем следует выделение интегринов и межклеточных адгезивных молекул (ICAM-1 и VCAV-1), ответственных за поздние стадии адгезии активированных лейкоцитов и тромбоцитов к эндотелию. Эндотелиоциты важны как регуляторы местного проявления воспаления и связующее звено между местной и общей реакциями организма. При воспалении с выраженной интоксикацией, отложением в стенке сосудов иммунных комплексов или агрегированного иммуноглобулина возможна дегрануляция полиморфно-ядерных лейкоцитов непосредственно в просвете сосуда, повреждение их гидролазами сосудистой стенки. Это усиливает выделение эндотелиоцитами биологически активных веществ и экссудацию. Эндотелиоциты могут выполнять антигенпредставляющую функцию и регулировать развитие клеток иммунной системы.

Прохождение лейкоцитов через стенку микрососудов -следующий этап, наступающий после активации лейкоцитов под действием цитокинов. Все виды лейкоцитов способны к активному движению. После краевого стояния лейкоцитов благодаря действию их ферментов на внутреннюю оболочку сосудов происходит сокращение эндотелиальных клеток и раскрытие межэндотелиальных щелей, к ним после адгезии перемещаются лейкоциты.

◊ Для прохождения через эндотелиальную выстилку лейкоцит образует псевдоподию, входящую в межэндотелиальную щель и затем под эндотелиоцит. Затем туда перемещается весь лейкоцит, располагаясь между эндотелием и базальной мембраной сосуда. Молекулярные изменения базальной мембраны позволяют клеткам крови преодолевать её и эмигрировать в зону воспаления. Этот механизм характерен для всех клеток крови, включая эритроциты (рис. 4-1). Процесс выхода лейкоцитов за пределы сосуда занимает несколько часов. При остром воспалении в течение первых 6-24 ч в воспалительный очаг выходят нейтрофильные лейкоциты. Через 24-48 ч преобладает эмиграция моноцитов и лимфоцитов. Такая очерёдность связана с последовательностью выделения молекул адгезии и хемоаттрактантов. Порядок эмиграции клеток зависит и от других факторов, в частности, от причины воспаления. Например, при вирусных инфекциях и туберкулёзе первыми в зону воспаления мигрируют лимфоциты, при иммунном воспалении - эозинофилы. Тем не менее, решающую роль в экссудации и её особенностях играют медиаторы воспаления.

Рис. 4-1. Диапедез эритроцитов из сосуда (x18 000).

◊ Участие в процессе воспаления кровеносных и лимфатических сосудов происходит одновременно. В венулярном отделе микрососудистого русла идёт выраженная миграция клеток и пропотевание плазмы, следующий этап - вовлечение в процесс компонента лимфатической системы - интерстициальных каналов. Это приводит к нарушению кроветканевого баланса, изменению внесосудистой циркуляции тканевой жидкости, отёку и набуханию ткани, усиливающихся при развитии лимфостаза. При этом типично повреждение эндотелия лимфатических капилляров, их переполнение лимфой, расширение межэндотелиальных щелей. Лимфа выходит в ткань, и в самом начале экссудативной стадии возникает острый лимфатический отёк, сохраняющийся до окончания воспаления.

Выход форменных элементов крови из сосуда в зону воспаления и образование того или иного вида экссудата важны для осуществления клетками фагоцитоза. Кроме того, лейкоциты могут вызывать разрушение ткани ферментами, токсическими соединениями кислорода, в результате возникает воспалительный детрит.

Фагоцитоз - биологический процесс поглощения фагоцитами и переваривания чужеродного материала и собственных повреждённых клеток. Выделяют две группы фагоцитов:

∨ микрофаги - гранулоциты (нейтрофилы, эозинофилы, базофилы);

∨ макрофаги -моноциты и образующиеся из них после миграции из крови в ткани тканевые макрофаги (клетки Купффера в печени, клетки Лангерханса в коже, альвеолярные макрофаги, клетки микроглии, макрофаги лимфатических узлов и селёзенки, остеобласты костей).

Моноциты крови живут около суток, тканевые макрофаги - несколько месяцев. По способности к движению фагоциты делят на подвижные и фиксированные. Нейтрофилы особенно эффективны при фагоцитозе бактерий. Возможности макрофагов шире, но механизм фагоцитоза для всех фагоцитов одинаков.

Выделяют следующие стадии фагоцитоза:

∨ приближение фагоцита к объекту фагоцитоза;

∨ прилипание объекта к поверхности фагоцита;

∨ погружение объекта в цитоплазму фагоцита;

∨ внутриклеточное переваривание.

Фагоцит проявляет положительный хемотаксис, термотаксис, гальванотаксис, гидротаксис. Миграция фагоцитов в очаг воспаления происходит в определённой последовательности: сначала преобладает перемещение нейтрофилов, а моноциты, начинающие движение вместе с ними, достигают максимального количества в инфильтрате позже. Лимфоциты мигрируют последними. Очерёдность перемещения фагоцитов связана с появлением молекул адгезии и хемоаттрактантов в определённой последовательности.

Важнейший механизм прилипания - опсонизация - прикрепление особых веществ к объекту фагоцитоза и их распознавание рецепторами фагоцитов. Эти вещества называют опсонинами.

К опсонинам относят иммуноглобулины G 1 , G 3 , М, осуществляющие контакт с Fс-рецептором фагоцита и Fab-рецептором объекта фагоцитоза. Прилипание объекта фагоцитоза к фагоциту вызывает активацию последнего. В фагоците происходит метаболический взрыв с образованием и выделением биологически активных веществ, молекул адгезии и экспрессии рецепторов. Растёт потребление кислорода с образованием свободных радикалов, происходит активация гликолиза и пентозного пути. Активация фагоцита возможна и без фагоцитоза под влиянием цитокинов (ИЛ-2, 3, ФНО-α, α-интерферона).

Погружение происходит за счёт охвата объекта фагоцитоза псевдоподиями, в результате он оказывается в цитоплазме фагоцита, окружённый фагосомой, образованной путём инвагинации и смыкания фрагмента клеточной мембраны. Далее следует слияние фагосомы с лизосомой с образованием фаголизосомы, в последней идёт внутриклеточное переваривание.

Механизмы разрушения поглощённого материала:

∨ кислородзависимый - переваривание за счёт образования активных форм кислорода, свободных радикалов и перекисей;

∨ кислороднезависимый - за счёт лизосомальных гидролаз, катепсинов, катионных бактерицидных белков, лактоферрина, лизоцима.

Активные кислородсодержащие радикалы (синглетный кислород, гидроксильный радикал, супероксидный анион, оксид азота), а также перекись водорода способны разрушать неповреждённые клеточные стенки бактерий и мембраны клеток, поэтому кислородзависимый механизм намного более важен, чем гидролитический. Миелопероксидаза нейтрофилов превращает перекись водорода в присутствии ионов хлора в гипохлорид-анион с выраженными бактерицидными свойствами. При фагоцитозе нейтрофилы выделяют множество веществ: медиаторы воспаления, в том числе, обладающие бактерицидными и цитотоксическими свойствами, хемотаксический фактор, привлекающий моноциты. После фагоцитоза фагоцит погибает, не справляясь с последствиями этого процесса. Во время фагоцитоза и гибели фагоцитов происходит выделение из них медиаторов воспаления. Это, с одной стороны, вызывает повреждение тканей, с другой, усиливает бактерицидные и цитолитические свойства экссудатов. Выделение биологически активных веществ даёт возможность разрушить объект без его захвата, особенно если он крупнее фагоцита, или воздействовать на него до поглощения, ослабив его повреждающее действие.

Если при переваривании поглощённые микроорганизмы не погибают, такую разновидность фагоцитоза называют незавершённым. Незавершённый фагоцитоз, или эндоцитобиоз обычно зависит от биологических свойств микроорганизмов, а не фагоцита. На эндоцитобиоз влияют следующие факторы:

∨ нарушение слияния фагосомы и лизосомы (таким эффектом обладают вирусы гриппа, микобактерии туберкулёза, коклюша, токсоплазмы, выделяющие антилектины);

∨ устойчивость возбудителей к ферментам лизосом (гонококки, стафилококки);

∨ способность покидать фагосому после поглощения и длительно существовать в цитоплазме (риккетсии, хламидии, возбудитель проказы);

∨ способность вырабатывать каталазу, разрушающую перекись водорода (стафилококк, аспергиллы), что нарушает разрушение микроорганизмов и антигенпредставляющую функцию фагоцита.

Таким образом, незавершённый фагоцитоз - важный механизм хронического и рецидивирующего течения инфекций. Выход жизнеспособных микроорганизмов из лейкоцитов приводит к рецидиву гнойного воспаления. Расположение в фагоцитах живых микроорганизмов затрудняет доступ к ним бактерицидных веществ организма и лекарственных средств, а следовательно, лечение пациента.

Незавершённый фагоцитоз, очевидно, может быть и механизмом приспособления организма. При туберкулёзе и других хронических инфекциях с нестерильным иммунитетом с помощью незавершённого фагоцитоза организм сохраняет возбудителей живыми (эндоцитобиоз). Это постоянно стимулирует иммунную систему и препятствует распространению возбудителей по организму. При этом процессе происходит трансформация макрофагов в эпителиоидные и гигантские клетки, вместе с T-лимфоцитами формирующие гранулёмы. Однако это возможно лишь после того, как макрофаг фагоцитирует микобактерию туберкулёза, переварит её, выявит антигенные детерминанты и представит их иммунной системе. При трансформации в эпителиоидную клетку макрофаг теряет большинство лизосом, что мешает ему завершить фагоцитоз перевариванием возбудителей.

Более частое явление - фагоцитарная недостаточность - неспособность фагоцитирующих клеток выполнять свои функции. В её основе лежат следующие механизмы:

∨ уменьшение числа фагоцитов;

∨ нарушение функции фагоцитоза;

∨ нарушение регуляции фагоцитоза.

Уменьшение числа фагоцитирующих клеток может быть наследственным и приобретённым (в результате физических, химических и биологических воздействий). В обоих случаях нарушены процессы пролиферации и созревания клеток костного мозга. Ослабление фагоцитарной реакции вызывает нарушение функций прилипания, движения, переваривания.

Расстройства переваривания связаны с наследственной недостаточностью фермента НАДФ-зависимой оксидазы в моноцитах и гранулоцитах, что вызывает снижение образования активных форм кислорода, перекисей и сохранение бактерий в фагоците. Дефект метаболического взрыва возможен при дефиците пируваткиназы или глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы. Миелопероксидазная недостаточность нейтрофилов ведёт к снижению образования гипохлорита, обладающего выраженными бактерицидными свойствами. Процесс прилипания нарушен при наследственной недостаточности интегринов и селектинов.

Фагоцитоз важен для уничтожения чужеродных объектов, собственных повреждённых клеток, иммунных комплексов, выделения медиаторов воспаления, представления антигенов лимфоцитам, развития иммунного ответа в целом.

Для клеточной кооперации, возникшей в очаге воспаления в результате альтерации тканей и экссудации, характерны ауторегуляторные механизмы, цикличность развития и разделение функций между клетками. Основную защиту против микроорганизмов, особенно при гнойной инфекции, осуществляют нейтрофилы. Их эмиграция происходит одновременно с сосудистой реакцией. Нейтрофилы первыми вступают в контакт с инфекционным возбудителем и блокируют его проникновение в организм. Полиморфноядерные лейкоциты не специфичны по отношению к патогенному раздражителю: они реагируют на любого возбудителя, уничтожая его с помощью фагоцитоза и экзоцитоза, и при этом погибают. Полиморфноядерные лейкоциты - "дежурные" клетки системы неспецифической резистентности организма. Поступившие в очаг воспаления нейтрофильные гранулоциты и макрофаги выполняют бактерицидную и фагоцитарную функции. Они также синтезируют биологически активные вещества, обеспечивающие разнообразные эффекты, но, прежде всего, усиливающие саму сосудистую реакцию и хемоаттракцию воспаления. Нередко ранняя нейтрофильная инфильтрация при высокой концентрации соответствующих хемоаттрактантов быстро приводит к нагноению зоны воспаления. Позднее к нейтрофильной инфильтрации присоединяются моноцитарная и макрофагальная, что характеризует начало инкапсуляции, отграничения воспалённой зоны за счёт образования клеточного вала по её периферии.

Важный компонент воспаления - развитие некроза тканей. Некротизированная ткань выполняет несколько функций. С позиций биологической целесообразности, развитие некроза выгодно для организма, поскольку в очаге некроза должен погибнуть патогенный фактор. Чем скорее разовьётся некроз, тем меньше будет осложнений воспаления, а погибшая ткань затем регенерирует с восстановлением её функции. Это объясняет не только образование клетками различных гидролаз в очаге воспаления, но и развитие тромбоза сосудов вокруг воспалённого участка. Вероятно, тромбоз мелких сосудов, наступающий после эмиграции лейкоцитов в очаг повреждения, не только отграничивает воспалённую область, но также способствует развитию гипоксии тканей и их некрозу. Поэтому в разгар экссудативной воспалительной реакции, когда всё поле воспаления инфильтрировано лейкоцитами и концентрация гидролитических ферментов в нём, очевидно, очень высока, макрофаги практически не поступают в очаг, концентрируясь на его периферии. В противном случае макрофаги просто погибнут в центре очага воспаления, в то время как функция их значительно сложнее, нежели простой фагоцитоз возбудителя.

Макрофаги играют особую роль в воспалении, выступая в качестве как местного регулятора воспаления, так и связующего звена между местными проявлениями этого процесса и общими реакциями на него организма. Кроме того, макрофаги важны как первое звено становления иммунитета в развитии воспаления. Задача фагоцитоза, осуществляемого макрофагом, по-видимому, не только уничтожение инфекта для снижения его концентрации в очаге воспаления, но выявление его антигенных детерминант и последующая передача информации об этом в иммунную систему. С этих позиций понятно, почему фагоцитарная активность макрофагов по отношению к гнойной инфекции значительно ниже, чем нейтрофильных лейкоцитов. Понятно также, почему макрофаги не поступают в очаг гнойного воспаления в разгар экссудации и наиболее выраженной лейкоцитарной инфильтрации, а располагаются на периферии зоны воспаления, участвуя в формировании второго барьера, изолирующего воспалённые ткани. Эту целесообразность подтверждает и особенность патогенеза асептического воспаления, когда в очаге повреждения присутствуют не чужеродные, а "изменённые свои" антигены. Через 18-24 ч лейкоциты покидают зону повреждения, и только после этого её заполняют макрофаги, не подвергаясь опасности лизиса под действием гидролаз нейтрофилов. Объяснимо и то, что при хроническом, особенно гранулематозном, воспалении, когда антигенная структура возбудителя уже известна, для макрофагов часто характерен незавершённый фагоцитоз, и то, что при стимуляции иммунной системы значительно возрастает количество макрофагов, участвующих в отграничении очага воспаления.

Таким образом, при воспалении местно возникают чрезвычайно сложные процессы. Они служат сигналом для включения в воспалительную реакцию различных систем организма.

СТАДИЯ ПРОЛИФЕРАЦИИ

ЭКССУДАТИВНОЕ ВОСПАЛЕНИЕ

Типично образование экссудатов, их состав обусловлен, главным образом, причиной воспаления и реакцией организма на повреждающий фактор. Характер экссудата определяет название формы острого экссудативного воспаления. Причины его развития - вирусы (герпес, ветряная оспа), термические, лучевые или химические ожоги, образование эндогенных токсинов. Экссудативное воспаление может быть серозным, фибринозным, гнойным, гнилостным.

СЕРОЗНОЕ ВОСПАЛЕНИЕ

ФИБРИНОЗНОЕ ВОСПАЛЕНИЕ

Характерно образование экссудата, содержащего помимо полиморфноядерных лейкоцитов, лимфоцитов, моноцитов, макрофагов, распадающихся клеток воспалённых тканей большое количество фибриногена. Последний под действием тромбопластина выпадает в тканях в виде свёртков фибрина. По этой причине в фибринозном экссудате содержание белка выше, чем в серозном. Эта форма воспаления вызывает значительное увеличение сосудистой проницаемости, чему способствует наличие в строме веществ с прокоагулянтными свойствами.

Этиологические факторы: дифтерийная коринебактерия, кокковая флора, микобактерия туберкулёза, вирусы, возбудители дизентерии, аллергические, экзогенные и эндогенные токсические факторы. Фибринозное воспаление чаще бывает на слизистых или серозных оболочках. Экссудации предшествует некроз тканей и агрегация тромбоцитов в очаге повреждения. Фибринозный экссудат пропитывает мёртвые ткани, образуя светло-серую плёнку, под ней располагаются микроорганизмы, выделяющие большое количество токсинов. Толщина плёнки зависит от глубины некроза, а последняя - от структуры эпителиальных покровов и особенностей подлежащей соединительной ткани. В зависимости от глубины некроза и толщины фибринозной плёнки выделяют крупозное и дифтеритическое фибринозное воспаление.

Крупозное воспаление (от шотл. croup - плёнка) развивается на слизистых или серозных оболочках, покрытых однослойным эпителием, расположенным на тонкой плотной соединительнотканной основе. В этих условиях некроз не может быть глубоким, поэтому возникает тонкая фибринозная плёнка, её легко снять. Крупозное воспаление бывает на слизистых оболочках трахеи и бронхов, серозных оболочках (фибринозный плеврит, перикардит, перитонит), при фибринозном альвеолите, крупозной пневмонии (рис. 4-2).

Рис. 4-2. Крупозная пневмония. Фибринозный экссудат в альвеолах. Окраска гематоксилином и эозином (x200).

Дифтеритическое воспаление (от греч. diphteria - кожица) развивается на многослойном плоском неороговевающем эпителии, переходном или однослойном эпителии с рыхлой широкой соединительнотканной основой органа, что способствует развитию глубокого некроза и формированию толстой, трудно снимаемой фибринозной плёнки, после её удаления остаются глубокие язвы. Дифтеритическое воспаление бывает в ротоглотке, на слизистых оболочках пищевода, матки, влагалища, желудка, кишечника, мочевого пузыря, в ранах кожи и слизистых оболочек (рис. 4-3).

Рис. 4-3. Дизентерия. Дифтеритическое воспаление толстой кишки. Некроз и имбибиция фибринозным экссудатом слизистой оболочки и подслизистого слоя кишки. Окраска гематоксилином и эозином (x150).

Исход фибринозного воспаления слизистых оболочек - расплавление фибринозных плёнок с помощью гидролаз полиморфноядерных лейкоцитов. Крупозное воспаление слизистых и серозных оболочек, как правило, заканчивается реституцией повреждённых тканей. Дифтеритическое воспаление протекает с образованием язв и последующей субституцией, при глубоких язвах в исходе возможны рубцы. Поскольку фибрин активирует фибробласты, нерастворённый фибринозный экссудат подвергается организации и замещению соединительной тканью. На серозных оболочках часто возникают спайки, шварты, нередко фибринозное воспаление оболочек полостей тела вызывает их облитерацию.

ГНОЙНОЕ ВОСПАЛЕНИЕ

Для гнойного воспаления характерно образование гнойного экссудата. Это сливкообразная масса, состоящая из клеток и детрита тканей очага воспаления, микроорганизмов, форменных элементов крови. Количество последних - 17-29%, в основном, жизнеспособные и погибшие гранулоциты. Кроме того, в экссудате есть лимфоциты, макрофаги, часто эозинофильные гранулоциты. Гной имеет специфический запах, синевато-зеленоватую окраску различных оттенков, содержание белка в нём более 3-7%, обычно преобладают глобулины, pH гноя 5,6-6,9.

Гнойный экссудат содержит различные ферменты, в первую очередь, протеазы, способные расщеплять погибшие и дистрофически изменённые структуры в очаге повреждения, в том числе, коллагеновые и эластические волокна, поэтому для гнойного воспаления характерен лизис тканей. Наряду с полиморфноядерными лейкоцитами, способными фагоцитировать и убивать микроорганизмы, в экссудате присутствуют бактерицидные факторы (иммуноглобулины, компоненты комплемента и др.). Бактерицидные факторы вырабатывают жизнеспособные лейкоциты, они также возникают при распаде погибших лейкоцитов и поступают в экссудат вместе с плазмой крови. В связи с этим гной задерживает рост бактерий и уничтожает их. Нейтрофильные лейкоциты гноя имеют разнообразную структуру в зависимости от времени поступления их из крови в зону нагноения. Через 8-12 ч полиморфноядерные лейкоциты в гное погибают и превращаются в "гнойные тельца".

Причина гнойного воспаления - гноеродные (пиогенные) стафилококки, стрептококки, гонококки, брюшнотифозная палочка и др. Гнойное воспаление возникает практически в любых тканях и органах. Течение его может быть острым и хроническим. Основные формы гнойного воспаления: абсцесс, флегмона, эмпиема, гнойная рана, острые язвы.

Абсцесс - отграниченное гнойное воспаление с образованием полости, заполненной гнойным экссудатом. Он возникает в жизнеспособных тканях после сильного воздействия микроорганизмов или в погибших тканях, где нарастают процессы аутолиза.

◊ Уже через несколько часов после начала гнойного воспаления вокруг скопления экссудата виден вал из клеток крови: моноцитов, макрофагов, лимфоцитов, эозинофилов, скоплений фибрина, содержащих полиморфноядерные лейкоциты. При этом фибрин, обладающий хемотаксисом к полиморфноядерным лейкоцитам, стимулирует их эмиграцию из сосудов и поступление в очаг воспаления. На фибрине происходит осаждение циркулирующих иммунных комплексов - хемоаттрактантов для комплемента, обладающего выраженными гистолитическими свойствами. Через трое суток вокруг абсцесса начинается формирование грануляционной ткани и возникает пиогенная мембрана. Через сосуды грануляционной ткани происходит поступление в полость абсцесса лейкоцитов и частичное удаление из неё продуктов распада. При иммунодефиците у пациента есть склонность к расплавлению тканей, окружающих абсцесс. При хроническом течении абсцесса грануляционная ткань созревает, и в пиогенной мембране возникают два слоя: внутренний, обращённый в полость, состоящий из грануляций, фибрина, детрита, и наружный - из зрелой соединительной ткани.

Флегмона - гнойное диффузное воспаление с пропитыванием и расслаиванием тканей гнойным экссудатом. Образование флегмоны зависит от патогенности возбудителя, состояния защитных систем организма, структурных особенностей тканей, где возникла флегмона и где есть условия для распространения гноя. Флегмона обычно возникает в подкожно-жировой клетчатке, межмышечных прослойках, стенке аппендикса, мозговых оболочках и т.п. (рис. 4-4). Флегмону волокнисто-жировой клетчатки называют целлюлитом.

◊ Флегмона бывает двух видов:

∨ мягкая, если преобладает лизис некротизированных тканей;

∨ твёрдая, когда в воспалённой ткани возникает коагуляционный некроз и постепенное отторжение тканей.

Рис. 4-4. Гнойный лептоменингит и энцефалит. Окраска гематоксилином и эозином (x150).

◊ Осложнения флегмон. Возможен тромбоз артерий, при этом возникает некроз поражённых тканей, например, гангренозный аппендицит. Нередко распространение гнойного воспаления на лимфатические сосуды и вены, в этих случаях возникают гнойные тромбофлебиты и лимфангиты. Флегмоны ряда локализаций под влиянием силы тяжести гноя могут стекать по ходу мышечно-сухожильных влагалищ, нервно-сосудистых пучков, жировых прослоек в нижележащие отделы, образуя там скопления, не заключённые в капсулу (холодные абсцессы, или натёчники). Чаще такое распространение гноя вызывает острое воспаление органов или полостей, например, гнойный медиастинит - острое гнойное воспаление клетчатки средостения. Отторжение некротизированных и коагулированных тканей при твёрдой флегмоне может привести к кровотечению. Иногда возникают осложнения, связанные с тяжёлой интоксикацией, всегда сопровождающей гнойное воспаление.

◊ Исходы. Заживление флегмонозного воспаления начинается с его отграничения с образованием грубого рубца. Обычно флегмону удаляют хирургическим путём с последующим рубцеванием операционной раны. При неблагоприятном исходе возможна генерализация инфекции с развитием сепсиса.

Эмпиема - гнойное воспаление полостей тела или полых органов. Причины развития эмпием - как гнойные очаги в соседних органах (например, абсцесс лёгкого, эмпиема плевральной полости), так и нарушение оттока гноя при гнойном воспалении полых органов (жёлчного пузыря, червеобразного отростка, маточной трубы и т.д.). При этом нарушены местные защитные механизмы (постоянное обновление содержимого полых органов, поддержание внутриполостного давления, что определяет кровообращение в стенке полого органа, синтез и секреция защитных веществ, включая секреторные иммуноглобулины). При длительном течении гнойного воспаления происходит облитерация полых органов.

Гнойная рана - особая форма гнойного воспаления, возникающая вследствие нагноения травматической, в том числе хирургической раны или при вскрытии во внешнюю среду очага гнойного воспаления с образованием раневой поверхности. Различают первичное и вторичное нагноение в ране.

◊ Первичное нагноение возникает непосредственно после травмы и травматического отёка.

◊ Вторичное нагноение - рецидив гнойного воспаления.

Участие бактерий в нагноении - часть процесса биологического очищения раны. Другие особенности гнойной раны связаны с условиями её возникновения и течения.

◊ Осложнения гнойной раны: флегмона, гнойно-резорбтивная лихорадка, сепсис.

◊ Исход гнойной раны - её заживление вторичным натяжением с формированием рубца.

Острые язвы наиболее часто бывают в желудочно-кишечном тракте, реже на поверхности тела. По происхождению выделяют первичные, вторичные и симптоматические острые язвы.

◊ Первичные острые язвы возникают на поверхности тела, в пищеводе или желудке при непосредственном действии на кожу или слизистую оболочку повреждающих факторов (кислот, щелочей, термического воздействия, микроорганизмов). Иногда первичные острые язвы - следствие дерматитов (рожи, контактных дерматитов и др.). Характерны гнойно-некротические изменения тканей, причём преобладание того или иного компонента зависит от этиологического фактора. Заживление таких язв обычно оставляет рубцы.

◊ Вторичные острые язвы возникают при обширных ожогах тела, ишемии желудочно-кишечного тракта и др.

◊ Симптоматическиеострые язвы бывают при стрессе, эндокринопатиях, медикаментозные, нервно-рефлекторные, трофические, сосудистые, специфические.

Морфология вторичных и симптоматических острых язв во многом сходна. Их локализация - в основном, желудок и двенадцатиперстная кишка. Нередко возникает несколько таких язв. Их размеры вначале небольшие, но множественные язвы имеют тенденцию к слиянию. В дне язвы - некротический детрит, пропитанный фибрином и покрытый слизью. В подслизистом слое выражена нейтрофильная, иногда эозинофильная инфильтрация. Для стероидных язв характерны слабо выраженная воспалительная реакция вокруг язвы и интенсивное склерозирование.

◊ Осложнения острых язв: аррозия сосуда и желудочно-кишечное кровотечение, при стероидных язвах иногда перфорация стенки органа.

◊ Исход неосложнённых вторичных острых язв - обычно заживление тканей.

ГНИЛОСТНОЕ ВОСПАЛЕНИЕ

ОСОБЫЕ ВИДЫ ВОСПАЛЕНИЯ

Особые виды воспаления - геморрагическое и катаральное не считают самостоятельными формами.

Геморрагическое воспаление - вариант серозного, фибринозного или гнойного воспаления. Характерны очень высокая проницаемость микроциркуляторных сосудов, диапедез эритроцитов, их примесь к экссудату (серозно-геморрагическое, гнойно-геморрагическое воспаление). При распаде эритроцитов и соответствующих превращениях гемоглобина экссудат может приобрести чёрный цвет. Обычно геморрагическое воспаление возникает при выраженной интоксикации с резким повышением сосудистой проницаемости. Оно характерно для многих вирусных инфекций, особенно тяжёлых форм гриппа, чумы, сибирской язвы, натуральной оспы. При гнойном воспалении также возможна аррозия кровеносного сосуда и кровотечение, но это не означает, что воспаление приобретает геморрагический характер. В этом случае речь идёт об осложнении гнойного воспаления. Геморрагическое воспаление обычно ухудшает течение болезни, исход зависит от её этиологии.

Катаральное воспаление развивается на слизистых оболочках. Характерна примесь слизи к любому экссудату. Причины катарального воспаления - различные инфекции, аллергические раздражители, термические и химические факторы. При аллергических ринитах возможна примесь слизи к серозному экссудату. Нередко наблюдают гнойный катар слизистой оболочки трахеи и бронхов. Острое катаральное воспаление протекает 2-3 нед, обычно не оставляя следов. В исходе хронического катарального воспаления возможны атрофические или гипертрофические изменения слизистой оболочки. Значение катарального воспаления для организма зависит от его локализации и характера течения.

ПРОДУКТИВНОЕ ВОСПАЛЕНИЕ

Характерно преобладание пролиферации клеточных элементов над альтерацией и экссудацией. По-видимому, этому способствует особая реактивность организма. Кроме того, сам этиологический фактор обусловливает пролиферативную клеточную реакцию, что особенно типично для вирусов и риккетсий. Основные формы острого продуктивного воспаления - гранулематозное и интерстициальное диффузное.

Гранулематозное воспаление имеет значение, в основном, при хроническом течении процесса. Однако оно может протекать и остро, например, при острых инфекционных заболеваниях (сыпном и брюшном тифе, бешенстве, эпидемическом энцефалите, остром переднем полиомиелите и др.). В основе гранулём, возникающих в нервной ткани, лежат некрозы групп нейронов или ганглиозных клеток. Возможны мелкоочаговые некрозы серого или белого вещества головного или спинного мозга, окружённые глиальными элементами с функцией фагоцитов. Клетки глии после резорбции некротизированной ткани участвуют в образовании глиальных рубцов в ЦНС. Патогенетическая основа некрозов - чаще всего, воспалительные поражения микроциркуляторных сосудов инфекционными агентами или их токсинами с развитием гипоксии периваскулярной ткани. При брюшном тифе гранулёмы возникают в лимфоидных образованиях тонкой кишки и выглядят, как скопления фагоцитов, трансформированных из ретикулярных клеток ("тифозные клетки"). Эти крупные округлые клетки со светлой цитоплазмой фагоцитируют S . typhi , а также детрит в солитарных фолликулах. Тифозные гранулёмы подвергаются некрозу, что связывают с сальмонеллами, фагоцитированными брюшнотифозными клетками. При выздоровлении острые гранулёмы исчезают бесследно, как при брюшном тифе, либо оставляют глиальные рубцы, как при нейроинфекциях. В последнем случае исход заболевания зависит от локализации и объёма рубцов.

Интерстициальное диффузное (межуточное) воспаление бывает вызвано различными инфекционными агентами или развивается как реакция активной мезенхимы органов на выраженные токсические воздействия, интоксикацию микроорганизмами. Оно может возникать в строме всех паренхиматозных органах, где происходит накопление воспалительных и иммунокомпетентных клеток. Особенности этого воспаления в острой фазе - значительное количество мононуклеаров (моноцитов) в инфильтрате, дистрофические и некробиотические изменения паренхимы органа. Наиболее яркая картина интерстициального продуктивного воспаления бывает при острой и хронической интерстициальной пневмонии, интерстициальном гепатите, интерстициальном нефрите, интерстициальном миокардите.

Интерстициальный, или межуточный миокардит чаще возникает при инфекционном или токсическом воздействии. Выделяют преимущественно экссудативные и преимущественно продуктивные формы интерстициальных миокардитов (рис. 4-5). При продуктивном миокардите в строме миокарда виден лимфогистиоцитарный и моноцитарный инфильтрат. К межуточным миокардитам относят миокардит Абрамова-Фидлера, имеющий аллергическую природу. Интерстициальный нефрит часто возникает при нарушении оттока мочи из почечной лоханки и развитии острого пиелонефрита, а также при длительном приёме препаратов фенацетинового ряда. Острое интерстициальное воспаление в печени ведёт к появлению в портальных тратах мононуклеарного инфильтрата, иногда с небольшим количеством полиморфноядерных лейкоцитов, всегда в сочетании с дистрофией паренхимы. Возможна трансформация острого межуточного гепатита различной этиологии в хронический гепатит, что вызывает склероз портальных трактов.

Рис. 4-5. Острый межуточный миокардит. Окраска гематоксилином и эозином (x120).

ХРОНИЧЕСКОЕ ВОСПАЛЕНИЕ

Хроническое воспаление - патологический процесс, протекающий с персистенцией патологического фактора, развитием в связи с этим иммунологической недостаточности, что вызывает своеобразие морфологических изменений тканей в области воспаления, течение процесса по принципу "порочного круга", затруднение репарации и восстановления гомеостаза.

Как указано выше, биологический смысл воспаления - отграничение, уничтожение и элиминация патогенного фактора, после чего воспаление заканчивается репарацией и восстановлением гомеостаза. Однако нередко по различным причинам патогенный раздражитель бывает не уничтожен. В этом случае воспаление приобретает хроническое течение. Хроническое воспаление - проявление дефекта в системе защиты и приспособления организма к окружающей среде.

Причины хронического воспаления многочисленны. Однако основная причина - персистенция повреждающего фактора, связанная как с его особенностями, так и с недостаточной реакцией воспаления самого организма. Так, патогенный фактор может иметь высокую иммуногенность, повышенную стойкость против гидролаз лейкоцитов и макрофагов, завершению воспаления препятствует также большой объём раздражителя (например, эхинококка). Дефекты в защите самого организма могут быть обусловлены врождённой патологией лейкоцитов, в первую очередь, нейтрофильных, нарушением образования мононуклеарных фагоцитов, ингибированием хемотаксиса, нарушением иннервации тканей в области воспаления, аутоиммунизацией этих тканей, генетическим повышением чувствительности к действию патогенного фактора. Эти и другие причины затрудняют репарацию тканей в области воспаления и восстановление гомеостаза, поэтому воспаление теряет своё приспособительное значение.

Воспаление и иммунная система тесно связаны. Естественно, иммунные механизмы играют основную роль и в патогенезе хронического воспаления. Длительно текущий воспалительный процесс затрагивает все системы организма, о чём можно судить по изменениям крови и показателям иммунитета. Так, у пациентов, страдающих хроническими воспалительными заболеваниями, особенно хроническими ранами, как правило, возникает лимфоцитопения, снижение уровня всех T-лимфоцитов, в том числе, T-хелперов и T-супрессоров, нарушено их соотношение, что указывает на развитие вторичного иммунного дефицита. Повышено образование антител, особенно IgA и IgG. У большинства пациентов отчётливо увеличен уровень в крови циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК), что связано не только с их повышенным образованием, но и нарушением элиминации. Одновременно падает способность нейтрофилов к хемотаксису, что связано с накоплением в крови ингибиторов этого процесса (продуктов распада клеток, микроорганизмов, токсинов, иммунных комплексов), особенно при обострении воспаления.

Хроническое воспаление имеет особенности, зависящие от этиологии процесса, структуры и функции поражённого органа, реактивности организма и других факторов. Основное значение, очевидно, имеет персистенция раздражителя. Постоянная антигенная стимуляция иммунной системы, интоксикация, вызванная раздражителем, другими микроорганизмами и постоянным некротизированием тканей в очаге воспаления не только повышают функциональную нагрузку на иммунную систему, но и повреждают её. Не исключено, что в этих условиях сама грануляционная ткань может приобретать аутоантигенные свойства, становясь дополнительным постоянным стимулом гиперфункции иммунной системы. Длительное напряжение последней через какое-то время приводит к срыву её функций. Возникают патологические изменения, отражающие выраженную дисфункцию иммунной системы, постепенно нарастающий иммунный дефицит. Вместе с тем, снижение бактерицидной и фагоцитарной функции лейкоцитов, наряду с угнетением их хемотаксиса нарушает фагоцитоз, что способствует персистенции инфекции. Возникает "порочный круг". При сохранении причин и условий течения хронического воспаления невозможны полноценная репарация очага воспаления и восстановление гомеостаза.

Морфология . Общий морфогенетический признак хронического воспаления - нарушение циклического течения процесса в виде постоянного наслаивания стадий альтерации и экссудации на стадию пролиферации. Это ведёт к постоянным рецидивам воспаления и невозможности репарации. Грануляционная ткань при хроническом воспалении имеет особенности образования и созревания. Для неё характерны постоянно возникающие очаговые некрозы, лимфоплазмоцитарный инфильтрат со сниженным количеством полиморфноядерных лейкоцитов, макрофагов и относительно небольшим количеством активных фибробластов. В стенках сосудов и периваскулярной грануляционной ткани выявляют ЦИК, иммуноглобулины, комплемент. Наблюдают развитие продуктивных васкулитов, пролиферацию эндотелия в более крупных сосудах, вплоть до облитерации их просветов (рис. 4-6). При обострении заболевания васкулиты имеют гнойный характер (рис. 4-7). В них нарастает деструкция эндотелия и падает пиноцитоз.

Рис. 4-6. Утолщение стенок и сужение просвета сосудов грануляционной ткани. Окраска гематоксилином и эозином (x120).

Рис. 4-7. Гнойный васкулит сосудов грануляционной ткани. Окраска гематоксилином и эозином (x120).

Количество капилляров обычно снижено, что усиливает гипоксию грануляционной ткани и нарушения метаболизма в ней. При этом страдают эндотелиоциты - секреторные клетки, участвующие в межклеточных взаимоотношениях. Они синтезируют ряд медиаторов иммунитета, в том числе, ИЛ-1, усиливающий пролиферацию фибробластов и синтез ими коллагена. Повреждение эндотелия сосудов грануляционной ткани способствует нарушению её созревания и межклеточной регуляции. В течение длительного времени грануляционная ткань остаётся на стадии рыхлой соединительной ткани, в ней преобладает нестойкий коллаген III типа, нарушено образование эластических волокон. Эти изменения усугубляет гипоксия, нарастающая по мере уменьшения количества изменённых сосудов. Снижение парциального напряжения кислорода в ткани также нарушает функции фибробластов, в том числе, синтез ими коллагена и эластина. Дефектные эластические волокна, играющие большую роль в репарации, образуют бесформенные скопления, что не позволяет им выполнять свои функции. Уменьшение количества коллагена I типа в очаге воспаления затрудняет эпителизацию гранулирующей раны.

Условия развития хронического воспаления.

Персистенция повреждающего фактора.

Иммунологическая недостаточность и развитие вторичного иммунодефицита в результате гуморальных или клеточных нарушений.

◊ Нарушения гуморального иммунитета:

∨ изменение концентрации IgA, IgG, IgM в крови, повышение их уровня в тканях;

∨ повышение концентрации ЦИК в крови и тканях.

◊ Нарушения клеточного иммунитета:

∨ лимфоцитопения;

∨ снижение общей популяции T-лимфоцитов;

∨ снижение уровня T-хелперов и T-супрессоров;

∨ изменение соотношения T-хелперов и T-супрессоров;

∨ снижение хемотаксической активности лейкоцитов;

∨ нарушение регенерации в очаге хронического воспаления;

∨ течение процесса по принципу замкнутого круга;

∨ затруднение восстановления гомеостаза.

Учитывая указанные особенности хронического воспаления, лечение таких больных должно быть направлено не только на борьбу с инфекцией и уничтожение персистирующего повреждающего фактора, но и на нормализацию функции всей иммунной системы.

Выделяют хроническое экссудативное и продуктивное воспаление.

Хроническое экссудативное воспаление: остеомиелит, абсцессы, гнойный сальпингит, хронические раны (трофические язвы и пролежни), хронические язвы (воспаление при язвенной болезни, неспецифическом язвенном колите и т.п.).

Хроническое продуктивное воспаление:

∨ диффузное (хронический гепатит, идиопатический фиброзирующий альвеолит);

∨ гранулематозное - иммунные (туберкулёз, сифилис, лепра) и неиммунные гранулёмы (вокруг частиц пыли);

∨ воспалительные гиперпластические (гиперрегенераторные) разрастания;

ХРОНИЧЕСКОЕ ЭКССУДАТИВНОЕ ВОСПАЛЕНИЕ

Характерно наличие умеренного количества экссудата, чаще гнойного, нередко гнойно-фибринозного. Инфильтрация воспалённых тканей преимущественно лимфоплазмоцитарная, но в инфильтрате присутствуют также нейтрофильные лейкоциты, а по периферии зоны воспаления - моноциты, макрофаги и фибробласты. Вокруг хронического абсцесса, очага остеомиелита возникает соединительнотканная капсула. При хроническом гнойном сальпингите полость маточной трубы заполнена гноем, стенка её склерозирована, инфильтрирована лейкоцитами. Такой процесс может быть причиной развития пельвиоперитонита или абсцессов яичника и тканей малого таза. В хроническом абсцессе, при остеомиелите нередко обнаруживают свищи, соединяющие очаг воспаления с какой-либо полостью или открывающиеся наружу. Через них гнойный экссудат покидает зону воспаления. После заживления такого воспаления образуется рубец.

Трофические язвы, обычно нижних конечностей возникают при хроническом прогрессирующем нарушении кровообращения в результате склероза микроциркуляторных сосудов при сахарном диабете, нарушения трофики тканей при декомпенсированном варикозном расширении вен, иногда при атеросклерозе. Нарушению кровообращения сопутствуют нарушения лимфообращения и развитие лимфостаза, что наряду с гипоксией стимулирует фибробласты. При пролежнях преобладает нарушение нервной трофики и вторичное нарушение кровоснабжения тканей. Для трофических язв и пролежней характерно развитие несозревающей грануляционной ткани. Описанные общие и местные биохимические и иммунологические изменения при трофических язвах и пролежнях объясняют низкую эффективность трансплантации кожи при этой патологии.

Морфология и патогенез хронической язвенной болезни и неспецифического язвенного колита описаны в главе 13. Общие и местные факторы, поддерживающие хроническое воспаление в желудке и кишечнике, постоянно стимулируют фибробласты и выраженное развитие склеротических изменений в области воспаления, в том числе, склероз артерий со стенозированием их просвета. Это приводит к прогрессирующему ухудшению кровоснабжения области воспаления, нарастанию гипоксии. Последняя, в свою очередь, препятствует развитию продуктивной фазы воспаления и, кроме того, стимулирует фибробласты. Всё это способствует выраженному склерозированию стенки желудка и приводит к стенозированию просвета кишки.

ХРОНИЧЕСКОЕ ПРОДУКТИВНОЕ ВОСПАЛЕНИЕ

ХРОНИЧЕСКОЕ ДИФФУЗНОЕ ВОСПАЛЕНИЕ

Пример хронического диффузного воспаления - хронический гепатит и интерстициальная пневмония (см. главы 11 и 14). Часто их причиной служат вирусы, вызывающие в начале серозное воспаление, а затем преобладание продуктивного компонента воспалительного процесса. Характерно развитие пато- и морфогенеза по принципу "порочного круга", прогрессирование продуктивных воспалительных реакций. Исход - цирроз печени и септо-альвеолярный склероз лёгочной ткани.

ГРАНУЛЕМАТОЗНОЕ ВОСПАЛЕНИЕ

Характерно образование гранулём (узелков), возникающих в результате пролиферации и трансформации способных к фагоцитозу клеток. Хроническое гранулематозное воспаление возникает, если по каким-либо причинам из организма не могут быть удалены повреждающие факторы.

Морфогенез гранулём состоит из следующих стадий:

∨ накопление в очаге повреждения моноцитарных фагоцитов;

∨ созревание моноцитов в макрофаги и образование макрофагальной гранулёмы;

∨ трансформация макрофагов в эпителиоидные клетки и образование эпителиоидноклеточной гранулёмы;

∨ слияние эпителиоидных клеток, образование гигантских клеток инородных тел (клеток Пирогова-Лангханса), возможное образование гигантоклеточной гранулёмы.

Таким образом, при гранулематозном воспалении могут возникать макрофагальная (фагоцитома или простая гранулёма), эпителиоидноклеточная и гигантоклеточная гранулёмы. В зависимости от уровня метаболизма различают следующие виды гранулём:

∨ с низким уровнем метаболизма, возникающие при действии относительно инертных веществ (инородных тел), образующие, в основном, гигантоклеточные гранулёмы;

∨ с высоким уровнем метаболизма, возникающие в результате токсического воздействия (обычно микроорганизмов), с образованием эпителиоидноклеточных гранулём.

Этиология гранулематозного воспаления разнообразна. По этиологии выделяют следующие виды гранулём:

∨ гранулёмы с установленной этиологией - инфекционные (при туберкулёзе, сифилисе, лепре, ревматизме, склероме) и неинфекционные;

∨ гранулёмы с неустановленной этиологией (при саркоидозе, болезни Крона и т.п.).

Патогенез. Для развития гранулёмы необходимы следующие условия:

∨ наличие веществ, способных стимулировать систему мононуклеарных фагоцитов;

∨ стойкость раздражителя по отношению к фагоцитозу.

Такой раздражитель - мощный антигенный стимулятор иммунной системы, в первую очередь, активирующий макрофаги. Последние с помощью ИЛ-1 привлекают в очаг воспаления лимфоциты, способствуют их стимуляции и пролиферации. Начинают действовать механизмы клеточного иммунитета, прежде всего, ГЗТ. В этом случае говорят об иммунной гранулёме, имеющей обычно морфологию эпителиоидноклеточной с гигантскими клетками Пирогова-Лангханса. Для такой гранулёмы характерен незавершённый фагоцитоз (эндоцитобиоз).

Неиммунные гранулёмы возникают, в основном, вокруг инородных тел, в том числе, частиц органической пыли. В этих случаях фагоцитоз чаще носит завершённый характер и хроническое воспаление представлено фагоцитомой, реже - гигантоклеточной гранулёмой из клеток инородных тел.

Гранулёмы делят также на следующие группы:

∨ специфические, отражающие особенности заболевания (туберкулёз, сифилис, лепра, склерома);

∨ неспецифические, не имеющие характерных этиологических признаков, возникающие при инфекционных заболеваниях (эхинококкоз, альвеолококкоз, бруцеллёз и т.п.), попадании в организм инородных тел.

Специфические иммунные гранулёмы имеют наибольшее эпидемиологическое и диагностическое значение. Их функция - фиксации возбудителей в одном месте для предотвращения их распространения по организму и, очевидно, стимуляция иммунной системы. В патогенезе и морфогенезе этих гранулём особую роль играют эпителиоидные клетки. Заболевания с образованием эпителиоидноклеточных гранулём обладают нестерильным иммунитетом, т.е. возникший иммунитет сохраняется до тех пор, пока в организме персистирует возбудитель. Эту персистенцию и позволяет осуществить эпителиоидная клетка. Трансформация макрофага в эпителиоидную клетку происходит, когда, благодаря завершённому фагоцитозу, известна антигенная структура возбудителя и идут иммунные реакции. После этого нужна клетка, сохраняющая способность к фагоцитозу, но не способная завершить этот фагоцитоз. В результате живые возбудители постоянно стимулируют иммунную систему, поддерживая нестерильный иммунитет. В эпителиоидной клетке мало лизосом, её бактерицидная активность снижена, но она сохраняет способность стимулировать иммунную систему, синтезируя ИЛ-1, фактор роста фибробластов и трансформирующий фактор роста.

Полагают, что трансформация эпителиоидных клеток в гигантские возможна либо путём деления ядер при сохранении цитоплазмы, либо при слиянии цитоплазмы нескольких эпителиоидных клеток в одну гигантскую с множеством ядер. Гигантские клетки отличает друг от друга количество и расположение ядер: в гигантских клетках Пирогова-Лангханса до 20 ядер, расположенных по периферии клетки в виде подковы, а в гигантских клетках инородных тел - до 80 ядер, беспорядочно расположенных в центре клетки. В гигантских клетках обоих типов отсутствуют лизосомы, поэтому они обладают избирательным фагоцитозом и эндоцитобиозом или их функции не связаны с фагоцитозом. Клеточный состав специфических гранулём одинаков, однако соотношение клеток и их расположение в гранулёме зависит от причины заболевания.

Туберкулёзная гранулёма имеет характерное строение. Её центр - зона казеозного некроза, окружённого эпителиоидными клетками, расположенными в виде частокола. Такую гранулёму называют эпителиоидноклеточной. За эпителиоидными клетками - вал из сенсибилизированных T-лимфоцитов. Между эпителиоидными и лимфоидными клетками - 1-3 гигантские клетки Пирогова-Лангханса. Ограничивают гранулёму фибробласты, расположенные за валом лимфоцитов (рис. 4-8). При окраске по Цилю-Нильсену в эпителиоидных и гигантских клетках часто выявляют фагоцитированные микобактерии, а при импрегнации солями серебра в гранулёме видна тонкая сеть аргирофильных волокон. Сосудов в туберкулёзной гранулёме нет, поэтому в ней отсутствуют лейкоциты. Лишь в наружных зонах бугорка видны мелкие сосуды. При благоприятном течении заболевания происходят фиброз и петрификация гранулёмы, однако и в петрификатах сохраняются микобактерии, что обеспечивает нестерильный иммунитет.

Рис. 4-8. Эпителиоидноклеточная гранулёма при туберкулёзе. В центре гранулёмы - казеозный некроз, окружённый валом эпителиоидных и лимфоидных клеток. Видны гигантские клетки Пирогова-Лангханса. Окраска гематоксилином и эозином (x120).

Сифилитическая гранулёма (гумма) содержит зону коагуляционного некроза, гидролазы нейтрофильных лейкоцитов придают ему клейкость. Зону некроза окружают лимфоциты, плазматические клетки, нейтрофильные лейкоциты, фибробласты, а также единичные эпителиоидные клетки, макрофаги и гигантские клетки типа Пирогова-Лангханса. Вокруг гранулёмы интенсивно развивается соединительная ткань, образуя капсулу. Около капсулы в воспалительном инфильтрате много мелких сосудов с явлениями продуктивного эндоваскулита. Причина этого - инкубация бледных спирохет преимущественно в сосудах, следовательно, микроорганизмы действуют, прежде всего, на внутреннюю оболочку сосудов. Вокруг гуммы - диффузный инфильтрат из лимфоцитов, фибробластов и лейкоцитов (рис. 4-9).

Рис. 4-9. Сифилитическая гумма в печени. Окраска гематоксилином и эозином (x120).

◊ Помимо гумм для третичного сифилиса характерно развитие гуммозной инфильтрации, чаще всего, в восходящей части и дуге аорты, в основном, в средней оболочке. Состав инфильтрата такой же, как в гумме, в нём много мелких сосудов и капилляров, включая vasa vasorum , с явлениями васкулита, однако вокруг инфильтрата не возникает капсула. Развивается сифилитический мезаортит (рис. 4-10). Некроз в стенке аорты вызывает разрушение эластической и разрастание грануляционной ткани. Последняя, созревая, превращается в грубую соединительную ткань. Результат - неравномерное склерозирование стенки аорты, её внутренняя оболочка неровная, морщинистая и бугристая ("шагреневая кожа").

Рис. 4-10. Сифилитический мезаортит: а - гуммозная инфильтрация средней оболочки аорты, видны казеозный некроз, воспалённые vasa vasorum, лимфолейкоцитарная инфильтрация (окраска гематоксилином и эозином, x120); б - разрушение эластических волокон в средней оболочке аорты (окраска фукселином по Шуенинову, x100).

◊ Осложнение сифилитического мезаортита - образование аневризмы восходящей части и дуги аорты, её разрыв приводит к внезапной смерти. Значение гуммы зависит от её локализации (в головном или спинном мозге, печени и т.д.).

◊ Исход гуммы. При лечении возможно заживление с образованием грубых рубцов звёздчатой формы. Гуммозные деструктивные поражения рото- и носоглотки приводят к нарушениям речи, глотания, дыхания, деформируют лицо, разрушая нос и твёрдое нёбо. При этом снижен иммунитет, что создаёт возможность повторного заражения сифилисом.

Лепрозная гранулёма (лепрома) имеет тот же клеточный состав инфильтрата, что и другие специфические гранулёмы: макрофаги, эпителиоидные клетки, лимфоциты, плазматические клетки, фибробласты. Среди макрофагов видны крупные клетки с большими жировыми включениями (лепрозные шары), после разрушения клеток эти включения фагоцитируют гигантские клетки. Макрофаги содержат микобактерии лепры, расположенные в виде сигарет в пачке. Такие гигантские клетки называют лепрозными клетками Вирхова (рис. 4-11). Микобактерии лепры разрушают эти клетки и выпадают в клеточный инфильтрат лепромы, очевидно, стимулируя при этом иммунную систему. Такая гранулёма более характерна для лепрозной формы лепры, когда гранулематозное воспаление, в основном, поражает кожу и периферические нервы. Однако отдельные гранулёмы обнаруживают почти во всех внутренних органах. Для туберкулоидной формы лепры характерно развитие ГЗТ с образованием эпителиоидноклеточных гранулём. В них выявляют микобактерии лепры в количестве, меньшем, чем при лепрозной форме (см. главу 17).

Рис. 4-11. Лепрозная гранулёма. Видны гигантские лепрозные клетки Вирхова. Окраска гематоксилином и эозином (x120).

Склеромная гранулёма - скопление макрофагов, лимфоцитов, плазматических клеток и продуктов их деградации - эозинофильных телец Русселя. Макрофаги захватывают диплобациллы Волковича-Фриша, но фагоцитоз в них незавершённый. Увеличиваясь в размерах, они превращаются в гигантские клетки Микулича. При разрушении этих клеток возбудители попадают в ткани и, вероятно, стимулируют не только иммунную систему, но и фибриллогенез. По этой причине для склеромной гранулёмы характерно выраженное развитие соединительной ткани. Склеромные гранулёмы, в основном, расположены в слизистой оболочке верхних дыхательных путей. Бурное склерозирование приводит к стенозу просветов носа, гортани, трахеи и даже бронхов, что затрудняет поступление воздуха в лёгкие и несёт угрозу асфиксии.

Таким образом, все специфические иммунные гранулёмы имеют много общего в своей морфологии, иммунологических процессах и биологической целесообразности.

Неиммунные гранулёмы возникают вокруг инородных тел и в результате действия пылей, дымов, аэрозолей, суспензий. При этом возможно образование фагоцитом или гигантоклеточных гранулём. Обязательный элемент таких гранулём - макрофаг, осуществляющий фагоцитоз, незначительное количество лейкоцитов, в том числе, эозинофилов, а также гигантских клеток инородных тел. Как правило, в таких гранулёмах нет эпителиоидных клеток, много сосудов. Неиммунные гранулёмы характерны для ряда профессиональных заболеваний.

Гранулематозные болезни - группа заболеваний различной этиологии с образованием гранулём, нередко в сочетании с васкулитами. Патогенез заболеваний с наличием иммунных гранулём определяют реакции иммунной системы, а болезней с образованием неиммунных гранулём - природа повреждающего фактора. Те и другие заболевания текут хронически, с развитием в органах склеротических процессов, нарушающих их функции.

Гиперпластические (гиперрегенераторные) разрастания - продуктивное воспаление в строме слизистых оболочек. На фоне пролиферации клеток стромы наблюдают скопление эозинофилов, лимфоцитов, гиперплазию эпителия слизистых. При этом возникают полипы воспалительного происхождения - полипозный ринит, полипозный колит и т.п. Гиперпластические разрастания бывают также на границе плоского или призматического эпителия и слизистых оболочек в результате постоянного раздражающего действия их отделяемого, например, в прямой кишке или женских наружных половых органах. При этом происходит мацерация плоского эпителия, а в строме возникает хроническое продуктивное воспаление, приводящее к разрастанию стромы, эпителия и образованию остроконечных кондилом. Наиболее часто они бывают вокруг заднего прохода и наружных половых органов, особенно у женщин.

ИММУННОЕ ВОСПАЛЕНИЕ

ПАТОЛОГИЯ ТЕПЛОРЕГУЛЯЦИИ

Температура тела является важной физиологической константой, поскольку нормальное течение обменных процессов, выполнение различных функций и устойчивость структур клеток возможны только при определённой температуре внутренней среды. Постоянство температуры тела обеспечивается равновесием между теплоотдачей и теплопродукцией. Расстройства терморегуляции проявляются лихорадкой, гипо- и гипертермией.

Лихорадка

Лихорадка (лат. febris , от греч. pirexia - жар) - типовая патологическая защитно-приспособительная реакция на воздействие пирогенных раздражителей, проявляющаяся перестройкой теплорегуляции и повышением температуры тела. Она нередко сопровождается изменениями обмена веществ и функций различных органов.

ЭТИОЛОГИЯ

Причиной развития лихорадочной реакции являются пирогены (от греч. ру r - огонь, gennao - создавать) - вещества, изменяющие регуляцию температурного гомеостаза и вызывающие лихорадку. Пирогены условно подразделяют на инфекционные (экзогенные) и неинфекционные (эндогенные). Причиной инфекционной лихорадки являются бактерии, а неинфекционной - вещества, образующиеся при деструкции тканей самого организма. Экзогенный бактериальный пироген, являясь липополисахаридом, входящим в состав эндотоксинов, особенно активен у грамотрицательных и некоторых грамположительных бактерий. Вызывать лихорадку могут и белковые компоненты ряда других возбудителей инфекций. Пирогенная активность свойственна продуктам жизнедеятельности вирусов, грибов, простейших и гельминтов. Эндогенные пирогены могут образовываться в тканях организма под влиянием инфекционных агентов, а также при дистрофиях, асептическом воспалении, аллергии, инфаркте миокарда, механическом повреждении ткани, лучевом и ожоговом распаде клеток, некрозе опухоли и т.п. По своей природе они могут быть низкомолекулярными белками, полипептидами, нуклеиновыми кислотами, другими соединениями и принимают участие в развитии лихорадки наряду с экзопирогенами. Пироген, вызывающий лихорадку, образуется в организме и под влиянием иммунных стимулов, в частности иммунных комплексов, C 5 -компонента комплемента, медиаторов аллергии (цитокинов) и др. Очевидно, влияние экзогенных липополисахаридов и тканевых пирогенов опосредуется через специализированные медиаторы лихорадки, синтезируемые лейкоцитами. Эндогенные пирогены, выделяемые макрофагами, относятся к цитокинам (ИЛ-1, 6 и 8, а также ФНО-α).

ИЛ-1 обладает наиболее выраженной пирогенной активностью, он имеет аффинитет к терморегулирующим нейронам, перестраивает работу системы теплорегуляции и непосредственно вызывает лихорадку. ИЛ-1 - белок, который синтезируется практически всеми клетками организма, за исключением эритроцитов, однако наибольшую активность проявляют мононуклеарные фагоциты, в том числе фиксированные макрофаги печени и селезенки, альвеолярные и перитонеальные макрофаги, а также гранулоциты. Способностью синтезировать ИЛ-1 обладают также B-лимфоциты и различные клетки кожи, мезангиума, астроциты микроглии мозга, эндотелиальные клетки, миоциты сосудов, купферовские клетки и др. Моноциты крови менее активны в этом отношении.

В эволюционном аспекте ИЛ-1 - один из наиболее древних факторов, высвобождающихся фагоцитами, который проявляет свойства медиатора воспаления при различных повреждениях. По мере совершенствования организмов ИЛ-1 не только обеспечивает адекватную координацию местных реакций - клеточных (экспрессия рецепторов эндотелия к нейтрофилам, адгезия, хемотаксис), сосудистых (вазодилатация и повышение проницаемости) и мезенхимальных (стимуляция фибробластов, коллагеногенез), - но и определяет формирование общих изменений в организме. Среди последних наибольшее значение имеют лихорадка, лейкоцитоз, переключение синтетической деятельности гепатоцитов, вследствие чего усиливается образование "белков острой фазы" (C-реактивный белок, сывороточный амилоид A, фибриноген и другие белки гемостаза, комплемент и др.) и уменьшается синтез альбуминов. С появлением в эволюции иммуногенеза ИЛ-1 он становится фактором, связывающим воспаление с иммунной перестройкой, стимулирует размножение и созревание иммуноцитов, обеспечивает активность естественных киллерных клеток и стимуляцию мононуклеаров, т.е. оказывает влияние на все системы иммунитета. Таким образом, лихорадка является лишь одной из многогранных приспособительных реакций организма на повреждение, которые включаются одним соединением - ИЛ-1.

Однако при избыточном образовании ИЛ-1 обладает отрицательными эффектами: сонливость, снижение аппетита, миалгии и артралгии, усиленный катаболизм белков мышечной ткани.

ПАТОГЕНЕЗ

Выделенный ИЛ-1 взаимодействует со специфическими рецепторами на мембране нейронов центра терморегуляции. Вследствие активации рецепторов увеличивается активность сопряженного с ними фермента - фосфолипазы A 2 . Этот фермент освобождает из фосфолипидов плазматической мембраны арахидоновую кислоту, из которой образуются простагландины группы E. Простагландины E 1 и E 2 ингибируют синтез фермента фосфодиэстеразы, в результате увеличивается количество циклического аденозинмонофосфата (цАМФ), который изменяет чувствительность нейронов центра терморегуляции к холодовым и тепловым сигналам. К холодовым сигналам чувствительность повышается, к тепловым - снижается. В результате ингибируется центр теплоотдачи (физическая теплорегуляция) и активируется центр теплопродукции (химическая теплорегуляция). Команды терморегулирующих нейронов реализуются к органам-мишеням по нейроэндокринным каналам через локомоторные, вегетативные и эндокринные связи. Повышение локомоторных и симпатоадреналовых влияний приводит к возрастанию сократительного и несократительного термогенеза; симпатические нейрогормоны (катехоламины) не только увеличивают теплопродукцию за счёт стимуляции окислительных процессов, но и ограничивают теплоотдачу вследствие спазма мелких артериальных сосудов кожи. Ограничение теплоотдачи может быть связано также с ослаблением парасимпатических влияний, усиливающих потоотделение, саливацию, кровообращение в коже и слизистых оболочках. В возникновении лихорадки важную роль играет увеличение инкреции гормонов щитовидной железы - T 3 и T 4 . Они увеличивают теплопродукцию благодаря усилению окислительных процессов в тканях, в больших дозах возможно из-за разобщения окислительного фосфорилирования, а возможно и за счёт повышения чувствительности термонейронов к пирогенным воздействиям. При возрастании температуры тела поступающие обратные афферентные влияния гуморальным (температура крови) и рефлекторным (от терморецепторов кожи и других органов) путём несут информацию об эффективности реализации команд, степени подъёма температуры. Эта информация сравнивается с новой программой работы центра теплорегуляции, в случае необходимости температура корригируется и устанавливается на требуемом уровне. Такая совокупность механизмов является лишь самой общей схемой формирования лихорадочной реакции, в которой ещё очень много неизвестных и дискуссионных положений.

СТАДИИ РАЗВИТИЯ

Вне зависимости от природы первичных пирогенов и формы лихорадки выделяют три стадии лихорадочной реакции: подъема (stadium incrementi ), держания (stadium fasgtigii ) и снижения (stadium decrementi ) температуры тела. Каждая из этих стадий лихорадки формируется вследствие закономерного изменения теплового баланса организма, который, в свою очередь, определяется деятельностью центра теплорегуляции.

◊ Для I стадии лихорадки характерен положительный тепловой баланс, т.е. преобладание теплопродукции над теплоотдачей. В организме накапливается тепло, и температура тела возрастает.

◊ II стадия характеризуется формированием равновесия между теплопродукцией и теплоотдачей, хотя обе они поддерживаются на более высоком, чем в норме, уровне. Температура тела остается увеличенной и поддерживается на одном уровне; при этом регуляция температуры сохраняется.

◊ Во время III стадии лихорадки нарастает отрицательный тепловой баланс, т.е. преобладание теплоотдачи над теплопродукцией; организм теряет тепло, и температура тела снижается до нормы.

Хотя тепловой баланс на каждой стадии лихорадки - явление закономерное, регистрируемое при любых лихорадочных реакциях, абсолютные значения теплопродукции и теплоотдачи по сравнению с нормой могут быть различными и определяют скорость нарастания, степень подъема и скорость падения температуры на соответствующих стадиях лихорадки.

I стадия лихорадки развивается по-разному: возможно быстрое, в течение нескольких часов, повышение температуры тела, обычно до высоких цифр (например, при крупозной пневмонии, гриппе и др.). Может быть и медленное возрастание до относительно умеренной температуры тела (в течение нескольких дней), как при бронхопневмонии, брюшном тифе и др. В таких случаях теплопродукция преобладает над теплоотдачей, но этот положительный тепловой баланс достигается разными способами. Быстрое (острое) возрастание температуры тела связано, прежде всего, с резким ограничением теплоотдачи; при этом теплопродукция также возрастает, но постепенно и незначительно. В коже и слизистых оболочках возможны спазм мелких сосудов и ограничение в них кровотока, что приводит к понижению температуры этих тканей. Формируется соответствующая афферентация от терморецепторов, человек ощущает озноб, хотя температура крови прогрессивно возрастает (стадия "озноба"). Возникает своеобразная ситуация: тепло накапливается в организме, и температура внутренней среды возрастает, но вследствие падения чувствительности терморегулирующих нейронов ощущается охлаждение, все больше ограничивается теплоотдача, и даже в некоторой степени увеличивается теплопродукция, которая обеспечивается мышечной дрожью и сокращением гладких мышц кожи ("гусиная кожа"). При постепенном подъёме температуры тела умеренно возрастает теплопродукция и ограничивается теплоотдача; отсутствуют яркие проявления изменений теплового баланса и озноб. Возможны и другие варианты изменения теплопродукции и теплоотдачи.

II стадия лихорадки характеризуется прекращением роста температуры тела, которая стабилизируется на таком повышенном уровне, который соответствует величине установочной точки центра теплорегуляции. Стабилизация температуры в этой стадии связана с установкой равновесия между теплопродукцией и теплоотдачей, увеличенных в равной степени. Ощущение холода и озноб в это время исчезают, и человек может испытывать чувство жара, нередко видна гиперемия кожи и слизистых оболочек (стадия "жара"). В этот период организм активно поддерживает температуру тела и афферентные или гуморальные воздействия, которые направлены на её дополнительное повышение или понижение, оказываются менее эффективными, чем в норме. Иначе говоря, в условиях лихорадки терморегулирующие нейроны в той или иной степени изолируются от дополнительных влияний. Устранение возмущений в системе теплорегуляции определяет адекватность повышения температуры интенсивности пирогенного воздействия. Вместе с тем изоляция от дополнительных терморегулирующих влияний не бывает "жёсткой", так как регулирование теплового центра все же сохраняется. В частности, сохраняются суточные колебания температуры, хотя в условиях лихорадки они могут существенно изменяться, формируя типы температурных кривых.

III стадия лихорадки в определённой мере связана с I-й: нередко при быстром подъёме температуры наблюдается и быстрое (критическое) её падение, а при медленном - также медленное (литическое) понижение. При быстром падении температуры отрицательный тепловой баланс возникает, в первую очередь, за счёт резкого увеличения теплоотдачи при медленном снижении теплопродукции. Иногда теплоотдача остается увеличенной длительное время и даже несколько нарастает. При этом отдача тепла ускоряется за счёт резкого увеличения потоотделения (стадия "пота"), хотя возможны и другие пути возрастания теплоотдачи вследствие быстрого расширения мелких сосудов кожи и слизистых оболочек с увеличением кровотока. При постепенном снижении температуры тела теплоотдача возвращается к норме, а теплопродукция снижается.

Вопрос о том, чем обусловлены особенности теплоотдачи и теплопродукции, и, соответственно, вариации скорости подъема и падения температуры, не решен полностью, однако важная роль при этом природы первичного пирогена очевидна, поскольку критический подъем и критическое падение температуры наиболее часто наблюдаются при определенных инфекциях, например при крупозной пневмонии и гриппе. Может иметь немаловажное значение и высокая лабильность самих механизмов физической теплорегуляции как более молодого, в эволюционном плане, образования, реагирующего быстрее на различные стимулы, чем химическая теплорегуляция. Существенную роль могут играть и индивидуальные особенности организма, в частности его чувствительность к первичным пирогенам и чувствительность терморегулирующих нейронов к вторичным, т.е. лейкоцитарным пирогенам, уровень и активность мононуклеарных фагоцитов, состояние вегетативной нервной и эндокринной систем регуляции и т.п. Кроме того, некоторые первичные пирогенные соединения (например, сальмонеллёзный эндотоксин и др.), помимо стимуляции выработки лейкоцитами ИЛ-1, могут оказывать прямое разобщающее действие на окислительное фосфорилирование в митохондриях клеток различных тканей. Все эти факторы обусловливают вариации и определяют особенности изменения температуры на разных стадиях лихорадки.

КЛАССИФИКАЦИЯ

Каждая лихорадочная реакция имеет свои особенности, определяемые нозологической формой заболевания, свойствами первичного пирогена и индивидуальными возможностями организма. Это касается не только скорости подъёма и падения температуры, но и степени максимального подъёма в стадию держания, а также типа температурной кривой. Причем тип температурной кривой может быть настолько связан с нозологической формой заболевания, что иногда служит целям его диагностики.

Для классификации лихорадки используют этиологический принцип, в связи с чем выделяют инфекционные и неинфекционные лихорадки.

В зависимости от степени максимального подъема температуры лихорадка может быть:

∨ субфебрильной (не выше 38 °C);

∨ фебрильной, или умеренной (38-39 °C);

∨ пиретической, или высокой (39-41 °C);

∨ гиперпиретической, или чрезмерной (выше 41 °C).

С учетом особенностей суточных колебаний температуры определяют следующие типы температурных кривых и, соответственно, формы лихорадки.

◊ Постоянная лихорадка, при которой утренне-вечерние колебания температуры тела не превышают 1 °C, нередко возникает при брюшном тифе, сыпном тифе, крупозной пневмонии и др.

◊ Послабляющая лихорадка, когда утренне-вечерние колебания температуры тела составляют 1,5-2 °C, но не доходят до нормы; она обнаруживается при туберкулёзе, вирусных инфекциях, экссудативном плеврите и др.

◊ Перемежающаяся лихорадка - колебания температуры тела составляют более 2 °C, причём в утренние часы она может быть нормальной и даже ниже нормы, что также наблюдается при туберкулёзе, тяжёлых гнойных инфекциях, малярии, лимфомах и др.

◊ Изнуряющая лихорадка характеризуется высоким подъёмом температуры тела и её снижением на 3-5 °C, как при тяжёлых гнойных инфекциях и сепсисе.

◊ Возвратная лихорадка - периоды повышенной температуры тела продолжительностью от одного до нескольких дней повторяются на фоне нормальной температуры; такая лихорадка наблюдается при возвратном тифе, болезни Ходжкина, малярии и др.

◊ Атипичная лихорадка характеризуется несколькими подъёмами (падениями) температуры в течение суток, т.е. с нарушением утренне-вечерней ритмики (например, при сепсисе).

◊ Эфемерная лихорадка. В случае хронических инфекционных заболеваний возникает кратковременное невысокое повышение температуры (37,5-38 °C) с неустойчивыми утренне-вечерними колебаниями.

Следует заметить, что в настоящее время в связи с широким применением антибиотиков и жаропонижающих средств типичные формы температурных кривых встречаются редко.

Конкретные физиологические механизмы суточных смещений регулирования температурного гомеостаза не известны, хотя очевидно, что они, как и смещения сезонного регулирования, отражают ритмические процессы, происходящие в организме в связи с изменениями в среде обитания. Ясно также, что колебания обмена веществ и функций имеют приспособительное значение и соответствуют сформированной в эволюции общей активности организма. При лихорадке эта ритмика регулирования температуры сохраняется, хотя в ряде случаев становится более выраженной (колебания достигают 2-3 °C), а иногда суточный ритм извращается. Такие нарушения суточного ритма, возникая при токсико-инфекционных процессах (некоторые формы туберкулёза, сепсис и др.), проявляются подъёмом температуры по утрам, подчас неоднократными повышениями и падениями до нормы и ниже в течение суток и т.п. Изменения суточной ритмики температуры при лихорадке, являясь прогностически неблагоприятным признаком, свидетельствуют о начале токсического повреждения термонейронов мозга, их переходе от адаптивной активации к истощению. Подобные ситуации обычно возникают в тех случаях, когда этиологический фактор, помимо обычного пирогенного эффекта, вызывает прямое увеличение теплопродукции в тканях, например, вследствие разобщения биологического окисления, т.е. одновременно возможны и лихорадка, и гипертермия.

ИЗМЕНЕНИЯ В ОРГАНАХ И СИСТЕМАХ

Обмен веществ, физиологические процессы и морфологические изменения в органах при лихорадке по своему происхождению довольно сложны. Они могут быть неодинаковыми при разных видах лихорадки, зависят от её стадии, предшествовавших и сопутствующих заболеваний и других факторов. В основе своеобразия обмена веществ и функции разных органов и систем, а также морфологических изменений в них лежат, по крайней мере, три группы механизмов. Первые формируют собственно лихорадку, что связано с изменением нейроэндокринных влияний, обмена веществ и физиологических процессов; вторые - обусловлены действием на организм самой повышенной температуры тела при уже возникшей лихорадке; третьи являются следствием интоксикации, которая может быть и при инфекционной, и при неинфекционной лихорадке. На высоте лихорадки, как правило, имеется отрицательный азотистый баланс вследствие усиленного протеолиза, повышаются уровень остаточного азота в крови и протеолитическая активность её сыворотки. В печени и мышцах снижается количество гликогена, в крови повышается концентрация лактата и пирувата, наблюдается гипергликемия. В организме усиливается липолиз и регистрируется гиперкетонемия. Гиперлактацидемия и гиперкетонемия приводят к возникновению метаболического ацидоза, что связано с увеличением потребности организма в кислороде и возникновением относительной гипоксии. Немаловажное значение в увеличении потребности организма в кислороде имеет активация симпатоадреналовой системы и тиреоидной функции щитовидной железы. Вместе с тем усиленный распад белка может быть связан не с самой лихорадкой, а с сопровождающими её потерей аппетита, голоданием и интоксикацией, так как введение очищенного пирогена (пирогенала) или смеси бактериального токсина с соответствующей антитоксической сывороткой такого явления не вызывает.

Перестройка деятельности ЦНС нередко носит опережающий характер, т.е. происходит при воздействии лейкоцитарного пирогена ещё до возрастания температуры тела. Предполагается, что ранние изменения функции высших отделов мозга развиваются под влиянием непосредственного действия ИЛ-1 и лишь позднее, на стадии стояния температуры, проявляется влияние собственно высокой температуры, отклонений обмена веществ и параметров гомеостаза. Наиболее часто в стадию подъёма температуры регистрируют апатию, слабость, сонливость, ослабление рефлексов, снижение концентрации внимания, общую гиподинамию, уменьшение аппетита, иногда головную боль. В стадии стояния температуры тела при умеренной лихорадке изменения ЦНС становятся менее выраженными с некоторым возрастанием возбудимости нейронов, но при высокой и продолжительной лихорадке угнетение возбудимости сохраняется или даже нарастает. На высоте лихорадки при её высоком уровне возможны тошнота и рвота, а при выраженной интоксикации - бред, галлюцинации, судороги и даже потеря сознания, особенно у детей.

Пирогены и лихорадка являются стрессорными факторами и вызывают активацию симпатоадреналовой и гипофизарно-надпочечниковой систем, причем некоторые авторы рассматривают ИЛ-1 в качестве одного из медиаторов стресса. Активация симпатоадреналовой системы и гиперкатехоламинемия в стадию подъёма температуры имеют большое значение в перераспределении крови с понижением кровотока через сосуды кожи и слизистых оболочек, что способствует ограничению теплоотдачи. Под влиянием пирогенов возникают гипертрофия и гиперплазия коры надпочечников вследствие усиленного выхода из передней доли гипофиза АКТГ, а в крови возрастает уровень глюкокортикоидов. Их увеличение под влиянием первичных и вторичных пирогенов наступает раньше, чем регистрируется подъём температуры тела. При лихорадке повышаются активность щитовидной железы и инкреция тиреоидных гормонов, происходит стимуляция внешнего дыхания, что особенно ярко проявляется при высокой лихорадке в стадию стояния температуры, когда дыхание становится частым и поверхностным.

Считается, что повышение температуры тела на 1 °C увеличивает частоту дыхательных экскурсий на 3 в 1 мин. Вместе с тем частота и глубина дыхания при лихорадке подвержены большим вариациям и зависят от степени подъёма температуры, стадии лихорадки, тяжести инфекционной интоксикации и отклонения газовых и кислотно-основных показателей крови.

Лихорадочная реакция сопровождается существенными изменениями центрального, периферического и микроциркуляторного кровообращения, которые принимают участие в формировании лихорадки. Наиболее характерна централизация кровообращения с ограничением регионарного и микроциркуляторного кровотока через поверхностные сосуды кожи и слизистых оболочек, вследствие чего уменьшается теплоотдача. При этом регионарное кровообращение в мозге, печени и почках может нарастать. Лихорадка сопровождается увеличением частоты сердечных сокращений; прирост температуры тела на 1 °C повышает пульс на 8-10 сердечных сокращений в 1 мин. Однако при некоторых инфекциях, например при брюшном тифе, на фоне лихорадки возникает брадикардия. Увеличение частоты сердечных сокращение связано с активацией клеток синусового узла под влиянием повышенной температуры, однако трудно исключить определенную роль возрастания симпатико-адреналовых влияний на сердце и уровня тиреоидных гормонов в крови. В стадию подъёма температуры АД повышается, а в стадию стояния и, особенно, падения температуры тела - снижается. Однако при некоторых инфекциях, например сыпном и брюшном тифе или дизентерии, АД снижается. Особенно опасно резкое падение высокой температуры тела в III стадию лихорадки, когда может развиться острая сосудистая недостаточность - коллапс.

При пирогеналовой лихорадке первоначально появляется лейкопения, а в дальнейшем - обычно нейтрофильный лейкоцитоз с абсолютной или относительной эозино- и моноцитопенией. ИЛ-1 стимулирует нейтрофилопоэз, поэтому возможен регенеративный ядерный сдвиг влево. При выраженной инфекционной интоксикации могут отмечаться ядерный сдвиг влево, а иногда - лейкемоидная реакция миелоидного типа.

При лихорадке увеличивается образование грубодисперсных фракций белка (протромбин, фибриноген, глобулины), появляются "белки острой фазы", возрастает фибринолитическая активность крови, но уровень альбуминов обычно уменьшается. Эти изменения состава крови во многом обусловлены действием ИЛ-1 на печень.

При лихорадке снижается активность пищеварения, уменьшается аппетит, ослабляются секреция и активность ферментов слюны, возникает сухость во рту. Секреторная функция желудка обычно ослабляется и в сложнорефлекторную, и в нейрохимическую фазы, особенно в I стадию лихорадки; во II её стадию желудочная секреция может возрастать. Моторная и эвакуаторная функции желудка снижаются. Ослабляется внешнесекреторная функция поджелудочной железы, желчеобразовательная и желчевыделительная функции печени, секреторная и моторная деятельность кишечника. Нередко возникают запоры, усиливаются бродильные и гнилостные процессы в кишечнике, возможен метеоризм. Однако, при кишечных инфекционных заболеваниях на фоне лихорадки вследствие органотропности возбудителя (дизентерия, сальмонеллез и др.) отмечаются увеличение моторики кишечника, диарея, тошнота и рвота, обычно на высоте лихорадки вследствие интоксикации. Рвота и диарея могут стать причинами гиповолемии, нарушений электролитного обмена и КОС (энтеральный ацидоз).

Мочеобразовательная и мочевыделительная функции почек при лихорадке подвергаются значительным колебаниям и при тяжёлых инфекционных процессах могут стать причиной выраженных расстройств (токсико-инфекционная почка). Обычно в стадию подъёма температуры происходит увеличение диуреза, вероятно, в результате возрастания почечного кровотока и фильтрации, а при значительной гипергликемии и осмотического диуреза. Во время стояния температуры на высоком уровне диурез обычно падает вследствие гиповолемии и снижении почечного кровотока. Усиленный протеолиз и задержка хлоридов в тканях, а также гипоальбуминемия приводят к усиленному поступлению в ткани воды, что сопровождается снижением её выделения почками и потовыми железами. Напротив, в стадию падения температуры диурез повышается; одновременное критическое падение температуры, усиленное выведение воды и натрия хлорида могут стать причиной уменьшения массы тела и так называемого хлорного кризиса с развитием коллапса.

При высокой лихорадке в клетках миокарда, печени и скелетных мышц исчезает гликоген, отмечаются набухание и вакуолизация митохондрий, гомогенизация их крист, возможно и разрушение митохондрий. Появляются отёк клеток и межклеточного матрикса. Нередко при высокой лихорадке в клетках паренхиматозных органов развивается белковая и жировая дистрофия.

ЗНАЧЕНИЕ ЛИХОРАДКИ ДЛЯ ОРГАНИЗМА

Гипертермия

Гипертермия - повышение температуры тела или его части, возникающее вследствие недостаточности системы теплорегуляции в организме. Гипертермия может быть общей и местной, а каждую из них по происхождению делят на экзо- и эндогенную.

Экзогенная общая гипертермия возникает при перегревании всего тела, а местная - отдельных его частей. Эндогенная общая гипертермия возникает при стрессе, избытке ряда гормонов (тиреоидные, катехоламины, кортикостероиды), действии разобщителей окислительного фосфорилирования, а местная - при артериальной гиперемии, в очаге воспаления и т.п. Общая гипертермия развивается при значительном повышении температуры окружающей среды или резком увеличении продукции тепла в организме при интенсивной физической нагрузке. Перегреванию способствуют высокая влажность воздуха и малая скорость его движения, так как при этом снижается теплоотдача путем конвекции, выделения и испарения пота. Гипертермия проходит ряд стадий.

Первая стадия - адаптация организма к повышению температуры окружающей среды. В этой ситуации вследствие регуляторного увеличения теплоотдачи и ограничения теплопродукции температура тела сохраняется в физиологическом диапазоне.

Вторая стадия - частичное приспособление организма (чаще при повышении температуры среды до 50 °C). При этом ряд механизмов приспособления сохраняется, например, усиленное потоотделение и отдача тепла путём гипервентиляции лёгких. Вместе с тем эффективность теплоотдачи по сравнению с предыдущим периодом снижается, теплопродукция организма повышается, а температура тела начинает возрастать. В таком состоянии резко усиливается функция внешнего дыхания и кровообращения вследствие повышения потребности организма в кислороде. Частота пульса увеличивается на 40-60 ударов в 1 мин. Появляется резкое чувство жара, возникают гиперемия лица и двигательное беспокойство.

Третья стадия - срыв приспособления организма - развивается обычно при высокой температуре окружающей среды (свыше 50 °C). В это время теплоотдача существенно ограничивается, в организме происходит накопление тепла и температура тела значительно повышается (часто до 40 °C и выше). Гипервентиляция лёгких продолжает нарастать, пульс может учащаться вдвое, но минутный объём кровотока снижается из-за падения ударного объема сердца. Развивается общее двигательное возбуждение, появляются сильная головная боль, шум или звон в ушах, сердцебиение, чувство нехватки воздуха. Отмечаются сухость слизистых оболочек, гиперемия лица, возможны тошнота и рвота.

Коматозное гипертермическое состояние возникает обычно при температуре тела, равной 41 °C и выше. Появляется спутанность или полная потеря сознания, возможны клонические и тонические судороги. Периоды моторного возбуждения сменяются периодами угнетения. Характерно развитие коллапса при длительном сохранении тахикардии. Дыхание частое и поверхностное, возможны периодические формы дыхания.

Важным механизмом развития гипертермической комы являются нарушения водно-электролитного обмена вследствие значительной потери воды и солей, прежде всего натрия хлорида, из-за усиленного потоотделения, увеличения диуреза, а в дальнейшем - рвоты. Внеклеточная дегидратация приводит к сгущению крови, увеличению её вязкости, а в связи с этим - к нарушению кровообращения. Сгущение крови и изменение её физико-химических свойств обусловливают гемолиз эритроцитов и увеличение в плазме уровня K + . Гемические, циркуляторные и респираторные расстройства вызывают гипоксию, которая с определенного этапа гипертермии становится фактором, определяющим тяжесть состояния больного.

ТЕПЛОВОЙ И СОЛНЕЧНЫЙ УДАРЫ

Своеобразными формами гипертермии, быстро приводящими к развитию комы, являются тепловой и солнечный удары.

Тепловой удар обычно развивается при значительном повышении температуры окружающей среды одновременно с увеличением теплопродукции и резким ограничением теплоотдачи (работа в горячих цехах, воинский марш и т.д.). При тепловом ударе стадии полного и частичного приспособления практически отсутствуют, быстро развиваются недостаточность системы теплорегуляции и коматозное состояние.

Солнечный удар возникает в результате прямого действия интенсивной солнечной радиации на голову. Существенное значение в патогенезе солнечного удара имеет артериальная гиперемия мозга, приводящая к повышению внутричерепного давления, сдавливанию венозных сосудов и развитию вторичного венозного застоя. Это сопровождается отёком оболочек и ткани мозга, множественными точечными кровоизлияниями и неврологическими расстройствами. Нарушения деятельности гипоталамических центров теплорегуляции способствуют вторичному повышению температуры тела и общей гипертермии. Таким образом, на определённой стадии тепловой и солнечный удары по своим механизмам и проявлениям сближаются.

Гипотермия

Гипотермия - понижение температуры тела или его части, возникающее вследствие недостаточности системы теплорегуляции в организме. Гипотермия может быть общей и местной; каждая из этих форм по происхождению разделяется на экзо- и эндогенную.

◊ Экзогенная общая гипотермия возникает при охлаждении всего тела, а местная - отдельных его частей.

◊ Эндогенная общая гипотермия появляется при гиподинамии и дефиците в организме ряда гормонов (кортикостероидов, тироксина и др.), а местная - при ишемических состояниях, венозной гиперемии и др.

Общая гипотермия возникает при низкой температуре окружающей среды, особенно если при этом имеет место снижение в организме теплопродукции. Развитию переохлаждения способствуют высокая влажность воздуха, сильный ветер, мокрая одежда, т.е. факторы, способствующие теплоотдаче. Особенно быстро переохлаждение наступает во время пребывания организма в воде. Чувствительность к холоду возрастает при алкогольном опьянении, физическом утомлении, голодании и других состояниях, понижающих приспособительные возможности организма. Острое переохлаждение, при котором смертельный исход наступает в течение 1 ч, возникает сравнительно редко (обычно при катастрофах).

При постепенном охлаждении обнаруживаются три стадии.

Первая стадия - полное приспособление организма, которое достигается ограничением теплоотдачи (уменьшение потоотделения, кровотока в сосудах кожи и теплоизлучения и т.д.) и усилением теплопродукции (возрастание мышечного термогенеза и включение нейроэндокринной регуляции). Температура тела в этом случае поддерживается на нормальном уровне.

Вторая стадия - относительное приспособление, когда теплоотдача начинает повышаться вследствие расширения сосудов кожи, однако теплопродукция остается увеличенной. Температура тела в это время начинает снижаться.

Третья стадия - срыв приспособления. В данном состоянии наряду с увеличенной теплоотдачей происходит снижение теплопродукции, и температура тела быстро падает. По мере нарастания гипотермии и снижения обмена веществ в организме ослабевает активность нейронов ЦНС, возникает сонливость, безразличие к окружающему и адинамия. В дальнейшем развиваются угнетение внешнего дыхания и гиповентиляция легких, уменьшение ударного объёма сердца, брадикардия и снижение минутного объёма кровотока. Расстройства внешнего дыхания и кровообращения приводят к развитию гипоксии, несмотря на снижение потребности организма в кислороде при гипотермии. Возникает метаболический ацидоз, изменяются реологические свойства крови. Наряду с потерей тонуса мышечных стенок сосудов это приводит к распространенным нарушениям микроциркуляции, ещё более усугубляющим гипоксию.

Признаки комы появляются уже при температуре тела от 30 °C до 25 °C. Сонливость и апатия сменяются потерей сознания, возможны судорожные тонические сокращения мышц конечностей и жевательных мышц (тризм). Возникают плавающие движения глазных яблок, зрачки сужены, роговичный рефлекс ослаблен или утрачен. Возможны рвота и непроизвольное мочеиспускание. Частота дыхания и сокращений сердца уменьшается. АД резко снижено или не определяется. Смерть наступает при остановке дыхания; иногда ей предшествует одна из форм периодического дыхания.

Под иммунодефицитами понимают состояния ослабленной иммунной системы, в связи с чем люди, страдающими иммунодефицитами, гораздо чаще бодеют инфекционными болезнями, при этом течение инфекции, как правило, более серьезное и хуже поддающееся лечению по сравнению со здоровыми людьми.

В зависимости от происхождения все иммунодефициты принято делить на первичные (наследственные) и вторичные (приобретенные).Первичные иммунодефициты

Первичные иммунодефициты представляют собой наследственные заболевания иммунной системы. Такие генетические дефекты возникают у одного ребенка из 10 000. К настоящему времени расшифрованно около 150 таких генетических поломок, приводящих к серьезным нарушениям в работе иммунной системы.

Симптомы иммунодефицита

Ведущим проявлением как первичных, так и вторичных иммунодефицитов являются хронические инфекционные заболевания. Инфекции могут поражать ЛОР-органы, верхние и нижние дыхательные пути, кожные покровы и т.д.

Инфекционные болезни, их проявления и тяжесть зависят от вида иммунодефицита. Как говорилось выше, существует около 150 разновидностей первичного иммунодефицита и несколько десятков вторичного иммунодефицита, при этом у некоторых форм имеются особенности течения болезни, может существенно отличаться прогноз заболевания.

Иногда иммунодефициты также могут способствовать развитию аллергических и аутоиммунных болезней.

Первичные иммунодефициты

Первичные иммунодефициты являются наследственными заболеваниями, которые соответственно передаются от родителей к детям. Некоторые формы могут проявлять себя уже в самом раннем возрасте, другие могут оставаться скрытыми на протяжении многих лет.

Геннетические дефекты, которые вызывают первичные иммунодефицитные состояния, можно поделить на следующие группы:

• гуморальные иммунодефициты (недостаток выработки антител или иммуноглобулинов);
• клеточные (как правило лимфоцитарные) иммунодефициты;
• дефекты фагоцитоза (захвата бактерий лейкоцитами);
• дефекты системы комплемента (белков, способствующих разрушению чужеродных клеток);
• комбинированные иммунодефициты;
• другие иммунодефициты, связанные с поломками главных звеньев иммунитета.

Вторичные иммунодефициты

Вторичные иммунодефициты представляют собой приобретенные заболевания иммунной системы, так же как и превичные иммунодефициты связанные с ослаблением иммунитета и повышенной частотой инфекционных болезней. Пожалуй, самым известным вторичным иммунодефицитом является СПИД в результате ВИЧ-инфекции.

Вторичные иммунодефициты могут быть связаны с инфекциями (ВИЧ, тяжелые гнойные инфекции…), лекарственными средствами (преднизолон, цитостатики), облучением, некоторым хроническими заболеваниями (сахарный диабет).

То есть, любое действие, направленное на ослабление нашей иммунной системы, может приводить к вторичному иммунодефициту. Однако скорость развития иммунодефицита и его неизбежность могут сильно варьировать, так, например, при ВИЧ-инфекции развитие иммунодефицита неизбежно, в то время как не все люди, страдающие сахарным диабетом, могут иметь иммунодефицитное состояние даже спустя годы после начала болезни.

Профилактика иммунодефицитов

В связи с наследственным характером первичных иммунодефицитов для этой группы заболеваний профилактики не существует.

Профилактика вторичных иммунодефицитов в основном сводится к тому, чтобы избегать заражения ВИЧ-инфекцией (защищенный секс, использование стерильных медицинских инструментов и т.д).

Осложнения иммунодефицитов

Основными осложнениями как первичных, так и вторичных иммунодефицитов являются тяжелые инфекционные заболевания: пневмонии, сепсис, абсцессы… Принимая во внимание очень большую разнородность данных болезней прогноз и возможные осложнения следует определять индивидуально.

Диагностика иммунодефицитов

Обязательным условием для выявления иммунодефицита является хроническая (часто рецидиирующая) инфекция.В большинстве случаев самыми простыми анализами можно выявить серьезные поломки в иммунной системе: общее (абсолютное) количество лейкоцитов, а также их подтипов нейтрофилов, лимфоцитов и монооцитов, уровень сывороточных иммуноглобулинов IgG, IgA, IgM, исследование на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ).

Гораздо реже возникает необходимость диагностики более тонких элементов иммунной системы: фагоцитарная активность макрофагов, подтипы В- и Т-лимфоцитов (определение так называемых CD маркеров) и их способность к делению, продукция факторов воспаления (цитокины), определение элементов системы комплемента и д.р.

Лечение первичного иммунодефицита

В зависимости от степени выраженности иммунодефицита и его разновидности лечение может иметь свои особенности.

Важными моментами является оценка целесообразности использования живых вакцин, отказ от курения и приема алкоголя, назначение антибиотиков широкого спектра при бактериальной инфекции или современных противовирусных препаратов при болезнях, вызываемыми вирусами.

Возможно проведение иммунокоррекции:

• с помощью трансплантации костного мозга (важного органа иммунной системы);
• восполнение отдельных элементов иммунной системы, например, иммуноглобулинов;

Лечение вторичного иммунодефицита

В основе лечения вторичного иммунодефицита лежат следующие общие принципы:

• борьба с инфекцией;
• вакцинирование (при наличие показаний);
• заместительная терапия, например, иммуноглобулинами;
• использование иммуномодуляторов.

Когда говорят о воспалении? Когда царапина, рана опухает, краснеет и болит. Воспаление - это адаптивная (приспособительная) реакция иммунной системы на потенциально вредное чужое, что попало в организм или свое, которое иммунная система распознаёт как чужое.

Воспаление, которое вызвано иммунным распознаванием инфекции или поврежденной ткани, - это, как правило, хорошо. Воспаление, вызванное распознаванием иммунной системой компонентов окружающей среды, попавшими в организм, - аллергенов (аллергические реакции, реакции гиперчувствительности, анафилаксия) или распознаванием структур собственных здоровых тканей и мобилизация всего арсенала иммунной защиты на их разрушение (аутовоспалительные или аутоиммунные заболевания) - это уже болезнь.

Воспаление может быть острым и хроническим. Острое воспаление - быстрое начало и быстро проявление признаков воспаления и симптомов. Признаки и симптомы присутствуют только несколько дней, но в некоторых случаях могут сохраняться в течение нескольких недель.

Острые воспаления включают:

• Острый бронхит
• Зараженные вросший ноготь на пальце ноги
• Боль в горле при простуде или гриппе
• Повреждения кожи
• Интенсивные тренировки
• Острый аппендицит
• Острый дерматит
• Острый тонзиллит
• Острый инфекционный менингит
• Острый синусит
• Инсульт

Хроническое воспаление - это продолжительное воспаление, которое может длиться несколько месяцев и даже лет. Хроническое воспаление может быть результатом:

неспособностью иммунной системы быстро устранить причину острого воспаления;
аутоиммунного ответа на собственные структуры клеток - иммунная система атакует здоровые ткани, приняв их за вредные, чужие патогены;
наличие постоянного раздражителя малой интенсивности.

Примеры хронических воспалений:

• Астма
• Хронический бронхит
• Туберкулез
• Ревматоидный артрит
• Хронический активный гепатит
• Хронический отит.

Победа над инфекцией, заживление ран и восстановление поврежденных тканей невозможно без воспаления! Чтобы воспаление имело оздоровительный характер, оно должно хорошо регулироваться. Нарушение регуляции - основа хронических воспалительных заболеваний и рака.

Что происходит во время острого воспаления?

Острое воспаление начинается через несколько секунд или минут после повреждения ткани. Повреждение может быть физическим или иммунным.

До и вовремя острого воспаления происходят три основные процесса:

Артериолы, мелкие ветви артерий, которые переходят в капилляры,и которые несут кровь к поврежденной области, расширяются, что приводит к увеличению кровотока в месте повреждения.

Капилляры становятся более проницаемыми и жидкая часть крови и некоторые белки выходят из сосудов в пространство между клетками.
Нейтрофилы - белые клетки крови - мигрируют из капилляров и венул (мелкие вены, в которые переходят капилляры, венулы переходят в вены) в межклеточное пространство и включаются в защитные реакции.

Нейтрофилы - первая линия защиты организма человека; нейтрофилы - основные клетки, которые защищают нас от бактериальных инфекций. Их защитная функция практически всегда положительна, но они обладают и провоспалительными свойствами, которые, в конечном счете, могут привести к болезни сердца и некоторым аутоиммунным заболеваниям, таким как волчанка. Очень важно при воспалительных заболеваниях эффективная регуляция функций нейтрофилов.

Жидкая часть крови, которая накапливается при воспалении в межклеточном (интерстициальном) пространстве, проявляется в виде местного (локального) отека. С жидкой частью крови в межклеточное пространство фильтруются белки, которые называют гуморальные факторы врожденного иммунитета - белки системы комплемента, белки острой фазы воспаления, белки системы свертывания крови. Их функция ограничить очаг воспаления, способствовать нейтрофилам фагоцитировать бактерии, защитить свои ткани от разрушения и ограничить очаг воспаления, локализовать его. Вторая сторона воспаления - заживление, восстановление разрушенных и поврежденных тканей в очаге воспаления.

Классическими признаками воспаления являются:

• боль
• тепло
• краснота
• отек
• потеря функции.

Эти пять признаков острого воспаления проявляются только в том случае, когда пораженный участок находится на коже или очень близко к коже. При воспалении, очаг которого глубоко внутри тела - воспаление внутренних органов, например, печени - гепатит, поджелудочной железы - панкреатит, почек - нефрит, проявляются только некоторые из пяти признаков. Некоторые внутренние органы, не имеют чувствительных нервных окончаний рядом с очагом воспаления, поэтому острое воспаление легких, например, не сопровождается боль.

Хроническое воспаление: причина воспаления (индуктор воспаления) не удаляется, сохраняется. Воспаление приводит к повреждению тканей и потери функции ткани (деструкции суставов, фиброзу печени).

Современные исследования доказывают, что хроническое воспаление часть таких заболеваниях как атеросклероз, сахарный диабет тип 2, нейродегенеративные заболевания и рак.

Воспаление могут вызвать много разных причин

• Чаще это бактерии, вирусы, грибы - патогены.
• Травмы - царапины, занозы
• Влияние химических веществ или радиации

Название заболеваний или состояний, которые вызывают воспаление, часто заканчивается на "ит": цистит - воспаление мочевого пузыря; бронхит - воспаление бронхов; средний отит - воспаление среднего уха; дерматит - заболевание, при котором воспаляется кожа.

1088 0

Иммунокомплексный вариант воспаления

Воспаление может быть ответом на образование продуктов протеолиза компонентов комплемента при активации системы комплемента при участии иммунных комплексов.

Среди таких продуктов протеолиза особое место занимают хемоаттрактанты и анафилатоксины (С3а, С4а, С5а), которые стимулируют тучные клетки и гранулоциты к дегрануляции и секреции вазоактивных медиаторов.

Анафилатоксины индуцируют секрецию медиаторов, вызывающих быстрое повышение проницаемости сосудов.

Рецепторы для С3а и С4а экспрессированы на тучных клетках, базофилах, гладко-мышечных клетках, лимфоцитах. Рецепторы для С5а экспрессированы на тучных клетках, базофилах, нейтрофилах, моноцитах/макрофагах, эндотелиальных клетках. Экспрессия С5а-рецепторов была выявлена и на эпителиальных клетках бронхов и легких, и на гладкомышечных клетках и эндотелиальных клетках сосудов легких. При связывании анафилатоксинов со специфическими для них рецепторами на базофилах и тучных клетках индуцируется экзоцитоз гранул, содержащих вазоактивные медиаторы (гистамин и др.).

Пептид С5а обладает дополнительно активностью хемоаттрактанта для гранулоцитов, которых он заставляет мигрировать строго по градиенту его концентрации. Пептид С5а стимулирует окислительный метаболизм нейтрофилов, их дегрануляцию и адгезию к эндотелию, повышая одновременно проницаемость эндотелия. Кроме того, С5а индуцирует секрецию гистамина тучными клетками (рис. 6.4).

Рисунок 6.4. Участие продуктов активации комплемента в патогенезе иммунного воспаления. Связанные с клетками антитела или иммунные комплексы могут инициировать активацию системы комплемента по классическому пути. Образующиеся при этом анафилатоксины С3а и С5а могут непосредственно вызывать деграну ляцию тучных клеток. С5а является хемоаттрактантом для нейтрофилов и обеспечивает их приток в очаг воспаления. Эти клетки секретируют активные медиаторы и разрушающие ферменты. Медиаторы влияют на функции лейкоцитов, эндотелия и гладких мышц сосудистой стенки. Ферменты вызывают повреждение тканей и активацию системы кининов. В результате повышения проницаемости сосудов развивается местный отек. Параллельно активируется система свертывания крови, что вместе с аггрегацией тромбоцитов способствует тромбозу. Продукты повреждения тканей могут усиливать активацию системы комплемента по альтернативному пути.

Сочетание этих эффектов анафилатоксинов обеспечивает аккумуляцию клеток и белков сыворотки, характерную для острого воспаления. Основными воспалительными клетками при этом являются нейтрофилы, которые очищают очаг воспаления от возбудителей и, в то же время, могут повреждать ткани организма секретируемыми продуктами: протеазами, реактивными кислородными радикалами.

Поскольку С3а пептид является хемоаттрактантом и для моноцитов/макрофагов, то продуцируемые этими клетками провоспалительные цитокины вносят свой вклад в развитие воспаления. Показана патогенетическая роль С 5а при опосредованных лейкоцитами легочных дисфункциях при остром респираторном дистресс-синдроме, бактериальных пневмониях, кистозном фиброзе , хронических заболеваниях легких.

В формирующемся на месте отложения иммунных комплексов очаге воспаления иммунных комплексов (ИК) могут связываться с воспалительными клетками через FcR или CR1 рецепторы и индуцировать местную секрецию цитокинов и вазоактивных медиаторов, которые тоже вносят свой вклад в развитие воспаления.

Для воспаления легких, опосредованного иммунными комплексами и активацией комплемента, характерно воспалительное повреждение легочной ткани. При этом последовательность событий может быть следующей: альвеолярные макрофаги активируются при воздействии иммунных комплексов через FcR и активированными компонентами комплемента через CR1, это приводит к усиленной продукции и секреции провоспалительных цитокинов TNF-a, IL-1, которые усиливают экспрессию молекул ICAM-1 и Е-селектина на сосудистом эндотелии, к которому прикрепляются нейтрофилы, и активируются при участии IL-8 и PA F из эндотелиальных клеток.

Их трансмиграция в альвеолы индуцируется С5а, который генерируется в альвеолах при взаимодействии иммунных комплексов с системой комплемента. Рекрутирование гранулоцитов из сосудов идет при участии интегринов LFA-1 и Мас-1. Активация альвеолярных макрофагов с усилением секреции TNF-a приводит к повышению экспрессии адгезионных молекул ICAM-1 на альвеолярном эпителии.

К этим адгезионным молекулам прикрепляются клетки внутри альвеол: макрофаги и нейтрофилы, которые активируются, секретируют повреждающие цитокины и ферменты. Воспалительное повреждение легких при таком типе воспаления опосредуется рекрутированными нейтрофилами.

На модели воспалительного повреждения легких после депозиции иммунных комплексов было показано, что природным регулятором воспаления служит цитокин IL-10, который способен супрессировать продукцию TNF-a, экспрессию адгезионных молекул ICAM-1 и рекрутирование нейтрофилов в очаг. За счет всех этих механизмов IL-10 уменьшает степень повреждения легких. Продукция IL-10 в легких является конститутивной, она усиливается в первые часы развития иммунокомплексного воспаления.

Иммунное воспаление - гиперчувствительность замедленного типа

Иммунное воспаление - гиперчувствительность замедленного типа (ГЗТ) представляет собой эффекторную фазу специфического клеточного иммунного ответа и включает следующие события: активацию цитокинами сосудистого эндотелия, рекрутирование моноцитов и лимфоцитов из кровяного русла и тканей в очаг ГЗТ, активацию функций макрофагов лимфокинами в очаге гиперчувствительности замедленного типа, элиминацию причинного антигена путем очищения очага ГЗТ от возбудителей и/или повреждение тканей секретируемыми продуктами активированных макрофагов и лимфоцитов. Основными участниками иммунного воспаления являются: моноциты/макрофаги, Т-лимфоциты (ТН1) и эндотелиальные клетки (рис. 6.5).

Рисунок 6.5. Реакция гиперчувствительности замедленного типа (ГЗТ). В верхней левой части рисунка - стадия сенсибилизации при первой встрече с антигеном включает: представление антигена антиген-представляющей клеткой (АРС) Т-лимфоциту (ТН) с последующей его активацией, пролиферацией, дифференцировкой в ТН1, продукцией соответствующих цитокинов. В правой нижней части рисунка - стадия ответа на повторную встречу с тем же антигеном включает: представление антигена и его распознавание ТН1, что ведет к его активации, секреции цитокинов и активации макрофагов.

В процессе иммунного воспаления ведущую роль играют следующие цитокины: IFNy, TNF-a, TNF-в, IL-1, IL-6. В реакциях гиперчувствительности замедленного типа различают острую фазу и стадию хронического воспаления. Острая фаза по своим проявлениям сходна с ранним воспалительным неспецифическим ответом, но отличается тем, что макрофаги исходно активируются не микробными продуктами, а IFNy и другими цитокинами (MIF, GM-CSF). Продукты активированных Т-лимфоцитов IL-3, GM-CSF стимулируют и продукцию моноцитов, и их рекрутирование из кровяного русла (TNF-a, TNF-в, МСР). В результате на месте очага иммунного воспаления формируется мононуклеарный инфильтрат.

В стадии хронического воспаления те же провоспалительные цитокины (IL-1, IL-6, TNF-a) стимулируют пролиферацию фибробластов и синтез коллагена как непосредственно, так и через индукцию каскада других цитокинов: PDGF, TGFp, FGF, которые в совокупности еще усиливают ангиогенез.

Сочетанный эффект перечисленных медленно действующих цитокинов и ростовых факторов при длительной неконтролируемой активации макрофагов в очаге хронического иммунного воспаления ведет к замещению тканей органов (в том числе легких) фиброзной тканью. Фиброз, как правило, сопутствует хроническому иммунному воспалению, приходящему на смену неэффективному острому воспалению, которое не привело к элиминации причинного антигена.

При хроническом течении воспаления с персистенцией сдвигов сывороточных белков, описанных выше в связи с ранним воспалительным ответом, повышенный уровень сывороточного амилоида А может вести к его отложению в интерстициальной ткани в форме фибрилл. Развивается амилоидоз, нарушающий жизненно важные функции.

При ГЗТ активированные макрофаги постепенно претерпевают ряд изменений: увеличиваются в размерах, приобретают морфологию "эпителиоидных" клеток или сливаются, образуя многоядерные гигантские клетки. Такие активированные видоизмененные макрофаги собираются в конгломераты вокруг антиген-содержащих частиц или клеток. Образуется узел воспалительной ткани - гранулема. Гранулема - это характерный ответ в виде хронической формы ГЗТ на длительно персистирующую в ткани микробную инфекцию, например, при туберкулезе или микозах, которые препятствуют распространению инфекции. Исходом гранулемы может быть деструкция ткани вплоть до некроза с последующим фиброзом.

Проникающий через респираторный тракт Cryptococcus neoformans в случаях недостаточно эффективного раннего воспалительного ответа не вычищается из ткани легкого и вызывает персистирующую хроническую инфекцию. В этих случаях защитную роль берет на себя Т-клеточный ответ, эффективность которого во многом зависит от вирулентности возбудителя. Высоковирулентные штаммы гриба вырабатывают меланин, который является скавенджером для свободных радикалов и тем самым защищает возбудителя от антимикробного действия супероксидных и нитроксидных радикалов.

При высоком уровне продукции меланина возбудитель индуцирует минимальный воспалительный ответ в легких, отсроченный и неэффективный. В этом случае снижена продукция TNF-a альвеолярными макрофагами и снижен про-лиферативный ответ Т-лимфоцитов. Дефектность клеточного иммунного ответа на меланин-продуцирующие штаммы гриба проявляется низким содержанием в легких СD4+Т-клеток, минимальным рекрутированием воспалительных клеток, сниженной активацией макрофагов, сниженным очищением легких, повышенной диссеминацией гриба в центральную нервную систему, минимальной выраженностью обоих типов ответа: ТН1 и ТН2.

В генезе индуцированной туберкулезным антигеном в ткани легкого гранулемы ведущую роль играют IFNy и TNF-a. Эти два цитокина обеспечивают максимальную выраженность местного воспаления за счет усиления экспрессии адгезионных молекул и хемокинов, необходимых для рекрутирования моноцитов/макрофагов в очаг воспаления. К тому же IFNy активирует функции макрофагов и способствует дифференцировке ТН1 лимфоцитов в региональных лимфоузлах, а также может усиливать адгезию лимфоцитов к эндотелию при их рекрутировании.

Активированные макрофаги продуцируют не только провоспалительные цитокины, но и противовоспалительные, в том числе IL-10. Этот цитокин ингибирует генерацию ТН1 лимфоцитов в региональных лимфоузлах, ингибирует их активность, препятствует формированию гранулемы и тем самым способствует диссеминации инфекции.

Результатом ГЗТ в респираторном тракте может быть развитие эксудативного воспаления и аккумуляция лейкоцитов в просвете дыхательных путей. Экссудация - выход плазмы через ткани дыхательных путей в просвет - происходит в два этапа. Сначала белки плазмы выходят из мелких сосудов через эндотелий в интерстициальную ткань. Трахео-бронхиальные микрососуды образуют густую сеть в подслизистой и проявляют очень высокую чувствительность к действию провоспалительных медиаторов.

Далее жидкость преодолевает слой эпителия и поступает в просвет дыхательных путей, откуда она может удаляться механизмами очищения. Эффекторная фаза легочной реакции ГЗТ, как правило, достигает максимума через 24 часа после повторной встречи с антигеном и проявляется накоплением в просвете жидкости, гранулоцитов и моноцитов, рекрутированных из кровяного русла.

При системной гранулематозной болезни легких - саркоидозе иммуно-гистологическими исследованиями показано совместное отложение в гранулемах фибрина и цитокина IL-1в. Высказано предположение, что в очаге хронического воспаления, где условия способствуют коагуляции и аккумуляции фибрина, взаимодействие между мононуклеарами и фибриновым матриксом ведет к продукции IL-1в.