Основные фармакокинетические параметры. Фармакокинетические параметры
ФармакокинетикаФАРМАКОКИНЕТИКА
Фармакокине́тика (от др.-греч. φάρμακον - лекарство
и κίνησις - движение) - раздел фармакологии, изучающий
кинетические закономерности химических и биологических
процессов, происходящих с лекарственным средством в
организме млекопитающего.
Фармакокинетику не следует путать с фармакодинамикой;
говорят, что фармакокинетика - это наука о химических
превращениях лекарства в организме, тогда как
фармакодинамика - это наука о механизме действия
лекарства на организм.
всасывания и распределения лекарственного
вещества.
Всасывание
Распространение
Элиминация
Экскреция
Распределение
МетаболизмПути распределения лекарственного вещества
Место введения
Рецепторы
кровь
Депонирование
в тканях
Белки
плазмы
Экскреция
Биологический ответ
метаболизмЗачем нужно знать параметры фармакокинетики
и режим дозирования?
Параметры фармакокинетики и
режим дозирования определяют:
Уровень лекарственного вещества в организме в
в любой момент времени
Сколько времени необходимо для достижения
постоянного уровня лекарственного вещества в
организме при повторных введениях
Сколько времени требуется для полного
выведения лекарственного вещества из
организма
Основные клинически значимые фармакокинетические параметры
ОСНОВНЫЕ КЛИНИЧЕСКИ ЗНАЧИМЫЕФАРМАКОКИНЕТИЧЕСКИЕ ПАРАМЕТРЫ
Наиболее важные фармакокинетические параметры
при выборе режима дозирования
клиренс (мера способности организма
элиминировать ЛС)
объём распределения (мера кажущегося пространства в
организме, способного вместить ЛС). Объём распределения Vd (л, л/кг) - гипотетический объём жидкости
организма, необходимый для равномерного распределения всего
количества ЛС (введённой дозы) в концентрации, аналогичной
концентрации в плазме крови.
где С0 - начальная концентрация препарата в крови.
При внутривенном введении: Высокие значения объёма
распределения свидетельствуют о том, что препарат активно
проникает в биологические жидкости и ткани. Если препарат
активно связывается, например, жировой тканью, его концентрация в
крови может практически мгновенно стать очень
низкой, а объём распределения достигнет нескольких сотен литров,
превысив реальный объём жидкостей организма. В связи с этим его
ещё называют «кажущийся объём распределения». Объём распределения используют при подборе режима
дозирования для расчёта НД (нагрузочная доза), требуемой для
достижения необходимой концентрации препарата в крови:
где С - эффективная концентрация ЛС в крови. Общий клиренс Cl (мл/мин, л/ч) - объём плазмы или
крови, который полностью очищается от препарата за
единицу времени. В рамках линейной модели:
В связи с тем, что основные пути выведения - почки и
печень, общий клиренс представляет собой сумму
почечного и печёночного клиренсов. Под печёночным
клиренсом подразумевают метаболический клиренс в
печени и выведение препарата с желчью Константа скорости элиминации kel (ч-1) - процент снижения
концентрации вещества за единицу времени (отражает долю
препарата, выводимую из организма за единицу времени).
Общий клиренс, объём распределения и константа элиминации
связаны между собой уравнением:
период полувыведения Tl/2 (ч) - время, необходимое для снижения
концентрации в плазме крови на 50%:
Практически за один период полувыведения из организма выводится
50% ЛС, за два периода - 75%, за три периода - около 87% и т.д. Зависимость между периодом
полуэлиминации и константой скорости
элиминации важна для выбора интервала
между дозами, а также для определения
промежутка времени, необходимого для
достижения равновесной концентрации
(обычно 5-7 Tl/2) при многократном введении
ЛС.
Если ЛС вводят в постоянной дозе через
фиксированные интервалы времени,
меньшие, чем время элиминации препарата,
то его концентрация в крови возрастает, а
затем наступает период, когда в каждом
интервале между приёмом очередных доз
ЛС количество всасывающегося препарата
равно количеству элиминируемого. Это состояние называется «стационарное», или Steady state, а
концентрация, достигнутая при этом, - «стационарная» (реже «равновесная»), - Css. В результате концентрация ЛС колеблется в
пределах средней величины с определёнными
максимальными (Cssmax) и минимальными
значениями (Cssmin) концентрации препарата. На практике равновесную концентрацию ЛС можно
вычислить по концентрации данного препарата после
однократного введения:
где τ - интервал времени между дозами.
При расчёте дозы, необходимой для поддержания нужной
концентрации ЛС в крови, так называемой поддерживающей дозы,
используют значение клиренса:
При внесосудистом введении препарата по естественным причинам не
всё его количество достигает системного кровотока. Биодоступность F (%) - часть дозы препарата, достигшая системного
кровотока, после его внесосудистого введения.
Биодоступность бывает абсолютной и относительной, и определяют
её как отношение значений «площади под кривой» (AUC). Когда
данные о внесосудистом введении препарата сравнивают с данными
того же препарата при его внутривенном введении, то получают
абсолютную биодоступность:
Когда сравнивают два внесосудистых пути введения, то говорят об
относительной биодоступности (подробнее см. раздел «Исследования
биоэквивалентности»). Используя приведённые выше формулы, получаем:
Таким образом, таблетка (капсула), содержащая дозу
приблизительно 350 мг, может быть прописана для приема
через 12 ч. Если используют восьмичасовой интервал, то доза
должна быть около 233 мг, а при 24-часовом интервале - 700
Многие фармакогенетические закономерности находят свое объяснение с позиций фармакокинетики - важной области фармакологических исследований, которая описывает процессы всасывания, распределения, метаболизма и элиминации (экскреции) введенного в организм . Ниже изложены основные фармакокинетические параметры, которые используются для разработки лекарств и рационализации их применения.
Больные, страдающие хроническими заболеваниями, например диабетом и эпилепсией, должны принимать лекарства каждый день на протяжении всей жизни. Однако некоторые нуждаются лишь в одной дозе препарата для снятия головной боли.
Способ, которым пользуется человек для приема лекарственного средства, называется режимом . Как длительность лекарственной терапии, так и режим дозирования зависят от целей терапии (лечение, облегчение течения заболевания, профилактика заболевания, а в практике спортивной подготовки - общей и специальной спортивной , ускорение процессов после тяжелых физических и психоэмоциональных нагрузок). Поскольку практически все препараты обладают побочными эффектами, рационализация фармакотерапии достигается при выборе оптимального соотношения лечебного и побочных действий препарата.
Однако прежде всего необходимо правильно выбрать лекарственное средство. Решение принимают на основе точного диагноза заболевания, знания клинического состояния больного и глубокого понимания как патогенетических механизмов, так и механизмов действия препарата. Далее следует определить дозу, и длительность приема. При этом необходимо учитывать терапевтическую широту, или различия между эффективной и токсической дозой. Частота приема определяется временем, в течение которого происходит существенное снижение эффекта после однократного приема препарата. Длительность лечения определяется временем достижения терапевтического действия без выраженных побочных эффектов, в некоторых случаях возникают и фармакоэкономические проблемы. Для каждого больного эти вопросы должны рассматриваться в комплексе.
Зависимость между фармакокинетической и фармакодинамической фазами действия препарата
В недалеком прошлом основой их решения был метод проб и ошибок, при котором дозу, схему дозирования и способ введения выбирали эмпирически, исходя из изменения состояния больного. Однако в ряде случаев выбранные режимы приводили к токсическим проявлениям или были неэффективны. Неясно было, например, почему тетрациклин должен назначаться каждые 6-8 ч, а дигоксин - один раз в сутки; почему морфин более эффективен при внутримышечном введении, чем при пероральном, и др.
Чтобы преодолеть ограничения эмпирического подхода и ответить на возникшие вопросы, необходимо разобраться в событиях, которые следуют после приема препарата. Исследования in vitro и in vivo показывают, что эффективность и токсичность - это функция концентрации лекарственного вещества в биожидкости в месте его действия. Из этого следует, что цель фармакотерапии может быть достигнута поддержанием адекватной концентрации лекарственного средства в месте действия в течение всего периода лечения. Однако крайне редко бывает, что лекарственное средство сразу оказывается в области мишени. Например, для приема внутрь назначаются препараты, действующие на головной мозг, сердце, нервно-мышечный синапс и др., что требует их транспорта к месту действия. При этом лекарственное вещество распределяется во всех других тканях, включая те органы, особенно печень и почки, которые выводят его из организма.
На рисунке представлены явления, имеющие место после приема препарата внутрь. Вначале скорость его поступления в организм превышает скорость элиминации, при этом концентрации в крови и других тканях возрастают, часто превышая уровень, необходимый для проявления терапевтического действия, и иногда вызывая токсические эффекты. Затем скорость элиминации лекарственного вещества становится выше скорости всасывания, поэтому концентрации препарата как в крови, так и тканях снижаются, уменьшаются проявления его действия. Таким образом, для рационализации применения препарата необходимо иметь представление о кинетике процессов всасывания, распределения и элиминации, т. е. фармакокинетике. Применение фармакокинетических параметров к управлению фармакотерапевтическим процессом является предметом клинической фармакокинетики.
Состояние больного после приема препарата можно разделить на две фазы: фармакокинетическую , в которой доза, лекарственная форма, частота приема и способ введения связываются с зависимостью концентрация лекарственного вещества - время, и фармакодинамическая фаза , где концентрация лекарственного препарата в месте действия связывается с амплитудой вызванного эффекта.
Выделение этих двух фаз способствует разработке режима дозирования. Во-первых, можно провести разграничение между фармакокинетическими и фармакодинамическими причинами необычной реакции на препарат. Во-вторых, основные фармакокинетические параметры используются для всех лекарственных веществ; информация, полученная о фармакокинетике одного препарата, может быть прогностичной для фармакокинетики другого, имеющего сходный путь биотрансформации. В-третьих, понимание фармакокинетики лекарственного средства позволяет выбрать способ его применения, отработать индивидуальный режим дозирования с предсказуемыми последствиями.
Таким образом, основной принцип клинической фармакокинетики заключается в том, что величины как желаемого, так и токсического эффекта являются функциями концентрации лекарственного вещества в месте(ах) его действия. В соответствии с этим терапевтическая недостаточность возникает, когда концентрация препарата либо слишком низкая, что не позволяет проявиться эффекту, либо слишком высокая, что вызывает токсические осложнения. Между этими границами концентраций лежит область, обусловливающая успех терапии. Эта область может рассматриваться как "терапевтическое окно". Очень редко можно непосредственно измерить концентрацию препарата в месте его действия, обычно содержание введенного вещества и/или его метаболитов измеряется в доступных биосубстратах - в плазме, сыворотке крови. Оптимальным для дозирования может считаться режим, обеспечивающий концентрацию лекарственного вещества в плазме крови в пределах "терапевтического окна". Поэтому чаше всего лекарства назначаются в дискретные интервалы времени для поддержания баланса с процессом выведения.
Кривая изменения концентрации лекарственного вещества в плазме крови после его однократного приема внутрь
Развитие фармакокинетических исследований во второй половине XX в. имело большое значение для фармацевтической промышленности. Например, если обнаружено, что активное лекарственное средство недостаточно всасывается, хотя предназначено для перорального применения, то можно выбрать соединение с меньшей активностью, но лучше проникающее в организм. Подобное решение можно принять на этапе доклинических исследований, поскольку основные процессы фармакокинетики для млекопитающих сходны и могут быть экстраполированы от животных на человека. Такое же заключение можно сделать в отношении фармакокинетических экспериментов на животных, направленных на отбор рекомендуемых человеку доз препарата.
Фармакокинетика двух лекарственных препаратов, содержащих одно и то же лекарственное вещество в одной дозе: МТК- минимальная токсическая концентрация; МЭК- минимальная эффективная концентрация
Фармакокинетические исследования в процессе первой фазы клинических испытаний, обычно проводимых на здоровых добровольцах, дают возможность оценить различные лекарственные формы и режимы их дозирования. Фармакокинетический контроль на второй фазе клинических исследований обеспечивает на малой выборке больных объективную оценку эффективности и безопасности, позволяет дать рекомендации по рациональному применению препарата на третьей фазе клинических испытаний. В необходимых случаях фармакокинетические исследования продолжают после разрешения медицинского применения в целях улучшения фармакотерапевтического профиля. Последовательность мероприятий по разработке лекарственного средства и его оценке представлена на схеме.
Фармакокинетические исследования необходимы и для решения фундаментальной проблемы фармакотерапии - индивидуальной чувствительности. К причинам различий в эффектах лекарств относят возраст, пол, массу тела пациента, тип и степень тяжести заболевания, дополнительно принимаемые больным препараты, вредные привычки и другие средовые факторы, влияющие на фармакокинетические механизмы, контролируемые в свою очередь индивидуальным набором генов.
В результате у одних больных стандартный режим дозирования окажется оптимальным, у других - неэффективным, у третьих - токсическим.
Назначение одновременно нескольких лекарств больному может также привести к проблемам, поскольку их взаимодействие в организме способно вызвать изменения в фармакокинетике отдельных препаратов.
Таким образом, необходимость использования фармакокинетических параметров в разработке и применении лекарственных средств не вызывает сомнений.
Для описания фармакокинетического профиля лекарственного вещества используется ряд параметров, необходимых для выбора режима дозирования.
Фармакокинетика - раздел клинической фармакологии, изучающий пути введения, биотрансформацию, связь с белками крови, распределение и выведение лекарственных средств (JIC).
Один из основных показателей, определяющих фармакологический эффект, - концентрация ЛC в области рецептора, однако в условиях целостного организма установить её невозможно. Экспериментально доказано, что в большинстве случаев имеется корреляция между концентрацией препарата в крови и его содержанием в других биологических жидкостях и тканях (рис. 1-1).
Поэтому для определения фармакокинетических параметров ЛC изучают его содержание в крови. Чтобы получить соответствующие представления о поступлении препарата в кровь и выведении его из организма, определяют содержание ЛC в плазме крови в течение длительного времени, используя методы жидкостной или газожидкостной хроматографии, радиоиммунный и иммуноферментный анализы, спектрофотометрический метод. На основании полученных данных строят график (фармакокинетическую кривую), отмечая на оси абсцисс время исследования, а на оси ординат - концентрацию ЛC в плазме крови.
В связи со сложностью описания деталей процесса распределения ЛC во всех органах и тканях, организм условно представляют в виде одной или нескольких изолированных проницаемой мембраной частей (камер), в которых ЛC распределяется. Этот вид моделирования называют камерным. За центральную камеру обычно принимают кровь и хорошо кровоснабжаемые органы (сердце, лёгкие, печень, почки, эндокринные железы), за периферическую - менее интенсивно кровоснабжаемые органы и ткани (мышцы, кожу, жировую ткань). В этих камерах ЛC распределяется с разной скоростью: быстрее - в центральной, медленнее - в периферической. К наиболее простым относят однокамерную модель, когда предполагают, что после введения препарата его концентрация убывает по моноэкспоненциальному закону. В соответствии с законами линейной кинетики скорость изменения количества препарата в камере пропорциональна его количеству в этой камере.
Кажущийся объём распределения (V d) - гипотетический объём жидкости организма, необходимый для равномерного распределения всего количества ЛC (введённой дозы) в концентрации, аналогичной таковой в плазме крови. Этот показатель измеряют в л/кг. При внутривенном введении объём распределения равен отношению дозы ЛC к его начальной концентрации в крови.
Высокие значения объёма распределения свидетельствуют о том, что JIC активно проникает в биологические жидкости и ткани. При этом, если JIC активно связывается, например, жировой тканью, его концентрация в крови может практически мгновенно стать очень низкой, а объём распределения достигнет нескольких сотен литров, превысив реальный объём жидкостей организма. Поэтому этот показатель и называют кажущимся объёмом распределения.
Объём распределения зависит от различных факторов.
· Физико-химические свойства ЛC (молекулярная масса, степень ионизации и полярности, растворимость в воде и жирах) влияют на его прохождение через мембраны.
· Физиологические факторы (возраст, пол, общее количество жировой ткани в организме). Например, у пожилых людей и новорождённых V d снижен.
· Патологические состояния, особенно заболевания печени, почек, сердечно-сосудистой системы (ССС).
Максимальная концентрация (С мах) и время наступления максимальной концентрации (Т мах). При поступлении ЛC в системный кровоток (в случае внесосудистого введения) его концентрация постепенно возрастает, достигая значения (С мах) в момент Т мах, а затем начинает снижаться.
Если процесс абсорбции имеет линейный характер (скорость процесса прямо пропорциональна количеству ЛС в системе), скорость этого процесса характеризуется константой абсорбции (k abs), измеряемой в часах и рассчитывается через период полувсасывания (T 1/2) - время, в течение которого всасывается 1/2 введённой дозы препарата.
Биодоступность (F) - часть дозы ЛС (в%), достигшая системного кровотока после внесосудистого введения (в этом случае не всё количество препарата достигает системного кровотока).
Абсолютную биодоступность определяют соотношением значений площади под кинетической кривой (area under curve, AUC) при внесосудистом и внутривенном введениях препарата.
Биоэквивалентность (относительная биодоступность) - соотношение количества ЛС, поступившего в системное кровообращение при применении его в различных лекарственных формах или лекарственных препаратах, выпускаемых различными фирмами. Если сравниваемые ЛС аналогичны (действующее вещество, доза, лекарственная форма), но изготовлены разными производителями, их называют дженериками, и в этом случае необходимо исследование их биоэквивалентности. Два лекарственных препарата биоэквивалентны, если они обеспечивают одинаковую биодоступность ЛС.
Константа скорости элиминации (к е) - процент снижения концентрации вещества в крови в единицу времени (отражает долю препарата, выводимую из организма за единицу времени). Элиминация складывается из процессов биотрансформации и экскреции. Константа скорости элиминации характеризует элиминацию в рамках однокамерной модели при линейном характере процесса выведения.
Период полувыведения (Т 1/2) - время, необходимое для снижения концентрации препарата в крови на 50% в результате элиминации. В рамках линейной модели Т 1/2 рассчитывают по формуле:
Г 1/2 =0, 693/*.
Практически за один Т 1/2 из организма выводится 50% JIC, за два периода - 75%, за 3 периода - приблизительно 90% и т. д.
Зависимость между Т 1/2 и к е1 важна для подбора режима дозирования и особенно для определения интервала между дозами.
Клиренс (CI) - объём плазмы или крови, полностью освобождающийся от J1C в единицу времени. Этот показатель количественно характеризует выведение препарата и выражается в мл/мин или л/ч. В рамках линейной модели клиренс рассчитывают по формуле:
Cl = V d -k el = D/AUC,
где С/ - клиренс, V d - объём распределения, К е1 - константа скорости элиминации, D - доза, AUC-- площадь под кинетической кривой.
Общий клиренс представляет собой сумму почечного и печёночного клиренсов (так как эти органы служат основными путями выведения ЛC). (Другие пути выведения или внепечёночный метаболизм при расчёте общего клиренса обычно не учитывают.)
Печёночный клиренс характеризует биотрансформацию ЛC в печени (метаболический клиренс) и выведение с жёлчью (жёлчный клиренс).
Почечный клиренс отражает выведение препарата с мочой. Например, почечный клиренс циметидина приблизительно составляет 600 мл/мин, метаболический - 200 мл/мин, жёлчный - 10 мл/мин, поэтому общий клиренс равен 810 мл/мин.
Основные физиологические факторы, определяющие клиренс, - функциональное состояние основных физиологических систем организма, объём притекающей крови и скорость кровотока в органе. Печёночный клиренс зависит от скорости печёночного кровотока или функциональной способности метаболизирующих ферментов. Например, клиренс лидокаина, интенсивно метаболизируемого печёночными ферментами, зависит прежде всего от скорости его доставки к печени (т. е. от объёма притекающей крови и скорости кровотока), поэтому, например, при застойной сердечной недостаточности он снижен. Клиренс же фенотиазинов зависит в основном от активности метаболизирующих ферментов, поэтому при поражении гепатоцитов клиренс препаратов этой группы резко снижается, вследствие чего концентрация их в крови значительно возрастает.
Равновесная (или стационарная) концентрация (C ss) - концентрация, достигнутая при состоянии, когда в каждом интервале между приёмом очередных доз количество всасывающегося ЛC равно количеству элиминируемого [т. е. при стационарном (steady state), или равновесном, состоянии]. Т. е. если ЛC вводят в постоянной дозе через фиксированные интервалы времени, продолжительность которых меньше времени элиминации, его концентрация в крови возрастает, а затем колеблется в пределах средней величины между максимальными и минимальными значениями.
При достижении C ss проявляется в полном объёме клинический эффект ЛC. Чем меньше Т 1/2 ЛC, тем скорее достигается С и тем выраженнее будут её колебания. Например, Т 1/2 новокаинамида равен 2-3 ч, и при назначении через каждые 6 ч его C ss характеризуется большим разбросом значений. Поэтому для предупреждения и уменьшения колебаний C ss в крови всё большее распространение получают лекарственные формы с замедленным высвобождением активного вещества.
На практике C s вещества можно вычислить по его концентрации в крови после однократного введения:
с _ 1, 44 F D- Т и2 V d -t
где F - биодоступность, D - доза, Т 1/2 - период полувыведения, V d - объём распределения, t- интервал времени между приёмами.
В клинической практике фармакокинетические параметры используют, в частности, для расчёта назначаемых доз препаратов.
Для расчёта нагрузочной дозы, требуемой для достижения необходимой эффективной концентрации JIC в крови, используют объём распределения:
С, где D Haep - нагрузочная доза, V D - объём распределения, С - концентрация JIC в плазме крови.
Для расчёта поддерживающей дозы, т. е. дозы, необходимой для поддержания нужной концентрации J1C в крови, используют значение клиренса:
Под ss, где D nod - поддерживающая доза, С - общий клиренс, С м - равновесная концентрация.
| Таблица 1-1. Клиническое значение основных фармакокинетических параметров |
Клиническое значение основных фармакокинетических параметров приведено в табл. 1-1.
К основным фармакокинетическим процессам относят всасывание, метаболизм (биотрансформацию), распределение и выведение JIC.
Всасывание лекарственных средств
Всасывание (абсорбция) - процесс поступления ЛC из места введения в кровеносную и/или лимфатическую систему. Всасывание зависит от пути введения, растворимости ЛC в тканях в месте введения и кровотока в этих тканях, лекарственной формы и физико-химических свойств ЛC.
От пути введения ЛC зависят скорость развития, выраженность и длительность эффекта, а в отдельных случаях и характер действия ЛC. Выделяют энтеральные [через желудочно-кишечный тракт (ЖКТ)] и парентеральные (минуя ЖКТ) пути введения, всасывание при которых различаются (при внутривенном и внутриартериальном введении ЛC сразу и полностью попадает в общий кровоток).
Всасывание при пероральном введении
Наиболее распространённый и доступный путь введения ЛC - через рот (пероральный).
Механизмы всасывания
При энтеральном введении всасывание реализуется посредством пассивной диффузии, активного транспорта, фильтрации через поры и пиноцитоза (рис. 1-2). При всасывании ЛC обычно преобладает один из перечисленных механизмов в зависимости от пути введения и физико-химических свойств ЛC. Так, в ротовой полости, желудке,
толстой и прямой кишках, а также с поверхности кожи всасывание происходит в основном путём пассивной диффузии и в меньшей степени - фильтрации.
Пассивная диффузия - наиболее распространённый механизм всасывания ЛC. Он не требует затрат энергии, количество всосавшегося вещества прямо пропорционально градиенту концентрации и коэффициенту распределения в средах «липиды-вода». Жирорастворимые ЛC всасываются быстрее водорастворимых, между двумя JIC сходного химического состава отсутствует конкуренция за всасывание. При всасывании ЛC сначала проникает в жидкость на поверхности клеточной мембраны, затем растворяется в её липидном слое и, наконец, проникает в водную фазу на внутренней стороне мембраны. Всасывание ЛC зависит от его физико-химических свойств, особенно степени ионизации в просвете ЖКТ. Диффузии подвергаются электролиты, находящиеся в недиссоциированном состоянии. Растворимость и степень ионизации ЛC определяются рН содержимого желудка и кишечника. При снижении рН лучше всасываются слабые кислоты (в кислой среде они находятся в менее ионизированном состоянии), а повышение рН облегчает всасывание слабых оснований и задерживает всасывание слабых кислот. Теоретически кислоты лучше всасываются в желудке (при низком значении рН желудочного соддержимого они находятся в менее ионизированном состоянии), чем в кишечнике, однако короткий срок их пребывания в желудке и ограниченная по сравнению с кишечником площадь абсорбирующей поверхности практически устраняют значение фактора рН. Необходимо подчеркнуть, что ЛC путём пассивной диффузии хорошо всасываются не только в тонкой, но и толстой, и прямой кишках, что служит основой для разработки многих JIC с замедленным выделением действующего вещества, а также введения ЛC ректальным путём.
Активный транспорт подразумевает энергетические затраты для перемещения ЛC через клеточную мембрану, часто против градиента концентрации. Этот механизм высокоспецифичен и характерен для всасывания природных веществ (например, аминокислот, Сахаров и некоторых витаминов), а также имеющих с ними структурное сходство ЛC (например, метилдопы). Степень всасывания ЛC зависит от дозы препараты, так как возможен феномен «насыщения белков-переносчиков».
Фильтрация через поры. Ранее считали, что этим путём могут всасываться лишь ЛC с молекулярной массой менее 100 Да, однако последние исследования свидетельствуют о его большем значении.
Пиноцитоз - всасывание, заключающееся в поглощении частиц вещества клеточной мембраной. Этот механизм не имеет большого значения во всасывании ЛC.
Факторы, влияющие на всасывание
Всасывание ЛC зависит от физико-химических свойств ЛC и лекарственной формы, состояния ЖКТ пациента, взаимодействия ЛC с содержимым желудка и кишечника, параметров фармакокинетики ЛC.
Физико-химические свойства ЛC и лекарственной формы:
Длительность расщепления таблетки или капсулы;
Время растворения в содержимом желудка и кишечника;
Присутствие эксципиентов (высушивающих веществ) в таблетке или капсуле;
Стабильность в ЖКТ;
Физико-химические свойства ЛC (жирорастворимость, гидрофильность, рК а).
Состояние ЖКТ пациента:
РН содержимого ЖКТ;
Скорость опорожнения желудка;
Время прохождения ЛC по тонкой кишке;
Наличие заболеваний ЖКТ;
Интенсивность кровоснабжения ЖКТ;
Активность ферментов.
Взаимодействие ЛC с содержимым желудка и кишечника:
Взаимодействие с другими ЛC;
Взаимодействие с пищей.
Фармакокинетические характеристики препарата:
Метаболизм в стенке кишечника;
Метаболизм под действием кишечной микрофлоры.
Форма выпуска ЛC может определять его растворимость и дальнейшее всасывание. Присутствие эксципиентов (высушивающих веществ), ранее считавшихся инертными, также может изменить всасывание препарата. Например, бентонит - компонент некоторых гранулированных форм парааминосалициловой кислоты - может адсорбировать рифампицин и ухудшать его всасывание при комбинированном применении.
Скорость опорожнения желудка определяет скорость попадания ЛC в тонкую кишку, где всасывается большинство ЛC. Обычно ЛC, замедляющие опорожнение желудка, способствуют снижению скорости всасывания большинства ЛC. Однако всасывание некоторых ЛC, например плохо растворимых или неравномерно всасывающихся, может увеличиться при замедлении опорожнения желудка или перистальтики тонкой кишки.
Ухудшение всасывания некоторых ЛC может быть результатом синдрома недостаточности всасывания (мальабсорбции), обусловленным нарушением всасывания через слизистую оболочку тонкой кишки одного или нескольких питательных веществ с последующим нарушением обменных процессов. Выделяют первичный (наследственно обусловленный) и вторичный (приобретённый) синдромы мальабсорбции. Влияние патологии ЖКТ на всасывание JIC приведено в табл. 1-2.
Таблица 1-2. Влияние заболеваний и патологических состояний ЖКТ на всасывание лекарственных средств
|
На всасывание ЛC могут влиять другие ЛC, а также пищевые продукты (см. главу «Взаимодействие лекарственных средств»).
Влияние лекарственных средств на всасывание пищевых веществ (нутриентов)
Многие ЛC могут ухудшать всасывание нутриентов (белков, жиров, углеводов, витаминов, микроэлементов и др.), приводят при длительном применении к их дефициту (табл. 1-3).
Некоторые ЛC (например, бигуаниды, акарбоза) уменьшают всасывание углеводов. Бигуаниды также усиливают утилизацию глюкозы в периферических тканях, угнетают глюконеогенез в печени и снижают повышенное содержание инсулина у больных сахарным диабетом II типа и страдающих ожирением. Акарбоза угнетает а-глюкозидазы кишечника и снижает ферментативное разложение ди
Таблица 1-3. Влияние лекарственных средств на всасывание пищевых веществ (нутриентов)
|
олиго- и полисахаридов до моносахаридов, тем самым уменьшая всасывание глюкозы из кишечника и послеобеденную гипергликемию. Акарбоза снижает абсорбцию большинства углеводов, например крахмала, мальтозы, сахарозы, при этом сам препарат не всасывается.
Существуют ЛC, уменьшающее всасывание жиров, например орлистат - специфический ингибитор желудочно-кишечных липаз. Он образует ковалентную связь с активным сериновым участком желудочной и панкреатической липаз. Инактивированный фермент теряет способность расщеплять жиры пищи, поступающие в форме триглицеридов (ТГ). Нерасщеплённые ТГ не всасываются.
Пероральные системы доставки лекарственных средств с контролируемой скоростью высвобождения
Некоторые ЛC с коротким Т 2 (например, прокаинамид) для поддержания устойчивой концентрации в крови необходимо принимать через короткие интервалы времени. При пероральном приёме других J1C (например, индометацина, карбамазепина) активное вещество быстро высвобождается в ЖКТ и, следовательно, быстро достигается его высокая концентрация в плазме, что может вызвать нежелательные лекарственные реакции. Основное решение этих проблем - разработка лекарственных форм с замедленным высвобождением активного вещества.
Основой системы служит полупроницаемая мембрана, окружающая осмотически активную сердцевину ЛC. В каждой капсуле с применением лазерных технологий просверлено по одному отверстию. После попадания капсулы в ЖКТ вода из тонкой кишки через полупроницаемую мембрану поступает в ядро капсулы, растворяя ЛC на его поверхности. Таким образом, внутри устройства создаётся стабильное осмотическое давление, выталкивающее через отверстие раствор ЛC наружу. Скорость доставки ЛC главным образом регулируется размером отверстия. Скорость высвобождения остаётся постоянной до полного растворения содержимого капсулы, а затем, по мере уменьшения концентрации ЛC в ядре, она постепенно будет снижаться. Впервые эту систему начали широко использовать в пролонгированных лекарственных формах индометацина, затем - (3-адреноблокаторов.
Разработаны различные системы контролируемого высвобождения ЛC. Их назначение следующее:
поступление в организм оптимального количества ЛC;
обеспечение хорошего контроля приемлемой для пациента лекарственной терапии.
Разработаны системы контролируемого высвобождения гормональных контрацептивов (подкожные имплантаты), из которых необходимое количество гормона высвобождается с относительно постоянной скоростью в течение нескольких лет.
Всасывание из полости рта и носа
Буккальное и сублингвальное применение ЛC способствуют его быстрому всасыванию, при этом отсутствует эффект «первого прохождения» (отмечаемый при всасывании ряда препаратов из тонкой кишки). К недостаткам этих путей введения относят неприятный вкус препарата и необходимость держать его во рту, не разжёвывая и не проглатывая. Сублингвально традиционно применяют нитраты, однако часто - и другие препараты, например каптоприл, пентазоцин. При сублингвальном применении бупренорфина и морфина аналгезирующее действие развивается быстрее, чем при пероральном приёме в той же дозе.
Этот параметр характеризует скорость поступления препарата из места введения в системный кровоток при внесосудистом способе введения /обозначение - К 01 , единица измерения - 4 -1 или мин -1 /.
Данный показатель характеризует степень всасывания ЛС в ЖКТ и поступления его в систему воротной вены. Выражается в процентах. Поскольку способ преодоления энтерогематического барьера для ЛС различен (пассивная диффузия, фильтрация, активный транспорт и т.д.), а на абсорбцию могут оказывать влияние и другие факторы (физико-химические свойства ЛС, вид лекарственной формы и технология ее изготовления, состояние кровотока ЖКТ, его тонуса, активность ферментов, параллельный прием пищи и т.д.), ЛС в систему воротной вены попадают с различной скоростью и степенью. Одни ЛС абсорбируются в ЖКТ достаточно полно (н-р, пропранолол - 95-100%), что позволяет рассчитывать на максимум их резорбтивного действия даже после перорального применения. Другие ЛС, напротив, практически не всасываются в ЖКТ (фталазол, антациды (альмагель, гастал), коллоидный субцитрат висмута и др.), что дает основание к их использованию для лечения желудочно-кишечной патологии с минимальным риском появления нежелательных резорбтивных эффектов.
Однако, особой клинической ценности для практического врача данные показатели (в частности К 01) не имеют, поскольку в конечном итоге фармакодинамическое действие ЛС зависит не только от полноты и скорости абсорбции в ЖКТ, а определяется их биодоступностью (см. ниже), тесно связанной с другими параметрами фармакокинетики .
Большей информативностью обладает другой показатель - пик или максимум концентрации ЛС - характеризующий время, через которое препарат не просто появляется в крови после абсорбции с места введения, а накапливается там в терапевтически значимой концентрации. Опираясь на данный показатель, врач получает возможность выбрать оптимальный способ введения ЛС с целью создания условий для проявления максимального терапевтического действия препарата через определенное время (в часах или минутах), продиктованное характером клинической ситуации.
Известно, например, что антиаритмические средства Iа класса (хинидин, новокаинамид, дизопирамид) способны накапливаться в пиковых концентрациях после перорального применения через 1-2 часа, что соответствует развитию через такое же время и их максимального терапевтического действия . Такая же закономерность характерна и для других групп ЛС, например, метилксантинов, антагонистов кальция, бензодиазепиновых транквилизаторов и др.
Обычно этот показатель в справочной литературе выражается в процентах и отражает наиболее важную проблему, связанную с распределением ЛС после их всасывания и попадания в системный кровоток. Этот показатель имеет важное клинической значение для характеристики распределения ЛС в организме (между кровью и другими тканями и органами), выведения его почками и длительности действия.
Основными компонентами для связывания ЛС в плазме крови являются альбумины, глобулины, альфа-гликопротеин, липопротеины, другие белковые фракции. Известно, что в зависимости от применяемой дозы, степень связывания ЛС с белками изменяется, поскольку возможность белков плазмы связывать ЛС ограничена и зависит во многом от физико-химических свойств последних. В этой связи следует иметь ввиду, что данный показатель обычно рассчитывается для терапевтических доз ЛС.
Степень связывания ЛС с белками плазмы во многом зависит и от характера патологического процесса. Установлено, что снижение способности ЛС к связыванию наблюдается при почечной недостаточности, хроническом нефрите с нефротическим синдромом, заболеваниях печени, миеломной болезни. Наоборот, при болезни Крона и ревматоидном артрите ЛС связываются с белками в большей степени. Замечено, что у больных сахарным диабетом связывание ЛС с белками плазмы, как правило, не изменяется.
По степени связывания с белками крови ЛС условно можно разделить на две группы. Считается, что клинически значимой является способность ЛС связываться с белками на 80 и более процентов, поэтому данный показатель и является критерием этого деления.
Среди препаратов, которые способны связываться с белками плазмы более чем на 80% следует выделить ЛС из группы НПВС, препараты дигиталиса и глюкокортикостероидов, сульфаниламидов пролонгированного действия, антикоагулянтов кумаринового типа, антагонистов кальция, некоторые бета- адреноблокаторы (пропранолол, ацебутолол, алпренолол) и др.
Каковы же последствия связывания ЛС с белками плазмы?
1). Прежде всего данное явление приводит к сосредоточению ЛС внутри сосудистого русла и затруднению их проникновения в другие органы и ткани, что сопровождается снижением объема распределения лекарств (см. ниже). В свою очередь, это может уменьшить скорость наступления и выраженность фармакологического эффекта, тем более, что с точки зрения общей фармакологии белки, связывающие ЛС, представляют собой места временной потери фармакологической активности медикаментов. Необходимо помнить, что связь с белками, как правило, обратимая и через определенное время «потерянная» фармакологическая активность снова может появиться, создавая условия для материальной кумуляции, пролонгирования действия или передозировки ЛС. Это тем более реально, если с учетом указанных явлений, не производить корректировку доза применяемых лекарств.
2). Важным последствием рассматриваемой проблемы является и то, что ЛС, интенсивно связывающиеся с плазменными белками, плохо выделяются через почки, если механизм их экскреции клубочковая фильтрация. Необходимо отметить, что для ЛС, удаляемых из организма путем канальцевой секреции, процент связывания с белками не играет роли в отношении их экскреции.
3). Не менее важной в клиническом плане является и проблема возможной конкуренции лекарств за места связывания с белками крови. Так, например, кордарон может вытеснять из белковых комплексов дигоксин, а сульфаниламиды, особенно пролонгированные, способствуют высвобождению из связи с белками бутамиды, бензилпенициллина, дикумарина. Это может способствовать появлению в крови избыточных концентраций активных фармакологических субстанций и усилению их фармакодинамики.
Данный показатель представляют собой величину, характеризующую степень захвата препарата тканями из плазмы (сыворотки) крови (обозначение Vd, единица измерения - л, мл). В клинических условиях помогает определить способность ЛС к депонированию и кумуляции в организме, что может лежать в основе передозировки и появления токсических эффектов.
Этот показатель является условным и обозначает тот объем биологических жидкостей организма, в котором должно было бы равномерно распределиться введенное в кровь количество вещества, чтобы получилась концентрация, найденная в плазме крови. Vd определяют по формуле:
где Д- количество введенного вещества /мг/, а С - концентрация вещества в плазме /мг/л.
Из этой формулы можно получить другую:
по которой в клинических условиях определяют величину нагрузочной дозы, требуемой для достижения необходимой концентрации препарата в крови.
На практике используют также и показатель удельного объема распределения (обозначение - Vd, единица измерения - л. кг -1). Его определяют по формуле:
где G - масса тела пациента /кг/.
Чем больше d приближается в цифровом выражении /0,04/л/кг/ к объему плазмы /4%/, тем в большей степени введенное ЛС остается в крови и не проникает за пределы сосудистой системы. Если d приближается к значению 0,2 л/кг, то это говорит о том, что ЛС распределяется в основном во внеклеточной жидкости, составляющей, как известно, 20% массы тела. И последнее, чем больше Vd превышает истинное количество жидкости в организме, тем в большей степени ЛС депонируется в тканях. Например, Vd кордарона равен 300 л, что проявляется выраженной способностью препарата к депонированию в тканях и кумуляции. Период полуэлиминации кордарона в связи с этим растягивается до 30-45 суток. Все эти особенности фармакокинетики препарата используются на практике при построении схемы его применения и дозирования.
Следует учитывать и то, что Vd - величина приблизительная, поскольку прежде чем выяснить концентрацию ЛС в плазме, необходимо выждать определенное время, за которое данное ЛС распределиться в организме. Однако за этот срок часть ЛС может выделиться из организма и подвергнуться биотрансформации, что обусловит снижение его концентрации, а значит увеличит Vd. Такие потери учесть порою очень трудно.
Процесс метаболизма или биологической трансформации ЛС происходит, главным образом, в печени с помощью ферментов гладкого эндоплазматического ретикулума гепатоцитов. Эта группа ферментов, в силу своей субстратной неспецифичности, получила название оксидаз смешанного многоцелевого действия. Лекарственно-метаболические реакции кроме печени протекают в почках, кишечнике, крови, легких и плаценте, однако основная роль принадлежит печеночным ферментным ансамблям.
Главная цель метаболических процессов заключается в превращении ЛС в более легко выводимые из организма полярные соединения через водные среды (моча, слюна, пот, фекалии и др.) и поэтому липофильные лекарственные молекулы в большей степени подвергаются ферментной модификации, чем гидрофильные, которые из организма выделяются в основном в неизмененном виде.
Одни ЛС подвергаются химическим изменениям в реакциях окисления, восстановления или гидролиза с образованием метаболитов, другие - коньюгируются с остатками серной, уксусной или глюкуроновой кислот, укрупняясь в размерах и превращаясь в коньюгаты. Возможна последовательная смена одного процесса другим, однако итог этих модификаций один - появление более легко удаляемых из организма гидрофильных соединений.
Основным последствием биологической трансформации ЛС является снижение или повышение их биологической активности. В этой связи следует рассмотреть несколько клинически важных проблем лекарственного метаболизма.
а) Фармакологически активные метаболиты /ФАМ/
ЛС, подвергаясь метаболизму, в основном распдаются на фармакологически (биологически) неактивные субстанции. Однако некоторые ЛС, напротив, могут превращаться в еще более активные соединения. Клиническое значение при этом имеют те ФАМ, которые по своей активности равны или превышают исходное лекарственное вещество.
Известно большое количество ЛС, которые метаболизируются в организме с образованием ФАМ. К ним относятся аминазин, варфарин, карбамазепин, клонидин, новокаинамид, теофиллин и многие другие. В клиническом плане проблема ФАМ представляет интерес в нескольких направлениях.
Во-первых, этот учет образования тем или иным ЛС ФАМ с целью коррекции доз препаратов при проведении длительной фармакотерапии. В связи с тем, что ФАМ обладает обычно фармакологическим действием того же характера, что и исходный препарат, а также учитывая их более длительную элиминацию из организма, степень фармакологических эффектов таких препаратов за счет явления материальной кумуляции может значительно возрастать. Это дает основание для плавного снижения доз используемых ЛС через 1-2 месяца после начала длительного лечения. Одним из примеров может служить проведение ФТ с помощью неселективного бета- адреноблокатора пропранолола, когда несоблюдение вышеуказанных закономерностей может сопровождаться выраженной брадикардией или остановкой сердца.
Во вторых, это использование отдельных ФАМ в качестве ЛС, причем такие ЛС могут иметь некоторые преимущества в сравнении со своими предшественниками. Так, N-ацетилпрокаинамид, активный метаболит прокаинамида (новокаинамид), можно назначать всего 2 раза в сутки без какого-либо риска развития отрицательного инотропного действия и синдрома красной волчанки, характерного для прокаинамида. Как самостоятельное антиангинальное средство с пролонгированным эффектом используется в лечении ИБС фармакологически активный метаболит изосорбид-динитрата (нитросорбит) - изосорбид - 5 - мононитрат (мономак, моникор, опикард и др.). Рядом преимуществ по сравнению со своими предшественниками обладают ФАМ диазепама - оксазепам (тазепам) и имипрамина -дезипрамин.
В-третьих, это использование пролекарств, что является одним из направлений современной ФТ. С помощью этого направления удается повысить безопасность фармакологической коррекции и создать стойкий и пролонгированный лечебный эффект. Пролекарство - это химическое соединение, которое для проявления своей фармакологической активности обязательно должно пройти путь метаболической трансформации, в результате которой и образуются ФАМ, непосредственно вызывающие желаемые фармакодинамические эффекты.
К пролекарствам относят фталазол (активная субстанция норсульфазол фторафур (фторурацил), метлдопа (3-метилнорадреналин), энаприл (эналоприлат) и многие другие ингибиторы ангиотензин -превращающего фермента (н-р, рамиприл, периндоприл, беназеприл).
б) Пресистемный метаболизм .
Лекарства, которые подвергаются в организме интенсивному метаболизму могут при «первичном прохождении» через печень после абсорбции в ЖКТ в значительной мере подвергаются метаболической трансформации. Такой вид биотрансформации часто называют пресистемным метаболизмом, степень которого во многом зависит от скорости кровотока в печени.
Некоторые ЛС могут в значительной степени подвергаться пресистемному метаболизму. К таким препаратам относят ацетилсалициловую кислоту, верапамил, алпренолол, лидокаин, метоклопрамид, метапролол, нитроглицерин, пентазоцин, бупренорфин, пропранолол, этмозин и многие другие.
При высоких концентрациях препарата в печени возможно насыщение печеночных ферментов, в результате чего при приеме ЛС в больших дозах может произойти резкое и непропорциональное увеличение их биодоступности. Это явление характерно и изучено для алпренолола и пропранолола.
В клиническом отношении наибольшее значение имеет проблема, связанная с коррекцией низкой биодоступности ЛС, которые подвергаются в организме интенсивному пресистемному метаболизму (подробнее об этом в разделе о биодоступности).
в) Индукция и ингибирование ферментов лекарственного метаболизма
Известно, что около 300 лекарственных препаратов способны вызывать повышение (индукцию) активности ферментов лекарственного метаболизма. Различают быструю или одномоментную индукцию, связанную с увеличением активности существующих молекул ферментов, и медленную - наблюдаемую при увеличении синтеза новых молекул ферментов.
Ранее считали, что повышение активности ферментов лекарственного метаболизма может произойти только в результате многодневного назначения ЛС, однако сейчас известно, что индукция ферментов может наблюдаться и после однократного применения ЛС через несколько часов.
Существует термин и аутоиндукции, под которой понимают процесс стимуляции некоторыми ЛС собственного метаболизма. Такое явление характерно для нитратов.
В результате индукции уменьшается величина периода полуэлиминации самого лекарства - индуктора или другого ЛС, который назначался больному одновременно, если для элиминации этого препарата велик вклад метаболизма индуцируемого фермента. Клинически это сопровождается снижением выраженности фармакодинамических эффектов лекарств-участников комбинации или развитием лекарственной толерантности.
Среди ЛС наиболее активными и наиболее изученными индукторами метаболических ферментов являются фенобарбитал (и другие производные барбитуровой кислоты), рифампцицин и фенитоин. Такими же свойствами обладают диазепам, спиронолактон, карбамазепин, трициклические антидепрессанты (некоторые), мепробамат и другие ЛС.
Индукторы могут ускорять метаболизм и эндогенных субстратов, таких как билирубина, холестерина, витаминов Д и К, эстрогенов и кортикостероидов.
Под действием некоторых препаратов может происходить и обратное явление - снижение скорости метаболизма других ЛС - за счет их ингибирующего влияния на ферменты лекарственного метаболизма. Это может приводить к увеличению периода полуэлиминации, к росту стационарной концентрации веществ в крови и к повышению фармакологического эффекта.
Активными ингибиторами метаболизма лекарств являются толбутамид, циметидин, аллопуринол, изониазид, циклосерин, ПАСК, тетурам, пропранолол.
Этот эффект может усиливаться на фоне печеночной патологии, что необходимо учитывать при проведении ФТ (особенно комбинированной у больных с заболеваниями печени.
Проблема биодоступности (БД) начала изучаться примерно лет 30 назад, исходя из положения о том, что чтобы ЛС вызвало терапевтический эффект, оно должно всасываться с такой скоростью и в такой степени, чтобы создать соответствующую концентрацию в течении определенного периода времени.
БД выражается в процентах и характеризует степень, с которой ЛС всасывается с места введения в системный кровоток и накапливается там в терапевтически значимой концентрации, а также скорость, с которой этот процесс происходит.
Клиническая оценка параметра БД наиболее важна для ЛС с низкой широтой терапевтического действия (сердечные гликозиды, противоаритмические и противосудорожные средства, НПВС, антимикробные средства, гипогликемические препараты и т.д.), для ЛС с ярко выраженной зависимостью «дрза - эффект», а также ЛС с опасными токсическими побочными дозозависимыми эффектами.
На БД могут влиять многие факторы. Из них следует выделить физико-химическое состояние лекарственного вещества (липофильность), состав и количество вспомогательных веществ, вид лекарственной формы, особенности технологии производства препаратов, физиологические особенности организма (возраст, пол, вес, функции органов элиминации), процент абсорбции в ЖКТ, параллельный прием пищи, доза ЛС, путь его введения, характер метаболизма и элиминации из организма и многие другие.
Общепризнано, что изучение БД ЛС следует производить в процессе разработки новых ЛС и во время их производства (в порядке постоянного контроля качества), а также при сравнительной оценке одного и того же препарата, выпускаемого на разных производствах.
Поскольку параметр БД является интегральным показателем, характеризующим степень и скорость накопления терапевтических концентраций ЛС в крови, определяющих в конечном итоге их терапевтическую эффективность, в клиническом плане весьма существенна проблема создания таких концентраций и их поддержания в течение необходимого для лечения периода
Учитывая полифакторность зависимости терапевтически значимых концентраций многих ЛС (например, верапамил, теофиллин, лидокаин и др.), БД которых может колебаться, особенно в сторону снижения, врачам часто приходится решать задачи, связанные с поиском путей повышения БД тех или иных ЛС, что тесно сопряжено с проблемой повышения эффективности ФТ.
Можно выделить несколько путей, с помощью которых эту проблему в какой-то степени удается решить на практике. Например, БД ЛС для энтерального применения можно повысить с помощью изменения их лекарственной формы, поскольку известно, что данный параметр для одного и того же лекарства будет выше в случае использования ЛС в виде раствора, нежели суспензии, капсул или таблеток. Можно изменить путь введения ЛС, например, энтеральный на парентеральный и наоборот. Общеизвестно, что с помощью подъязычного применения нифедипина (10-20 мг) или каптоприла (25 мг) удается у многих больных снять кризовое течение артериальной гипертензии, а БД таблеток нитроглицерина или опиоидного анальгетика бупренорфина становится максимальной и клинически значимой лишь при всасывании из подъязычной области.
БД можно увеличить путем повышения разовой дозы ЛС в расчете на субстратное ингибирование микросомальных ферментов и снижение метаболической деградации активной лекарственной субстанции. Иногда БД лекарства удается повысить путем увеличения скорости его поступления в системный кровоток. Так поступают при проведении мероприятий по купированию приступа суправентрикулярной пароксизмальной тахикардии с помощью верапамила. Учитывая значительную способность препарата связываться с белками плазмы и подвергаться биотрансформации, его введение обычно осуществляется без разведения и с помощью болюса, что позволяет создавать условия для развития в первую очередь желаемой фармакодинамики.
Наконец, БД ЛС можно повышать путем регламентирования их приема с пищей (БД анаприналина, например, при применении во время или после еды в 1,6-2 раза выше, чем при его назначении до приема пищи или с помощью метода хронофармакологии (известно, что теофиллин полнее абсорбируется в ЖКТ в утренние часы).
В процессе клинической интерпретации параметров фармакокинетики, наряду с БД, используется и понятие биоэквивалентность /БЭ/. Оно имеет клиническое, фармацевтическое и экономическое значение. Под БЭ понимают соответствие, применяемых в одинаковых лекарственных формах, родственных (фармакологически) препаратов по их клиническим эффектам. Степень клинической значимости данной проблемы во многом зависит от количества появляющихся на лекарственном рынке патентованных (коммерческих) названий одного и того же ЛС, т.е. определяется числом фармацевтических фирм, групп и компаний, занятых производством данного лекарства. Например, в настоящее время антагонист кальция дигидропиридинового ряда нифедипин имеет более 26 фирменных названий (адалат, коринфар, фенигидин, кордафен и т.д.). Клинические наблюдения показывают, что при применении таких препаратов часто возникают трудности при переходе с лечения одним ЛС на такое же, но имеющее другое фирменное название, в чем не малая роль принадлежит различиям в их БД. Наиболее значительные различия в БД ЛС через призму проблемы БЭ обнаружены у микрокапсулированных нитратов, дигоксина, хлорамфеникола, тетрациклина, римфампицина, гидрохлортиазида, теофиллина и у некоторых других.
К сожалению, клиническая практика не располагает большим объемом информации по проблеме сравнительной БД и БЭ родственных ЛС, родственных ЛС, однако то, что известно в этой области, позволяет значительно рационализировать ФТ. Например, известно, что для создания терапевтической концентрации нитроглицерина необходимо назначать пациентам со стенокардией напряжения не 3 /как сустак-форте/, а 4 таблетки сустонита-форте /Польша/.
Данный параметр еще называют периодом полужизни или полусуществования ЛС /обозначение - Т 50- , единица - ч, мин/. Характеризует время, за которое концентрация ЛС в плазме крови снижается в 2 раза как за счет метаболизма, так и выведения. Для разных ЛС Т 50 колеблется от нескольких минут до нескольких дней и может в широких пределах для одного и того же ЛС в зависимости от индивидуальных особенностей организма больного, пола, возраста, активности ферментных систем, сопутствующих заболеваний и т.д. Поэтому Т 50 обычно определяется для здорового человека среднего возраста при использовании терапевтических доз ЛС.
Практически за один Т 50 из организма выводится 50% ЛС, за два периода - 75%, а за три - 90%. Т 50 является функцией Vd и клиренса ЛС, поэтому не служит точным показателем выведения препаратов.
Т 50 служит главным образом, для определения промежутка времени, необходимого для достижения равновесной концентрации ЛС в крови, что обычно равно 5-7 периодам его полувыведения. Чем короче Т 50 ЛС, тем скорее достигается равновесная концентрация, т.е. состояние, когда количество всасывающегося ЛС равно количеству выводимого, что и проявляется клиническими эффектами препарата.
Как отмечено выше, равновесная концентрация ЛС /обозначение Сss, единица - мкг/л, кг/мл/ это концентрация, которая установится в плазме крови при поступлении препарата в организм с постоянной скоростью в случае введения или приема препарата через одинаковые промежутки времени и в одинаковых дозах. Используются также понятия максимальной и минимальной Сss. Существует определенный диапазон терапевтических концентраций ЛС в плазме, превышение которого может вызвать токсический эффект. Для многих ЛС этот диапазон установлен: дигоксин - 0,8 - 2 нг/мл, теофиллин - 10-20 нг/мл, новокаинамид - 4-10 нг/мл и т. д. Есть препараты с узким и широким диапазоном Сss. Последние более безопасны и их применение возможно и без обязательного контроля уровня концентрации в крови. Для препаратов с узким диапазоном, наоборот, такой контроль во многих случаях обязателен.
Следует учитывать и тот факт, что для получения одной и той же концентрации медикамента в плазме разным лицам могут назначаться неодинаковые дозы ЛС. Также может наблюдаться и вариабельность установления Сss ЛС у одного и того же пациента. Все это затрудняет определение терапевтической концентрации ЛС и создает трудности по ее клинической интерпретации.
Данный параметр характеризует скорость исчезновения /элиминации/ препарата из организма путем экскреции и биотрансформации /обозначение - Кэл, единица ч _1 , мин -1 /.
С помощью этого показателя можно рассчитывать коэффициент элиминации , который характеризует часть ЛС, находящуюся в данный момент в организме и элеминирующуюся в течение суток из организма. Коэффициент элиминации позволяет рассчитать дозу ЛС для поддерживающей терапии, если достигнут терапевтический эффект и при этом известно, какое количество медикамента находится в организме. Например, коэффициент элиминации дигитоксина равен 7%. Это значит, что если к моменту развития максимального эффекта в организме пациента находится 2 мг этого препарата, то достаточно вводить 7% от 2 мг, т.е. 0,15 мг препарата. С помощью Кэл можно определить и Т 50 ЛС по формуле:
Этот параметр характеризует скорость выведения ЛС с каким-либо экскретом - мочой, калом, слюной, молоком и т.д. /обозначение Кэ, Кех, единица - ч -1 , мин -1 /.
Данный параметр характеризует скорость «очищения» организма от ЛС, он условно соответствует той части Vd, которая очищается от препарата в единицу времени /обозначение - Сl t , единица - мл/мин, л/час/.
Параметр, характеризующий скорость очищения организма от ЛС путем его экскреции почками /обозначение - Сl r , Cl r , единица - мл/мин, л/ч/. Величина Сl r соответствует /условно/ той части Vd, которая очищается от препарата в единицу времени за счет выведения его с мочой.
Cl r = Vd х Кех,
где Кех, - константа скорости экскреции препарата с мочой.
Данный параметр отражает скорость очищения организма от препарата другими путями, помимо выделения с мочой, в основном за счет биотрансформации ЛС и экскреции с мелью. Условно соответствует той части Vd, которая очищается от ЛС в единицу времени суммарно всеми путями элиминации, кроме экскреции почками. Обозначение - Cl er , Cl nr ; единица - мл/мин, л/ч/.
Синонимом этого параметра является площадь под фармакокинетической кривой /обозначение - АИС или S, единица - ммоль/мин/л -1 ; ммоль/ч/л -1 ; мкг/мин/л -1 и т.д./.
На графике в координатах «концентрация ЛС в плазме и время после введения препарата» АИС соответствует площади ограниченной фармакокинетической кривой, отражающей процесс концентрации ЛС во времени и осями координат.
Величина АИС связана с Vd ЛС и обратно пропорциональная общему клеренсу препарата /Cl t/.
Часто на практике пользуются площадью не под всей кривой /от нуля до бесконечности по времени/, а площадью под частью кривой /от нуля до некоторого времени/. Этот параметр обозначают АИС t, например, АИС 8 , что означает время от 0 до 8 час.
3. Возможные направления практического использования параметров клинической фармакокинетики.
Таким образом, учет и использование параметров фармакокинетики позволяет правильно подойти к оценке процессов всасывания, распределения, метаболизма и выведения ЛС из организма, а также к рациональному выбору индивидуального дозового режима при клиническом применении уже известных или испытании новых ЛС, разрешить проблему лекарственной несовместимости, обеспечить эффективную и безопасную фармакотерапию пациентов, объяснить почему иногда введение ЛС оказывается малоэффективным или опасным.
Все это вполне реально и не только благодаря увеличению уровня знаний врачей в области клинической фармакокинетики и возрастанию их умений применять эти знания на практике. Еще большее значение для оптимизации современной ФТ может иметь организация и проведение клинико-фармакокинетических исследований у конкретных больных при осуществлении им фармакологического лечения. Такие исследования обычно проходят на стыке нескольких дисциплин и поэтому для их проведения необходимо участие специалистов разного плана: врачей-клиницистов, врачей-лаборантов, клинических фармакологов и фармацевтов, биохимиков, химиков-аналитиков, микробиологов, биофизиков, программистов и математиков.
Совместное обсуждение такими специалистами полученных результатов клинико-фармакокинетических исследований позволит правильно оценить их как с клинической, так и с фармакокинетической точек зрения, разработать на их основе методы оптимального и индивидуального назначения ЛС.
Больничная служба клинической фармакокинетики должна быть оснащена современной аппаратурой для проведения фармакокинетического анализа и статистической обработки полученных данных, что даст возможность осуществить их клиническую интерпретацию с высокой долей объективности.
Клинико-фармакокинетические исследования могут проводиться в нескольких направлениях. Одним из важных является изучение фармакокинетики новых ЛС, влияния различных факторов на поведение лекарств в организме и исследование биодоступности новых лекарственных форм.
Вторым направлением деятельности службы клинической фармакокинетики могут быть исследования индивидуальных особенностей фармакокинетики ЛС у больного с целью определения оптимальной схемы дозирования, исследования динамики уровня препарата в сопоставлении с динамикой эффекта, а также терапевтический мониторинг уровня ЛС в процессе курсового лечения с целью контроля и поддержания эффективного и безопасного уровня препарата.
Кроме того, служба клинической фармакокинетики может с успехом решать проблемы судебно-медицинского и клинико-токсикологического характера, включающие диагностику отравлений лекарствами, установление структуры препарата - токсина, определение уровня токсинов для прогноза и выбора тактики лечения и контроля за ходом дезинтоксикационных мероприятий.