Общая фармакология. Фармакокинетика

Свободная Большинство лекарственных веществ в плазме крови лишь и связанная частично находится в свободном виде, остальная же часть свя- форма ЛВ зана с белками-переносчиками. Это связывание имеет обратимый характер и может быть описано схемой:

В соответствии со схемой (2.3) можно определить степень связывания лекарственного препарата как:

Чем больше степень связывания, тем меньше свободного препарата находится в плазме крови и тем меньше вызываемый им терапевтический эффект, т.к. связанный с белком-перено- счиком препарат не может взаимодействовать с эффекторны- ми системами (в частности, рецепторами), т.е. он выполняет роль депо.
Транспорт лекарственных веществ - важный процесс. Кроме того, различные низкомолекулярные биологически активные вещества распространяются в организме, достигая мест своего действия и органов выделения с помощью кровотока. Циркуляция транспортируемого вещества в крови создает условия для его системного действия, причем длительность этого действия часто коррелирует с продолжительностью присутствия препарата в русле крови.
Характер взаимодействия лекарств с транспортными системами крови определяет их фармакологическую активность и селективное накопление в том или ином органе. Несвязанная фракция лекарственного препарата поступает в эфферентные органы и ткани и подвергается метаболизму, тогда как связанная фракция лишь выполняет роль резерва для действующего вещества. Схема влияния белков-перено- счиков на фармакокинетику лекарственных препаратов представлена на рис. 2.4.

Рис. 2.4. Влияние транспортных белков на фармакокинетику лекарственных средств

Только для ряда лекарств существуют специфические белки- переносчики. В качестве примеров специфических транспортных белков можно привести: тироксинсвязывающий глобулин для гормонов щитовидной железы, транскортин для кортизола, кортикостерона и прогестерона, секс-стероидсвязыва- ющий глобулин для тестостерона и эстрадиола, трансферрин для железа и т.д.
Большинство лекарственных веществ не имеют специфических транспортеров в плазме крови, их молекулы транспортируются за счет связывания с неспецифическими транспортными белками плазмы крови, в первую очередь альбуминами. В качестве других неспецифических транспортеров могут выступать клетки крови, в основном эритроциты и тромбоциты.
Сывороточный альбумин
Сывороточный альбумин обладает уникальной способностью связывать практически все экзогенные и эндогенные низкомолекулярные вещества, что, вероятно, обусловлено структурными особенностями молекулы. Интересно отметить, что комплексообразование альбумина с лекарственными веществами приводит к увеличению гидрофобности последних. Это также можно рассматривать как один из факторов, способствующих задержке (депонированию) ЛВ в организме*.
Неспецифический характер связывания ЛВ с альбумином не следует понимать так, будто комплексообразование не зависит от структуры молекулы действующего вещества. Очень часто такая зависимость имеется; иногда введение полярных групп даже усиливает сродство лекарственных веществ к альбумину, а для бензодиазепинов и триптофана взаимодействие с сывороточным альбумином стереоспецифично. Наличие полярных остатков в молекуле лекарственного вещества обуславливает выраженное комплексообразование с молекулой альбумина. В табл. 2.2 перечислены лекарственные вещества, которые при введении в организм в терапевтических дозах более чем на 80% связываются с сывороточным альбумином.
Сывороточный альбумин обладает уникальной способностью связывать многие низкомолекулярные ЛВ. На альбумине обнаруживается по меньшей мере несколько участков связывания лекарств (табл. 2.3). Вещества, связывающиеся с одним и тем же участком, могут вытеснять другие соединения, что приводит к изменению их концентрации в плазме крови. Выделяют следующие основные связывающие участки сывороточного альбумина человека4:

1. Участок, связывающий жирные кислоты (олеиновую, пальмитиновую, стеариновую, линолеиновую и другие длиноцепочечные жирные кислоты). Эти кислоты нерастворимы в плазме крови при физиологических значениях рН. Связывание жирных кислот с альбумином имеет значение не только для их транспорта, но и для стабильности

• Как будет показано в гл. 3, из организма легче выводятся гидрофильные вещества.

альбумина: обезжиренный альбумин неустойчив. На альбумине обнаружено несколько участков, связывающих жирные кислоты с разной степенью специфичности. Вероятно, эти участки не могут связывать другие соединения.

1. Билирубин-связывающий участок. Непрямой билирубин, образующийся при разрушении гемоглобина, нерастворим в воде. Его транспорт в крови осуществляется альбумином, который имеет несколько связывающих участков для него с разной степенью сродства. Связывание билирубина с альбумином изменяет конформацию последнего, что приводит к изменению его сродства к другим транспортируемым молекулам. Многие лекарственные вещества (варфарин, сульфаниламиды, стероидные гормоны, органические красители, жирные кислоты, рентгеноконтрастные средства и др.) могут вытеснять билирубин из его комплекса с альбумином, что увеличивает его концентрацию в плазме крови. Повышение концентрации непрямого билирубина может сопровождаться симптомами интоксикации и надпеченоч- ной желтухи.
2. Варфарин-связывающий участок абсорбирует многие эндогенные низкомолекулярные соединения и ЛВ. Связывающая способность участка обладает выраженной стереоспецифичностью, так, L(-)- и R(+)-фенпрокумон имеют различное сродство к этому участку. Основными ЛС, связывающимися варфарин-связывающим участком, являются: варфарин, тестостерон, кортизол, клорфибрат, производные гомопиримидазола, бромсульфталеин, билигност, трийотраст.
3. Индол-связывающий участок образует комплексы с триптофаном, L-тироксином, бензодиазепиновыми транквилизаторами, ибупрофеном, пенициллинами. Бензодиазепины могут вытеснять другие ЛВ, а также триптофан из их комплекса с сывороточным альбумином, повышая тем самым их концентрацию в плазме крови.

Таблица 2.2. Связывание некоторых лекарственных веществ с альбуминами3

Препарат	Свободная фракция, %	Препарат	Свободная фракция, %
Амитриптилин	4	Тиопентал натрия	13
Варфарин	3	Толбутамид	1
Дезипрамин	8	Фенилбутазон	1
Диазепам	1	Фенопрофен	1
Дигитоксин	10	Фенитоин	9
Доксициклин	7	Фуросемид	3
Имипрамин	4	Хинидин	11
Индометацин	3	Хлордиазепоксид	5
Клофибрат	10	Хлорпропамид	4
Сульфадиметоксин	10	Этакриновая кислота	10
Сульфинпиразон	5

Таблица 2.3. Лекарственные вещества, взаимодействующие с различными участками сывороточного альбумина

Билирубин- связывающий участок	Варфарин- связывающий участок	Индол- связывающий участок
Альдостерон	Билигност	Диазепам
Бромсульфталеин	Бромсульфталеин	Ибупрофен
Варфарин	Варфарин	Индометацин
Гидрокортизон	Кортизол	Оксазепам
Дезоксикортикостерон	Клорфибрат	Производные пенициллина
Иодипамид	Производные гомопиримидазола	L-тироксин
Кортикостерон	Тестостерон	Хлордиазепоксид
Сульфаниламиды	Эндографин	Флубипрофен
Эстрадиол

• Итак -

1. Наиболее часто ЛВ связываются с сывороточным альбумином, так как его содержание в крови и связывающая емкость значительно выше по сравнению с другими транспортными белками - Р-глобулинами и кислыми гликопротеинами.
2. Выраженное нарушение связывания ЛВ наблюдается при снижении концентрации альбуминов в крови (гипоальбу- минемия).

Влияние связывания с белками на режимы дозирования

• лекарственных веществ

Факторы, В общем случае степень связывания лекарственных препара- определяющие тов с сывороточным альбумином и другими белками плазмы степень связывания крови определяется следующими факторами:
ЛВ белками крови химической структурой лекарственного вещества;

концентрацией лекарственного вещества. Так как транспортные системы крови имеют ограниченную емкость, то чрезмерное повышение концентрации ЛВ приводит к уменьшению степени связывания, увеличению свободной фракции и вероятности развития побочных эффектов (рис. 2.5а);
концентрацией альбумина. Чем больше концентрация альбумина, тем больше лекарственного препарата связывается им (рис. 2.5б). Гипоальбуминемия приводит к уменьшению степени связывания ЛВ и повышению вероятности развития побочных эффектов, особенно тех лекарственных веществ, степень связывания которых высока (дигитоксин, варфа- рин, фенитоин и др.);
наличием других лекарственных веществ, взаимодействующих с альбуминами. Особое внимание следует уделять ЛВ с высокой степенью связывания с альбуминами (см. табл. 2.2), т.к. эти препараты могут вытеснять другие из связи с альбуминами, что может приводить к изменению их эффекта 6 7, а также повышению вероятности развития нежелательных реакций;
наличием веществ эндогенного происхождения, которые могут вытеснять лекарственные вещества из связи с альбуминами. В первую очередь к таким веществам относятся жирные кислоты и билирубин. Вытеснение ЛВ из связи с альбумином приводит к повышению концентрации его свободной фракции и, соответственно, к вероятности развития побочных эффектов.

Можно рассчитать должное изменение дозы лекарственного вещества по сравнению с исходной с тем, чтобы концентрация связанной фракции лекарственного препарата осталась неизменной. В графическом виде эти расчеты представлены на рис. 2.6. Приведенные на рисунке данные верны, если предположить наличие линейной связи между дозой лекарственного вещества и его концентрацией в плазме крови.
Результаты расчетов (рис. 2.6) показывают, что если степень связывания лекарственного вещества с белками крови составляет порядка 99%, то при гипоальбуминемии его дозировку необходимо снижать пропорционально степени снижения концентрации белков крови. При выраженной гипоальбуми- немии эти препараты не должны применяться, т.к. в этих условиях может нарушаться линейная связь между дозой препарата и его концентрацией в плазме крови. Кроме того, даже незначительное превышение концентрации свободной фракции лекарственного вещества может приводить к развитию побочных эффектов.

Содержание белков крови, % нормативных значений
Рис. 2.6. Ориентировочное изменение дозировки лекарственных веществ при гипоальбуминемии
Цифры у линий - степень связывания (СС) лекарственного вещества с белками плазмы крови. Для того чтобы найти искомую дозу лекарственного вещества, необходимо по оси Х найти степень гипоальбуминемии, поднять из этой точки перпендикуляр до пересечения с линией, соответствующей СС искомого лекарственного вещества. Значение полученной точки по оси Y даст рекомендуемое значение дозы лекарственного вещества.

Для лекарственных веществ, имеющих низкую степень связывания с белками крови, коррекция дозирования нужна только при выраженной гипоальбуминемии.
Отметим, что кровезамещающие растворы (декстраны, рео- полиглюкин и др.) позволяют восстановить объем циркулирующей крови. Однако при этом они практически не обладают транспортной функцией.

• Итак -

1. К основным факторам, определяющим степень комплексооб- разования ЛВ с белками плазмы крови, относятся: химическая структура и концентрация ЛВ, наличие других лекарственных веществ или эндогенных соединений, которые могут конкурировать за одни места связывания на альбумине.
2. Степень связывания с белками крови изменяется при гипо- альбуминемии. Наибольшее клиническое значение это может иметь для ЛВ, связывающихся с белками крови более чем на 90%. При гипоальбуминемии дозы таких ЛВ необходимо снижать пропорционально степени снижения концентрации белков крови.

Резюме
Большинство лекарственных веществ находится в плазме крови в связанном виде. ЛВ, находящееся в комплексе с белком, лишено фармакологической активности. Только свободная фракция лекарственного препарата обладает терапевтической активностью.
Свободная и связанная фракции ЛВ находятся в состоянии динамического равновесия. Степень связывания с белками плазмы влияет на объем распределения ЛВ и скорость наступления терапевтического эффекта.
Основной транспортной системой крови является сывороточный альбумин. Может наблюдаться конкуренция лекарственных веществ и эндогенных субстратов (жирные кислоты, билирубин) за связывание с альбуминами, повышающая вероятность развития побочных эффектов.

Распределение лекарств – это распространение лекарственных веществ по органам и тканям после их попадания в системный кровоток. Зависит главным образом от природы лекарства, интенсивности кровотока в тканях, проницаемости гистогематических барьеров, а также связывания молекул лекарства с белками плазмы крови и в тканях.

1. Природа лекарств. Определяет прежде всего возможность переноса через биологические барьеры. Наибольшее значение имеют размеры молекул и их полярность, степень ионизации. Большинство гидрофильных лекарственных веществ не проникают в клетки и распределяются в основном в плазме крови и интерстициальной жидкости. Липофильные лекарства относительно легко проникают через гистогематические барьеры, диффундируют в клетки и распределяются в организме более равномерно.

2. Кровоток. Приток крови обеспечивает доставку лекарства в ткани и таким образом влияет на скорость захвата лекарственного вещества тканями. В результате в хорошо перфузируемых тканях (например, мозг, сердце, почки) большие тканевые концентрации создаются раньше, чем в плохо перфузируемых (например, жировой, костной). Если при этом лекарство быстро элиминируется, то его концентрация в плохо перфузируемых тканях может никогда существенно и не повысится.

3. Связывание лекарств с белками плазмы. Затрудняет диффузию лекарства в периферические ткани. Это происходит вследствие того, что диффундировать через поры в капиллярах могут только свободные молекулы.

Самой большой фракцией белков в плазме крови является альбумин. Более высокое сродство альбумин проявляет к гидрофобным веществам и лекарствам, являющимся слабыми кислотами.

Связывание лекарственных веществ с белками плазмы крови процесс обратимый и не является специфичным. Лекарственные вещества, при их одновременном назначении могут конкурировать за места связывания на белковых молекулах и вытеснять друг друга.

Уменьшение связывания лекарственного вещества с белками плазмы может привести к существенному увеличению фракции его свободных молекул в крови и явиться причиной чрезмерного усиления фармакологического действия лекарства.

4. Гистогематические барьеры. Это барьеры между кровью и тканями, образованные стенкой капилляров. Не одинаковы в различных органах и тканях. Например, в ЦНС он наименее проницаем, так как в его образовании принимают участие еще и клетки нейроглии:

В целом перенос лекарственных веществ через подобного рода барьеры подчиняется закономерностям, характерным для механизмов абсорбции, описанным ранее, и зависит от природы вещества: лучше переносятся неполярные липофильные вещества, хуже – полярные, гидрофильные.

Многие лекарства в физиологических условиях не проникают через гистогематические барьеры, например, маннитол, высокомолекулярные декстраны (полиглюкин).

Через гематоэнцефалический барьер не проникают нейромедиаторы и плохо проходят полярные соединения.

5. Связывание лекарства в тканях. Способствует переходу лекарства из крови и накоплению его в тканях, так как связывание понижает концентрацию свободных молекул лекарственного вещества непосредственно в периваскулярном пространстве и таким образом поддерживает высоким градиент способных к диффузии (несвязанных) молекул вещества. Это может приводить к значительному накоплению (депонированию) лекарства в периферических тканях. При обратимом связывании лекарственное вещество может постепенно высвобождаться из депо и, при понижении его концентрации в крови, снова подвергаться распределению.

О распределении лекарств принято судить по объему распределения.

Объем распределения (V d - от Volume of distribution) связывает количество лекарства в организме с его концентрацией в плазме в соответствии со следующим уравнением: .

Количественно равен условному объему в котором следовало бы распределить все лекарство, содержащееся в организме, чтобы его концентрация в этом объеме была равна таковой в плазме.

Если лекарство имеет очень большой объем распределения, значительно превышающий физический объем тела, это означает, что лекарственное вещество в основном находится в периферических тканях в связанном состоянии. Такие лекарства не могут быть эффективно удалены из организма с помощью гемодиализа. С другой стороны, вещества, которые полностью остаются в плазме, будут иметь объем распределения равный объему плазмы (приблизительно 3 ‒ 4 литра), что характерно для высокомолекулярных соединений, не проникающих в клетки крови и через поры в капиллярах (например, гепарин).

Если Vd равен 15 л (суммарный объем плазмы крови и интерстициальной жидкости) лекарство преимущественно распределено внеклеточно, что характерно для гидрофильных веществ, таких, например, как аминогликозидные антибиотики.

При величине объема распределения порядка 40 л (объем всех жидкостей в организме) лекарство вероятнее всего находится как во внеклеточной, так и внутриклеточной жидкостях, то есть проникает через клеточные мембраны, что характерно для распределения липофильных неполярных веществ.

Величина объема распределения играет важную роль в оценке элиминации лекарственных веществ из организма (при прочих равных условиях вещество с большим Vd будет элиминироваться медленнее и наоборот), а также учитывается при определении нагрузочной дозы: нагрузочная доза = желаемая (или целевая) концентрация лекарственного вещества х Vd.

Еще по теме Транспорт и распределение лекарств в организме. Связывание лекарственных веществ белками плазмы крови. Транспорт через гистогематические барьеры. Депонирование лекарств в тканях. Объем распределения.:

1. Связывание лекарственных средств с белками плазмы крови
2. Значение индивидуальных особенностей организма для действия лекарственных веществ. Половые и возрастные различия в действии лекарств и причины их обусловливающие. Дозирование лекарств в зависимости от возраста. Применение лекарств у женщин во время беременности и лактации. Влияние генетических и патологических состояний организма на проявление фармакологического эффекта.
3. Биологические барьеры и особенности распределения лекарственных средств в организме
4. Биотрансформация лекарственных веществ в организме. Несинтетические и синтетические реакции метаболизма лекарств. Роль микросомальных ферментов печени. Эффект первого прохождения. Внепеченочный метаболизм лекарственных веществ. Понятие о «пролекарствах». Индивидуальные различия в скорости инактивации лекарств и причины их обусловливающие.

ОСНОВНЫЕ МЕХАНИЗМЫ ВСАСЫВАНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ (ЛС)

Всасывание - это процесс поступления ЛС из места введения в кровь. Всасывание лекарственного вещества зависит от пути введения его в организм, лекарственной формы, физико-химических свойств (растворимости в липидах или гидрофильности вещества), а также от интенсивности кровотока в месте введения.

ЛС, принятые перорально, подвергаются всасыванию, проходя через слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта, что определяется их растворимостью в липидах и степенью ионизации. Различают 4 основные механизма всасывания: диффузия, фильтрация, активный транспорт, пиноцитоз.

Пассивная диффузия осуществляется через клеточную мембрану. Всасывание происходит до тех пор, пока концентрация лекарственного вещества по обе стороны биомембраны не сравняется. Подобным образом всасываются липофильные вещества (например, барбитураты, бензодиазепины, метопролол и др.), причем чем выше их липофильность, тем активнее их проникновение через клеточную мембрану. Пассивная диффузия веществ идет без затраты энергии по градиенту концентрации.

Облегченная диффузия - это транспорт лекарственных веществ через биологические мембраны с участием молекул специфических переносчиков. При этом перенос лекарства осуществляется также по градиенту концентрации, но скорость переноса при этом значительно выше. Например, таким образом всасывается цианокобаламин. В осуществлении его диффузии участвует специфический белок - гастромукопротеид (внутренний фактор Кастла), образующийся в желудке. Если продукция этого соединения нарушена, то снижается всасывание цианокобаламина и, как следствие этого, развивается пернициозная анемия.

Фильтрация осуществляется через поры клеточных мембран. Этот механизм пассивного всасывания идет без затраты энергии и осуществляется по градиенту концентрации. Характерен для гидрофильных веществ (например, атенолол, лизиноприл и др.), а также ионизированных соединений.

Активный транспорт осуществляется с участием специфических транспортных систем клеточных мембран. В отличие от пассивной диффузии и фильтрации активный транспорт процесс энергозатратный и способен осуществляться против градиента концентрации. В данном случае несколько веществ могут конкурировать за один и тот же транспортный механизм. Способы активного транспорта обладают высокой специфичностью, поскольку сформировались в процессе длительной эволюции организма для обеспечения его физиологических потребностей. Именно эти механизмы являются основными для осуществления доставки в клетки питательных веществ и выведения продуктов обмена.

Пиноцитоз (корпускулярная абсорбция или пенсорбция) представляет также разновидность всасывания с затратой энергии, осуществление которого возможно против градиента концентрации. При этом происходит захват лекарственного вещества и инвагинация клеточной мембраны с образованием вакуоли, которая направляется к противоположной стороне клетки, где происходит экзоцитоз с высвобождением лекарственного соединения.

РАСПРЕДЕЛЕНИЕ ЛС В ОРГАНИЗМЕ: БИОЛОГИЧЕСКИЕ БАРЬЕРЫ

Попадая в системный кровоток, ЛС начинает распределяться по различным органам и тканям организма. Большинство лекарств распределяются по организму неравномерно. Характер распределения определяется многими условиями: растворимостью, комплексообразованием с белками плазмы крови, интенсивностью кровотока в отдельных органах и т.д. С учетом этого наибольшие концентрации лекарственного вещества в первые минуты после абсорбции создаются в органах, имеющих наиболее активное кровоснабжение, таких как сердце, печень, почки. Медленнее препараты проникают в мышцы, кожу, жировую ткань. Однако действие лекарственных веществ на тот или иной орган или ткань определяется главным образом не его концентрацией, а чувствительностью к ним этих образований. Сродство лекарственных веществ к биологическим субстратам и определяет специфичность их действия.

Существуют определенные трудности для проникновения лекарственных соединений через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ), что связано со спецификой строения капилляров мозга. Через ГЭБ хорошо проникают липофильные соединения, а вот гидрофильные не в состоянии его преодолеть. При некоторых заболеваниях мозга (менингит, травма и т.п.) проницаемость ГЭБ повышается, и через него могут проникать значительно большие количества ЛС.

Проникновению лекарств в мозг способствует также нарастание уровня остаточного азота крови, т.к. при этом повышается проницаемость ГЭБ и увеличивается свободная фракция лекарственного вещества, вытесненного из комплекса с белком. У новорожденных и детей грудного возраста проницаемость ГЭБ значительно выше, чем у взрослых, поэтому у них даже плохо растворимые в липидах вещества скорее и легче преодолевают «пограничный барьер» и обнаруживаются в более высоких концентрациях в тканях мозга. Еще более высокая проницаемость ГЭБ характерна для плода, поэтому концентрация некоторых ЛС в ликворе плода может достигать таких же значений, как и в материнской крови, что способно привести к патологии головного мозга ребенка.

Избирательная проницаемость характерна и для плацентарного барьера. Через него легко проходят липофильные вещества. Соединения со сложной структурой, высокомолекулярные, белковые вещества через плацентарный барьер не проникают. В то же время его проницаемость значительно изменяется по мере нарастания срока беременности.

Некоторые ЛС имеют повышенное сродство к определенным тканям организма, а поэтому в них происходит их накопление и даже фиксация на продолжительное время. Например, тетрациклины накапливаются в костной ткани и зубной эмали и остаются там в течение длительного времени. Липофильные соединения создают высокие уровни концентрации в жировой ткани и могут задерживаться в ней.

СВЯЗЫВАНИЕ ЛС С БЕЛКАМИ КРОВИ И ТКАНЕЙ

Попав в системный кровоток, ЛС присутствуют там в двух фракциях - свободной и связанной. Лекарства способны взаимодействовать и формировать комплексы с альбуминами, в меньшей степени - с кислыми альфа1-гликопротеинами, липопротеинами, гамма-глобулинами и форменными элементами крови (эритроцитами и тромбоцитами).

Связь лекарственного вещества с белками плазмы приводит к тому, что проникновение его в различные органы и ткани резко снижается, ибо через клеточные мембраны проходит лишь свободный препарат. Ксенобиотики, связанные с белком, не взаимодействуют с рецепторами, ферментами и не проникают через клеточные барьеры. Свободная и связанная фракции ЛС находятся в состоянии динамического равновесия - по мере снижения фракции свободного вещества лекарственное средство высвобождается из связи с белком, в результате чего концентрация вещества снижается.

Связывание лекарственных веществ с белками плазмы крови оказывает влияние на распределение их в организме, скорость и длительность действия. Если ЛС обладает низкой способностью комплексообразования с белками плазмы (? 50%), оно быстро распределяется в организме, достигает того органа или системы, на который должно проявить свое действие, и вызывает достаточно быстрый терапевтический эффект. Однако подобные лекарства быстро удаляются из организма, с чем связано их непродолжительное действие. Напротив, вещества, обладающие высоким сродством к белкам плазмы (? 90%), долгое время циркулируют в кровеносном русле, плохо и медленно проникают и накапливаются в тканях, а поэтому терапевтические уровни их в тканях создаются медленно и эффект развивается постепенно. Но такие вещества медленно элиминируют из организма, тем самым обеспечивая продолжительное лечебное действие. На этом, например, основано получение сульфаниламидных средств с пролонгированным эффектом.

ВЫВЕДЕНИЕ ЛС. БИОТРАНСФОРМАЦИЯ

Выведение (элиминация) ЛС - это сложный процесс удаления лекарства из организма, включающий в себя его нейтрализацию (биотрансформацию или метаболизм) и собственно экскрецию.

При характеристике элиминации различают пресистемную элиминацию и системную элиминацию. Как мы уже указывали («РА», 2006, №8), пресистемный метаболизм, или эффект первичного прохождения, - это биотрансформация лекарственного вещества при первичном прохождении печени после его всасывания. Системная элиминация - удаление ксенобиотика после его попадания в системный кровоток.

Биотрансформация (метаболизм) - комплекс физико-химических и биологических превращений ЛС, в результате которого образуются гидрофильные соединения, легче выводимые из организма и, как правило, проявляющие менее выраженное фармакологическое действие (либо полностью его лишенные). Поэтому в процессе метаболизма лекарственные вещества обычно теряют свою активность, но становятся более удобными для удаления из организма почками. Некоторые высокогидрофильные ионизированные соединения (например, хондроитин, глюкозамин и др.) могут не подвергаться в организме биотрансформации и выводиться в неизмененном виде.

В то же время имеется небольшое количество препаратов, биотрансформация которых приводит к образованию более активных метаболитов, чем исходное соединение. На эффекте первичного прохождения основано действие пролекарств (например, дезлоратадина, фамцикловира, периндоприла и др.), т.е. веществ, которые превращаются в фармакологически активные ЛС только после пресистемного метаболизма. Биотрансформация лекарств может осуществляться в печени, стенке кишечника, почках и других органах.

Различают метаболические реакции лекарственных веществ двух типов - несинтетические и синтетические.

Несинтетические реакции в свою очередь бывают:

Микросомальные - катализируемые ферментами эндоплазматического ретикулума;
- немикросомальные - катализируемые ферментами иной локализации (реакции окисления, восстановления и гидролиза).

В основе синтетических реакций лежит конъюгация лекарственных веществ с эндогенными соединениями или химическими группировками (глюкуроновая кислота, глутатион, сульфаты, глицин, метильные группы и др.). В процессе конъюгации, например, происходит метилирование гистамина и катехоламинов, ацетилирование сульфаниламидов, комплексообразование с глюкуроновой кислотой морфина, взаимодействие с глутатионом парацетамола и др. В результате синтетических метаболических реакций молекула препарата становится более полярной и легче выводится из организма.

МАГИСТРАЛЬНЫЕ ПУТИ ЭЛИМИНАЦИИ

Лекарственные вещества и их метаболиты покидают организм различными путями, основными из которых являются почки и ЖКТ (с калом). Меньшую роль играет выведение с выдыхаемым воздухом, потом, слюной, слезной жидкостью.

Почки выводят лекарственные вещества путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции, хотя большое значение имеет и процесс реабсорбции веществ в почечных канальцах.

При почечной недостаточности клубочковая фильтрация значительно понижается, что приводит к замедлению выведения ЛС из организма и увеличению его концентрации в крови. В связи с этим при прогрессирующей уремии дозу таких веществ во избежание развития токсических эффектов следует снижать. Выведение лекарственных средств почками зависит от рН мочи. Поэтому при щелочной реакции мочи быстрее выводятся вещества со слабокислыми свойствами, а при кислой реакции мочи - с основными.

Ряд препаратов (пенициллины, тетрациклины, дифенин и др.) в неизмененном виде или в форме метаболитов поступают в желчь, а затем в составе желчи выделяются в двенадцатиперстную кишку. Часть препарата с содержимым кишечника выводится наружу, а часть подвергается повторной абсорбции и снова поступает в кровь и печень, затем в желчь и опять в кишечник. Подобный цикл получил название энтерогепатической циркуляции.

Газообразные и летучие вещества могут выводиться легкими. Этот способ выведения характерен, например, для ингаляционных наркотизирующих веществ.

Препараты могут выделяться из организма слюнными железами (иодиды), потовыми железами (дитофал), железами желудка (хинин), слезными железами (рифамицин).

Большое значение имеет способность некоторых лекарственных средств выводиться с молоком лактирующих женщин. Обычно концентрация препарата в молоке недостаточна, чтобы оказать неблагоприятное действие на новорожденного. Но есть и такие ЛС, которые создают достаточно высокие концентрации в молоке, что может представлять опасность для ребенка. Информация относительно выведения различных лекарств с молоком весьма скудная, поэтому назначать препараты кормящим женщинам надо с особой осторожностью.

Наконец, необходимо указать, что интенсивность выведения лекарств из организма может быть описана количественными параметрами, служащими немаловажным элементом в оценке эффективности препаратов. К таким параметрам относятся:

а) период полувыведения (Т1/2) - время, необходимое для снижения концентрации лекарственного средства в плазме крови в 2 раза. Этот показатель находится в прямой зависимости от константы скорости элиминации;

б) общий клиренс лекарственного средства (Clt) - объем плазмы крови, очищаемый от лекарственного вещества за единицу времени (мл/мин.) за счет выведения почками, печенью и т.д. Общий клиренс равняется сумме почечного и печеночного клиренса;

в) почечный клиренс (Clr) - выведение лекарства с мочой;
г) внепочечный клиренс (Cler) - выведение лекарства иными путями (прежде всего с желчью).

Основные вопросы для обсуждения

Всасывание лекарственных веществ из места введения в кровь. Механизмы всасывания. Факторы, влияющие на процесс всасы­вания. Транспорт лекарственных веществ с кровью.

Значение связывания лекарственных веществ с белками плазмы крови.

Распределение лекарственных веществ в организме. Факторы, влияющие на распределение лекарственных веществ в орга­низме. Гистогематнческие барьеры. 1ематоэнцефалический и плацентарный барьеры. Круги циркуляции лекарственных ве­ществ; энтерогепатический круг циркуляции и его значение. Фармакокинетические показатели, характеризующие процессы всасывания и распределения. Биодоступность лекарственных веществ и методы ее расчета.

Определение исходного уровня

Инструкция: выберите один или несколько правильных ответов для предложенных ниже тестовых вопросов.

Вариант I

А. Всасывание лекарственных веществ. Б. Распределение лекарственных веществ в организме. В. Взаимодействие с мишенями в организме. Г Фармакологические эффекты. Д. Метаболизм. Е. Выведение.

2. Основной механизм всасывание лекарственных веществ из ЖК"Г в кровь:

А. Фильтрация. Б. Пассивная диффузия. В. Активный транспорт. Г. Пиноцитоз.

3. При повышении ионизации слабых электролитов их вса­сывание «з ЖК"Г в кровь:

А. Усиливается. Б. Снижается. В. Не изменяется.

4. Всасывание лекарственных веществ по механизму пассив­ной диффузии:

5. Лекарственные вещества, связанные с белками плазмы крови:

А. Фармакологически активные. Б. Фармакологически неактивные. В. Медленно метаболизируются, Г. Не выво­дятся почками.

Вариант 2

1. Понятие «фармакокинетика» включает:

А. Всасывание лекарственных веществ. Б. Депонирова­ние лекарственных веществ. В. Локализацию действия. Г Биотрансформацию. Д. Экскрецию.

2. Через гистогематические барьеры легче проникают:

А. Полярные гидрофильные вещества. Б. Неполярные липофильные вещества.

3. Из Ж КТ в кровь хорошо всасываются:

А. Ионизированные молекулы. Б. Пеионизированные молекулы. В. Гидрофильные молекулы. Г. Липофильные молекулы.

4. Всасывание лекарственных веществ по механизму актив* к ого транспорта:

А. Сопровождается затратой метаболической энергии. Б. Не сопровождается затратой метаболической энергии.

5. Лекарственные вещества, не связанные с белками плазмы крови:

А. Оказывают фармакологические эффекты. Б. Не оказы­вают фармакологических эффектов. В. Выводятся почка­ми. Г. Не выводятся почками.

Самостоятельная работа

Задание I. Заполните таблицу:

Механизмы всасывания лекарственных веществ в кровь и их характеристика

Задание 2. Заполните таблицу. На основании данных та­блицы определите, какие из препаратов могут применяться как средства:

А. Для купирования приступов стенокардии. Б. Для профи­лактики и лечения стенокардии.

Задание 3. Заполните таблицу.

Фармакокинетические показатели

На основании фармакокинетических показателей обсудите с преподавателем вопросы о:

Скорости и полноте всасывания;

Быстроте развития максимального фармакологического эффекта;

Уровне свободных и связанных молекул в плазме крови;

Распределении в органах и тканях и возможности при­менения их при беременности и лактации.

Задание 4. Ситуационная задача.

Здоровым добровольцам вводили аторвастатин (липримар) внутривенно 1 мл 1 % раствора и перорально в таблетках в дозе 10 мг.

Площадь под кривой (А11С) «концентрация в крови - вре­мя» при в/в введении составляла 44,5мкг/мин/мл*\ а при пе- роральном - 43,2 мкг/мин/мл-1.

Рассчитайте биодоступность таблеток аторвастатина (ли- примара).

Экспериментальная работа

Опыт 1. Два изолированных желудка крысы заполняют

0, 2% раствором ацетилсалициловой кислоты и 5% раство­ром анальгина. рН среды в желудке, равный 2, устанавлива­ют 0,1 н. раствором НС). Два изолированных отрезка тонкой кишки крысы (длиной 5-8 см) также заполняют 0,2% раство­ром ацетилсалициловой кислоты и 5% раствором анальгина. Значение рН среды в кишечнике, равное 8,0. устанавливают 2% раствором №НСО,. Желудки и отрезки тонкой кишки, заполненные ацетилсалициловой кислотой, помещают в хи­мические стаканчика с 0,9% раствором №С1, куда добавляют индикаторы РеС1ч. Желудки и отрезки тонкой кишки, запол­ненные раствором анальгина, помещают в стаканчик с при­готовленным ранее индикатором (5 мл 95% этилового спирта + 0,5 мл разведенной НС1 + 5 мл 0,1 н. раствора ЭД03). О ско­рости и полноте всасывания лекарственных веществ судят по времени появления окрашивания и его интенсивности. Ре­зультаты записывают в таблицу и делают вывод о зависимости всасывания лекарственных веществ из желудка и кишечника от их кислотно-основных свойств:

Лекар­ ственное вещество	Кислотно- основные свойства	Ионизация		Интенсивность окрашивания через
		рН	рН	5 мни		30 мин		60 мин
				Ж	К	Ж	К	Ж	К
Анальгин
Ацетилса­ лициловая

Контроль усвоения темы (тестовые задания)

Инструкция; выберите один или несколько правильных ответов для предложенных ниже тестовых вопросов, вариант /

/. Какой механизм всасывания лекарственных веществ со­провождается затратой метаболической энергии Т Л. Пиноцитоз. В. Ультрафильтрация. В. Пассивная диффу­зия. Г. Активный транспорт.

2. Молекулы лекарственных веществу связанные с 6елками плазмы крови:

A. Фармакологически активны. Г>. Выводятся почками.

B.Фармакологически неактивны. Г. Не выводятся ночка­ми. Д. Создают депо препарата в крови.

3. При увеличении диссоциированных молекул лекарственно­го вещества его всасывание из ЖКТ:

Л. Уменьшается. В. Увеличивается.

4. Лекарственные вещества из организма матери в организм плода переходят через:

А. Гематоэнцефалический барьер. Б. Плацентарный ба­рьер. В. Гематоофтальмический барьер.

5. Гидрофильные лекарственные вещества распределяются преимущественно в:

А. Межклеточной жидкости. Б. Почках. В. Жировых депо.

6. Количество неизмененного лекарственного вещества, ко­торое достигло плазмы крови, относительно введенной дозы препарата называется:

А. Всасывание. Б. Экскреция. В. Биотрансформация. Г. Биодоступность.

7. Как изменится эффект дигоксина при одновременном на­значении с диклофенаком, если известно, что последний вытесняет дигоксин из комплекса с белками плазмы?

А. Увеличится. Б. Уменьшится. В. Не изменился.

8. Какие факторы влияют на распределение лекарственных веществ в организме*

А. Физико-химические свойства. Б. Способность прони­кать через гистогематические барьеры. В. Скорость кро­вотока в органах и тканях. Г. Способность связываться с белками плазмы крови. Д. Все верно.

9. Лекарственные вещества основного характера, принятые перора,гъно, оптимально всасываются в:

А. Желудке. Б. Двенадцатиперстной кишке. В. На всем протяжении Ж КТ.

Вариант 2

1. Для какого механизма всасывания характерны выпячива­ние мембраны клетки, захват мельчайших капелек жидко­сти или твердых частиц и переход их внутрь клетки?

А. Пассивная диффузия. Б. Активный транспорт. В. Филь­трация. Г. Пиноцитоз.

2. Лекарственные вещества кислого характера, принятые перорально, оптимально всасываются в:

А. Желудке. Б. Двенадцатиперстной кишке. В. Прямой кишке. Г На всем протяжении ЖКТ.

3. Лекарственные вещества из крови в клетки мозга пере­ходит через.

Большинство процессов жизнедеятельности, таких, как всасывание, выделение, проведение нервного импульса, мышечное сокращение, синтез АТФ, поддержание постоянства ионного состава и содержания воды связано с переносом веществ через мембраны. Этот процесс в биологических системах получил название транспорта . Обмен веществ между клеткой и окружающей её средой происходит постоянно. Механизмы транспорта веществ в клетку и из неё зависят от размеров транспортируемых частиц. Малые молекулы и ионы транспортируются клеткой непосредственно через мембрану в форме пассивного и активного транспорта.

Пассивный транспорт осуществляется без затрат энергии, по градиенту концентрации путем простой диффузии, фильтрации, осмоса или облегченной диффузии.

Диффузия – проникновение веществ через мембрану по градиенту концентрации (из области, где их концентрация выше, в область, где их концентрация ниже); этот процесс происходит без затрат энергии вследствие хаотического движения молекул. Диффузный транспорт веществ (вода, ионы) осуществляется при участии интегральных белков мембраны, в которых имеются молекулярные поры (каналы, через которые проходят растворенные молекулы и ионы), либо при участии липидной фазы (для жирорастворимых веществ). С помощью диффузии в клетку проникают растворенные молекулы кислорода и углекислого газа, а также яды и лекарственные препараты.

Рис. Виды транспорта через мембрану.1 – простая диффузия; 2 – диффузия через мембранные каналы; 3 – облегченная диффузия с помощью белков-переносчиков; 4 – активный транспорт.

Облегченная диффузия. Транспорт веществ через липидный бислой с помощью простой диффузии совершается с малой скоростью, особенно в случае заряженных частиц, и почти не контролируется. Поэтому в процессе эволюции для некоторых веществ появились специфические мембранные каналы и мембранные переносчики, которые способствуют повышению скорости переноса и, кроме того, осуществляют селективный транспорт. Пассивный транспорт веществ с помощью переносчиков называется облегченной диффузией . Специальные белки-переносчики (пермеаза) встроены в мембрану. Пермеазы избирательно связываются с тем или иным ионом или молекулой и переносят их через мембрану. При этом частицы перемещаются быстрее, чем при обычной диффузии.

Осмос – поступление в клетки воды из гипотонического раствора .

Фильтрация - просачивание веществ поры в сторону меньших значений давления. Примером фильтрации в организме является перенос воды через стенки кровеносных сосудов, выдавливание плазмы крови в почечные канальцы.

Рис. Движение катионов по электрохимическому градиенту.

Активный транспорт. Если бы в клетках существовал только пассивный транспорт, то концентрации, давления и др. величины вне и внутри клетки сравнялись бы. Поэтому существует другой механизм, работающий в направлении против электрохимического градиента и происходящий с затратой энергии клеткой. Перенос молекул и ионов против электрохимического градиента, осуществляемый клеткой за счет энергии метаболических процессов, называется активным транспортом.Он присущ только биологическим мембранам. Активный перенос вещества через мембрану происходит за счет свободной энергии, высвобождающейся в ходе химических реакций внутри клетки. Активный транспорт в организме создает градиенты концентраций, электректрических потенциалов, давлений, т.е. поддерживает жизнь в организме.

Активный транспорт заключается в перемещении веществ против градиента концентрации с помощью транспортных белков (порины, АТФ-азы и др.), образующих мембранные насосы, с затратой энергии АТФ (калий-натриевый насос, регуляция концентрации в клетках ионов кальция и магния, поступление моносахаридов, нуклеотидов, аминокислот). Изучены 3 основные системы активного транспорта, которые обеспечивают перенос ионов Na, K, Ca, H через мембрану.

Механизм. Ионы К + и Na + неравномерно распределены по разные стороны мембраны: концентрация Na + снаружи > ионов K + , а внутри клетки K + > Na + . Эти ионы диффундируют через мембрану по направлению электрохимического градиента, что приводит к его выравниванию. Na-K насосы входят в состав цитоплазматических мембран и работают за счет энергии гидролиза молекул АТФ с образованием молекул АДФ и неорганического фосфата Ф н : АТФ=АДФ+Ф н. Насос работает обратимо: градиенты концентраций ионов способствуют синтезу молекул АТФ из мол-л АДФ и Ф н: АДФ+Ф н =АТФ.

Na + /К + -насос представляет собой трансмембранный белок, способный к конформационным изменениям, вследствие чего он может присоединять как «K + », так и «Na + ». За один цикл работы насос выводит из клетки три «Na + » и заводит два «К + » за счет энергии молекулы АТФ. На работу натрий-калиевого насоса тратится почти треть всей энергии, необходимой для жизнедеятельности клетки.

Через мембрану могут переноситься не только отдельные молекулы, но и твердые тела (фагоцитоз ), растворы (пиноцитоз ). Фагоцитоз – захват и поглощение крупных частиц (клеток, частей клеток, макромолекул) и пиноцитоз – захват и поглощение жидкого материала (раствор, коллоидный раствор, суспензия). Образующиеся пиноцитозные вакуоли имеют размеры от 0,01 до 1-2 мкм. Затем вакуоль погружается в цитоплазму и отшнуровывается. При этом стенка пиноцитозной вакуоли полностью сохраняет структуру породившей ее плазматической мембраны.

Если вещество транспортируется внутрь клетки, то такой вид транспорта называется эндоцитозом (перенос в клетку путем прямого пино-или фагоцитоза), если наружу, то – экзоцитозом (перенос из клетки путем обратного пино - или фагоцитоза). В первом случае на наружной стороне мембраны образуется впячивание, которое постепенно превращается в пузырек. Пузырек отрывается от мембраны внутри клетки. Такой пузырек содержит в себе транспортируемое вещество, окруженное билипидной оболочкой (везикулой). В дальнейшем везикула сливается с какой-нибудь клеточной органеллой и выпускает в неё своё содержимое. В случае экзоцитоза процесс происходит в обратной последовательности: везикула подходит к мембране с внутренней стороны клетки, сливается с ней и выбрасывает своё содержимое в межклеточное пространство.

Пиноцитоз и фагоцитоз – принципиально сходные процессы, в которых можно выделить четыре фазы: поступление веществ путем пино-или фагоцитоза, их расщепление под действием ферментов выделяемых лизосомами, перенос продуктов расщепления в цитоплазму (вследствие изменения проницаемости мембран вакуолей) и выделение наружу продуктов обмена. К фагоцитозу способны многие простейшие, некоторые лейкоциты. Пиноцитоз наблюдается в эпителиальных клетках кишечника, в эндотелии кровеносных капилляров.