Главная
Растяжения
Чем опасен мукополисахаридоз синдром гурлера. Синдром Гурлер: симпотмы, виды, причины, методы диагностики

Чем опасен мукополисахаридоз синдром гурлера. Синдром Гурлер: симпотмы, виды, причины, методы диагностики

Мукополисахаридоз I (синонимы: синдромы Гурлер, Гурлер-Шейе и наиболее мягкий по течению заболевания и редкий среди других клинических фенотипов - Шейе) - панэтническое заболевание с частотой встречаемости в популяции в среднем 1 на 90 000-100 000 живых новорожденных. Мукополисахаридоз (МПС) I - H/S или синдром Гурлер-Шейе представляет собой клинический вариант редкой наследственной болезни, относящейся к группе лизосомных болезней накопления. Он занимает промежуточное положение между синдромами Гурлер и Шейе и передается по аутосомно-рецессивному типу. Для него характерны более медленно прогрессирующие нарушения со стороны внутренних органов, костной системы, с умеренным снижением интеллекта или даже отсутствием такового. Большинство пациентов доживают до третьего десятилетия жизни. Этиология и патогенез его обусловлены мутациями в структурном гене фермента альфа-L-идуронидазы, который участвует в катаболизме двух гликозаминогликанов (ГАГ) - дерматансульфата и гепарансульфата, которые накапливаются в лизосомах практически всех органах и тканях больных.

Пациенты с синдромом Гурлер-Шейе имеют довольно «яркие» фенотипические особенности. Характерны изменения лица по типу «гаргоилизма», которые проявляются к концу первого года жизни: большая голова, выступающие лобные бугры, широкие скулы, запавшая переносица, короткие носовые ходы с вывернутыми кнаружи ноздрями, полуоткрытый рот, большой язык, толстые губы. Как правило, у пациентов формируется тугоподвижность суставов. В частности, вследствие контрактур межфаланговых суставов и укорочения фаланг нередко образуются деформации кистей. Позвонки расширены в поперечнике, высота их уменьшена. В участках, где сформирован кифоз или кифосколиоз, выявлено недоразвитие поперечных отростков позвонков или их «языкообразная» деформация. При синдроме Гурлер-Шейе интеллект больных вначале практически не страдает или наблюдаются легкие когнитивные нарушения. Однако психомоторное развитие идет с заметным возрастным отставанием и достигает максимального развития в возрасте 2-4 лет, затем останавливается и переходит (вместе с моторным развитием) в стадию регресса, нередко достигая полной деменции. Для данного синдрома характерны также хронические риниты, отиты, синуситы.

Следует подчеркнуть, что у всех больных развивается помутнение роговицы, которое в ряде случаев может сочетаться с открытоугольной глаукомой или с частичной атрофией дисков зрительных нервов (как следствие прогрессирующей гидроцефалии). У некоторых больных наблюдаются снижение остроты зрения в результате пигментной дегенерации сетчатки и ночная слепота, обусловленная дисфункцией палочек сетчатки. Всем пациентам с МПС показано ежегодное измерение внутриглазного давления для своевременного выявления глаукомы. В редких случаях из-за выраженного помутнения роговицы решается вопрос о ее пересадке.

Диагноз устанавливают на основании результатов ДНК-диагностики. При этом определяется мутация гена Q70X, которая является самой частой (диагностируется в 57% случаев) в российской популяции больных с данным синдромом. Подтверждающая заболевание биохимическая диагностика МПС заключается в определении уровня экскреции гликозаминогликанов мочи и их фракций, а также измерении активности лизосомной α-L-идуронидазы в лейкоцитах периферической крови или культуре кожных фибробластов. На сегодняшний день есть два эффективных метода лечения синдрома: трансплантация гемопоэтических стволовых клеток и ферментная заместительная терапия (ФЗТ). Трансплантация костного мозга может кардинально изменить течение заболевания и улучшить его прогноз, однако эта процедура имеет много осложнений и проводится на ранних стадиях заболевания, преимущественно в возрасте до 1,5 лет. В настоящее время создан препарат для ФЗН мукополисахаридоза I - альдуразим, который показан для коррекции, главным образом, «мягких» форм МПС I (в частности, при синдроме Гурлер-Шейе и Шейе). Его вводят еженедельно, внутривенно, капельно, медленно, в дозе 100 ед/кг. Для лечения детей с выраженными неврологическими осложнениями он менее эффективен, поскольку фермент не проникает через гематоэнцефалический барьер.

Профилактическая пренатальная диагностика возможна путем измерения активности фермента α-L-идуронидазы в биоптате ворсин хориона на 9-11 неделе беременности, и/или определения спектра ГАГ в амниотической жидкости на 20-22 неделе беременности. Все большее значение придается ДНК-диагностике мукополисахаридоза .

Мы имели возможность наблюдать мальчика С., 2012 г.р., с синдромом Гурлер-Шейе, возраст которого на момент последнего обследования составил 3 года 7 месяцев. В возрасте 1 года 2 месяцев родители впервые обратились в детскую поликлинику института с жалобой на периодическое отклонение у мальчика левого глаза кнаружи.

Из анамнеза: ребенок от первой беременности, протекавшей на фоне фетоплацентарной недостаточности. Родоразрешение плода путем кесарева сечения на 39 неделе, в связи с ягодичным предлежанием плода и ранним отхождением околоплодных вод. Масса тела ребенка при рождении - 2740 грамм, рост - 52 см, по шкале Апгар 7/8 баллов. В роддоме была проведена фототерапия по поводу конъюгационной желтухи. На 18 сутки ребенок был выписан из стационара под наблюдение невролога по месту жительства с диагнозом - гипоксическое поражение центральной нервной системы 2 степени, синдром нейрорефлекторной гипервозбудимости, дисплазия тазобедренных суставов и гипертензионный синдром. С рождения мать отмечала у него наличие двусторонней паховой грыжи, по поводу которой в 1 год было проведено оперативное лечение. В 6-месячном возрасте у ребенка появилась петехиальная сыпь, для выяснения ее этиологии был назначен общий анализ крови, который показал низкое содержание гемоглобина и тромбоцитов. В связи с этим, ребенка госпитализировали в отделение гематологии, с диагнозом - иммунная тромбоцитопеническая пурпура, острое течение активная стадия, дефицитная анемия.

Кроме того, в 6-месячном возрасте мать заметила у сына деформацию позвоночника, в связи с чем в возрасте 9 месяцев во время госпитализации в Республиканскую детскую клиническую больницу он осмотрен ортопедом. По данным рентгенографии грудопоясничного отдела диагностированы врожденные аномалии позвоночника - кифоз с изменением формы ХII грудного и L1-L2 позвонков, системная дисплазия соединительной ткани. С первого года жизни ребенка родители отмечали у него шумное и затрудненное носовое дыхание, в связи с чем он наблюдался у отоларинголога с диагнозом - хронический ринит. В 2015 году ребенку были проведены операции аденотомии и грыжесечение по поводу рецидива двусторонней паховой и пупочной грыж под эндоскопическим контролем. Также в связи с беспокойством ребенка и периодической рвотой в 2015 году была выполнена компьютерная томография головного мозга, которая выявила последствия гипоксического поражения центральной нервной системы, гидроцефалию умеренной степени, субатрофию мозгового вещества и кисту хиазмально-супраселлярной области слева (без необходимости нейрохирургического лечения).

Многочисленная сопутствующая патология в сочетании с постепенным формированием гротескных черт лица явились основанием для генетического обследования и лечения ребенка в 11-месячном возрасте в Московском НИИ педиатрии и детской хирургии, а затем и в отделении психоневрологии ФГБУ «НЦЗД» МЗ РФ. Согласно заключению, выставлен диагноз: мукополисахаридоз I типа, мутация Q70Х в гетерозиготном состоянии, синдром Гурлер-Шейе. В результате обследования были выявлены также гепатоспленомегалия, дисфункция билиарного тракта, остеопороз, аномалии позвоночника, левосторонний нефроптоз. После проведения консилиума, было принято решение о начале ФЗТ препаратом альдуразим.

Обследование ребенка в Уф НИИ ГБ установило следующее. Острота зрения - за игрушками следит, внутриглазное давление обоих глаз - пальпаторно в пределах нормы. При осмотре: оба глаза спокойные, левый глаз отклонен кнаружи на 10° по Гиршбергу. При закрывании правого глаза отмечается установочное движение левого. Биомикроскопия: роговица несколько утолщена, в центральной зоне - неинтенсивное помутнение (которое более выражено слева) преимущественно передних ее слоев, что позволило рассмотреть детали глазного дна только по периферии и диагностировать расширение вен сетчатки. Был выставлен предварительный диагноз - помутнение роговицы обоих глаз, ангиопатия сетчатки, расходящееся содружественное косоглазие левого глаза, МПС I типа, синдром Гурлер-Шейе.

Через 2,5 года ребенок вновь был осмотрен в детской поликлинике института в связи с жалобами родителей на отсутствие у него фиксации взора. Острота зрения снижена - следит за игрушками примерно с 4 метров, внутриглазное давление пальпаторно повышено на 1+. Оба глаза спокойные, глазные щели симметричны. Движения глазных яблок существенно не ограничены. Нистагм отсутствует. Конвергенция снижена. При биомикроскопии определяется неинтенсивное, но практически диффузное помутнение роговицы обоих глаз с явлениями незначительной эпителиопатии. Зрачки округлой формы (OД=ОS), реакция на свет сохранена. Детали глазного дна не офтальмоскопируются. Учитывая развитие открытоугольной глаукомы, была рекомендована местная гипотензивная терапия в виде постоянных инстилляций глазных капель трусопта 2 раза в день и ежегодные контрольные осмотры 2-3 раза в год.

Совместное обследование с педиатром показало наличие у мальчика гирсутизма (на коже спины), непропорциональной низкорослости, макроцефалии (окружность головы - 52,2 см), грубых черт лица с выступающими лобными буграми, носа с запавшей переносицей и полуоткрытого рта (рис.), кифосколиоза, тугоподвижности суставов (объем пассивных движений ограничен), снижение слуха, монголоидных пятен на коже спины и ягодиц, короткой шеи. Со слов матери, навыки опрятности сформированы частично - днем контролирует мочеиспускание и дефекацию, а ночью необходимо его будить. Отмечена задержка психоречевого развития. Понимание речи, которая состоит из отдельных слов и слогов, в пределах только привычных бытовых понятий. Навыки самообслуживания сформированы очень слабо.

В заключение следует отметить, что раннее и неоднократное проведение у ребенка ФЗТ альдуразимом (в 2013, 2014 и 2015 гг.), которую он перенес хорошо, а также неоднократное сосудистое и нейротрофическое лечение по месту жительства, способствовало не только стабилизации, но и клиническому улучшению состояния мальчика. Последнее заключалось в сокращении размеров печени и селезенки, а также возможности самообслуживания.

Выводы

Выраженный клинический полиморфизм и редкая встречаемость обуславливают определенные трудности в ранней идентификации синдрома Гурлер-Шейе. Важным является настороженность детских врачей, в т.ч. и офтальмологов, в отношении наследственных болезней вообще и мукополисахаридоза, в частности. Своевременная диагностика необходима для направления таких детей к специалистам междисциплинарного центра, имеющим опыт специфического лечения, которое наиболее эффективно в ранней стадии заболевания - до развития необратимых изменений. Медико-генетическое консультирование семей позволит существенно сократить появление новых случаев этого тяжелого наследственного заболевания.

Мукополисахаридоз, тип I (Синонимы: недостаточность фермента лизосомной a-L-идуронидазы, синдромы Гурлер, Гурлер-Шейе и Шейе).

Мукополисахаридоз, тип I - аутосомно-рецессивное заболевание, возникающее в результате снижения активности лизосомной a-L-идуронидазы, которая участвует в метаболизме гликозаминогликанов. Заболевание характеризуется прогрессирующими нарушениями со стороны внутренних органов, костной системы, психоневрологическими и сердечно-лёгочными расстройствами.

Код по МКБ-10

  • Е76 Нарушения обмена гликозаминогликанов.
  • Е76.0 Мукополисахаридоз, тип I.

Эпидемиология

Мукополисахаридоз I - панэтническое заболевание с частотой встречаемости в популяции в среднем 1 на 90 000 живых новорождённых. Средняя частота синдрома Гурлер в Канаде 1 на 100 000 живых новорождённых, синдрома Гурлер-Шейе - 1 на 115 000, синдрома Шейе - 1 на 500 000.

Классификация

В зависимости от выраженности клинических симптомов заболевания различают три формы мукополисахаридоза I: синдромы Гурлер, Гурлер-Шейе и Шейе.

Причины мукополисахаридоза I типа

Мукополисахаридоз I - аутосомно-рецессивное заболевание, возникающее в результате мутаций в структурном гене лизосомной альфа-L-идуронидазы.

Ген альфа-L-идуронидазы - IDUA - расположен на коротком плече хромосомы 4 в локусе 4р16.3. К настоящему времени известно более 100 различных мутаций в гене IDUA. Превалирующее число известных мутаций - точечные в различных экзонах гена IDUA. Для европеоидов характерны две частые мутации Q70X и W402X.

Самая распространённая мутация среди пациентов из российской популяции - мутация Q70X. Её частота - 57%, что сравнимо с частотой Q70X в скандинавской популяции (62%). Частота мутации W402X, которая встречается в 48% случаев мукополисахаридоза I в ряде европейских популяций, в российской популяции составляет 5,3%.

Патогенез мукополисахаридоза I типа

Фермент a-L-идуронидаза участвует в метаболизме двух гликозаминогликанов - дерматан-сульфата и гепарансульфата. Поскольку идуроновая кислота входит в состав дерматансульфата и гепарансульфата, при данном заболевании нарушен внутрилизосомный распад именно этих гликозаминогликанов, которые и накапливаются в лизосомах повсеместно: в хрящах, сухожилиях, надкостнице, эндокарде и сосудистой стенке, печени, селезёнке и нервной ткани. Отёк мягкой мозговой оболочки вызывает частичную окклюзию субарахноидальных пространств, что приводит к прогрессирующей внутренней и наружной гидроцефалии.

Поражаются клетки коры большого мозга, таламуса, ствола, передних рогов. Тугоподвижность суставов - результат деформации метафизов, утолщение суставной капсулы вторично по отношению к отложению в ней гликозаминогликанов и фиброзу. Обструкция дыхательных путей - следствие сужения трахеи, утолщения голосовых связок, избыточности отёчных тканей в верхних дыхательных путях.

Симптомы мукополисахаридоза I типа

Мукополисахаридоз, тип IH (синдром Гурлер)

У больных с синдромом Гурлер первые клинические признаки заболевания появляются на первом году жизни, с пиком манифестации от 6 до 12 мес. В ряде случаев уже с рождения наблюдают незначительное увеличение печени, пупочные или пахово-мошоночные грыжи. Обычно диагноз устанавливают в возрасте от 6 до 24 мес. Характерные изменения черт лица по типу гаргоилизма становятся очевидными к концу первого года жизни: большая голова, выступающие лобные бугры, широкая переносица, короткие носовые ходы с вывернутыми наружу ноздрями, полуоткрытый рот, большой язык, толстые губы, гиперплазия дёсен, нерегулярные зубы. Другие частые манифестные симптомы - тугоподвижность мелких и крупных суставов, кифоз поясничного отдела позвоночника (поясничный гибус), хронические отиты и частые инфекционные заболевания верхних дыхательных путей. Практически у всех пациентов с синдромом Гурлер, так же как и при других типах мукополисахаридоза, кожные покровы плотные на ощупь. Часто встречается гипертрихоз. У единичных больных в возрасте до 1 года заболевание дебютировало с развития острой сердечной недостаточности, вызванной эндокардиальным фиброэластозом. По мере прогрессирования заболевания присоединяются симптомы, свидетельствующие о вовлечении в патологический процесс внутренних органов, сердечно-лёгочной, центральной и периферической нервной систем. Ведущие неврологические симптомы - снижение интеллекта, задержка речевого развития, изменения мышечного тонуса, сухожильных рефлексов, поражение черепных нервов, комбинированная кондуктивная и нейросенсорная тугоухость. Прогрессирующая вентрикуломегалия часто приводит к развитию сообщающейся гидроцефалии. К концу первого и в начале второго года жизни появляются шумы в сердце, позднее формируются приобретённые аортальные и митральные пороки сердца. К концу второго года жизни выявляют гепатоспленомегалию и характерные скелетные нарушения по типу множественного дизостоза: короткую шею, задержку роста, тотальную платиспондилию, поясничный гибус, тугоподвижность мелких и крупных суставов, дисплазию тазобедренных суставов, вальгусную деформацию суставов, изменение со стороны кистей по типу «когтистой лапы», деформацию грудной клетки в виде бочкообразной или колоколообразной. Часто наблюдается прогрессирующее помутнение роговицы, мегалокорнеа, глаукома, застойные диски зрительных нервов и/ или их частичная атрофия.

Ранние рентгенологические признаки - деформация рёбер (по типу «вёсельных») и овоидная деформация тел позвонков, излишняя трабекуляция диафизов длинных трубчатых костей в сочетании с её недостаточностью в области метафизов и эпифизов. По мере прогрессирования заболевания формируется макроцефалия с утолщением костей свода черепа, преждевременным закрытием лямбдовидного и сагиттального швов черепа, уменьшение орбит, расширение спинки турецкого седла. Больные погибают обычно в возрасте до 10 лет от обструкции дыхательных путей, респираторных инфекций, сердечной недостаточности.

Мукополисахаридоз, тип I-H/S (синдром Гурлер-Шейе) Клинический фенотип синдрома Гурлер-Шейе занимает промежуточное положение между синдромами Гурлер и Шейе, для него характерны медленно прогрессирующие нарушения со стороны внутренних органов, костной системы, лёгкое снижение интеллекта или отсутствие такового. Заболевание обычно дебютирует в возрасте 2-4 лет. Основные клинические нарушения - поражение сердца и развитие обструктивного синдрома верхних дыхательных путей. У некоторых пациентов наблюдают тотальный спондилолистез, что может приводить к компрессии спинного мозга. Большинство пациентов доживают до третьего десятилетия жизни. Основная причина летального исхода - острая сердечно-сосудистая и лёгочная недостаточность.

Мукополисахаридоз, тип IS (синдром Шейе)

В первоначальной классификации мукополисахаридозов, до открытия первичного биохимического дефекта при синдроме Шейе, его выделяли в отдельный тип - мукополисахаридоз V. Синдром Шейе - наиболее мягкий по течению заболевания среди других форм мукополисахаридоза I, для него характерны тугоподвижность суставов, аортальные пороки сердца, помутнение роговицы и признаки множественного костного дизостоза. Первые симптомы обычно появляются в возрасте от 5 до 15 лет. Ведущие клинические симптомы - скелетные нарушения в виде тугоподвижности суставов с развитием карпального туннельного синдрома. Офтальмологические расстройства включают помутнение роговицы, глаукому и пигментную дегенерацию сетчатки. Нейросенсорная тугоухость - позднее осложнение заболевания. Обструктивный синдром верхних дыхательных путей часто приводит к возникновению апноэ во время сна, что в некоторых случаях требует установления трахеостомы. Миелопатия шейного отдела спинного мозга встречается реже, чем при синдроме Гурлер-Шейе. Часто отмечают стеноз аорты с недостаточностью кровообращения и гепатоспленомегалию. Интеллект при данном синдроме не страдает или наблюдают лёгкие когнитивные нарушения.

Диагностика мукополисахаридоза I типа

Лабораторные исследования

Подтверждающая биохимическая диагностика мукополисахаридоза I заключается в определении уровня экскреции гликозаминогликанов мочи и измерении активности лизосомной a-L-идуронидазы. Суммарная экскреция Ггликозаминогликанов в моче возрастает. Также наблюдают гиперэкскрецию дерматансульфата и гепарансульфата. Активность a-L-идуронидазы измеряется в лейкоцитах или культуре кожных фибробластов с использованием искусственного флюорогенного или хромогенного субстратов.

Пренатальная диагностика возможна путём измерения активности a-L-идуронидазы в биоптате ворсин хориона на 9-11-й неделе беременности и/или определения спектра ГАГ в амниотической жидкости на 20-22-й неделе беременности. Для семей с известным генотипом возможно проведение ДНК-диагностики.

Функциональные исследования

При рентгенографии у пациентов с синдромом Гурлер обнаруживают типичные признаки так называемого множественного костного дизостоза. При МРТ головного мозга обнаруживают множественные кисты в перивентрикулярных областях белого вещества головного мозга, мозолистого тела, реже базальных ганглиев, признаки гидроцефалии; в редких случаях - пороки головного мозга в виде лиссэнцефалии, мальформации Денди-Уокера.

Дифференциальная диагностика

Дифференциальная диагностика проводится как внутри группы мукополисахаридозов, так и с другими лизосомными болезнями накопления: муколипи-дозами, галактосиалидозом, сиалидозом, маннозидозом, фукозидозом, GM1-ганглиозидозом.

Лечение мукополисахаридоза I типа

При синдроме Гурлер показана трансплантация костного мозга, которая может кардинально изменить течение заболевания и улучшить его прогноз, однако эта процедура имеет много осложнений и проводится на ранних стадиях заболевания, преимущественно в возрасте до 1,5 лет. В настоящее время создан препарат для ферментозаместительной терапии мукополисахаридоза I - альдуразим (Aldurazyme, Genzyme), который зарегистрирован в странах Европы, США, Японии; его применяют для лечения экстраневральных нарушений при мукополисахаридозе I. Препарат показан для коррекции мягких форм мукополисахаридоза I (синдромах Гурлер-Шейе и Шейе). Препарат вводят еженедельно, внутривенно, капельно, медленно, в дозе 100 ЕД/кг. Для лечения синдрома Гурлер с выраженными неврологическими осложнениями препарат менее эффективен, поскольку фермент не проникает через гематоэнцефалический барьер.

Синдро́м Гу́рлер (болезнь Пфаундлера - Гурлер, мукополисахаридоз-I H , англ. MPS-I H ) - тяжёлое наследственное заболевание из группы мукополисахаридозов, относящихся к лизосомным болезням накопления. Характеризуется недостаточностью альфа-L-идуронидазы - фермента лизосом, участвующего в катаболизме кислых мукополисахаридов, которые составляют основу межклеточного вещества соединительной ткани.

Синдром Гурлер является одним из представителей группы мукополисахаридозов, объединённых термином гаргоилизм .

Историческая справка

Заболевание, изначально названное болезнь Пфаундлера - Гурлер , впервые описано двумя педиатрами: австрийским - нем. Hurler Gertrud (1889-1965) и немецким - нем. Pfaundler Meinhard von (1872-1947).

Описанная авторами болезнь проявляется в первые месяцы жизни грубыми чертами лица (гаргоилизм), гепатоспленомегалией, тугоподвижностью суставов, деформацией позвоночного столба. Затем американским офтальмологом Шейе, англ. Н. G. Scheie (1909-1990) описана вторая форма болезни с более поздним началом и более доброкачественным течением, названная синдром Шейе . Позже описана промежуточная форма болезни, названная синдром Гурлер - Шейе .

Эпоним

Заболевание названо в честь одного из первооткрывателей - австрийского педиатра Гертруды Гурлер (нем. Gertrud Hurler ), (1889-1965).

Эпидемиология

Синдром Гурлер встречается с частотой 1 на 100 000.

Наследование

Данная группа заболеваний наследуется, как и подавляющее большинство лизосомных болезней накопления, по аутосомно-рецессивному типу наследования. Таким образом, с одинаковой частотой встречается как у мужчин, так и у женщин.

Аутосомно-рецессивный тип наследования на практике означает, что дефектный ген расположен на одной из двух аллельных аутосом. Заболевание клинически манифестирует только в случае, когда обе аутосомы, полученные по одной от отца и матери, являются дефектными по данному гену. Как и во всех случаях аутосомно-рецессивного наследования, если оба родителя несут дефектный ген, то вероятность наследования болезни у потомства составляет 1 из 4. Таким образом в среднем, на одного больного ребёнка в такой семье приходится три без клинических признаков проявлений генной болезни. На схеме синим цветом обозначены здоровые, фиолетовым - носители дефектного гена, красным - синдром Гурлер (два дефектных гена одной аллели). Синим кружочком помечен нормальный ген, красным - дефектный.

Классификация

Согласно Международной классификации болезней десятого пересмотра (МКБ-10), различают:

  • E76 76. Нарушения обмена гликозаминогликанов:
    • E76.0 76.0 Мукополисахаридоз, тип I. Синдромы: «Гурлер» (MPS-I H), «Шейе» (MPS-I S), «Гурлер - Шейе» (MPS-I H/S).

Клиническая картина

Дети с синдромом Гурлер отличаются низкорослостью (отставание в физическом развитии наблюдается с конца первого года жизни). Характерны признаки гаргоилизма: крупный череп, крутой лоб, запавшая переносица, толстые губы, большой язык, характерное выражение лица («лицо выплевывающего воду »). Кроме того, отмечается короткая шея, ограниченная подвижность суставов (тугоподвижность, главным образом, затрагивает локтевые и межфаланговые суставы пальцев кистей и стоп), фиксированный кифоз на месте перехода грудных позвонков к поясничным, укорочение конечностей, в основном, происходит за счёт проксимальных отделов (бёдер и плеч), в меньшей степени - голеней и предплечий. Весьма своеобразно строение кисти пациента: пальцы короткие, одинаковые по длине (изодактилия ) расходятся веерообразно, напоминая трезубец. Нижнепоясничный лордоз способствует выпячиванию живота вперёд, а ягодиц назад. Отмечается гепатоспленомегалия, склонность к формированию пупочной грыжи. Характерно диффузное помутнение роговицы за счёт накопления в ней дерматансульфата. Возможно развитие слабоумия, кариеса зубов, характерной формы ногтевых пластинок в виде часовых стёкол, тугоухость или глухота, низкий хриплый голос, гипертрихоз, сухие и жёсткие волосы. В большинстве случаев в патологический процесс вовлекается сердце - оно увеличивается в размерах, происходят изменения клапанов, миокарда, эндокарда, крупных и коронарных артерий. При рентгенологическом исследовании определяется преждевременное окостенение лямбдовидного шва, расширение турецкого седла, патологическая форма позвонков («рыбьи позвонки »), искривление лучевой кости, деформации метафизарных и эпифизарных отделов длинных трубчатых костей, короткие метакарпальные кости и фаланги пальцев. Также наблюдается прогрессирующая умственная отсталость. Такие дети обычно не доживают до 10 лет.

  • К каким докторам следует обращаться если у Вас Мукополисахаридоз типа I-Н (синдром Гурлер)

Что такое Мукополисахаридоз типа I-Н (синдром Гурлер)

Мукополисахаридоз типа I-Н (синдром Гурлер, Hurler"s syndrome) - наследственное заболевание, возникающее в результате дефицита фермента, приводящего к накоплению белково-углеводных комплексов и жиров в клетках организма.

Что провоцирует Мукополисахаридоз типа I-Н (синдром Гурлер)

Мукополисахаридоз I H (cиндром Гурлера) обусловлен отсутствием фермента альфа-L-идуронидазы, в результате чего в соединительной ткани органов накапливается дерматансульфат и гепарансульфат. Тип наследования аутосомно-рецессивный.

Патогенез (что происходит?) во время Мукополисахаридоза типа I-Н (синдрома Гурлера)

Патоморфологическая картина: наблюдается утолщение костей черепа и уменьшение массы головного мозга; нервные клетки изменены так же, как при болезни Тея - Сакса, но с меньшей распространенностью процесса; менее выражены демиелинизация и глиоз белого вещества; видны обильные отложения кислых мукополисахаридов в звездчатых ретикулоэндотелиоцитах и ретикулярных клетках селезенки; нарушен рост костей; обнаруживается фиброз миокарда, стенок сосудов, оболочек мозга.

Симптомы Мукополисахаридоза типа I-Н (синдрома Гурлера)

Заболевание клинически проявляется уже в первые годы жизни, но степень прогрессирования его весьма различна. Некоторые характерные внешние признаки, особенно своеобразные черты лица, имеются у ребенка уже при рождении или появляются в первые месяцы жизни, хотя имеется существенная индивидуализация.

В развернутой стадии заболевания внешний вид больного весьма своеобразен: голова относительно увеличена, имеет долихоцефальную форму, выражены лобные бугры, шея почти отсутствует, рост больных резко уменьшен, волосы на голове густые и жесткие, язык увеличен, зубы мелкие, с младенческого возраста наблюдается припухлость альвеол. Характерно строение лица: запавшая переносица, густые брови, вывернутые ноздри, толстые губы и язык, низко посаженные уши. Грудная клетка укорочена. Довольно часто отмечается кифоз в нижнегрудном или верхнепоясничном отделах позвоночника (искривление "вперед" без скручивания). Ограничена подвижность в суставах ("тугоподвижность"), особенно в плечевом, коленном (ребенок начинает ходить гораздо позже сверстников и на полусогнутых в коленях ногах) и суставах пальцев (к 2-м годам пальцы могут практически прекратить сгибаться), позднее развиваются выраженные контрактуры. Живот большой, резко увеличены печень и селезенка, края их довольно плотные (результаты УЗИ органов брюшной полости). Часто имеются пупочная и паховая грыжи. Больные страдают хроническими ринитами со слизистым отделяемым (из-за изменения состава слизистой), склонны к всевозможным лор-инфекциям, у них шумное дыхание (похрапывание), одышка, возможны остановки дыхания во сне. Рентгенологически выявляются дисплозии, помимо кифоза, генерализованный остеопороз костей, «рыбьи позвонки», в поздних стадиях — периостальные наложения и изменения метафизов. На рентгенограммах черепа выявляются раннее окостенение затылочно-теменного шва, уплотнение костей, расхождение швов, деформация турецкого седла, изменения формы. На ЭЭГ - диффузные изменения. Формирование ядер окостенения не нарушено.

В неврологическом статусе отмечаются диффузная мышечная гипотония (снижение тонуса мышц), повышение сухожильных рефлексов, нарушение координации - как следствие общая двигательная заторможенность. Наблюдается снижение интеллекта и ослабление слуха. Одно из самых постоянных неврологических нарушений - гипертензионно-гидроцефальный синдром. Возможно, генез его связан с изменением костной структуры черепа, повышенной гидрофильностью мозговой ткани, набуханием эпендимы в ликворных путях [Калинина Л. В., Гусев Е. И., 1981]. Рано выявляется умственная отсталость, которая неуклонно прогрессирует с возрастом. Однако прогредиентный характер процесса клинически заметен только в поздних стадиях заболевания. В первые годы жизни отмечается, как правило, общее отставание в психическом развитии с положительной эволютивной динамикой. Очевидно, процесс эволюции психики «перекрывает» деструктивные явления в мозге, и последние проявляются лишь торможением в психическом развитии ребенка.

На основании клинико-психопатологических критериев ребенку 3-5 лет в тех случаях, когда нозологически заболевание не диагностируется, ставят, как правило, диагноз «олигофрения». В дальнейшем, при нарастании процесса, происходят потеря приобретенных навыков, речи, распад психических функций одновременно с нарастанием тяжелейших соматических нарушений.

Офтальмологические симптомы. При первом типе мукополисахаридоза изменения глаз обнаруживаются уже в первые месяцы жизни. Изменения характеризуются гипертелоризмом, густыми ресницами, латеральным проптозом, эпикантусом, пастозными веками (особенно нижними, имеющими вид валика). Конъюнктива век и глазного яблока цианотична, отечна, особенно по ходу кровеносных сосудов на 3 и 9 часах у лимба. Сосуды лимбальной зоны расширены и прорастают в прозрачные отделы роговицы. Кровоток в них резко замедлен, капилляры имеют вид крючков, местами наблюдается полный стаз. Поражение глаз при синдроме Гурлера предшествует появлению костных изменений и приводит к неправильному диагнозу врожденной глаукомы. Мукополисахариды откладываются в виде зернистой массы в клетках сетчатки, склеры, роговицы, в основном веществе конъюнктивы. Самыми ранними симптомами являются: макрокорнеа (до 13 мм) без изменений лимба, расширение калибра сосудов конъюнктивы, утолщение и помутнение глубоких слоев роговицы, более интенсивные у лимба в зоне глазной щели. В некоторых случаях в радужке наблюдаются новообразованные сосуды на 3 и 9 часах. Нередко выявляется застойный диск зрительного нерва. У всех больных - увеличение размеров глазных яблок на 2,0-2,5 мм по сравнению с возрастной нормой. Крайне редко имеется повышение внутриглазного давления.

Сердечно-сосудистая система. Поражение сердца наблюдается в большинстве случаев синдрома Гурлера. При этой болезни наблюдаются изменения:

  • клапанов сердца,
  • миокарда,
  • эндокарда,
  • крупных артерий в том числе коронарных сосудов.

Отложение гликозоаминогликанов в строме клапанов обуславливает развитие клапанной дисфункции. Клапаны в левой половине сердца повреждаются в большей степени, чем правосторонние. Наиболее характерно развитие митральной недостаточности и реже - аортальной. При патоморфологическом исследовании отмечается узловое утолщение створок, хорды также утолщены, укорочены, отмечается кальцификация в области левого фиброзного колца. При световой микроскопии обнаруживаются большие овальные или округлые соодинительнотканные клетки (клетки Гурлера) с множеством вакуолей, в которых отложены мукополисахариды, коллагоновые волокна фрагментированы, отмечается повышенное разрастание соединительной ткани. Запирательная функция клапанов, не смотря на отложение в них мукополисахаридов, может некоторое время не нарушаться. В этих случаях поражение клапанных структур выявляется при эхокардиографическом исследовании лиц с характерным фенотипом заболевания. Затем, когда развивается несостоятельность клапана, появляется характерный систолический шум митральной регургитации, реже отмечается диастолический шум аортальной недостаточности. Ограничение подвижности створок митрального клапана вследствии укорочения хорд и фиброзирования кольца могут обусловить симптоматику стенозирования левого атриовентрикулярного клапана. Недостаточность трикуспидального и пульмонального клапана обычно клинически не диагностируется. В диагностике клапанных поражений ведущее значение имеет эхокардиография. Определяется утолщение створок преимущественно митрального клапана, варьирующее от легкого до выраженного, дилатация левого предсердия, симметричное увеличение толщины перегородки и задней стенки левого желудочка. Клинически увеличение размеров сердца при мукополисахаридозе IH связано с распространенным поражением миокарда или с формированием клапанного порока сердца. При отсутствии выраженной клапанной дисфункции и гипертензии кардиомегалия обусловлена необструктивной гипертрофической кардиомиопатией. Усугубляет прогрессирование сердечной недостаточности фиброзирование эндокарда. На ЭКГ определяются прианаки гипертрофии миокарда левого желудочка, неспецифические изменения процесса реполяризации, удлинение интервалов Р-R и Q-T. В ряде случаев вольтаж желудочкового QRS комплекса может быть снижен из-за инфильтрации миокарда мукополисахаридными комплексами. В таких случаях эхокардиография выявляет симметричную гипертрофию миокарда. При рентгенологическом исследовании обнаруживается обычно кардиомегалия, иногда кальцификация кольца митрального клапана. Морфологически в эндокарде и миокарде определяется разрастание соединительно-тканных элементов, отложение мукополисахаридных комплексов. Реже при мукополисахаридозе IH типа происходит поражение крупных артериальных сосудов с развитием артериальной гипертензии. Артериальная гипертензия может носить вторичный характер из-за фибротического поражения почечных артерий. D.B.Taylor c соавт. отметили развитие коарктации абдоминальной аорты с развитием тяжелой артериальной гипертензии. Поражение коронарных сосудов приводит к раннему возникновению коронарной недостаточности. Сообщены случаи развития инфаркта миокарда. На ЭКГ регистрируются признаки ишемии миокарда, патологический зубец Q. Морфологически стенки крупных веночных артерий утолщены, их просвет сужен.

Летальный исход наступает в возрасте до 10 лет при картине очень тяжелой физической и психической деградации.

Диагностика Мукополисахаридоза типа I-Н (синдрома Гурлера)

При лабораторном исследовании находят резкое повышение дерматан- и гепарансульфатов, а также хондроитин-6-сульфата и хондроитин-4-сульфата в моче; в культуре фибробластов кожи можно обнаружить избыток дерматансульфата.

Лечение Мукополисахаридоза типа I-Н (синдрома Гурлера)

  • Заменительная терапия.
  • Трансплантация стволовых клеток.
  • Хирургическая коррекция глаукомы, скелетных аномалий, карпал-туннел синдрома.

Проводится коррекция сердечной недостаточности сердечными гликозидами и диуретиками. Вазодилататоры назначают при развитии артериальной гипертензии, в негипотензивных дозах их (ингибиторы ангиотензин конвертирующего фермента) применяют в комплексной терапии застойной сердечной недостаточности. При развитии тяжелой клапанной дисфункции показано протезирование. При клапанных поражениях проводится антибактериальная профилактика инфекционного эндокардита.

Профилактика Мукополисахаридоза типа I-Н (синдрома Гурлера)

Пренатальная диагностика осуществляется методом ферментного анализа в культуре клеток амниотической жидкости, получаемой с помощью трансабдоминального амниоцентеза.

Такие заболевания костной системы как, например, хондродистрофия и гаргоилизм встречаются достаточно редко, и информации о них собрано по-прежнему недостаточно. В данной статье мы постараемся осветить причины, диагностику и способы лечения этих тяжелых недугов.

Общие сведения о хондродистрофии

Это заболевание поражает прежде всего основание черепа, а также нижние и верхние конечности. Носит системный и врожденный характер, видоизменяет скелет и мешает ему полноценно развиваться еще на стадии зародыша. Порок начинает свое развитие в материнской утробе (3-4 неделя беременности). Туловище у больного имеет нормальный размер, а конечности укорачиваются.

Причины

Большинство врачей сходится во мнении, что болезнь имеет наследственную природу. Неправильное окостенение ведет к нарушению костного роста. Пораженными оказываются эпифизы длинных костей трубчатой формы. Интересный факт: в толщину кости растут в обычном режиме. Изучая рентгенограмму, вы легко заметите, что кости кажутся несколько утолщенными. Это видимость, они просто короткие.

Клиническая картина и диагноз

Характерными признаками недуга являются укорочения бедра и плеча. У детей настоящие проблемы с деформацией начинаются после того, как они научатся ходить.

Иные признаки:

В случае обнаружения недуга на ранней стадии созревания плода врачи рекомендуют сделать кесарево сечение.

Лечение

Вылечиться от хондродистрофии невозможно, поскольку эффективной терапии не существует. Отсутствуют эндокринологические препараты, нормализующие костный рост в детском организме.

Страдания пациента облегчает ортопедическая терапия, базирующаяся на профилактике деформации посредством коррегирующих операций и употребления специально разработанных препаратов. Удлинение конечностей хирургическим путем проблему не решает, поскольку картина болезни остается неизменной. К тому же, операция крайне болезненна.

Синдром Гурлера

Данная патология известна также под названием «гаргоилизм» и обусловлено нарушением обмена мукополисахаридов и липидов. Болезнь достаточно редка и носит наследственный характер. В органах (соединительная ткань) скапливаются гепарансульфат и дерматансульфат. Начинаются серьезные обменные нарушения. Мукополисахариды концентрируются в сетчатке глаза, головном мозге, периферических нервах, селезенке, печени и иных органах.

Клиническая картина

Пациентами зачастую являются дети. Они низкорослы, обладают крутым лбом, увеличенным черепом, впалым корнем носа, большим языком, толстыми губами, особым выражением лица, ограничением подвижности, короткой шеей и рядом других внешних признаков. Кисть больного отдаленно напоминает трезубец. Живот и ягодицы выпячены.

В органах наблюдаются следующие изменения:

  • гепатоспленомегалия;
  • диффузное помутнение роговицы;
  • пупочные грыжи;
  • глухота;
  • гипертрихоз.

Кроме этого, прослеживаются:

  • хриплый голос;
  • слабоумие;
  • кариес зубов;
  • жесткие и сухие волосы;
  • проблемы с ногтями.

В подавляющем большинстве случаев происходит поражение сердца. Меняются эндокарда и миокарда, клапаны, артерии. Размеры сердца аномально увеличены.

Диагностика

  • Пренатальная диагностика. Делается ферментный анализ клеток амниотической жидкости. После рождения ребенка диагностических трудностей не возникает. Патологические мукополисахариды обнаруживаются в моче пациента.
  • Рентгенологическое исследование. Изменения видны сразу: череп увеличен, преждевременно зарастают черепные швы, может иметь место гидроцефалия. Характерна долихоцефалия. Ярко выражена челюстная деформация. Поражены поясничные позвонки.
  • Лабораторные исследования. Биохимический анализ крови не всегда дает желаемый результат.
  • Дифференциальная диагностика. Практически не требуется. Пациенты, страдающие гаргоилизмом сильно выделяются по внешним признакам.

Лечение

Методы лечения весьма специфичны:

  • хирургическая коррекция глаукомы;
  • трансплантация стволовых клеток;
  • коррекция сердечной недостаточности.

При артериальной гипертензии назначаются вазодилататоры. При диагнозе «клапанная дисфункция» (тяжелая форма) рекомендуется протезирование. Когда зафиксировано клапанное поражение, осуществляется профилактика инфекционного эндокардита. Используются также гормональные препараты (тиреоидные гормоны, АКТГ). Симптоматическое лечение подразумевает прием ферментов, сосудистых препаратов, гепатопротекторов и витаминов.



Разделы