Что такое рандомизированное исследование. Какие существуют типы рандомизации? Цели и задачи исследования

Рандомизация является ключевым понятием анализа медицинских данных.

Термин «рандомизация» относится не к выборке, а к способу ее генерирования.

Говоря, что группа данного размера является простой случайной выборкой из большей группы, мы подразумеваем, что все возможные выборки этого размера извлекаются с равными вероятностями.

Говоря, что обработка назначается объектам случайно, мы подразумеваем, что вероятность назначения каждого вида обработки одинакова для всех объектов.

На необходимость рандомизации впервые указал Р.Фишер .

Рандомизация преследует три цели:

гарантирует, что наши предпочтения не повлияют на формирование групп с различными видами обработки

предотвращает опасность, связанную с выбором на основе личных суждений

наконец, при случайном (рандомизированном) распределении обработок самый строгий критик не сможет сказать, что группы пациентов рассматривались по-разному вследствие наших предпочтений

Рандомизация в клинических испытаниях

Предположим, необходимо провести клинические испытания лекарственного препарата, чтобы установить его эффективность.

Для этого, например, 50 больным назначают лекарство, а другим 50 больным назначают нейтральный препарат («пустышку»),

Предположим еще, что больные поступают на испытания сериями, в течение некоторого времени, а не одновременно.

Рассмотрим два метода рандомизации.

В первом методе требуется выбрать 50 различных чисел между 1 и 100, активное лекарство должно быть назначено тем из 100 больных, чьи номера попали в этот набор. Остальные 50 пациентов будут получать нейтральный препарат.

Этот метод имеет два недостатка. Во-первых, если придется преждевременно завершить исследование, то общее число пациентов, принимавших активный препарат, с большой вероятностью не будет равно числу пациентов, принимавших нейтральный препарат.

Между тем статистические методы сравнения теряют чувствительность, если размеры выборок различаются.

Во-вторых, если клиническое состояние пациентов, включающихся в испытание в один момент времени, отличается от состояния пациентов, включающихся в другой момент, или меняются правила приема препаратов, то, несмотря на рандомизацию, две группы, возможно, будут отличаться по типу пациентов или по правилам приема лекарств (см. ).

Второй возможный метод рандомизации лишен недостатков, присущих первому.

С помощью этого метода проводится независимая последовательная рандомизация пациентов, поступающих в течение коротких промежутков времени, по группам лечений.

Предположим, что ежемесячно в испытаниях начинают участвовать десять больных.

Разумно случайно назначать пяти пациентам лечение одного вида, а остальным пяти пациентам— другого, повторяя случайное назначение каждый месяц, по мере поступления новых партий больных.

Реализацию этой процедуры можно осуществить, например, с помощью таблицы случайных чисел, сгенерированной в STATISTICA .

Будем вести просмотр по десяти цифрам от 0 до 9, поскольку выбор ведется из 10 больных. Нулем обозначим десятого больного.

Если мы начнем с пятого столбца, то первыми пятью различными цифрами окажутся 2, 5, 4, 8, 6. Значит, из десяти больных второму, пятому, четвертому, восьмому и шестому будет назначен активный, а остальным — нейтральный препарат.

Продолжая просматривать таблицу, увидим, что из следующих десяти больных первый, третий, пятый, восьмой и десятый будут принимать активный, а остальные — нейтральный препарат. Использовав первые цифры в столбце, можно продолжать просмотр по вторым цифрам этого столбца.

Для каждой следующей группы больных следует получать новый набор случайных чисел, чтобы избежать смещений, которые могут появиться вследствие скрытой периодичности типа больных или ввиду того, что сотрудникам клиники вскоре будет ясен вид лекарства (он должен быть неизвестен сотрудникам, контактирующим с пациентами).

Частный случай этого метода — испытания на парах пациентов, когда один из двух пациентов получает активный, а другой - нейтральный препарат.

В этом случае рандомизацию проводить очень просто.

Сначала каким-либо образом, например, по алфавитному порядку фамилий, выделяют одного из двух больных как первого.

Этот выбор надо сделать до проведения рандомизации. Затем, начиная с любого удобного места, просматривают однозначные числа в таблице случайных чисел.

Если цифра нечетная — 1, 3, 5, 7 или 9, то первый больной принимает активный, а второй — нейтральный препарат. Если цифра четная — 0, 2, 4, б или 8, активное лекарство назначают второму больному.

Рандомизированные контролируемые клинические испытания (РКИ), проводятся в стационарах, реже в других ЛПУ с целью оценки потенциальной эффективности средств, способов и схем лечения, диагностики, болезней.

При оценке потенциальной эффективности препарата, предлагаемого для лечения какой либо болезни, популяцией являются больные с одинаковым клиническим течением этой болезни, сравнительно одинакового пола и возраста и другими признаками, которые могут влиять на исход болезни.

Выборка формируется с учетом определенных ограничений, при этом больные, представляющие популяцию, не попадают в выборку в основном по следующим причинам:

не соответствие критериям отбора по факторам, которые могут повлиять на предполагаемый эффект экспериментального лечения;

отказ участвовать в эксперименте;

предполагаемая возможность несоблюдения отдельными лицами условий эксперимента (например, нерегулярный прием назначенного препарата, нарушение правил обращаемости и т.д.);

противопоказания к экспериментальному лечению.

В результате такого отбора сформированная выборка может оказаться малочисленной, что скажется на результатах оценки достоверности различий частоты исходов в опытной и контрольной группе. Кроме того, сформированная выборка может быть резко смещена и даже достоверные данные будут иметь существенные ограничения при распространении результатов на всю популяцию больных.

Рандомизация в РКИ должна обеспечить сопоставимость групп по различным признакам и, главное, по признакам, влияющим на исход болезни . Однако этого можно достичь только при достаточно больших выборках, сформировать которые не всегда возможно. При малом числе больных, сопоставимость групп, как правило, нарушается в результате того, что часть лиц, по различным причинам, выбывает из эксперимента, что может препятствовать получению достоверных выводов.

Рис. 7. Рандомизированное контролируемое испытание для оценки результатов ранней выписки из больницы пациентов перенесших инфаркт миокарда.Источник. Основы эпидемиологии. Р Биглхол с соавт. ВОЗ, Женева, 1994.

Приведенные данные (рис. 7) показывают, как по разным причинам резко сократилось число пациентов участвующих в эксперименте. В итоге результаты статистической обработки оказались не достоверны, и по данным этого исследования только весьма ориентировочно можно полагать, что ранняя выписка (через 3 дня) безопасна для лиц перенесших инфаркт миокарда.

По снижению надежности методы рандомизации, применяемые в РКИ, чаще всего распределяют в следующем порядке:

централизованная рандомизация по телефону независимым специалистом статистиком, или представителем фармацевтической фирмы.

метод закодированных (пронумерованных) одинаковых контейнеров, поставляемых фармацевтической фирмой, при этом код и содержание контейнеров неизвестны ни больным, ни врачам, участвующим в исследовании;

централизованный компьютерный метод - компьютерная программа генерирует случайную последовательность распределения пациентов по группам, подобную последовательности в таблице случайных чисел, при этом разделение больных на группы сравнения проводится специалистом, участвующим только в процессе рандомизации.

метод непрозрачных, запечатанных и пронумерованных конвертов. Указания о необходимом вмешательстве помещаются в конверты, последовательно пронумерованные согласно таблице случайных чисел. Крайне важно, чтобы конверты вскрывали только после того, как в приемном отделении исследователь запишет на них фамилию больного и другие необходимые данные;

Независимо от метода, рандомизация может быть простой и стратифицированной (существуют и другие, реже используемые виды рандомизации). В случае простой рандомизации дополнительные факторы не учитываются, а каждый пациент имеет шанс 50 на 50 попасть в ту или иную группу. Стратифицированная рандомизация (выделение подгрупп – страт), применяется в случаях, когда невозможно создать группы с одинаковым прогнозом исхода опыта у испытуемых лиц. Например, если на результат исследования может повлиять один из заданных параметров (возраст, уровень артериального давления, перенесенный инфаркт миокарда и др.) пациентов вначале делят на подгруппы. Далее в каждой подгруппе группе проводят рандомизацию. Некоторые специалисты считают стратифицированную рандомизацию недостаточно корректной.

Несмотря на исключительную важность информации о методе рандомизации для оценки читателем надежности результатов исследования, разные авторы приводят практически одинаковые оценки исследований по этому параметру. Установлено, что в 80 - 90-х годах только в 25 - 35% отчетов об РКИ, опубликованных в специализированных журналах, и в 40 - 50% отчетов, опубликованных в общемедицинских журналах, сообщалось о применении правильного метода генерации случайной последовательности включения участников в группы. Почти во всех этих случаях использовались либо компьютерный генератор, либо таблица случайных чисел. При анализе статей, опубликованных в одном из журналов по дерматологии за 22 года, было установлено, что о применении правильного метода генерации случайной последовательности сообщалось лишь в 1 из 68 отчетов об РКИ.

Важнейший элемент организации РКИ средств лечения - использование метода ослепления (маскирования). Как указывалось в предыдущем разделе, предпочтение отдается двойному и даже тройному слепому исследованию, поскольку больные или медицинский персонал, участвующий в испытании, невольно или преднамеренно, могут исказить данные и повлиять тем самым на результат исследования.

Маскирование вмешательств от больных важно, потому что исход применяемого воздействия в значительной степени зависит от психологического состояния пациента. При открытости информации больные опытной группы могут либо неоправданно надеяться на благоприятный исход лечения, либо наоборот переживать по поводу того, что согласились быть «подопытными кроликами». Больные контрольной группы также могут вести себя по-разному, например, чувствовать себя обделенными, особенно если они будут считать, что в опытной группе процесс лечения более успешен. Разное психологическое состояние больных может привести к целеноправленным поискам ими признаков улучшения или наоборот ухудшения состояния их здоровья, что неминуемо скажется на собственной оценке состояния, изменения которого нередко оказываются мнимыми. Маскирование от врача-исследователя необходимо, так как он может быть заведомо убежден в преимуществах испытуемого средства и субъективно трактовать изменения состояния здоровья испытуемых.

Необходимость двойного маскирования объективно подтверждает «эффект плацебо». Плацебо – лекарственная форма, неотличимая от исследуемого препарата по внешнему виду, цвету, вкусу и запаху, но не оказывающая специфического действия, или иное безразличное вмешательство, используемое в медицинских исследованиях для имитации лечения с целью устранения систематической ошибки, связанной с плацебо-эффектом. Плацебо-эффект – изменение состояния пациента (отмечаемое самим пациентом или лечащим врачом), связанное только с фактом лечения, а не с биологическим действием препарата.

Многочисленными исследованиями установлено, что некоторые больные (в зависимости от болезни до 1/3) принимая плацебо за лекарство, реагируют на него так же, или почти так же, как и больные опытной группы. Изучение эффекта плацебо позволяет выделить специфические составляющие нового лечения. Кроме того, если больные не знают, к какой группе они относятся, они более точно следуют правилам эксперимента.

Как упоминалась в предыдущем разделе, для повышения надежности выводов вводят третье ослепление на этапе статистической обработки данных, поручая эти действия независимым лицам.

«Слепые» клинические исследования не используются при оценке потенциальной эффективности хирургических вмешательств, методов физиотерапии, диет, многих диагностических процедур и т.д., т.е. в тех случаях, когда замаскировать воздействие невозможно, или нецелесообразно ни для больных, ни для врачей. В таких случаях рандомизированные исследования называют открытыми.

По истечении установленного времени наблюдения проводят статистическую обработку выявленных исходов (эффектов воздействия) болезни в опытной и контрольной группе. Для того чтобы избежать систематическую ошибку, критерии исхода болезни в опытной и контрольной группах больных должны быть специфичны и одинаковы. Для повышения надежности выводов исследование нередко проводят не одномоментно, а в течение некоторого периода, включая в него вновь поступающих больных.

Для статистической обработки полученных данных применяется все та же таблица «два на два».

Таблица 11. Макет таблицы «два на два» для оценки результатов экспериментальных исследований.

Большинство показателей, оценивающих эффективность экспериментального воздействия в клинических и полевых испытаниях, хотя и имеют другие названия (так исторически сложилось), соответствуют и по способу расчета и по смыслу величинам, рассчитываемым в когортных исследованиях.

Для количественного выражения эффективности используют различные статистические показатели, при этом отсутствует строгая унификация их названий.

1. Показатель относительной эффективности ( показатель эффективности ):

Эта величина соответствует относительному риску, вычисляемому в когортных исследованиях . Показатель эффективности определяет во сколько раз , частота позитивных исходов воздействия в опытной группе выше, чем их частота в контрольной группе, т.е. во сколько раз новый способ лечения, диагностики и др., лучше, чем обычно используемый.

Для интерпретации показателя эффективности используются оценочные критерии относительного риска (см. статистическую обработку данных когортного исследования). При этом, соответственно, изменяется смысл формулировок, так как оценивается не фактор риска болезни, а эффективность применяемого экспериментального воздействия.

2. Атрибутивный (добавочный) эффект , соответствует атрибутивному (добавочному) риску, определяемому в когортных исследованиях.

Величина атрибутивного эффекта показывает на сколько эффект от экспериментального воздействия больше, чем эффект от воздействия в контрольной группе;

3 . Доля эффекта воздействия (доля эффективности ) соответствует этиологической доле вычисляемой при анализе данных когортных исследований.

Эта величина показывает долю позитивных исходов, принадлежащую экспериментальному воздействию, в сумме позитивных эффектов в опытной группе.

4. дополнительная величина, которую назвали - число больных, которых необходимо лечить (ЧБНЛ) для предотвращения одного неблагоприятного исхода.

Чем больше этот показатель, тем меньше потенциальная эффективность изучаемого воздействия.

Так же, как и при обработке данных когортных исследований, достоверность полученных данных в экспериментах оценивается с помощью критерия «хи-квадрат» или другими методами.

В заключение отметим, что, несмотря на все достоинства, рандомизированные клинические испытания таят в себе возможность систематической ошибки, особенно ошибки связанной с формированием выборки. Следовательно, результаты одного исследования, даже безупречного по организации, не могут рассматриваться как безусловная рекомендация применения нового препарата в клинической практике. Именно поэтому в настоящее время надежными считаются только результаты многоцентровых исследованиий эффективности одного и того же вмешательства (лечения) несколькими клиниками, при этом желательно, чтобы исследования проводились в клиниках разных странах.

Противоопухолевых препаратов различаются, каждое из них проводится для конкретно поставленных целей и подбирается под необходимые параметры для исследования препарата. На настоящий момент выделяют следующие виды клинических исследований:

Открытое и слепое клиническое исследование

Клиническое исследование может быть открытым и слепым. Открытое исследование - это когда и врач, и его пациент знают, какой препарат исследуется. Слепое исследование делится на простое слепое, двойное слепое исследование и полное слепое исследование.

• Простое слепое исследование - это когда одна сторона не знает, какой препарат исследуется.
• Двойное слепое исследование и полное слепое исследование - это когда две или более стороны не обладают информацией относительно исследуемого препарата.

Пилотное клиническое исследование проводится для получения предварительных данных, важных для планирования дальнейших этапов исследования. На простом языке можно было бы назвать его «пристрелочным». С помощью пилотного исследования определяется возможность проведения исследования на большем числе испытуемых, рассчитываются необходимые мощности и финансовые затраты для будущего исследования.

Контролируемое клиническое исследование - это сравнительное исследование, в котором новый (исследуемый) препарат, эффективность и безопасность которого еще до конца не изучены, сравнивают со стандартным способом лечения, то есть препаратом, уже прошедшим исследования и вышедшим на рынок.

Пациенты в первой группе получают терапию исследуемым препаратом, пациенты во второй – стандартным (эта группа называется контрольной , отсюда название вида исследования). Препаратом сравнения может быть как стандартная терапия, так и плацебо.

Неконтролируемое клиническое исследование - это исследование, в котором нет группы испытуемых, принимающих препарат сравнения. Обычно такой вид клинических исследований проводится для препаратов с уже доказанной эффективностью и безопасностью.

Рандомизированное клиническое исследование - это исследование, в котором пациенты распределяются на несколько групп (по видам лечения или схеме приема препарата) случайным образом и имеют одинаковую возможность получить исследуемый или контрольный препарат (препарат сравнения или плацебо). В нерандомизированном исследовании процедура рандомизации не проводится, соответственно пациенты не разделяются по отдельным группам.

Параллельные и перекрестные клинические исследования

Параллельные клинические исследования - это исследования, при которых испытуемые в различных группах получают либо только изучаемое лекарственное средство, либо только препарат сравнения. В параллельном исследовании сравниваются несколько групп испытуемых, одна из которых получает исследуемый препарат, а другая группа является контрольной. В некоторых параллельных исследованиях сравнивают различные виды лечения, без включения контрольной группы.

Перерекрестные клинические исследования – это исследования, в которых каждый пациент получает оба сравниваемых препарата, в случайной последовательности.

Проспективное и ретроспективное клиническое исследование

Проспективное клиническое исследование – это наблюдение за группой больных в течение длительного времени, до наступления исхода (клинически значимого события, которое служит объектом интереса исследователя – ремиссия, ответ на лечение, возникновение рецидива, летальный исход). Такое исследование является самым достоверным и поэтому проводится чаще всего, причем в разных странах одновременно, другими словами, оно является интернациональным.

В отличие от проспективного исследования, в ретроспективном клиническом исследовании , напротив, изучаются исходы проведенных ранее клинических исследований, т.е. исходы наступают до того, как началось исследование.

Одноцентровое и многоцентровое клиническое исследование

Если клиническое исследование проходит на базе одного исследовательского центра, оно называется одноцентровым , а если на базе нескольких, то многоцентровым . Если же, исследование проводится в нескольких странах (как правило, центры расположены в разных странах), его называют международным .

Когортное клиническое исследование – это исследование, в котором выделенную группу (когорту) участников наблюдают в течение какого-то времени. По окончании этого времени результаты исследования сравниваются у испытуемых в разных подгруппах данной когорты. На основании этих результатов делается вывод.

В проспективном когортном клиническом исследовании группы испытуемых составляют в настоящем времени, а наблюдают в будущем. В ретроспективном когортном клиническом исследовании группы испытуемых подбирают на основании архивных данных и прослеживают их результаты по настоящее время.

Какой вид клинического исследования будет наиболее достоверным?

В последнее время, фармацевтические фирмы обязывают проводить клинические исследования, при которых получаются самые достоверные данные . Чаще всего удовлетворяет таким требованиям проспективное двойное слепое рандомизированное многоцентровое плацебо-контролируемое исследование . Это значит, что:

• Проспективное – будет вестись наблюдение в течение длительного времени;
• Рандомизированное – пациентов случайно распределили по группам (обычно это делает специальная компьютерная программа, чтобы в итоге различия между группами стали несущественными, то есть статистически недостоверными);
• Двойное слепое - ни врач, ни пациент не знает, в какую группу пациент попал при рандомизации, поэтому такое исследование максимально объективно;
• Многоцентровое – выполняется сразу в нескольких учреждениях. Некоторые виды опухолей чрезвычайно редки (например, наличие ALK-мутации при немелкоклеточном раке легкого), поэтому в одном центре сложно найти необходимое количество пациентов, соответствующих критериям включения в протокол. Поэтому такие клинические исследования проводятся сразу в нескольких исследовательских центрах, причем как правило, в нескольких странах одновременно и называются международными;
• Плацебо-контролируемое – участники делятся на две группы, одни получают исследуемый препарат, другие – плацебо;

Клинические исследования лекарственного средства являются необходимым этапом разработки любого нового препарата, или расширения показаний для применения лекарственного средства, уже известного врачам. На начальных этапах разработки лекарственных средств проводятся химические, физические, биологические, микробиологические, фармакологические, токсикологические и другие исследования на тканях (in vitro) или на лабораторных животных. Это так называемые доклинические исследования , целью которых является получение научными методами оценок и доказательств эффективности и безопасности лекарственных средств. Однако эти исследования не могут дать достоверной информации о том, как изучаемые препараты будут действовать у человека, так как организм лабораторных животных отличается от человеческого и по фармакокинетическим характеристикам и по реакции органов и систем на лекарства. Поэтому необходимо проведение клинических испытаний лекарственных средств у человека.

Итак, что такое клиническое исследование (испытание) лекарственного средства ? Это системное изучение лекарственного препарата посредством применения его у человека (пациента или здорового добровольца) с целью оценки его безопасности и/или эффективности, а также выявления и/или подтверждения его клинических, фармакологических, фармакодинамических свойств, оценки всасывания, распределения, метаболизма, выведения и/или взаимодействия с другими лекарственными средствами. Решение о начале клинического исследования принимает Спонсор/Заказчик , который несет ответственность за организацию, контроль и/или финансирование исследования. Ответственность за практическое проведение исследования возложена на Исследователя (лицо или группу лиц). Как правило, спонсором являются фармацевтические компании – разработчики лекарственных средств, однако в роли спонсора может выступать и исследователь, если исследование начато по его инициативе и он несет полную ответственность за его проведение.

Клинические исследования должны проводиться в соответствии с основополагающими этическими принципами Хельсинкской Декларации, Правилами GCP (Good Clinical Practice , Надлежащая Клиническая Практика) и действующими нормативными требованиями. До начала клинического исследования должна быть проведена оценка соотношения предвидимого риска с ожидаемой пользой для испытуемого и общества. Во главу угла ставится принцип приоритета прав, безопасности и здоровья испытуемого над интересами науки и общества. Испытуемый может быть включен в исследование только на основании добровольного информированного согласия (ИС), полученного после детального ознакомления с материалами исследования.

Клиническое исследование должно быть научно обосновано, подробно и ясно описано в протоколе исследования . Оценка соотношения рисков и пользы, а также рассмотрение и одобрение протокола исследования и другой документации, связанной с проведением клинических исследований, входят в обязанности Экспертного Совета Организации / Независимого Этического Комитета (ЭСО / НЭК). После получения одобрения от ЭСО/НЭК можно приступать к проведению клинического исследования.

Виды клинических исследований

Пилотное исследование предназначено для получения предварительных данных, важных для планирования дальнейших этапов исследования (определение возможности проведения исследования у большего числа испытуемых, размера выборки в будущем исследовании, необходимой мощности исследования и т.д.).

Рандомизированное клиническое исследование , в котором пациенты распределяются по группам лечения случайным образом (процедура рандомизации) и имеют одинаковую возможность получить исследуемый или контрольный препарат (препарат сравнения или плацебо). В нерандомизированном исследовании процедура рандомизации не проводится.

Контролируемое (иногда используется синоним «сравнительное») клиническое исследование, в котором исследуемое лекарственное средство, эффективность и безопасность которого до конца еще не изучены, сравнивают с препаратом, эффективность и безопасность которого хорошо известны (препарат сравнения). Это может быть плацебо, стандартная терапия или отсутствие лечения вообще. В неконтролируемом (несравнительном) исследовании группа контроля / сравнения (группа испытуемых, принимающих препарат сравнения) не используется. В более широком смысле под контролируемым исследованием имеется в виду всякое исследование, в котором контролируются (по возможности минимизируются или исключаются) потенциальные источники систематических ошибок (т. е. оно проводится в строгом соответствии с протоколом, мониторируется и т.д.).

При проведении параллельных исследований испытуемые в различных группах получают либо только изучаемое лекарственное средство, либо только препарат сравнения / плацебо. В перекрестных исследованиях каждый пациент получает оба сравниваемых препарата, как правило, в случайной последовательности.

Исследование может быть открытым , когда все участники исследования знают, какой препарат получает пациент, и слепым (замаскированным ), когда одна (простое слепое исследование) или несколько сторон, принимающих участие в исследовании (двойное слепое, тройное слепое или полное слепое исследование) держатся в неведении относительно распределения пациентов по группам лечения.

Проспективное исследование проводится с делением участников на группы, которые будут или не будут получать исследуемое лекарственное средство, до того, как наступили исходы. В отличие от него, в ретроспективном (историческом) исследовании изучаются исходы проведенных ранее клинических исследований, т.е. исходы наступают до того, как начато исследование.

В зависимости от количества исследовательских центров, в которых проводится исследование в соответствии с единым протоколом, исследования бывают одноцентровыми и многоцентровыми . Если исследование проводится в нескольких странах, его называют международным.

В параллельном исследовании сравниваются две или более группы испытуемых, одна или более из которых получают исследуемый препарат, а одна группа является контрольной. В некоторых параллельных исследованиях сравнивают различные виды лечения, без включения контрольной группы. (Такой дизайн называют дизайном независимых групп).

Когортное исследование – это обсервационное исследование, в котором выделенную группу людей (когорту) наблюдают в течение некоторого времени. Исходы у испытуемых в разных подгруппах данной когорты, тех кто подвергался или не подвергался (или подвергался в разной степени) лечению исследуемым препаратом сравниваются. В проспективном когортном исследовании когорты составляют в настоящем и наблюдают их в будущем. В ретроспективном (или историческом ) когортном исследовании когорту подбирают по архивным записям и прослеживают их исходы с того момента по настоящее время.

В исследовании случай-контроль (синоним: исследование сходных случаев ) сравнивают людей с определенным заболеванием или исходами («случай») с людьми из этой же популяции, не страдающими данным заболеванием, или у которых не наблюдался данный исход («контроль»), с целью выявления связи между исходом и предшествующему воздействию определенных риск-факторов. В исследовании серии случаев наблюдают несколько индивидуумов, обычно получающих одинаковое лечение, без использования контрольной группы. В описании случая (синонимы: случай из практики, история заболевания, описание единичного случая ) ведется исследование лечения и исхода у одного человека.

В настоящее время предпочтение отдается такому дизайну клинического исследования лекарственных средств, при котором обеспечивается получение наиболее достоверных данных, к примеру, при проведении проспективных контролируемых сравнительных рандомизированных и, желательно, двойных слепых исследований.

В последнее время роль клинических исследований лекарственных средств возросла в связи с внедрением в практическое здравоохранение принципов доказательной медицины. И главным среди них является принятие конкретных клинических решений для лечения пациента на основе строго доказанных научных данных, которые могут быть получены в ходе хорошо спланированных, контролируемых клинических исследований.

Рандомизированными клиническими испытаниями называются исследования новых форм и методов профилактики и лечения. В шкале прочих видов испытаний данных методов они занимают наиболее высокое, с точки зрения доказательности результатов и вероятности наличия системных ошибок.

К прочим видам исследований относятся:

• Проспективные когортные, позволяющие провести исследование факторов риска, а также прогностических факторов. Данный подход предусматривает прослеживание большой группы испытуемых на протяжении достаточно длительного периода времени (порядок – годы). Сама группа разбивается на подгруппы с присутствием или отсутствием факторов риска, после чего производится оценка влияния данных факторов на клинические переменные, подверженные исследованию. Примером таких испытаний может служить оценка влияния наркотиков и алкоголя на динамику, с которой развивается ВИЧ-инфекция у больных алкоголизмом и наркоманией.
• Клинические испытания вида: «Случай-контроль». Данные исследования являются ретроспективными, предназначенными для изучения событий, которые трудно смоделировать в клинических условиях или являющимися редкими. В этом случае интересующие параметры сравниваются в группе больных, подверженных определенному заболеванию с теми же параметрами у группы здоровых людей. К примеру, для того, чтобы проследить, как с точки зрения генетики возникает предрасположенность к алкоголизму, необходимо сравнить частоту распределения аллей специальных генов определенного числа больных алкоголизмом и здоровых из группы испытуемых.
• Проводится исследование серий случаев, то есть исследуются характеристики группы больных или естественное течение их болезни.
• Проводится описание частных случаев, то есть описываются клинические случаи, указывающие на зависимость индивидуума от наркотиков или редкого лекарства.

Результаты исследований требуют подтверждения. Если доказательность результатов в приведенном перечне убывает, то, вероятно, что в результаты исследования закрались систематические ошибки. Чем эта вероятность выше, тем более спорными являются результаты исследований. Здесь следует определить, что такое рандомизированные клинические испытания. Это исследования, обладающие наиболее высокой доказательностью. Метод рандимизированных клинических испытаний является методологически наиболее близким к научному классическому эксперименту. При правильном планировании он почти не приводит к систематическим ошибкам.

Планирование исследований.

Порядок проведения исследований определяется основным документом, который называется протоколом исследования. В нем сформулирована цель исследования, прописана методика отбора испытуемых и формирования из них групп; описывается проведение вмешательства, а также регистрация полученных результатов и статистика обработки данных. Обозначен также дизайн протокола.

Цель исследования должна быть четкой, заранее определенной. Это является основным принципом доказательной медицины.

К видам целей, к достижению которых стремятся клинические рандомизированные испытания, относятся:

• Определение и установление эффектов лекарственного средства, и сравнение их с контрольными параметрами.
• Определение эффектов побочных действий лекарственных веществ.
• Определение критериев качества жизни, а также оценивание стоимости лечения.

Кроме всего прочего, четкая формулировка целей исследования облегчает определение выбора дизайна исследования, который может быть различным для рандомизированного клинического испытания. Наиболее популярна модель проведения исследования в двух параллельных группах. В этом случае, в результате рандомизации осуществляется формирование двух (нескольких) групп испытуемых. Далее каждая из этих групп получает лекарство, отличное от того, которое получает другая группа (как вариант – одна из групп получает плацебо).

Факториальный дизайн в исследовании применяется в случаях, когда есть необходимость определения эффективности комбинированной терапии различными двумя препаратами. Во время оценки результатов испытания с помощью метода двухфакторного дисперсионного анализа, существует возможность определения лечебного эффекта каждого препарата отдельно, а также эффекта, который дает их взаимодействие друг с другом.

Перекрестная модель рандомизированных клинических испытаний используется для сравнительного изучения 2-х методов лечения. Сущность модели заключается в том, что каждый участник испытания поочередно апробирует оба препарата, тем самым определяя эффективность каждого из них и сравнивая результаты. Данный метод чаще всего используется во время исследований небольших по численности выборок испытуемых, потому что именно он дает возможность применения статистических методов с менее жесткими критериями достоверности. Ограничением для данного метода может быть лишь то обстоятельство, что остаточные эффекты в наркологии обладают слишком продолжительным ликвидационным периодом. Кроме того, возможно присутствие остаточных эффектов предшествующего приема первого препарата, которые оказывают влияние на достоверность результатов последующего лечения вторым препаратом.

Рандомизированные клинические испытания по сути являются проспективными. Но при этом подразумевают варианты контроля: отсутствие лечения, плацебо, другое активное лечение, «обычное лечение», другая доза этого же препарата, контроль исходного состояния.

Во время исследования новых лекарственных препаратов наиболее часто используется плацебо-контроль, так как это максимально корректный методологически метод определения того, насколько лекарственное средство или способ лечения является эффективным. Однако, следует отметить, что технология использования плацебо-контроля может быть этичной только в случаях, когда отсутствие необходимого лекарства не может принести существенного вреда испытуемому.