Нитраты лекарства сердечные. Роль нитратов в современной терапии ишемической болезни сердца

Механизм действия нитратов

Нитраты взаимодействуют с SН-группами гладкомышечных клеток сосудистой стенки, что ведет к высвобождению оксида азота (NО) - мощного эндотелиального релаксирующего фактора. Оксид азота вызывает активацию гуанилатциклазы, что приводит к увеличению в гладкомышечных клетках цГМФ, а следовательно к снижению содержания в клетке ионов кальция, а следовательно, вазодилатации, улучшение микроциркуляции.

Нитратоподобные средства - молсидимин (корватон, сиднофарм) - относятся к группе сиднониминов. Это неактивное вещество, которое после биотрансформации в печени метаболизируется в вещество, которое выделяет NO. Таким образом, сосудорасширяющий эффект молсидимина осуществляется без участия SН-групп, поэтому толерантности к нему не развивается. Молсидимин тормозит образование тромбоксана А2, адгезию и агрегацию тромбоцитов, стимулирует образование простациклина I2, который действует как сосудорасширяющее и дезагрегантное.

Основные механизмы антиангинального действия вазодилататоров:

• Расширяя вены, нитраты уменьшают преднагрузку на сердце, снижается конечное диастолическое давление и ударный объем сердца.
• Дилатация артериол ведет к уменьшению нагрузки на сердце и увеличение сердечного выброса при уменьшении потребности миокарда в кислороде.
• Коронаролитический эффект способствует перераспределению кровоснабжения в сторону ишемизированных отделов миокарда, особенно субэндокардиальных отделов.
• Фибринолитичий эффект реализуется путем высвобождения активатора плазминогена из сосудистой стенки.
• Дезагрегантное и сосудорасширяющий эффект осуществляется за счет выделения нитратами простациклина I2.
• Нитраты проявляют спазмолитическое действие на мышцы внутренних органов.

Фармакокинетика нитратов

Нитроглицерин и изосорбид динитрат при сублингвальном применении всасываются быстро и полностью. Интенсивный метаболизм нитратов происходит в стенке кишечника и печени при первом прохождении, поэтому биодоступность препаратов при пероральном применении невелика. Активный метаболит изосорбит-5-мононитрат и молсидомин применяется перорально.

Экскреция метаболитов нитроглицерина происходит, в основном, почками. Часть метаболитов экскретируется легкими с выдыхаемым. У больных анемией и с выраженной гипоксией возможно замедление метаболизма нитроглицерина из-за взаимодействия с восстановленным гемоглобином.

Основные показатели фармакокинетики венозных вазодилататоров:

Показания и дозировка нитратов

С целью снятия приступа стенокардии используют сублингвальные формы нитратов. Сублингвально нитроглицерин (0,5 мг) применяют от 1 до 3 таблеток под язык в течение 15 мин. В виде 1% спиртового раствора (4 капли на сахар) под язык, капель Вотчала с ментолом, этилморфина, в форме аэрозоля - нитроминт (0,2 мг нитроглицерина на один вдох). Максимальная доза - до 20-25 таблеток в сутки. Если последовательный прием 3 табл нитроглицерина (или 3 дозы аэрозоля изосорбида-динитрата для сублингвального применения) в течение 15-20 мин не снял приступ, необходимо немедленно обратиться к врачу , чтобы исключить инфаркт миокарда. Если нитраты принимать при температуре воздуха более 24-26 оС, все фармакологические эффекты усиливаются. Нитроглицерин используют внутривенно при остром коронарном синдроме капельно в виде 1% раствора (2 мл), розводених в 200 мл изотонического раствора NaCl.

Для предупреждения приступа стенокардии нитроглицерин принимают за 5-10 мин до физической нагрузки. Трансбукально (приём определённого лекарства путём размещения его между верхней губой и десной или в полости рта до полного рассасывания) применяют пластинки нитролонга (1, 2 и 4 мг нитроглицерина). Трансдермальные (накожные) формы нитроглицерина существуют в виде 2% раствора нитроглицериновый мази и пластырей (нитродерм, нитро-диск, трансдерм-нитро и т.д.). Пролонгированные формы нитроглицерина (таблетки-депо - сустак-форте, нитронг-форте).

Формы изосорбида динитрата:

• таблетки внутрь по 10, 20 и 40 мг (изокет, кардикет, изосорбид, нитросорбид);
• таблетки пролонгированного действия изокет-ретард (40-60 мг), кардикет-ретард (20, 40, 60 мг), которые принимают 1-2 раза в сутки;
• буккальная форма (таблетки, применяемые в полости рта - за щеку) - динитросорбилонг (40 мг нитроглицерина);
• аэрозоль сублингвально (фармакологический термин, означающий приём определённого лекарства путём размещения его под языком) - изокет спрей, изомак спрей; внутривенно (капельно) - изокет по 10 мл (10 мг в ампуле).

Формы выпуска изосорбида мононитрата:

• таблетки - мономак, монозид, изомонат (20-40 мг);
• капсулы ретард - оликард-ретард (40, 50, 60 мг), эфокс (60 мг).

Нитраты можно принимать при сердечной недостаточности, гипертензии в малом круге кровообращения, печеночной и почечной коликах.

Побочное действие нитратов

Нитраты имеют много побочных эффектов. Преимущественно они объясняются повышением венозного кровенаполнения головного мозга и его кавернозных синусов - головная боль, шум в ушах, тошнота, рвота, гипотония; универсальная вазодилатация - ортостатический коллапс, рефлекторная тахикардия (повышение ЧСС более, чем на 10-15 уд / мин от исходной), что возникает из-за активации симпатического отдела нервной системы и может увеличить потребность миокарда в кислороде; метглобинемия как следствие преобразований оксида азота и связи с гемоглобином; обострения глаукомы, контактный дерматит, синдром отмены.

Головная боль (нитратная) возникает в начале лечения, обусловлена расширением сосудов головного мозга. При возникновении резкой боли головы, тошноты, рвоты, головокружения следует предусмотреть индивидуальную непереносимость нитратов. При плохой переносимости нитратов можно назначить молсидимин.

Ко всем лекарственных форм нитратов, особенно пластырей, может развиться обратная перекрестная толерантность, связанная с истощением сульфгидрильных групп гладких мышц кровеносных сосудов. Для полного устранения толерантности к нитратам необходимо отменить нитраты на 3-10 дней. Существует несколько способов профилактики развития толерантности к нитратам: обеспечение перерыва в их приеме на 8-12 ч, чередование приема в течение суток нитратов и других антиангинальных посредников, применение так называемых корректоров в сочетании с нитратами (донаторов SН-групп - ацетилцистеина, каптоприла).

Противопоказания для использования нитратов

Выраженная артериальная гипотензия (систолическое АД <100 мм рт ст., Диастолическое АД <60 мм рт ст), выраженная анемия, повышенное внутричерепное давление, закрытоугольная форма глаукомы, мозговой инсульт (даже анамнестический).

Взаимодействие лекарств

Атропин, фенобарбитал, питуитрин, муколитики существенно снижают эффект нитроглицерина. Алкоголь, трициклические антидепрессанты, хинидин, новокаинамид, антигипертензивные средства усиливают гипотензивное действие нитратов.

Эффективность нитратов ослабляют гистамин, ацетилхолин, норадреналин.

При ишемической болезни сердца нитраты и молсидомин используют в комплексной терапии с β-адреноблокаторами, блокаторами кальциевых каналов, так как при этом достигается устранение и уменьшение рефлекторной тахикардии, потенцирование антиангинального эффекта.

Нецелесообразно сочетать препараты нифедипина короткого действия с нитратами в связи с высокой вероятностью чрезмерного снижения артериального давления и провокации рефлекторной тахикардии. Ацетилсалициловая кислота ведет к повышению уровня нитроглицерина в крови и усиление его действия. Нитроглицерин может ослаблять действие гепарина, который вводится внутривенно, что требует коррекции дозы.

Название . Препараты нитратов в кардиологии

Издательство: Медицина

Год . 1989

Страниц: 255

Формат . djvu / rar + 3%

Размер . 10.25 Mb

В монографии представлены данные о современных лекарственных формах нитратов. Описаны физико-химические и технологические особенности получения лекарственных форм нитратов, в частности таблетированных, трансдермальных форм и буккальных форм в виде лекарственных пленок. Освещены представления о механизме действия нитратов. Описаны новые методы клинического изучения лекарственных форм нитратов, включая фармакодинамические, фармакокинетические и профилактические фармакологические. Рассмотрена проблема развития толерантности к нитратам, а также возможные пути предупреждения развития толерантности. Описаны оригинальные советские буккальные препараты, оригинальный способ индивидуального дозирования нитратов.

Монография рассчитана на практических врачей, кардиологов, фармакологов, клинических фармакологов, а также химиков, занимающихся использованием биополимеров в медицине.

Современные аспекты применения нитратов в кардиологии

Белорусский НИИ кардиологии

Нитраты — наиболее известная группа лекарственных препаратов, свыше 100 лет сохраняющих свое лидирующее положение в кардиоло-гической практике. Кроме того, с каждым годом открываются новые, ранее неизвестные эффекты их действия, синтезируются новые пред-ставители этого класса соединений, совершенствуются схемы их приме-нения и сферы использования. Нитраты открывают список основных антиангинальных препаратов.

В настоящее время группа нитратов представлена тремя основными органическими соединениями: тринитрат глицерола - нигроглицерин, изосорбида динитрат и его «дочерняя» форма — однонитратный мета-болит — изосорбид-5-мононитрат. Другие органические нитраты, такие как эринитил тетранитрат, пентаэритрол тетранитрат (эринит), из-за своей низкой эффективности в тех дозах, в которых они сейчас выпускаются, широкого распространения пока не получили.

Органические нитраты, а именно о них пойдет речь, являются полиольными эфирами азотной кислоты. Нитроглицерин был впервые синтезирован Sobrero в 1846 г. в виде маслянистой жидкости. История его применения при стенокардии начинается с 1879 г. когда доктор Murrell в журнале «Lancet» опубликовал результаты изучения действия нитроглицерина сначала на себе, а затем среди больных стенокардией в виде 1%-го спиртового раствора.

В 1925 г. введены в практику капсулы с нитроглицерином, затем жидкий спиртовой раствор и таблетки для сублингвального примене-ния.

В конце 60-х гг. появились формы нитроглицерина пролонгирован-ного действия, в 70-х гг. — мазь с нитроглицерином, а позже с изосорбида динитратом.

В конце 70-х гг. стали применять растворы нитроглицерина для внутривенного введения, а в 1979 г. в СССР создана принципиально новая лекарственная форма в виде сополимерных пластинок — тринитролонг.

В 1981—1982 гг. начинают использоваться первые трансдермальные формы нитратов, а в 1983 г. — аэрозольные формы для купирования приступов стенокардии.

Прогресс в развитии лекарственных форм органических нитратов был обусловлен необходимостью поиска более совершенных препара-тов для лечения ИБС и стремлением «обойти» печеночный барьер, где нитроглицерин метаболизируется на 60—80%. Потом действие его реализуется за счет метаболитов, в частности, мононитратов. Ин-тересно, что ни одна из форм до настоящего времени не утратила своего значения, и теперь кардиологи используют все шесть форм нитратов, а именно: таблетки (или гранулы) для сублингвального приема, таблетки для приема внутрь (как правило, пролонгированного действия), инфузионная форма нитроглицерина специально для внут-ривенного введения, буккальные пластинки (или таблетки), аэрозоль-ная и транедермальная (пластыри и диски) формы. Этими форма-ми представлены препараты как нитроглицерина, так и изосорбида динитрата.

Основной механизм действия нитратов — вазодилатация. Их еще называют прямыми дилататорами, так как расслабление гладкомышечных клеток вен и артерий они вызывают непосредственно, а не через нейроэндокринную систему. Действие их подобно эндотелийрелаксирующему фактору, открытому и изученному в последние 10 лет. В химическом отношении это окись азота, которая образуется из L-аргинина, реализует релаксацию клеток гладкой мышцы сосудов через активацию гуаниловой циклазы и действует только местно, обеспечи-вая помимо релаксации торможение агрегации и адгезии тромбоцитов. В случае атеросклероза отсутствием этого фактора в сосудистой стенке пытаются объяснить спазм сосудов. Биологическое действие окиси азота заканчивается после окисления его в NО 2 и NО 3 . Период полурас-пада окиси азота составляет 3—5 с.

Нитроглицерин и другие органические нитраты вызывают независи-мую от приведенного механизма релаксацию сосудов после входа в клетку гладких мышц, где они подлежат превращению в неорганические нитраты и окись азота. Эта реакция превращения требует обязательного наличия сульфгидрильных групп, являющихся нитратными рецептора-ми на клеточных мембранах. В дальнейшем окись азота запускает тот же механизм: активация гуаниловой циклазы — образование циклического гуанозинмонофосфата. Последний вызывает релаксацию гладких мышц путем ускорения освобождения Са ++ из клеток.

Следовательно, окись азота — вещество, объединяющее эндогенный фактор и фактор, образованный из метаболизма экзогенных нитратов.

В результате релаксации сосудов, преимущественно венозных, воз-никают следующие эффекты:

1) расширение периферических вен приводит к уменьшению венозного кровотока и, как следствие, к снижению конечного диастолического давления и объема желудочков, т.е. уменьшается сердечная преднагрузка. В результате понижается напряжение стенки желудочков, увеличивается давление наполнения субэндокардиальных коронарных сосудов и улучшается коронарное кровообращение;

2) расширение периферических артерий приводит к уменьшению периферического сопротивления и снижению сердечной постнагрузки;

3) расширяются крупные коронарные сосуды, увеличивается коллатеральное кровообращение и улучшается снабжение кислородом ишемических участков сердечной мышцы.

Суммарный эффект (из-за уменьшения пред- и постнагрузки) выра-жается в уменьшении потребности сердечной мышцы в кислороде и в воздействии на основной патогенетический механизм ИБС.

Перечисленные эффекты нитратов позволяют использовать их не только при ИБС (стенокардии), но и для лечения сердечной недостаточ-ности, особенно на ранних стадиях ее развития. Однако имеются данные, что у больных с тяжелой недостаточностью кровообращения, значительно повышенным давлением в правом предсердии и перифери-ческими отеками нитраты часто не дают хорошего эффекта.

Нитраты нашли применение и при лечении легочной гипертонии, особенно в острых состояниях. В то же время о пригодности их для длительного лечения легочной гипертензии однозначного мнения нет. Отмечается, что при длительном лечении эффект постепенно снижает-ся, и это, по мнению многих исследователей, в основном связано с развитием толерантности к действию нитратов.

Характеристика лекарственных форм нитроглицерина. Таблетки, кап-сулы и ингаляционные формы для сублингвального приема относятся к короткодействующим препаратам нитроглицерина и используются толь-ко для купирования приступов стенокардии. При применении гранул нитроглицерина, особенно отечественного производства, следует пом-нить о быстрой (через 60—70 дней) потере их эффективности в откры-вавшихся флакончиках. Больным рекомендуется периодически менять тюбики нитроглицерина или иметь запасной нераспечатанный.

Аэрозольные препараты (изомак спрей, изокет, нитроминт и др.) не имеют особых преимуществ перед сублингвальными таблетками, и их распространение в настоящее время сдерживается из-за содержания в баллончиках фреона как экологически вредного вещества. Действие нитроглицерина наступает через 1—2 мин и достигает максимума через 4—6 мин. Через 20—30 мин нитроглицерин в крови уже не определяется, поэтому при отсутствии купирующего эффекта после первой таблетки повторный прием рекомендуется через 3—5 мин.

Инфузионные формы — в настоящее время основное средство для лечения больных острым инфарктом миокарда и нестабильной стено-кардией. Внутривенную инфузию, как правило, начинают со скоростью 5—25 мкг/мин и далее титруют дозу, увеличивая скорость введения до снижения систолического давления на 10—20% (но не ниже 90 мм рт.ст.) или давления заклинивания в легочных капиллярах на 20—30%. Антиангинальный эффект обычно наступает быстро — через 2—5 мин, но поддерживающую инфузию у больных с острым инфарктом проводят, как правило, в течение приблизительно 10 ч. Наиболее известные препараты - перлинганит (концентрированный водный раствор ни-троглицерина в ампуле по 10 мг в 10 мл раствора либо во флаконе по 50 мг в 50 мл раствора) и изокет. Перед внутривенным введением его растворяют в изотоническом растворе хлорида натрия либо в растворе глюкозы. Флаконы с растворами нитроглицерина следует защищать от света.

Таблетки для приема внутрь (оральные) — препараты пролонгирован-ного действия — изготавливаются таким образом, что часть нитрогли-церина быстро абсорбируется в желудочно-кишечном тракте и начина-ет действовать через 10 мин, а часть всасывается медленнее и обеспечи-вает эффект в течение 4—6 ч. Предназначаются только (!) для предуп-реждения, но не купирования приступов стенокардии. Как правило, выпускаются в двух дозировках — мите и форте (тринитраты), простых и ретардных (динитраты и мононитраты). Дозировка простых форм 2,5 — 20 мг, причем таблетки, содержащие 2,5—10 мг изосорбида динитрата, могут использоваться для сублингвального приема. Таблетки пролонги-рованного действия (ретардные) выпускаются в дозах по 20, 40, 60 и 120 мг. Все имеющиеся препараты нитроглицерина, изосорбида динитрата, изосорбида-5-мононитрата в достаточных дозировках обладают при-мерно одинаковой антиангинальной эффективностью. Для тринитратов (нитроглицерина) разовая доза должна быть не менее 6,5 мг (эффект мите доз не отличается от эффекта плацебо — это доказано с помощью специальных фармакодинамических исследований). При первом про-хождении через печень мите формы практически полностью разруша-ются. Разовые дозы препаратов изосорбида динитрата и изосорбида-5-мононитрата составляют 10—30 мг. Преимущество мононитратов за-ключается в том, что они мало разрушаются в печени и к ним практически не развивается толерантность (мономак, моникор, пентакард, опикард, имдур и др.). Ретардные формы можно принимать один раз в день. Кратность приема простых форм определяется степенью тяжести стенокардии: чем выше функциональный класс коронарной недостаточности, тем с большей частотой они должны применяться.

Имеются и комбинированные препараты из группы нитратов, на-пример нитродурат (Германия), содержащий 0,5 мг глицеролтринитрата + 5 мг изосорбида динитрата.

Максимум действия нитратов при приеме внутрь начинается через 60—90 мин.

Буккалъные пластинки или таблетки для аппликации на слизистую верхней десны выпускаются в дозах 1, 2 и 4 мг, они способны купировать приступ стенокардии в те же сроки, что и таблетки для сублингвального приема, и предупреждать его в течение 3—5 ч. Обладают высокой биодоступностью. Отечественные препараты — тринитролонг и динитросорбилонг. Последний выпускается в пластинках по 40 мг и обеспе-чивает длительность действия более 10 ч. Импортные препараты анало-гичной формы: сусадрин, сустабукал, нитробукал (Югославия), нитрогард, сускард.

Трансдермальные формы (пластыри, диски, мази) применяются для предупреждения приступов стенокардии. Длительность действия 12—24 ч, начало действия — через 30—60 мин. Эта лекарственная форма уже прошла пик своей невероятной популярности. Ее недостатками являются нестабильная биодоступность, местное раздражающее дейст-вие, дороговизна, отсутствие стабильного эффекта в течение суток и способность вызывать не только толерантность, но и тахифилаксию (быстрое привыкание) к нитратам. Патентованные названия: нитро-дерм, нитро-лор, минитрон, нитродур, диафузор, нитромазь и др.

Нитраты являются препаратами выбора больным, у которых ангинальный синдром быстро купируется сублингвальным приемом нитрог-лицерина, при сочетании стенокардии с недостаточностью кровообра-щения, легочной гипертензией, при исходной брадикардии. Необходи-мо учитывать, что с увеличением дозы нитратов достоверно увеличива-ется продолжительность их действия.

Существенный момент в лечении нитратами — выявленный в последнее время факт снижения антиангинальной эффективности нит-ратов при длительном их применении из-за развития толерантности к нитроглицерину, т.е. состояния, при котором для достижения того же антиангинального или гемодинамического эффекта требуется постоян-ное увеличение дозы препарата.

Чаще всего толерантность развивается к трансдермальным формам нитратов. Считается, что развитие толерантности обусловливается воз-никновением дефицита сульфгидрильных групп и изменением синтеза ЦГМФ, поэтому для устранения или ослабления выраженности толе-рантности к нитратам предлагается использовать донаторы сульфгид-рильных групп, например унитиол, метионин, дибунол и даже капотен. Существует также мнение, что ослабление действия нитратов наблюда-ется вследствие системного падения артериального давления, в ответ на которое возникает нейрогуморальная реакция: повышается тонус сим-патической нервной системы и увеличивается синтез ренин-альдостерона с последующей ретенцией воды. Это приводит к возврату давления наполнения левого и правого желудочков до исходных или высших значений. В связи с этим через каждые 1,5—2 мес курсового приема нитратов необходимо делать перерыв на 1—2 нед. За это время эффек-тивность действия нитратов восстанавливается. Если нет возможности полностью отменить нитраты, то на время перерыва можно назначать корватон (сиднофарм) или коринфар.

По этой же причине оправдан прием нитратов перед предстоящей физической нагрузкой или перед ожидаемыми приступами стенокар-дии — так называемые прерывистые схемы назначения нитратов, при которых в течение суток остаются промежутки, свободные от действия препаратов (8—12 ч и более).

Следует учитывать, что время появления и выраженность ослабле-ния действия нитратов неодинаковы для каждого больного и разных сосудистых зон. По нашим данным, быстрее всего уменьшается дейст-вие нитратов на малый круг кровообращения, затем на объемы желудоч-ков и в последнюю очередь на периферические артериальные сосуды и коронарное кровообращение, поэтому, оценивая развитие толеран-тности, надо пользоваться комплексными данными. Для предотвраще-ния толерантности можно менять пути введения нитратов в организм, используя разные лекарственные формы, например пероральный при-ем заменить сублингвальным, тринитраты — динитратами, а еще лучше мононитратами.

Противопоказания: гиперчувствительность к нитратам (сильная го-ловная боль, гипотония, тахикардия), острое нарушение мозгового кровообращения, повышенное внутричерепное давление, состояние шока или коллапса, острый инфаркт миокарда, протекающий с гипото-нией, коллапсом. Необходима осторожность при выраженном атерос-клерозе сосудов мозга и беременности.

В заключение следует отметить, что показания к употреблению нитратов в будущем безусловно будут расширяться, а лекарственные средства этой группы — успешно применяться в терапии многих заболеваний сердечно-сосудистой системы.

Медицинские новости. - 1995. - №3. - С. 2-7.

Внимание! Статья адресована врачам-специалистам. Перепечатка данной статьи или её фрагментов в Интернете без гиперссылки на первоисточник рассматривается как нарушение авторских прав.

Показания к приему нитратов. Побочные действия нитратов.

Показания к приему нитратов . периодические приступы Ст, малая эффективность АБ или БМКК, больные с АГ, малой ТФН и явной ХСН. У пациентов со Ст, но без наличия симптоматики или БИМ, либо сопутствующей ЛЖ недостаточности, назначение нитратов не показано. Нитраты с быстрым началом действия

Церебральные симптомы (самые частые) - резкая головная боль, чувство «распирания» и пульсации головы, головокружение, шум в ушах и голове не являются основанием для замены нитроглицерина менее действенными препаратами. Эти ощущения кратковременны (нередко проходят или ослабевают в течение нескольких дней), не угрожают жизни больного, к ним просто нужно (и можно!) привыкнуть. Уменьшает такие эффекты комбинация нитроглицерина с валидолом (ментолом), препаратами кофеина или венотонизирующими ЛС. Все же до трети больных не могут использовать нитраты из-за головных болей;

Сердцебиение, вызванное рефлекторной синусовой тахикардией (ее корригируют с помощью АБ);

Тошнота, рвота;

Эпизоды покраснения кожи;

Ортостатическая гипотония - снижение АД более чем на 15 мм рт. ст. от исходного уровня (при внутривенном введении больших доз нитратов, действующих и на артериальное русло). Ее можно уменьшить путем изменения положения тела. Нередко причиной падения АД является комбинация нитратов с ИАПФ и БМКК;

«синдром отмены» (при резком прекращении поступления их в организм) в виде обострения коронарной недостаточности и повышения АД;

Быстрое привыкание (тахифилаксия) и появление толерантности (снижение чувствительности) к нитратам, развивающиеся при стандартном приеме (по 1 таблетке 3 раза в сутки) препарата пролонгированного действия. Толерантность к нитратам зависит от дозы и может появляться через 24 ч от начала лечения. Поэтому для получения адекватного эффекта больному необходимо постепенно повышать дозы и кратность приема ЛС.

В основе феномена толерантности к нитратам лежат: появление дефицита внутриклеточных SH-групп (необходимых для появления N0); нейрогормональная активация (ренин-ангиотензиновой системы с последующим повышенным выбросом катехоламинов в кровоток); перестройка нитратных рецепторов; повышенная выработка свободных радикалов, разрушающих N0. Следует применять их в минимально эффективных дозах в периоды ухудшения состояния (за исключением больных с тяжелой Ст); заменять оральные формы нитратов на внутривенные при появлении данного феномена или чередовать с другими антиишемическими ЛС. Нитраты правильнее назначать перед предполагаемыми дополнительными ФН, вызывающими приступы Ст (лечение «по потребности», пик концентрации ЛС должен совпадать с максимумом ФН). Так, если больной в 8 ч утра идет на работу, то нитраты следует принять за 1 ч до предполагаемой нагрузки (т.е. в 7 ч утра).

Чувствительность к нитратам восстанавливается после некоторого периода, свободного от их приема. Поэтому, чтобы избежать тахифилаксии, лечение ими должно быть прерывистым - продолжительность «нитратного перерыва» должна быть достаточной, не менее 8 ч в течение дня (если свободный от нитратов период превышает 8-12 ч, то толерантность к ним обычно не развивается). Альтернатива - терапия молсидомином (отличается от нитратов по химической структуре, но ничем по механизму действия).

При стабильной стенокардии ФК3 назначают нитраты длительного действия.

Противопоказания к приему нитратов . аллергические реакции на них; ОЛЖН с низким КДД в ЛЖ; ИМ ПЖ; повышение внутричерепного давления; острое нарушение мозгового кровообращения (ОНМК), инсульт; низкое САД менее 100 мм рт. ст. или ДАД менее 60 мм рт. ст.; тяжелые стенозы аортального и митрального клапанов сердца.

text_fields

text_fields

arrow_upward

Нитроглицерин и его производные.

Изосорбид ди- и мононитрат и их производные.

Органические нитраты оказывают мощное дилатирующее влия­ние на коронарные сосуды при условии исходно нарушенного вазо­моторного тонуса сосудов. В дайной ситуации их эффект можно на­звать подобным эффекту недавно открытого эндогенного фактора релаксации эндотелиального происхождения. Наряду с этим, органические нитраты обладают антитромбоцитарной активностью (ак­тивация простациклина), что способствует улучшению коронарно­го кровообращения.

В антиангинальном и антиишемическом эффекте органических нит­ратов наиболее важное значение принадлежит их периферическому вазодилатирующему эффекту, особенно на венозный отдел кровооб­ращения, что ведет к снижению предиагрузки на миокард. Они влия­ют (в меньшей мере) и на артериальное русло, что сопровождается снижением посленагрузки на миокард, чтo обеспечивает как увеличе­ние снабжения, так и снижение потребности миокарда в кислороде.

Показания к применению нитратов:

• купирование (только отдельные лекарственные формы) и профилактика приступов стенокардии,
• лечение больных с острым инфарктом миокарда (без выражен­ной гипотонии);
• терапия острой и хронической сердечной недостаточности (без выраженной гипотонии).

Противопоказания к применению нитритов:

• плохая индивидуальная переносимость ИГ из-за повышен­ной чувствительности к нитратам (головная боль, гипотония, тахикардия);
• резко выраженная гипотония, коллапс, постуральная гипото­ния (систолическое АД ниже 100 мм рг. ст., диастолическое АД ниже 60 мм рт. ст.);
• аллергическая реакция на нитраты;
• ишемические инсульты, повышенное внутричерепное давление, церебральная ишемия (для в/в введения);
• тампонада сердца (для в/в введения);
• тяжелая анемия;
• токсический отек легких;
• выраженный аортальный стеноз (снижение наполнения лево­го желудочка — возможна редкая гипотония);
• закрытоугольная форма глаукомы;
• наличие парадоксального действия нитратов – приступ стенокардии, ишемия миокарда вплоть до развития инфаркта миокарда и внезапной смерти.

Побочные эффекты:

• головная боль или ощущение «распирания» головы, шум в го­лове. покраснение лица, головокружение, сердцебиение, гипотония;
• тахикардия (рефлекторная), жжение слизистой полости рта (при сублингвальном приеме), тошнота, рвота;
• метгемоглобинемия (при частом и длительном приеме);
• парадоксальные эффекты — (см. выше).

Факторы риска развития побочных эффектов:

• одновременный прием лекарственных средств с резко выраженными гинотензивными свойствами, других препаратов синергического действия в отношении гипотензивного и вазодилатирующего эффектов;
• прием впервые нескольких таблеток одновременно либо последовательно за короткий промежуток времени;
• назначение нитратов больным с гипертрофической кардиомиопатией;
• применение нитратов на фоне приема алкоголя, диуретиков, высокая температуры окружающей среды (баня, сауна, горячий душ).

Толерантность (привыкание) к нитратам

Важной особенностью нитратов является возможность развития толерантности, синдрома раннего отрицательного последействия и синдрома отмены (рикошета).

Толерантность или привыкание проявляется уменьшением продолжительности и выраженности эффекта нитратов при регулярном применении либо потребность в применении все большей и большей дозы для достижения того же эффекта. Тахифилаксия — частный случай быстрого ее развития (даже после при­ема первой дозы).

Возможные механизмы развития толерантности к нитратам:

• истощение сульфгидрильных групп, необходи­мых для их взаимодействия с рецепторами гладкомышечных кле­ток сосудов;
• стимуляция эндогенных вазококстрикторных реак­ций организма (медиаторы — ренин, ангиотензин, катехоламины и др.);
• изменение плотности и снижение сродства рецепторов к нитратам на мембране гладкомышечных клеток сосудов;
• сбалан­сированный артериальный и венозный гемодинамический эф­фект, заключающийся в необходимости равной по интенсивнос­ти дилатации вен и артерий.

Увеличение дозы препарата, как правило, дает временный эффект вследствие высокой вероятности развития толерантности к увели­ченной дозе препарата.

Для предупреждения возникновения толеран­тности используется несколько способов:

• прерывистый прием нитратов в течение суток с таким расче­том, чтобы свободный период от поступления их в кровь составлял 10-12 ч, при этом, однако, невозможно обеспечить эффект при час­тых приступах стенокардии, есть вероятность “синдрома отрицатель­ного последействия” во время перерыва в приеме лекарства при выполнении больным физической нагрузки;
• чередование в течение суток приема нитрата и антагониста кальция (например, изосорбида динитрата и нифедипина);
• применение вместе с нитратами при появлении признаков толерантности “корректоров” — донаторов SH-групп (метиоиин, N-ацетилцистеин, флюимуцил), ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента (каптоприл, периндоприл), диуретиков.

Синдром раннего отрицательного последействия проявляется в обострении манифестной и бессимптомиой ишемии после при­ема разовой дозы нитрата, а синдром отмены (рикошета) — по­вышением АД выше исходных уровней, появлением или учаще­нием приступов стенокардии вплоть до развития инфаркта мио­карда, эпизодами безболевой ишемии миокарда при физической нагрузке и в покое.

Важнейшими в группе являются три препарата: нитроглицерин, изосорбида динитрат и изосорбида-5-мононитрат.

Нитроглицерин (НГ)

text_fields

text_fields

arrow_upward

Нитроглицерин (НГ)

Оказывает специфическое спазмолитическое (миотропное) дей­ствие на гладкие мышцы сосудистой стенки. Препарат является пре­имущественно венозным дилататором, вызывающим снижение венозиого возврата крови к сердцу (преднагрузки). В меньшей мере НГ действует на артериальное русло (на крупные артерии), снижая посленагрузку. Препарат понижает сопротивление коронарных артерий и увеличивает кровоток в них, оказывает относительно стойкое прямое действие на коллатерали, приводя к увеличению ретрог­радного кровотока вследствие расширения и увеличения количества функционирующих коллатералей. Важным свойством НГ является его способность перераспределять коронарный кровоток в сторону лучшего кровоснабжения ишемизированной области миокарда, в ча­стности субэндокардиальных отделов. НГ обладает антиагрегационными свойствами в отношении тромбоцитов.

НГ может абсорбироваться при нанесении его на кожу в виде мас­ляного раствора, в специальных трансдермальных лекарственных формах (мази, пластыри, диски).

Взаимодействие НГ с другими препаратами может быть синергическим и антагонистическим. Синергическое проявляется усилением гипотензивного и системного вазодилатирующего эффектов (гипотеизивные, антиадренергические препараты, диуретики, вазодилататоры, ан­тагонисты кальция, бета-адреномиметики, этиловый спирт, новокаинамид, хинидина сульфат), а также усилением антиангинального эф­фекта (донаторы SH-групп, ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента, салицилаты). Антагонистическое — ослаблением сосудорасширяющего эффекта (карбахолин, пилокарпин, альфа-адреномиметики, гистамин, яды пчел и змей, избыточная инсоляция, ангиотеизин, пи­туитрин, кортикостероиды, стимуляторы ЦНС и вегетативных ганглиев, блокаторы М-холинорецепторов), а также ослаблением антиангинального эффекта вследствие развития перекрестной толерантности к НГ, обусловленной регулярным и длительным приемом изосорбида динитрата и пролонгированных форм НГ в виде пластырей.

Сублннгвальпые формы НГ

Общее показание для их приема — купирование приступа стенокардии.

Таблетки НГ для сублингвального приема (нитроглицерин, ангибид, ангиолингвал, ангиозед, ангорин, тринитрат глицерина, миоглицерии, нитрангин, нитрокардиол, нитроглии, нитроминт, нигрол, нитростат, тринитрин, тринитроглицерин, тринитрол и др.) быстро растворяются в полости рта, обладают высокой биодоступностью, точностью дозирования. Выраженное действие начинается уже через 1 мин и достигает максимума через 4-6 мин. У 9% больных в первые минуты после приема НГ может наблюдаться резкое сни­жение систолического и диастолического АД с одновременным уве­личением ЧСС. Антиангинальный эффект может не совпадать с ис­чезновением ишемии миокарда, которая может сохраняться после ку­пирования болевого приступа (безболевая форма ишемии).

Кроме таблетированных форм, используются раствор НГ в спир­те (купирующий эффект 2-4 капель соответствует эффекту одной табл. НГ) и раствор НГ в масле в капсулах (капсулу раздавливают пере­дними зубами, чтобы ее содержимое попало под язык).

Ингаляционные формы НГ включают аэрозоль и сигареты.

Струю аэрозоля с НГ (аэрозоль нитроглицерина, нитролингвал спрей и др.) направляют в открытый рот под язык, нажимая на клапан баллончика (один-два раза), что соответствует 0,2-0,4 мг либо 0,4-0,8 мг НГ в зависимости от величины дозы при одном нажатии клапана. Особенностями применения являются: более быстрый гемодииамический эффект (в среднем через 30-60 с) по сравнению с сублиигвальным приемом таблеток; большая опасность передозировки (больной может несколько раз нажать клапан); возможность по­падания аэрозоля в атмосферу в закрытом помещении (опасно для окружающих лиц, плохо переносящих НГ).

Лекарственные формы НГ для приема внутрь

Общим показанием для этой группы препаратов является как пре­дупреждение, так и купирование приступов стенокардии.

Они представляют собой таблетки или капсулы пролонгирован­ного действия и выпускаются, как правило, в двух формах в зависи­мости от дозировки: малой (мите) и большей (форте).

К лекарственным формам с малой дозировкой относятся нитронг мите, нитропек-ретард, сустак мите, нитрогранулонг, нитретспофа, нитро-мак. Они лучше переносятся больными, чем сублингвальные формы НГ. Гемодинамический эффект продолжается в среднем в течение 0,5 ч.

К лекарственным формам с большей дозировкой относятся нитрогранулонг, сустак форте, нитронг форте, сустонит форте, нитрокор, нитро-мак ретард, гилустенон, нитромиит, Гемодинамический эффект после приема 6,4-13,0 мг начинается через 2-5 мин. Его продолжитель­ность — 5-6 ч. Антиангинальный эффект наступает через 20-45 мин, максимально выраженный эффект продолжается 45-120 мин, общая его продолжительность — 2-6 ч.

Препараты назначают и разовой дозе 1-2 таблетки несколько раз в сутки. Важно помнить, что для купирования приступа стенокардии нельзя разжевывать таблетки и капсулы, т.к. избыточное количество НГ из разрушенных таким образом микрокапсул, по­ступая в полость рта, может вызвать опасные побочные эффекты.

Трансдермальные формы нитроглицерина

Выпускаются в двух лекарственных формах: мази; пластыри (диски).

Мазь с 2%масляным р-ром НГ (нитро, нитробид, нитронг) применя­ется для профилактики приступов стенокардии у больных стенокарди­ей напряжения и покоя с частыми приступами, особенно ночью. Это трудно дозируемая лекарственная форма, оставляет масляные следы на одежде, нередко вызывает раздражение кожи на месте аппликации. Антиангинальный эффект наступает через 15-60 мин, пик действия — через 30-120 мин, а его продолжительность — 3-4 ч (редко 6-8 ч).

Обычно мазь наносят в количестве 7,5-30 мг на грудную клетку спере­ди. Из тюбика ее выдавливают на специальную пленку с делениями: дли­ной 12.5 мм (соответствует 7,5 мг), максимальной длиной 50 мм (30 мг). Лучше мазь накладывать утром или на ночь, предварительно очистив кожу. Чтобы избежать ее раздражения, нужно менять места аппликации.

Пластыри и диски представляют собой специальные трансдермальные системы для медленного высвобождения лекарства – демонит, нитродерм TTS, питродиск, питро-дур. трансдерм-нитро. Их максимальный антиишемический эффект достоверно ниже, чем таблеток НГ для сублннгвальпого приема. Применение пласты­рей и дисков может приводить, не только к развитию толерантно­сти к НГ, но даже вызвать тахифилаксию (развитие толерантнос­ти к первой же дозе — уже через 8-10 ч), в том числе развитие пере­крестной толерантности к НГ для сублингвального приема. Ок­ружающая температура и физическая нагрузка могут влиять на кинетику НГ — при местном согревании концентрация НГ в плаз­ме крови повышается в 2-3 раза, а при охлаждении снижается.

Буккальные формы нитроглицерина

Применяются в виде двух принципиально различных форм: плас­тинок (тринитролонн) и таблеток-букклет (сусадрип, сускард, сустабуккал, нитрокард и др.). помещаемых на слизистую полости рта. После их приклеивания НГ постепенно проникает в кровь, не метаболизируясь при первом прохождении через печень. Эффективность буккальпых форм может быть эквивалентной внутривенному введению НГ с учетом небольшой задержки начала действия (на 1 мин). Буккальпые формы НГ единственные из всех существующих, которые способны купировать приступ стенокардии так же быстро, как НГ при сублингвальном приеме.

Тринитролонг

text_fields

text_fields

arrow_upward

Способен купировать приступ стенокардии через 1,5 мин, продолжительность антиангинального и антиишемического эффектов составляет 3-5 ч. Прерывистый прием препарата в течение суток (1-2 раза) позволяет избежать развития толерантности к НГ. Од­ной из особенностей препарата является возможность его применения у больных с ИМ при недоступности в/в форм НГ.

Пластинку наклеивают на слизистую верхней десны над клыком, или малыми коренными зубами, или резцами справа или сле­ва лучше после приема горячей пищи. После аппликации пластин­ку не следует пытаться сдвигать в сторону, ее нельзя разжевывать или заглатывать. Дозу препарата подбирают индивидуально в за­висимости от времени рассасывания пластинки: пластинку с 1 мг — при рассасывании в течение 1-1.5 ч; с 2 мг — при рассасывании в 2-3 ч; с 3-4 мг — при рассасывании до 6 ч. Можно нанести две пластинки, при этом общая доза должна соответствовать требуемой. При не­обходимости повышения физической нагрузки (ускорить шаг) боль­ному достаточно подлизнуть кончиком языка пластинку 2-3 раза (не пытаясь сдвинуть ее с места). Этот прием используют, если при­ступ не купировался при аппликации одной пластинки. Для про­филактики приступов пластинку можно наклеивать на верхнюю десну за 1-2 мни до ожидаемой физической или эмоциональной на­грузки. Если нагрузка оказалось короткой и пластинка еще не рас­сосалась, ее можно снять.

Сусадрин

text_fields

text_fields

arrow_upward

Таблетки-букклеты. Начало гемодинамического и антиангинального эффекта наступает через 3 мни после аппликации, эффект со­храняется в течение 5 ч (в течение срока рассасывания букклеты).

Внутрнвенные формы

Патентованные названия : нирмин, нитро-бид в/в, нитростат в/в, нитронал, нитро, нитро-мак в/в, 1%, р-р НГ в спирте для в/в введе­ния, перлинганит и др. После в/в введения НГ начало эффекта насту­пает через 2-5 мин, период полувыведения из-за быстрого метабо­лизма препарата в крови — 1-2-3 мин.

Показания для в/в иифузии НГ : ликвидация ангинозного присту­па при остром инфаркте миокарда, нестабильная стенокардия, ку­пирование коронарного спазма при коронарографии, сердечная недостаточность при некоторых пороках сердца.

Инфузнонный р-р приготавливают путем разбавления 50-100 мг содержимого амп. или флаконов в 500 мл 5% р-ра глюкозы либо 0,9% р-ра хлорида натрия. Начальная скорость инфузии — 5-10 мкг/мин либо 20-30 мкг/мин в зависимости от состояния больного. Через каж­дые 3-5-10 мин скорость инфузии можно менять на 10 мкг/мин. Доза тит­руется до снижения систолического ЛД на 10-20% (не ниже 90 мм рт. ст.) или на 10 мм рт. ст. либо до снижения давления заклинивания ле­гочных капилляров на 20-30%. Максимальная скорость инфузии 150-200 мкг/мин, оптимальная — 40-60 мкг/мин. При продолжитель­ности постоянной в/в иифузни НГ свыше 48 ч возрастает риск развития толерантности к НГ.

Противопоказаниями для в/в форм НГ являются гипотония или некорригированная гиповолемия; перикардиальная констрикция, тампонада сердца, тяжелый аортальный или митральиый стеноз (ког­да необходимо поддерживать давление наполнения или объем лево­го желудочка); неадекватная церебральная перфузия.

Изосорбида динитрат (ИД)

text_fields

text_fields

arrow_upward

Кроме свойств, характерных для НГ оказывает избирательный дилатирующий эффект на мезентериальные и другие емкостные вены, не меняет или несколько увеличивает ЧСС. Системное сосудистое периферическое сопротивление не меняется вследствие рефлектор­ной симпатической активации, сопротивление легочных сосудов снижается. Как и другие нитраты.

ИД не оказывает собственного инотропного и хропотронного эффектов. Улучшение систолической фун­кции сердца обусловливается снижением преденагрузки, рефлектор­ной стимуляцией симпатической нервной системы. У больных ИБС улучшение систолической функции происходит благодаря снижению потребности миокарда в кислороде, уменьшению преднагрузки и улучшению перфузии субэндокардиальных отделов миокарда.

Препарат выпускается практически во всех возможных лекарственных формах.

ИД для сублингвального приема оказывает выраженное гемодинамическое и антиангинальное действие, которое наступает не ра­нее чем через 3-4 мин, максимальный эффект отмечается с 15-й мину­ты и позже, общая продолжительность действия — 45-120 мин. Нача­ло действия ИД для жевания в пределах 10 мин, но не ранее 3-4 мин, пик действия — 25 мин. после приема.

Антиангинальный и антиишемический эффекты аэрозоля ИД (изо-мак спрей, изокет сирей, динамент спрей и др.) наступают после ингаляции двух доз (2,5 мг) через 2-6 мин, продолжительность эффекта — 60 мин. При первом приме­нении нужно несколько раз нажать на клапан до появления равно­мерного облачка брызг, в последующем можно сразу направлять струю в полость рта. Баллончик нужно держать вертикально, направ­ляя струю аэрозоля на внутреннюю поверхность щеки и задерживая дыхание (не глотая). Для купирования приступа стенокардии требу­ются одна, две, реже — три дозы подряд с интервалом около 30 с.

Обычные таблетки ИД (нитросорбид, изодинит, изо-мак, корнилат, изокет, кардикет, ломилан, армидам, карванил, карвазин, кородил, коронекс, изотрат, иитрозид, вазкардии, вазодилат и др.) име­ют среднюю продолжительность антиишемического эффекта 4 ч. Антиангинальный эффект регистрируется дольше, чем антиишемический. При длительном регулярном приеме повышается стационар­ный уровень концентрации ИД в плазме крови, что, по-видимому, связано с кумуляцией метаболитов. Препараты применяются по 10-20 мг от 2 до 6 раз в сутки. В тяжелых случаях разовую дозу увели­чивают до 30-40 мг. Для предупреждения развития толерантности к ИД следует стремиться назначать минимально эффективную дозу, при возможности только за 30 мин до ожидаемой физической на­грузки, желательно не чаще 2-3 раз в сутки.

У ИД пролонгированного действия (изокет ретард, кардикет ретард, изо-мак ретард, изосорб ретард, сорбитрат, изордил тембидс, дилартрат-SR) после приема 40 мг препарата аитиишемический эффект регистрируется через 1 ч, максимальный эффект — через 2 ч, об­щая продолжительность антиангинального и антиишемического эффекта — около 8 ч.

Трансдермальная форма ИД (изо-мак ТД сирей) используется после утреннего умывания либо при необходимости вечером по одной-две дозы (30-60 мг ИД) с последующим растиранием препарата на коже копчиками пальцев. Действие его продолжается около 16 ч.

Изокет крем , как правило, применяется перед сном (при частых при­ступах стенокардии по утрам и перед сном). Две разовые дозы крема (500 мг крема соответствуют 50 mi ИД) втирают в кожу груди, внутренней поверхности предплечья или живота. Минимальная поверхность для его нанесения соответствует; двум ладоням. Эффект coxpaняется около 12ч.

Буккальная форма ИД (динитросорбилонг) биорастворимые пластинки, аппликация которых в дозах по 20 и 40 мг позволяет обес­печить непрерывное, равномерное и продолжительное (около 10 ч) поступление препарата в кровь.

Изосорбидадинитрат для инфузий (динит, изодинит, нзокетидр), разведенный в 0,9% р-ре хлорида натрия или 5% р-ре глюкозы, вво­дят с начальной скоростью 3-4 капли в минуту (при концентрации ИД 100 мкг/мл) либо по 1 -2 капли (при концентрации ИД 200 мкг/мл). Скорость введения можно увеличивать через каждые 5-15 mиh на 2-3 капли в зависимости от переносимости препарата при мониторировании АД, ЧСС, ЭКГ и диуреза. Продолжительность введения — от несколь­ких часов до нескольких суток. Прекращение инфузии должно быть по­степенным, с переходом на сублингвальный или пероральный прием ИД.

Изосорбида-5-мононитрат (измо, изомочат, мопизш), монизол, моноцит, и ор.)

Антиангинальный эффект наступает через 30-45 мин после при­ема внутрь, максимальный антиишемический эффект развивается через 45-60 мни. Его продолжительность для изомопата — 2-6 ч, для монизида и моноцита — 4-7 ч. Применение можно начать с пробной дозы на переносимость — 10 мг 1 раз в сутки. Терапевтическая доза — по 20 мг. 2 раза в сутки с интервалом в 7 ч или по мере необходимости перед физи­ческой нагрузкой. Дозу можно увеличивать до 20 мг 3 раза в сутки, затем до 40 мг 2-3 и даже 4 раза в сутки.

Препараты пролонгированного действия (элантан ретард, эфокс донг 50; оликард ретард, измо ретард, имдур и др.) имеют среднюю продолжительность антиангинального эффекта разовой дозы 10-14 ч. Применяются по 1 табл. один раз в сутки, при необходимости — до 2 табл. Препарат нельзя жевать или пытаться рассасывать.

Нитраты имеют широкое применение в качестве антиангинальных средств при различных формах ИБС (стенокардия, инфаркт миокарда и др.). В основе лечебного эффекта нитратов (нитровазодилататоров) лежит способность субстратно увеличивать содержание оксида азота, являющегося эндотелиальным релаксирующим фактором. Этот фактор стимулирует гуанилатциклазу, увеличивает содержание циклического гуанозинмонофосфата внутри клетки и, в итоге, вызывает вазодилатацию. К нитровазодилататорам относят органические нитраты, а также сиднонимины (молсидомин) и другие донаторы оксида азота (амилнитрит). Наиболее распространены в клинической практике органические нитраты (нитроглицерин, изосорбида динитрат, изосорбида мононитрат). В последнее время не только разработаны новые соединения и лекарственные формы органических нитратов, в т.ч. пролонгированного действия, но и уточнены и расширены показания к их применению, в частности, при сердечной недостаточности, разработаны объективные методы оценки их эффективности и способы преодоления толерантности. Лекарственные формы нитратов обеспечивают проникновение действующего вещества в кровоток через слизистую оболочку полости рта (таблетки, пластинки, аэрозоли), после приема внутрь (таблетки, капсулы для приема внутрь), трансдермально, т.е. при аппликации на кожу (мази, пластыри, диски) или используются для инъекций.

Антиангинальный эффект нитратов обусловлен перестройкой гемодинамики, связанной с общим сосудистым действием препарата, расслаблением под его влиянием гладких мышц периферических сосудов, особенно с его венодилатирующим влиянием. Под влиянием нитроглицерина уменьшается венозный приток крови к сердцу, снижается давление в правом предсердии, в системе легочной артерии, а также уменьшается периферическое сосудистое сопротивление. В результате происходит разгрузка миокарда, уменьшается его напряжение по преодолению сопротивления выброса крови, снижаются энергетические затраты и потребность в кислороде. Происходящее снижение кардиального напряжения и коронаролитическое действие способствуют восстановлению кровотока по мелким сосудам миокарда, улучшению кровотока в эпикардиальных коронарных артериях. Наряду с уменьшением ишемии постепенно исчезает болевая импульсация от ишемического очага и прекращается болевой синдром. Действие нитратов не ограничивается влиянием на коронарные сосуды, они вызывают расширение других кровеносных сосудов (сосудов мозга, периферических сосудов, сосудов брюшной полости). Прием нитратов может модулировать фибринолиз, изменяя соотношение в плазме между двумя основными компонентами этой системы — тканевым активатором плазминогена и его ингибитором, что может быть как следствием изменения гемодинамики, так и результатом ингибирующего влияния NO на агрегацию и адгезию тромбоцитов.

Помимо использования нитратов как препаратов выбора для начального лечения большинства больных стенокардией (купирование и профилактика приступов), обосновано их назначение больным с изменяемым порогом возникновения ишемической боли, так как они предотвращают прерывистую коронарную вазоконстрикцию, при вазоспастической стенокардии. С целью купирования и для профилактики прогнозируемого приступа стенокардии чаще используются лекарственные формы нитратов, всасывающиеся в полости рта. Из препаратов, принимаемых внутрь, наибольшей эффективностью обладают ретардированные формы нитросорбида и его метаболита. Основным показанием для регулярного приема ретардированной формы нитросорбида является часто рецидивирующая в течение суток стенокардия покоя. Эпизодический прием (преимущественно 1 раз в сутки) рекомендуется для профилактики приступов стенокардии или сердечной астмы, возникающих ночью. С этой же целью могут быть использованы трансдермальные формы нитратов. Регулярный прием ретардированных форм нитросорбида и 5-мононитрата показан при сердечной недостаточности с нарушением функции левого желудочка и митральной регургитацией, а также при легочной гипертензии. Инъекционная форма нитратов используется для лечения больных с нестабильной стенокардией, острым инфарктом миокарда, тяжелой сердечной недостаточностью.

Из-за значительной индивидуальной вариабельности эффекта, выражающейся в существенном колебании величин эффективных доз нитратов и продолжительности действия одного и того же препарата у разных больных современные программы лечения нитратами подразумевают обязательное использование объективных методов оценки его эффективности: фармакодинамические исследования с тредмилом, парные велоэргометрии, повторное мониторирование ЭКГ по Холтеру, радиоизотопные методы исследования перфузии миокарда, стресс-эхокардиография. Наиболее часто контроль за лечением нитратами осуществляется по уровню АД , измеряемого на максимуме действия препарата (через 1 ч), и по приросту продолжительности и мощности нагрузки при проведении нагрузочных тестов, исчезновении эпизодов депрессии сегмента ST при мониторировании ЭКГ , а также по субъективной переносимости.

Частыми побочными эффектами нитратов являются головная боль, возникающая обычно в начале лечения, и тахикардия. Уменьшение дозы, изменение пути введения препарата или применение анальгетиков, ментола или валидола в ряде случаев уменьшают выраженность головной боли. Еще один распространенный побочный эффект — постуральная гипотензия, проявляющаяся головокружением, слабостью и даже кратковременной потерей сознания. Метгемоглобинемия, а также тяжелое отравление нитратами встречаются в основном у детей младшего возраста. У части больных ИБС развивается толерантность к нитратам — состояние, при котором требуется увеличение дозы нитратов для достижения антиангинального или гемодинамического эффекта. Толерантность проявляется учащением приступов стенокардии, появлением стенокардии покоя, увеличением потребности в нитроглицерине. При этом извращается или уменьшается эффект от приема различных нитратов, а также укорачивается продолжительность их действия. Толерантность может появляться сразу после приема нескольких доз препарата и в этом случае обозначается как тахифилаксия. Ослабление действия нитратов не связано с усилением метаболизма в печени. Оно обусловлено тем, что при регулярном использовании в крови накапливаются их менее активные метаболиты, которые конкурируют с основным препаратом за участки связывания. Кроме этого развитие толерантности к нитратам может быть связано с окислением сульфгидрильных групп, расположенных в специфических участках гладкой мускулатуры сосудов, с которыми взаимодействуют нитраты, изменением активности гуанилатциклазы и уменьшением синтеза циклического ГМФ. Выраженность толерантности прямо пропорциональна дозе и частоте приема нитратов. При длительном применении лекарственных форм короткого действия ослабления их действия не наблюдается. При регулярном применении пролонгированных форм нитратов и изосорбида динитрата, особенно пластырей и мазей, риск развития толерантности значительно возрастает. Для предупреждения развития толерантности следует найти необходимую минимальную дозу препарата, которая дает гемодинамический эффект определенной выраженности. Предложены способы прерывистого применения нитратов: назначение изосорбида динитрата не 4, а 2 раза в день — утром и днем, чтобы каждые сутки в течение 8-12 ч нитраты отсутствовали в крови. Трансдермальные формы нитроглицерина рекомендуют снимать с тела на ночь, создавая период, свободный от действия препарата. В случае снижения эффективности нитратов при вынужденном регулярном приеме рекомендуется прервать лечение хотя бы на 24 ч, разрешив больному только купировать приступы с помощью короткодействующего нитроглицерина. Однако при этом возможно развитие синдрома отмены, связанного с резким прекращением поступления нитроглицерина в организм. Об этом свидетельствуют приступы стенокардии, часто возникающие при внезапном прекращении внутривенной инфузии нитроглицерина. Рекомендуется также временный переход на лечение молсидомином, назначение препаратов — донаторов сульфгидрильных групп (S-ацетилцистеин, каптоприл), хотя убедительные доказательства возможности профилактики тахифилаксии с помощью каких-либо средств в настоящее время отсутствуют.

Препараты

Препаратов - 1103 ; Торговых названий - 82 ; Действующих веществ - 6

10689 0

Основные показания к применению нитратов: устранение и профилактика ишемии миокарда (стабильная и нестабильная стенокардия, острый ИМ), острая недостаточность, АГ, ХСН.

Принципы подбора дозы

Нитроглицерин и изосорбида динитрат применяют как для неотложного устранения симптомов (таблетки для приёма под язык, аэрозоль, внутривенное введение), так и длительного лечения (таблетки для приема внутрь и слизистых оболочек полости рта, накожные пластыри и мази). Изосорбида мононитрат существует только в виде таблеток для приема внутрь и не подходит для быстрого устранения симптомов (табл. 1).

Таблица 1

Препараты нитратов, дозы и особенности применения

Выраженность воздействия нитратов зависит от дозы, индивидуальная реакция на нитраты заметно различается. В связи с этим на практике дозу подбирают, ориентируясь на достигнутый клинический эффект и показатели, характеризующие гемодинамическое действие нитратов. При этом невысокую начальную дозу препаратов постепенно увеличивают до исчезновения или уменьшения симптомов заболевания (ишемия миокарда, одышка), улучшения показателей гемодинамики (уровень АД, давление заполнения камер сердца) или появления неприемлемых побочных эффектов (в основном головная боль и артериальная гипотензия).

Обострения ишемической болезни сердца. Нитраты применяют для устранения ишемии миокарда, острых проявлений левожелудочковой сердечной недостаточности, снижения АД. В случаях когда трёхкратное применение таблеток нитроглицерина под язык (или спрея) в дозе 0,4 мг с интервалом 5 мин не приводит к устранению симптомов, при отсутствии противопоказаний рекомендуют начать внутривенную инфузию нитроглицерина.

При остром ИМ с подъёмом сегмента ST на ЭКГ начальная доза нитроглицерина составляет 5-10 мкг/мин. В последующем каждые 5-10 мин дозу повышают на 5-20 мкг/мин до исчезновения клинических симптомов или достаточно выраженного снижеиия АД. При ИМ максимальной считают дозу 200 мкг/мин. Полагают, что значения среднего АД должны уменьшиться на 10% у больных без АГ и вплоть до 30% у больных гипертонической болезнью. При этом среднее АД не должно быть ниже 90 мм рт.ст. или уменьшаться более чем на 30 мм рт.ст. от исходного. В последующем при стабильном состоянии инфузию можно постепенно прекратить или перейти на использование нитратов для местного применения или приёма внутрь.

При остром коронарном синдроме без подъёма сегмента ST на ЭКГ начальная доза нитроглицерина составляет 5-10 мкг/мин. В последующем каждые 3-5 мин дозу увеличивают на 10 мкг/мин до устранения симптомов или достаточно выраженного снижения АД. При отсутствии реакции на дозу 20 мкг/мин скорость можно увеличивать быстрее (на 20 мкг/мин). Если боль и признаки ишемии миокарда уменьшаются или исчезают, то дозу не увеличивают; если не уменьшаются, то дозу увеличивают до появления реакции артериального давления. Если АД начинает снижаться, то ступени увеличения дозы следует уменьшить, а интервалы между ними увеличить. У больных с бессимптомным течением советуют стремиться к снижению среднего АД на 10% от исходного. Особую осторожность следует соблюдать при снижении САД ниже 110 ммрт.ст. или среднего АД на 25% от исходного у лиц с АГ. В последующем при отсутствии ишемии миокарда на протяжении 12-24 ч инфузию можно постепенно прекратить или перейти на использование нитратов для местного применения или приёма внутрь.

Сильные проявления ишемической болезни сердца. Нитраты применяют для устранения приступов стенокардии (быстродействующие препараты), а также для профилактики возникновения ишемии миокарда. В последнем случае возможно применение нитратов до начала физической нагрузки или относительно регулярное лечение с соблюдением перерывов между приёмами препаратов, достаточных для профилактики толерантности.

Острая сердечная недостаточность. Нитраты применяют для устранения остро возникшего застоя в лёгких, включая отёк лёгких, а также ряда провоцирующих факторов (ишемии миокарда и АГ). Для быстрого наступления эффекта возможно назначение таблеток для приёма под язык или аэрозоля (спрея) по 0,4 мг каждые 5-10 мин. Как только появится возможность, начинают внутривенную инфузию нитроглицерина или изосорбида динитрата. Нитроглицерин рекомендуют вводить в начальной дозе 10-20 мкг/мин, которую при необходимости и хорошей переносимости постепенно увеличивают вплоть до 200 мкг/мин. Начальная доза изосорбида динитрата составляет 1 мг/ч с возможным увеличением до 10 мг/ч. Рекомендуют добиваться снижения среднего АД на 10 мм рт.ст., но не ниже 90-100 мм рт.ст. Длительность внутривенного введения нитратов после купирования острых проявлений заболевания не определена - в отдельных случаях целесообразно продолжать назначение препаратов этой группы для местного применения или приема внутрь.

Есть положительный опыт применения внутривенных болюсов изосорбида динитрата по 3 мг каждые 5 мин для купирования кардиогенного отека легких.

Артериальная гипертензия. Нитраты применяют для неотложного снижения АД и не назначают для длительного лечения АГ. Хотя определённую помощь может оказать применение быстродействующих лекарственных форм, обычно назначают внутривенные инфузии нитроглицерина или изосорбида динитрата.

Хроническая сердечная недостаточность. Нитраты не относятся к средствам первого ряда для лечения ХСН. В отдельных случаях возможно применение высокой долы изосорбида динитрата (внутрь по 60 мг 4 раза в сутки) в сочетании с гидралазином.

Толерантность развивается на все лекарственные формы нитратов. В частности, при регулярном применении длительно действующих нитратов уменьшается антиангинальный эффект короткодействующих препаратов. Однако существует надёжный способ предупреждения толерантности — эксцентрическое дозирование, при котором как минимум 10-12 ч каждые сутки концентрация нитратов в крови остаётся достаточно низкой. Такого эффекта достигают назначением лекарственных средств только в то время суток, когда ожидается возникновение симптомов (приступы стенокардии, усугубление левожелудочковой сердечной недостаточности), а также увеличением интервалов между применением пролонгированных форм. Так, пролонгированные таблетки изосорбида динитрата и непролонгированные лекарственные формы изосорбида мононитрата рекомендуют принимать не чаще 2 раз в сутки с интервалом 7-8 ч, а пролонгированные лекарственные формы изосорбида мононитрата - не чаще 1 раза в сутки. Накожные пластыри и мази рекомендуют использовать не дольше 12 ч в сутки. Предотвратить возникновение приступов стенокардии в период прекращения действия нитратов помогают другие антиангинальные препараты (β-адреноблокаторы, блокаторы медленных кальциевых каналов). Если снижение дозы нитратов неприемлемо (при сохраняющейся тяжёлой ишемии миокарда, острых проявлениях сердечной недостаточности), толерантность можно ненадолго преодолеть благодаря увеличению дозы. Существуют другие способы профилактики или преодоления толерантности (одновременное применение ингибиторов АПФ, ацетилцистеина, фолиевой кислоты, гидралазина), однако их клиническая эффективность недостаточно хорошо установлена.

Чтобы не допустить возникновения феномена отмены, прекращать длительное применение нитратов рекомендуют, постепенно уменьшая дозу.