Муковисцидоз: удар судьбы или послание Свыше? Муковисцидоз: симпотмы, виды, причины, методы диагностики Известные люди, страдающие муковисцидозом.

РЦРЗ (Республиканский центр развития здравоохранения МЗ РК)
Версия: Клинические протоколы МЗ РК - 2014

Кистозный фиброз с кишечными проявлениями (E84.1), Кистозный фиброз с легочными проявлениями (E84.0)

Педиатрия, Пульмонология детская

Общая информация

Краткое описание

Утверждено на
Экспертной комиссии по вопросам развития здравоохранения
Министерства здравоохранения Республики Казахстан
протокол №10 от «04» июля 2014 года

Муковисцидоз - это моногенное заболевание, обусловленное мутацией гена МВТР (муковисцидозного трансмембранного регулятора), характеризующееся поражением экзокринных желез, жизненно важных органов и систем, имеющее тяжелое течение и прогноз .

I. ВВОДНАЯ ЧАСТЬ

Название протокола : Муковисцидоз у детей
Код протокола:

Код по МКБ - 10:
Е 84 Кистозный фиброз
Е84.0 Кистозный фиброз с легочными проявлениями
Е84.1 Кистозный фиброз с кишечными проявлениями

Сокращения, используемые в протоколе:
БЭН-белково-энергетическая недостаточность
ЖЕЛ-жизненная емкость легких
ЖКТ-желудочно-кишечный тракт
КТ - компьютерная томография
МВ - муковисцидоз
МВТР - муковисцидозный трансмембранный регулятор
ОАК - общий анализ крови
ОАМ - общий анализ мочи
ОРЗ - острые респираторные заболевания
ОФВ1-объем форсированного выдоха за 1 секунду
УЗИ - ультразвуковое исследование
ФЖЕЛ-форсированная жизненная емкость легких
ЭКГ - электрокардиограмма
ЭхоКГ - эхокардиография

Дата разработки протокола : 2014 год.

Пользователи протокола: педиатры, детские пульмонологи, врачи общей практики, врачи скорой и неотложной медицинской помощи.

Примечание: в данном протоколе используются следующие классы рекомендаций и уровни доказательств

Классы рекомендаций:
Класс I - польза и эффективность диагностического метода или лечебного воздействия доказана и/или общепризнаны
Класс II - противоречивые данные и/или расхождение мнений по поводу пользы/эффективности лечения
Класс II а - имеющиеся данные свидетельствуют о пользе/эффективности лечебного воздействия
Класс II б - польза-эффективность менее убедительны
Класс III - имеющиеся данные или общее мнение свидетельствуют о том, что лечение неполезно/неэффективно и, в некоторых случаях может быть вредным

Уровни доказательства эффективности:
А - результаты многочисленных рандомизированных клинических исследований или мета-анализа
В - результаты одного рандомизированного клинического исследования или крупных нерандомизированных исследований
С - общее мнение экспертов и/или результаты небольших исследований, ретроспективных исследований, регистров

Классификация

Клиническая классификация

Согласно международной классификации по формам :

Легочная;

Кишечная;

Смешанная.

Диагностика

II. МЕТОДЫ, ПОДХОДЫ И ПРОЦЕДУРЫ ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ

Перечень основных и дополнительных диагностических мероприятий

Основные (обязательные) диагностические обследования, проводимые на амбулаторном уровне:

Антропометрия;

Сбор жалоб и анамнеза;

Физикальное обследование с оценкой общего соматического статуса;

Спирография при записи на автоматизированных аппаратах.

Дополнительные диагностические обследования, проводимые на амбулаторном уровне:

Эхокардиография;

УЗИ брюшной полости.

Минимальный перечень обследования, который необходимо провести при направлении на плановую госпитализацию:

Исследование кала (копрограмма) общеклиническое ручным методом;

Основные (обязательные) диагностические обследования, проводимые на стационарном уровне:

Бактериологическое исследование мокроты;

Исследование кала (копрограмма) общеклиническое ручным методом;

Электрокардиографическое исследование (в 12 отведения);

Рентгенография обзорная органов грудной клетки (1 проекция);

Спирография при записи на автоматизированных аппаратах;

Определение аланинаминотрансферазы (АЛаТ) в сыворотке крови ручным методом;

Определение аспартатаминотрансферазы (АСаТ) в сыворотке крови ручным методом;

Определение глюкозы в сыворотке крови ручным методом;

Определение общего белка в сыворотке крови на анализаторе;

Определение альбумина в сыворотке крови на анализаторе;

УЗИ брюшной полости, малого таза (наличие жидкости);

Определение мутаций гена муковисцидоза в ДНК молекулярно-генетический методом.

Дополнительные диагностические обследования, проводимые на стационарном уровне:

Аутокоагуляционный тест ручным методом - для исключения ДВС-синдрома;

Определение активированного времени рекальцификации (АВР) в плазме крови ручным методом- при гнойно-воспалительных осложнениях в легких;

Определение активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ) в плазме крови ручным методом - при ДВС;

Определение тромбинового времени (ТВ) в плазме крови ручным методом-ДВС синдром;

Определение железа (Fe) в сыворотке крови на анализаторе при низком гемоглобине ниже 90г\л;

Исследование мочи общеклиническое (общий анализ мочи) ручным методом;

Рентгенография костей носа - для исключения хронического риносинусита, полипа;

Определение хлоридов в потовой жидкости 3-х кратно - золотой стандарт диагноза;

Определение уровня эластазы в кале - для определения панкреатической недостаточности;

Однофотонная эмиссионная компьютерная томография легких; (4 проекции)- при резистентности к проводимой терапии);

Ирригоскопия\ирригография (двойное контрастирование) при осложнении со стороны ЖКТ;

Диагностические мероприятия, проводимые на этапе скорой неотложной помощи:

Электрокардиографическое исследование (в 12 отведения)- при острой легочно-сердечной недостаточности.

Диагностические критерии

Жалобы и анамнез

Жалобы: мучительный приступообразный продуктивный кашель с трудноотделяемой мокротой, одышка постоянная, боли в животе, слабость, утомляемость, обильный, частый (4-6 раз в сутки), блестящий, жирный, зловонный стул.

Анамнез:

Данные семейного анамнеза о смерти детей на первом году жизни или наличие сибсов со сходными клиническими проявлениями

Повторные и рецидивирующие пневмонии с затяжным течением с высевом Ps.aeruginosa;

Бронхиальная астма, рефракторная к традиционной терапии;

Рецидивирующие бронхиты, бронхиолиты;

Мекониальный илеус и его эквиваленты;

Синдром нарушенного кишечного всасывания неясного генеза;

Желтуха обструктивного типа у новорожденных с затяжным течением;

Циррозы печени;

Сахарный диабет с респираторным синдромом;

Гастроэзофагальный рефлюкс;

Холелитиаз;

Выпадение прямой кишки;

Задержка полового развития;

Хронический синусит, полипы носа.

Физикальное обследование:

Стойкий кашель с или без гнойной мокроты

Нарушение роста и развития: снижение массы тела (БЭН 2-3 ст.);

Характерный внешний вид: «кукольное» лицо, расширенная, деформированная грудная клетка бочкообразной формы с выбуханием грудины, большой, вздутый, иногда «лягушачий живот», худые конечности с концевыми фалангами в виде барабанных палочек и часовых стекол, соленый вкус кожи

Хроническое бактериальное воспаление в легких

Неоформленный, обильный, маслянистый и зловонный стул

Периферические отеки

Сахарный диабет в сочетании с респираторными симптомами

Заболевание печени с гепатомегалией неясной этиологии

Лабораторные исследования:

Определение хлоридов в потовой жидкости 3-х кратно: содержание хлоридов пота выше 60 ммоль/л;

Копрограмма: кал жирный, блестящий, нейтральный жир в большом количестве.

Инструментальные исследования:

Деформация бронхолегочного рисунка, ателектазы, пневмофиброз, бронхоэктазы развиваются в ранние сроки болезни

Спирометрия (детям старше 5 лет): нарушение функции внешнего дыхания рестриктивного характера. Снижение ФЖЕЛ 10-15 % от должных величин с учетом роста и пола. По мере прогрессирования хронического бронхолегочного процесса отмечается снижение объема форсированного выдоха за 1 секунду (ОФВ 1), кривой жизненной емкости легких ЖЕЛ.

Пикфлоуметрия- пиковая скорость выдоха (ПСВ) - при МВ ниже 80% от должных величин с учетом роста и пола.

Рентгенологическое исследование желудочно-кишечного тракта (ирригоскопия): дискинезия тонкой кишки, рельеф слизистой оболочки грубый, «спикулы» или псевдодивертикулы, большое количество слизи в просвете кишечника исследование биоптата слизистой оболочки тонкой и толстой кишок - значительное увеличение количества бокаловидных клеток в слизистой оболочке.

УЗИ органов брюшной полости: диффузные изменения поджелудочной железы, кистофиброз, изменения размеров;

КТ органов грудной клетки: распространенные бронхоэктазы.

Показания для консультации специалистов:

Консультация диетолога (коррекция питания);

Консультация оториноларинголога (выявления очагов хронической инфекции и их санация);

Консультация стоматолога (выявления очагов хронической инфекции и их санация);

Консультация хирург (пневмоторакс).

Дифференциальный диагноз

Дифференциальная диагностика муковисцидоза:

Признаки	Муковисцидоз	Астма	Целиакия	Врожденные пороки легких
Клинические
Начало заболевания	Вскоре после рождения	Позже	Чаще после 6 мес., до 2-3 лет	Чаще в период новорожденности и в первые месяцы жизни
Масса тела при рождении	Часто низкая	Нормальная	Нормальная	Ниже средней
Семейная предрасположенность	Часто бывает подобное заболевание у двоюродных братьев и сестер	Наследственная отягощенность по аллергическим заболеваниям. Атопический дерматит, лекарственная и пищевая аллергия у сибсов	Иногда наблюдается у родителей	Нет
Акушерский анамнез	Отягощенный акушерский анамнез: мертворождение, выкидыши, наличие больного с МВ в семье	Без особенностей	Без особенностей	Итеркуррент-ные заболевания матери в первом триместре беременности
Склонность к заболеваниям органов дыхания	Тяжелые поражения бронхо-легочной системы, трудно поддающиеся лечению с момента рождения	Внезапно после и \или во время экспозиции аллергенов Быстрое облегчение состояние после приема сальбутамола	Может быть вялотекущая пневмония, поддающаяся комплексному лечению	Характерно, к лечению поддается
Аппетит	Обычно хороший, чаще повышен	Не страдает	Снижен	Не снижен
Поражение печени	Наблюдается часто	Не характерно	Не характерно	Не характерно
Гипотрофия	Отмечается с первых месяцев жизни, постепенно нарастая до II- III степени	Не характерно	Развивается во втором полугодии, но быстро прогрессирует до III степени	Редко
Соленый привкус кожи	Характерно	Не характерно	Не характерно	Не характерно
Симптом «барабанных палочек»	Чаще в раннем возрасте	Не характерно	Не характерно	Развивается позже
Неврологическая симптоматика	Не характерна	Не характерно	Раздражительность, мышечная гипотония, иногда судороги	Не характерна
Лабораторно-диагностический тест	Повышение уровня хлоридов в поте, стеаторея с преобладанием нейтрального жира	Повышение ИГ Е в сыворотке крови	Универсальное нарушение всасывания углеводов, жиров, белков, повышение содержания IgA в сыворотке крови в период обострения	Не характерно
Лабораторные
Общий белок сыворотки крови	Гипопротеинемия	В норме	Тяжелая гипопротеинемия	В норме
IgA, Ig G, Ig M	В норме	В норме	Повышение содержания IgA в 2 раза при обострении	В норме
Исследование кала	Жидкий, светло-желтый, глинистый, жирный, «зловонный»	Без особенностей	Обильный, пышный, разжиженный, светло-желтый с гнилостным запахом, Рн>5	Без особенностей
Нейтральный жир	В большом количестве	Отсутствует	В небольшом количестве	Не характерен
Трипсин	Резко снижен до полного отсутствия	В норме	Умеренно снижен	Нормальный
Исследование ДНК на мутации молекулярно-генетический методом на МВ	положительный	Отрицательный	Отрицательный	Отрицательный
Хлориды в потовой жидкости	Повышены	В норме	В норме	В норме
Рентгенологическое исследование грудной клетки и желудочно-кишечного тракта	Деформация бронхолегочного рисунка, ателектазы, пневмофиброз, бронхоэктазы развиваются в ранние сроки болезни	Признаки эмфиземы в поздних стадиях	Без особенностей	подвижность и пролабирование задней стенки трахеи, признаки гипоплазии
	Дискинезия тонкой кишки, рельеф слизистой оболочки грубый, «спикулы» или псевдодивертикулы, большое количество слизи в просвете кишечника	Без особенностей	Расширение петель кишечника, явления гипотонии, Дискинезии кишечника, горизонтальные уровни жидкости	Без особенностей
Спирография	Смешанный тип нарушение вентиляции с доминированием рестрикции	Обструктивный тип нарушение вентиляции	Без особенностей	При малых пороках без особенностей, при больших пороках рестриктивный тип нарушение
Бактериологическое исследование мокроты	Хроническое носительство стафилококковой, гемофильной, синегнойной инфекции с 6 мес.жизни	Без особенностей	Без особенностей	Пневмококк
Прогноз	Тяжелый, чаще погибают в первые 3 года жизни	Благоприятный	Благоприятный	Благоприятный

Лечение за рубежом

Пройти лечение в Корее, Израиле, Германии, США

Лечение за рубежом

Получить консультацию по медтуризму

Лечение

Цели лечения:

Нормализация показатели крови (лейкоциты, нейтрофилы, СОЭ, эритроциты, гемоглобин);

Профилактика и лечение осложнений.

Тактика лечения

Немедикаментозное лечение:
Диета высококалорийная, без ограничения жиров, богатая витаминами.

Питательные смеси

Режим: соблюдение санитарно гигиенического режима (проветривание помещений, исключение контакта с инфекционными больными, чистое нательное и постельное белье и др.).

Дренажное положение
Режим дозирования: 1 и/или 2 раза в день, через 1 час после еды и за 2 часа до сна, по 15-20 мин; во время одной дренажной позиции ребенок делает 6-7 вдохов; , чередуясь друг с другом (на 1 занятие приходится не более 3-х различных положений); в лечебный комплекс каждое новое упражнение вводится постепенно, не более 1-го нового положения, обучаясь 5-6 дней.

Массаж дренажный

Порядок проведения массажа по долям легких	Отделы легких	Положение тела
1 и 2	Для верхне-передних долей легких	Положение сидя или стоя с опорой спины, голова прямо
3 и 4	Для верхне-задних долей легких	Положение сидя или стоя с опорой груди
5	Для правой средней доли	В разогнутом положении на валике на левом боку, правая рука поднята вверх за голову, ноги вниз
6	Для средних отделов слева	В разогнутом положении на валике на правом боку, левая рука поднята вверх за голову, ноги вниз
7 и 8	Для правой и левой нижних долей	Положение лежа на животе, либо на валике, либо на дренажной доске, голова резко опущена вниз, ножной конец приподнят вверх

Медикаментозное лечение

Муколитики:

Ацетилцистеин 400 мг/2 мл раствор для ингаляций, ампула 3 не;

Амброксол гидрохлорид 30 мг, таблетка; раствор 7,5 мг/мл для перорального применения; сироп 15мг/5мл, флакон; раствор для ингаляционного введения 7,5 мг/мл;

Дорназа альфа раствор для ингаляций 2,5 мг/2,5 мл.

Азитромицин таб 250 мг, 500 мг; суспензия 100 мг/5 мл;

Меропенем 500 мг, флакон, для парентерального введения;

Пиперациллин\тазабактам 2,5 г лиофилизат для приготовления раствора для в/в введения;

Тиамфеникола глицинат ацетилцистеинат 500 мг, лиофилизат для приготовления раствора для инъекций и ингаляций, флакон с ампулой растворителем;

Тобрамицин 300мг\5мл, небулы, раствор для ингаляции;

Тикарциллин\клавуланат 3,2 г флакон, для парентерального введения;

Цефтазидим 1 г, флакон;

Цефтриаксон 1 г, флакон;

Цефепим 1 г, флакон;

Ципрофлоксацин 200 мг/100 мл, флакон для внутривенной инфузии;

Ко-тримоксазол 120 мг, 480 мг таблетка.

Ферменты:

Панкреатин капсулы в кишечнорастворимой оболочке, содержащие минимикросферы 10 000ЕД; 25 000 ЕД;

Противогрибковые препараты:

Флуконазол 2мг/мл, раствор для инфузий, 50 мг, 100 мг, 150 мг таблетка;

Вориконазол 200 мг, лиофилизат для приготовления раствора для инфузий; 50 мг таблетка;

Бронхолитики:

Сальбутамол аэрозоль для ингаляций, дозированный 100 мкг/доза, раствор для небулайзера, 5 мг/мл;

Ипротропия бромид раствор для ингаляций 0,025%, 250мкг/мл;

Витамины:

Токоферол ацетат 100 мг, капсула;

Холекальциферол капли для приема внутрь, 15000 МЕ/мл;

Эргокальциферол раствор для перорального применения, масляный 0,125 %;

Ретинол ацетат капсулы 5000 МЕ, 33000 МЕ.

Гормоны

Преднизолон 30 мг/мл, ампула, 5 мг таблетка;

Перечень дополнительных медикаментов:

Будесонид суспензия для ингаляций 0,25 мг/мл, Порошок для ингаляций дозированный 100 мкг/доза;

Медикаментозное лечение, оказываемое на амбулаторном уровне :
При муковисцидозе проводиться пожизненное лечение следующими препаратами:

Дорназа - альфа- муколитический раствор для ингаляций 2,5мг/2,5 мл №6, доза стандартная, по 2,5 мг (1 амп.) 1 раз в сутки, ежедневно, пожизненно, применяется без разведения (уровень А) ;

Панкреатин капсулы в кишечнорастворимой оболочке, содержащие минимикросферы 10 00ЕД, 25 000ЕД, для коррекции панкреатической недостаточности, по 10 000 ЕД/кг /сут, пожизненно, ежедневно, коррекция дозы препарата индивидуальная, по показателю стеатореи в копрограмме (уровень А) ;

Тиамфеникола глицинат ацетилцистеинат - для купирования инфекции в дыхательных путях, порошок для ингаляций во флаконе №3, 1 амп - 500мг, для ингаляционного применения через небулайзер по 250 - 500 мг х 1 раз в день (детям до 12 лет - 250 мг, старше 12 лет - 500 мг), от 10 до 20 дней х 3 курса в году;

Тобрамицин - при хронической синегнойной инфекции по 28 дней 6 курсов в году (уровень А) ;

АквАДЕКс® - витаминно-антиоксидантный комплекс для коррекции функции легких, костей, кишечника.

Больные с МВ нуждаются в постоянном применении антибактериальных препаратов в зависимости от характера микрофлоры в респираторном тракте. В амбулаторных условиях антибиотикотерапия проводиться для купирования нетяжелых обострении и профилактически у больных без признаков обострения бронхолегочного процесса.

При обострении бронхолегочного процесса внутривенное введение антибиотиков начинается в стационаре, после появления положительной клинической динамики лечение продолжается в амбулаторных условиях!

Антибиотики, применяемые при высеве из мокроты Staphylococcus aureus и Haemophilus influenzae

Антибиотик	Доза в сутки для детей	Путь введения	Кратность приема в день
Амоксициллин	50-100 мг\кг в сутки	Внутрь	3-4
Азитромицин	>6 мес-10 мг\кг в день 15-25 кг-200 мг 26-35 кг-300 мг 36-45 кг-400 мг	Внутрь	1 раз 3-5 дней
Цефаклор	До 1 года 125 мг 3 раза 1-7 лет 250 мг 3 раза >7 лет 500 мг 3 раза	Внутрь	3 раза
Цефиксим	6 мес-1 год 75 мг 1-4 года-100 мг 5-10 лет-200 мг 11-12 лет-300 мг	Внутрь	1-2 раза
Ко-тримоксазол	6 н.-5 мес 120 мг 2 раза 6 мес-5 лет-240 мг 2 раза 6-12 лет-480 мг 2 раза при тяжелой инфекции возможно увеличение дозы на 50%	Внутрь	2 раза

Антибиотики, применяемые у больных муковисцидозом при высеве Pseudomonas aeruginosa

Антибиотик	Доза в сутки для детей	Путь введения	Число приемов в день
Амикацин	30-35 мг\кг в день	В\в	1
Тобрамицин	300 мг	ингаляции	2
Гентамицин	8-12 мг\кг в день	В\в	1
Цефепим	150-300 мг\кг в день	В\в	2
Пиперациллин \тазабактам	90 мг\кг в день	В\в	3
Тикарциллин/клавуланат	200-400 мг\кг в день	В\в	3
Меропенем	60-120 мг\кг в день	В\в	3

Длительность лечения составляет 14 дней и более. Критерием прекращения антибиотикотерапии является регресс основных клинических симптомов обострения бронхолегочного процесса (уменьшение хрипов, улучшение дренажной функции бронхов, санация мокроты).

Ретинол ацетат

Урсодезоксихолиевая кислота;

Токоферол ацетат

Холекальцийферол

Эргокальцийферол

Медикаментозное лечение, оказываемое на стационарном уровне

Перечень основных лекарственных средств (имеющих 100% вероятность применения):

Ацетилцистеин раствор для ингаляции

Амброксол гидрохлорид

Азитромицин

Альбумин человеческий

Амикацин

Варриканозол

Дорназа альфа

Ипротропия бромид

Меропенем

Ретинол

Ранитидин

Сальбутамол

Пиперациллин\тазабактам

Панкреатин капсулы в кишечнорастворимой оболочке, содержащие минимикросферы

Пиридоксина гидрохлорид

Преднизолон

Тиамфеникола глицинат ацетилцистеинат

Тобрамицин

Токоферол ацетат

Тикарциллин\клавуланат

Урсодезокси-холиевая кислота

Цефтазидим

Цфтриаксон

Цефепим

Флуканозол

Перечень дополнительных лекарственных средств (менее 100% вероятности применения):

Будесонид

Домперидон

Ко-тримоксазол

Фосфолипиды

Холекальцийферол

Хилак форте

Ципрофлоксацин

Медикаментозное лечение, оказываемое на этапе скорой неотложной помощи:

Увлажненный кислород;

Сальбутамол

Преднизолон;

Другие виды лечения

Другие виды, оказываемые на стационарном уровне

Лечебная физкультура:
1. «БАНАН» Ребенок лежит на спине. Руки вытянуты вверх и направлены в одну сторону (влево или вправо). Туловище максимально изогнуто. Ноги вытянуты прямо и направлены в туже сторону, что и руки.
2. «ВИНТ» Голова и верхняя часть туловища прижаты к полу, касаясь его лопатками. Руки вытянуты вверх. Нижняя часть туловища повернута набок в одну сторону (влево или вправо). Нижняя нога вытянута. Верхняя нога максимально согнута в колене.
3. «КОБРА» Ребенок ложится на живот. Ноги вытянуты. Руки тянутся назад до ягодиц. Затем, голова и верхняя часть туловища поднимаются вверх.
4. «УЗЕЛ» Положение сидя. Правая нога согнута в колене, направлена влево и помещена за левой коленкой. Верхняя часть туловища повернута вправо. Правая рука, в виде упора, позади ягодиц, как можно дальше влево. Кончики пальцев направлены назад. Локоть левой руки прижат к правой коленке. Затем в другую сторону.
5. «КУВЫРОК» Из положения сидя вращаться на спине назад, до тех пор, пока колени не коснутся ушей. Руки поддерживают ягодицы.

6. «ГОРКА» Ребенок сидит на пятках. Руки назад, как упор. Варианты упражнения: - кончики пальцев направлены назад. Грудь приподнять вверх. - из положения «сидя на пятках» медленно двигаться вперед с вытянутыми руками. Ягодицы позади коленей.
7. «ЖИРАФ» Стоя на коленях, левая рука вытянута вверх. Туловище поворачивается вправо вслед за правой рукой, которая должна коснуться левой пятки. Затем, в другую сторону
8. «ПТИЧКА» В положении лежа на животе верхнюю часть туловища и голову приподнять. Одна рука вытянута вперед. Другая рука сжимает стопу противоположной стороны.

Для маленьких детей (от 2-х до 5-ти лет) удобно использовать упражнения: «банан», «винт», «кувырок», «горка», «жираф», «птичка».
Для более старших детей, подростков и взрослых: «кобра», «узел», «винт», «рыбка», «птичка», «кувырок».
При снижении толерантности к нагрузкам, например, во время ОРЗ, полезны упражнения, требующие наименьшего напряжения мышц», винт», кувырок», горка», банан».

Другие виды лечения, оказываемые на этапе скорой неотложной помощи: не проводятся.

Хирургическое вмешательство

Хирургическое вмешательство, оказываемое в амбулаторных условиях: не проводятся.

Хирургическое вмешательство, оказываемое в стационарных условиях
Частое осложнение со стороны дыхательной системы: пневмоторакс. Проводиться плевральная пункция с дренированием полости плевры по Бюлау.

Профилактические мероприятия : санация очаговых инфекций.

Дальнейшее ведение :

План амбулаторного осмотра больного МВ в поликлинике

При амбулаторном приеме обследование	Частота проведения
Антропометрия (рост, масса тела, расчет массо-ростового соотношения МРС)	1 раз в 3 месяца
Общий анализ мочи	1 раз в 3 месяца
Копрология	1 раз в 3 месяца
Клинический анализ крови с гемосиндромом
Посев мокроты (при невозможности собрать мокроту - мазок с задней стенки глотки) на микрофлору и чувствительность к антибиотикам	1 раз в 3 месяца, дополнительно при признаках обострения бронхолегочного процесса
Функция внешнего дыхания (ФВД)	1 раз в 3 месяца, дополнительно при признаках обострения бронхолегочного процесса
Определения сатурированного кислорода	1 раз в 3 месяца, дополнительно при признаках обострения бронхолегочного процесса
Биохимическое исследование крови (печеночные пробы, протеинограмма, электролиты, глюкоза)	1 раз в год
Рентгенограмма органов грудной клетки в прямой и правой боковой проекциях	1 раз в год
Ультразвуковое исследование органов брюшной полости	1 раз в год
ЭКГ	1 раз в год
Фиброэзофагогастродуоденоскопия (ФЭГДС)	1 раз в год Азитромицин (Azithromycin) Альбумин человека (Albumin human) Амброксол (Ambroxol) Амикацин (Amikacin) Амоксициллин (Amoxicillin) Ацетилцистеин (Acetylcysteine) Будесонид (Budesonide) Водный субстрат продуктов обмена веществ Enterococcus faecalis DSM 4086, Escherichia coli DSM 4087, Lactobacillus acidophilus DSM 4149, Lactobacillus helveticus DSM 4183 Вориконазол (Voriconazole) Гентамицин (Gentamicin) Домперидон (Domperidone) Дорназа альфа (Dornase alfa) Ипратропия бромид (Ipratropium bromide) Кислород (Oxygen) Клавулановая кислота (Clavulanic acid) Колекальциферол (Kolekaltsiferol) Меропенем (Meropenem) Панкреатин (Pancreatin) Пиперациллин (Piperacillin) Пиридоксин (Pyridoxine) Преднизолон (Prednisolone) Ранитидин (Ranitidine) Ретинол (Retinol) Сальбутамол (Salbutamol) Сульфаметоксазол (Sulphamethoxazole) Тазобактам (Tazobactam) Тиамфеникола глицинат ацетилцистеинат (Thiamphenicol, glycinate acetylcysteinate) Тикарциллин (Ticarcillin) Тобрамицин (Tobramycin) Токоферол (Tocopherol) Триметоприм (Trimethoprim) Урсодезоксихолевая кислота (Ursodeoxycholic acid) Флуконазол (Fluconazole) Фосфолипиды (Phospholipidus) Цефаклора (Cefaclor) Цефепим (Cefepime) Цефиксим (Cefixime) Цефтазидим (Ceftazidime) Цефтриаксон (Ceftriaxone) Ципрофлоксацин (Ciprofloxacin) Эргокальциферол (Ergocalciferol) Госпитализация Показания для госпитализации с указанием типа госпитализации *** Показания для плановой госпитализации: Обострение муковисцидоза; Часто повторяющиеся синдром нарушенного кишечного всасывания неясного генеза в течение месяца и более. Показания для экстренной госпитализации: Впервые выявленный МВ; Тяжелая дыхательная недостаточность; Учащение жирного стула, потеря в весе более 5%. Информация Источники и литература Протоколы заседаний Экспертной комиссии по вопросам развития здравоохранения МЗ РК, 2014 1) Муковисцидоз у детей. Методические рекомендации, 2010 год, Капранов Н.А., Каширская Н.Ю. 31с. 2) Clinical Guidelines:Care of Children with Cystic ibrosis.www.rbht.nhs.uk/childrencf 2014 6th edition 3) Standards for the Clinical Care of Children and Adults with Cystic Fibrosis in the UK. Second edition. December 2011. 4) Standards of Care and Good Clinical Practice for the Physiotherapy Management of Cystic Fibrosis. Second edition. June 2011. 5) Consensus document outlining standards of care and food practice for physiotherapy. Laboratory Standards for Processing Microbiological Samples from People with Cystic Fibrosis. First edition. September 2010. 6) Аntibiotic Treatment for Cystic Fibrosis (Report of the UK Cystic Fibrosis Trust Antibiotic Working Group, Thild Edition), Systic Fibrosis Trust, may 2009. – P.1,0 – 9,4. 18 7) Consensus report. Early intervention and prevention of lung disease in cystic fibrosis: a European consensus. – J. of Cystic Fibrosis.- 2004.-№3.- P.67-91. 8) Infection Control Recommendations for Patients With Cystic Fibrosis: Microbiology, Important Pathogens, and Infection Control Practices to Prevent Patient Transmission.- The Official Journal of the Society for Healthcare Epidemiology of America, may 2003.-№5.-S.7-53. 9) Клинические рекомендации основанные на доказательной медицине: пер. с англ. / под ред И.Н.Денисова, В.И.Кулакова, Р.М.Хаитова. - м.: гэотар-мед, 2001. - 1248 с. Информация III. ОРГАНИЗАЦИОННЫЕ АСПЕКТЫ ВНЕДРЕНИЯ ПРОТОКОЛА Список разработчиков протокола с указание квалификационных данных: 1) Иманкулова Кульзия Джалешовна - кандидат медицинских наук РГКП «Научный центр педиатрии и детской хирургии» МЗСР РК заведующая отделением пульмонологии, врач высшей категории, главный внештатный детский пульмонолог МЗСР РК. 2) Наурызалиева Шамшагуль Тулеповна - кандидат медицинских наук РГКП «Научный центр педиатрии и детской хирургии» МЗСР РК, старший научный сотрудник отделения пульмонологии, врач высшей категории. 3) Бакыбаев Дидар Ержомартович - АО «Национальный центр нейрохирургии» клинический фармаколог Указание на отсутствие конфликта интересов : отсутствуют. Рецензенты: Садибекова Лейла Данигалиевна - кандидат медицинских наук АО «Национальный научный центр материнства и детства» руководитель отдела педиатрии. Указание условий пересмотра протокола: пересмотр протокола через 3 года и/или при появлении новых методов диагностики/ лечения с более высоким уровнем доказательности. Прикреплённые файлы Внимание! Занимаясь самолечением, вы можете нанести непоправимый вред своему здоровью. Информация, размещенная на сайте MedElement, не может и не должна заменять очную консультацию врача. Обязательно обращайтесь в медицинские учреждения при наличии каких-либо заболеваний или беспокоящих вас симптомов. Выбор лекарственных средств и их дозировки, должен быть оговорен со специалистом. Только врач может назначить нужное лекарство и его дозировку с учетом заболевания и состояния организма больного. Сайт MedElement является исключительно информационно-справочным ресурсом. Информация, размещенная на данном сайте, не должна использоваться для самовольного изменения предписаний врача. Редакция MedElement не несет ответственности за какой-либо ущерб здоровью или материальный ущерб, возникший в результате использования данного сайта.

1324 0

Классификация

Несмотря на то, что муковисцидоз является наследственным заболеванием, в соответствии с МКБ-10 он относится к Классу IV «Болезни эндокринной системы, расстройства питания и нарушения обмена веществ» (Е 84.0 – Е 84.9 – Кистозный фиброз).

В настоящее время принято различать следующие клинические формы муковисцидоза:

1) преимущественно легочная форма, когда поражения со стороны желудочно-кишечного тракта минимальны или отсутствуют (15-20 %);
2) смешанная форма, когда имеются поражения легких или желудочно-кишечного тракта (75-80 %);
3) абортивные или стертые формы (1-4 %);
4) мекониевая непроходимость (5-10 %);
5) преимущественно кишечная форма, когда изменения со стороны легких минимальны (5%).

Наряду с определением клинической формы, целесообразным является также установление генотипа у больного муковисцидозом, что имеет важное значение для прогнозирования особенностей динамики развития патологического процесса.

Выявление этиологии и характера инфекционно-воспалительного процесса в легких играет решающую роль в выборе адекватной терапевтической тактики. Анализ клинического течения муковисцидоза позволяет выделить 4 основные фазы патологического процесса в легких: обострение, вялотекущее обострение, ремиссия, непрерывное рецидивирование; по тяжести состояния – легкое, среднетяжелое, тяжелое и крайне тяжелое течения.

К облигатным осложнениям муковисцидоза со стороны органов дыхания следует отнести ателектазы, легочную гипертензию, хроническое легочное сердце, дыхательную и легочно-сердечную недостаточность; к факультативным – абсцессы, пневмо- и пиопневмотораксы, легочное кровотечение. Наиболее частыми осложнениями со стороны других органов и систем являются портальная гипертензия, гастроэзофагеальный рефлюкс, холелитиаз, сахарный диабет , выпадение прямой кишки, бесплодие .

С учетом всех перечисленных факторов была разработана и внедрена в медицинскую практику классификация муковисцидоза (табл. 1).

Таблица 1. Современная классификация муковисцидоза (Т.Е. Гембицкая, А.А. Желенина, 2004)

Форма	Генотип	Инфекционный процесс в легких (этиология)		Фаза процесса	Течение	Осложнения
Легочная Смешанная Кишечная Мекониальный илеус Прочие	del F508/del F508 del F508/non F del 121 kb/del F508 non F/non F Прочие	Острый	Хрони- ческий	Обострение Вялотекущее обострение Непрерывное рецидивирование Ремиссия	Легкое Средне-тяжелое Тяжелое Крайне тяжелое	Бронхолегочные Со стороны других органов
		Респираторные вирусы Пневмотропные микробы: стафилококк, синегнойная палочка Патогенные грибы и др.

Клиническая картина

Признаки поражения легких чаще всего возникают на 1-2-ом году жизни ребенка. Раннее начало легочных проявлений (кашель, приступы удушья, одышка), наряду с наличием в анамнезе больных сведений о мекониальном илеусе в период новорожденности, замедленном физическом развитии, частых поносах, непереносимости жирной пищи, следует считать достаточно характерными признаками болезни.

Для больных муковисцидозом, страдающих поражением легких, характерны повторные, тяжело протекающие и с трудом поддающиеся лечению бронхиты и/или пневмонии, обычно двусторонние, с развитием полисегментарных ателектазов, принимающие затяжное течение, раннее развитие и декомпенсация легочного сердца, кровохарканье и легочное кровотечение, рецидивирующий пневмоторакс.

Ведущей жалобой больных является мучительный приступообразный кашель с вязкой, трудноотделяемой, как правило, гнойной мокротой до 200 мл в сутки и более. Значительную часть пациентов беспокоит одышка экспираторного характера при умеренных физических нагрузках или в покое, реже кровохарканье.

Жалобы на упорные поносы при хорошем аппетите, чередование поносов и запоров, наличие обильного вязкого, липкого, «жирного» стула, вздутие живота связаны с явлениями панкреатической ахилии – снижением или отсутствием в панкреатическом соке липазы, трипсина, амилазы, приводящих к нарушению процессов пищеварения (синдром мальдигестии) и всасывания (синдром мальабсорбции).

У взрослых мужчин отмечается снижение половой функции и во многих случаях стерильность, связанная с нарушением подвижности сперматозоидов и обтурацией семявыносящих протоков. У женщин также возможны расстройства менструального цикла и снижение фертильности.

Многие пациенты отмечают постоянную общую слабость, обморочные состояния при перегревании, склонность к гипотонии.

При осмотре больных муковисцидозом обращает на себя внимание астеническое телосложение, бледность кожных покровов, иногда одутловатость лица, умеренный или выраженный цианоз видимых слизистых, снижение массы тела. Грудная клетка имеет бочкообразную форму. Ногтевые фаланги кистей изменены в виде «барабанных палочек», ногти – по типу «часовых стекол» (пальцы Гиппократа).

При физикальном исследовании перкуторно могут определяться признаки эмфиземы легких (коробочный звук, уменьшение границ относительной сердечной тупости, низкое стояние и малая подвижность диафрагмы). Выслушивается жесткое, а в нижних отделах – ослабленное дыхание, рассеянные низкотональные (в 25% случаев) и высокотональные (свистящие) сухие и/или влажные средне – и мелкопузырчатые хрипы, особенно обильные в период обострения.

В целом клиническая картина отличается полиморфизмом, представлена отдельными симптомами у лиц с легким течением и значительным числом ярко выраженных признаков у тяжелых больных.

Диффузный пансинусит, полипоз носа, сиалоадениты и кисты слюнных желез также не являются редкостью у больных старшего возраста. К другим, более редким проявлениям муковисцидоза, можно отнести билиарный цирроз печени с развитием признаков портальной гипертензии, асцита, кровотечения из варикозно расширенных вен пищевода.

Диагностика

Диагностика муковисцидоза проводится в так называемых группах «риска».

К группам риска относятся больные, имеющие в анамнезе следующие заболевания:

Бронхолегочные:

Повторные и рецидивирующие пневмонии с затяжным течением;
- абсцедирующие пневмонии, особенно у детей грудного возраста;
- хронические пневмонии, особенно двусторонние;
- бронхиальная астма, рефрактерная к традиционной терапии;
- рецидивирующие бронхиты, бронхиолиты, особенно с высевом Pseudomonas aeruginosa.

Изменения желудочно-кишечного тракта :

Мекониальный илеус и его эквиваленты;
- цирроз печени;
- сахарный диабет;
- гастроэзофагеальный рефлюкс;
- холелитиаз;
- выпадение прямой кишки.

И зменения других органов и систем:

Нарушение роста и развития;
- задержка полового развития;
- мужское бесплодие;
- хронический синусит;
- полипы носа.

Сибсы из семей, в которых есть больные муковисцидозом.

Несмотря на важность анамнестических сведений и данных объективного исследования, для верификации диагноза муковисцидоза необходимо использовать лабораторные данные, результаты рентгенологического и эндоскопического исследований, проводить «потовую пробу», по показаниям – молекулярную (генетическую) диагностику.

Типичных для муковисцидоза изменений гемограммы нет: отмечается картина инфекционно-воспалительного процесса.

Мокрота вязкая, слизисто-гнойная или гнойная с повышенным содержанием общего белка и сиаловых кислот, что свидетельствует о значительном изменении реологических свойств. Характерно постоянное обнаружение в мокроте взрослых пациентов синегнойной палочки в значимых диагностических титрах.

Рентгенологические изменения в легких при муковисцидозе неспецифичны и определяются характером и тяжестью вторичного воспалительного процесса.

Различные поражения, выявляемые на рентгенограммах (компьютерных томограммах), можно сгруппировать в виде синдромов:

Синдром поражения интерстициальной ткани легких (усиление, тяжистость, сетчатость, ячеистость легочного рисунка за счет разрастания междольковой, перибронхиальной и периваскулярной соединительной ткани);

Синдром нарушения бронхиальной проходимости (повышение прозрачности легочных полей, низкое стояние диафрагмы, увеличение переднезаднего размера грудной клетки, дольковые и сегментарные ателектазы);

Синдром заполнения альвеол (инфильтративные изменения);

Синдром «сотового» легкого (крупноячеистая деформация легочного рисунка с образованием тонкостенных полостей диаметром от 0,8 до 1 см).

Нередко у одного и того же больного определяются все вышеперечисленные признаки, однако чаще изменения начинаются с интерстициальных, а затем достаточно быстро присоединяются признаки бронхиальной обструкции.

При фибробронхоскопии выявляются воспалительные изменения различной интенсивности: от катарального до гнойного эндобронхита с характерными слизисто-гнойными тяжами, располагающимися по продольным складкам слизистой, иногда в виде обширных «дифтероидных» пленок. Секрет отличается вязкостью (липкостью) и с трудом аспирируется из трахеобронхиального дерева.

Характерно наличие слизисто-гнойных или гнойных пробок в устьях расширенных бронхов. Отмечается повышенная кровоточивость слизистой оболочки. При исследовании жидкости бронхоальвеолярного лаважа выявлено высокое содержание нейтрофильных лейкоцитов и низкое – альвеолярных макрофагов и лимфоцитов; последние характеризуются низкой жизнеспособностью, повышенным цитозом.

Бронхография выявляет изменения, связанные с гиперсекрецией слизи («обрывы» бронхов, фрагментированное их заполнение, неровность контуров, уменьшение числа боковых ветвей). Более чем у одной трети больных обнаруживаются цилиндрические, смешанные и мешотчатые бронхоэктазы, зачастую двусторонние, локализующиеся в нижних отделах легких.

Легочная вентиляция у больных муковисцидозом нарушена значительно и имеет ряд особенностей. Прежде всего, характерны обструктивные нарушения вентиляции со снижением абсолютных и относительных скоростных показателей, увеличение остаточного объема легких на ранних этапах болезни. По мере развития заболевания изменения становятся смешанными, но с выраженным преобладанием обструктивных нарушений. Значительное снижение вентиляции и перфузии приводит к хронической гипоксемии, а при дальнейшем прогрессировании процесса – к гиперкапнии и респираторному ацидозу.

Решающее значение в диагностике и дифференциальной диагностике муковисцидоза имеет исследование электролитов пота («потовая проба», «потовый тест»). Метод определения хлоридов в поте был разработан в 1959 г. Гибсоном и Куком и до сих пор является «золотым стандартом» прижизненной диагностики муковисцидоза, рекомендуемым Международной ассоциацией по кистозному фиброзу.

Следует помнить также, что существуют ложноположительные и ложноотрицательные результаты «потового теста». Так, ложноотрицательные результаты могут наблюдаться при наличии безбелковых отеков, а также при лечении антибиотиком Cloxacillin.

Ложноположительные результаты можно получить у больных со следующими состояниями:

1. Нелеченная надпочечниковая недостаточность.
2. Эктодермальная дисплазия.
3. Нефрогенный несахарный диабет.
4. Гипотиреоз.
5. Резко выраженная гипотрофия (кахексия).

6. Мукополисахаридоз.
7. Фукозидоз.
8. Семейный холестаз.
9. Гликогеноз 2-го типа.
10. Псевдогипоальдостеронизм.

11. Адреногенитальный синдром.
12. Хронический панкреатит.
13. ВИЧ-инфекция.
14. Дефицит глюкозо-6-фосфатазы.
15. Синдром Кляйнфельтера.

16. Семейный гипопаратиреоз.
17. Синдром Маурика.
18. Нервная анорексия.
19. Гипогаммаглобулинемия.
20. Целиакия.

«Потовый тест» проводится в 3 этапа:

Стимуляция потоотделения (пилокарпиновый электрофорез);
- сбор пота;
- анализ потовой жидкости.

Определяя хлориды пота методом Гибсона-Кука, необходимо соблюдать следующие условия:

Тест должен проводиться в лаборатории специально обученным персоналом;
- «потовый тест» необходимо проводить 3 раза;
- навеска пота должна быть не менее 100 мг;
- у взрослых и подростков часто наблюдаются повышенные значения хлоридов пота, в связи с чем необходимо проводить провокационный «потовый тест» с использованием глюкокортикостероидов (прием преднизолона по 5 мг внутрь в течение 2-х дней).

При этом у лиц, не страдающих муковисцидозом, уровень электролитов в поте становится ниже базисной линии, а у больных не меняется.

Таким образом, диагностика муковисцидоза базируется на наличии:

Хронического бронхолегочного процесса;
кишечного синдрома;
положительного «потового теста»;
муковисцидоза у сибсов.

При этом для постановки диагноза достаточно сочетания любых двух из этих четырех признаков.

Несмотря на свою специфичность, метод Гибсона-Кука является длительным, трудоемким и зависит от опыта проводящего его человека. В связи с этим постоянно ведутся разработки аппаратов, которые позволили бы унифицировать методику, сократить время проведения теста и уменьшить количество пота, необходимого для постановки диагноза. В середине 80-х гг. в практику были внедрены аппараты «Макродакт» и «СF-индикатор» американских фирм «Вескор» и «Скандифарм» для скрининг-диагностики муковисцидоза.

При использовании вышеописанных методов определения хлоридов пота могут встречаться пограничные значения (35,5 % по Гибсону-Куку; 21 % – при пользовании «Макродактом»; 8,5 % – «СF-индикатором»), а также в небольшом проценте случаев как ложноположительные, так и ложноотрицательные показатели электролитов пота. В связи с этим возникает необходимость в дополнительных, более чувствительных диагностических тестах. Одним из таких тестов является измерение трансэпителиальной разности электрических потенциалов (РП) .

Респираторный эпителий при муковисцидозе является критическим местом, где реализуются вышеупомянутые процессы нарушения ионного транспорта. Измерение трахеобронхиальной разности электрических потенциалов сопряжено с рядом трудностей, поэтому был разработан метод измерения разности назальных потенциалов (РНП) , отражающий основной дефект при муковисцидозе.

Суть метода состоит в измерении разности электрических потенциалов между электродами, один из которых располагается на поверхности слизистой оболочки носа, а второй на коже предплечья, предварительно «зачищенной» с помощью скраба до легкого покраснения.

Поскольку секреция Cl - и гиперабсорбция Na + являются электрогенными процессами и образуют разность электрических потенциалов, которую можно измерить, то по ней можно судить о нарушениях биоэлектрогенеза в клетках мерцательного эпителия при муковисцидозе.

Величины разности назальных потенциалов (- 44,7 ± 2,2 мВ) у больных муковисцидозом достоверно отличаются от таковых у больных с ХНЗЛ (- 17,2 ± 1,8 мВ). Благодаря этому методу (впервые в России он апробирован в НИИ пульмонологии) удается оптимизировать диагностику муковисцидоза в тех случаях, когда клиническое обследование, повторные изменения хлоридов потовой жидкости и рутинный ДНК-анализ дают разнонаправленные данные.

Молекулярная диагностика

Хотя существующие клинические и лабораторные методы в большинстве случаев позволяют правильно установить диагноз муковисцидоза, однако выявление генотипа больного является важным для определения характера течения и терапевтического прогноза болезни.

В настоящее время для муковисцидоза, как и для многих других моногенных наследственных болезней, принципиально возможны два варианта молекулярной диагностики:

1. Прямой, основанный на идентификации мутации.

Главное преимущество прямого подхода заключается в том, что по результатам анализа дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) одного индивидуума можно судить о наличии или отсутствии соответствующей мутации. Такой подход особенно важен для семей высокого риска, в которых уже умер больной ребенок. Диагностика носительства мутации у членов такой семьи и пренатальная диагностика возможны только при наличии идентифицируемой мутации.

2. Непрямой – с помощью анализа полиморфизма длины рестрикционных фрагментов (ПДРФ-анализа) . Как правило, детекция мутаций основана на применении метода полимеразной цепной реакции синтеза ДНК, при помощи которого удается в течение 2-3 ч получить несколько миллионов копий заданной последовательности ДНК, в которых затем и проводится поиск мутантного сайта. Основное преимущество данного подхода – возможность молекулярной диагностики в случае отсутствия идентифицируемых мутаций.

Поскольку в настоящее время в России возможна идентификация примерно 60-65 % хромосом с мутациями гена муковисцидозного трансмембранного регулятора (МВТР) , непрямой метод продолжает оставаться важным для молекулярной диагностики муковисцидоза.

Таким образом, при обнаружении молекулярных признаков заболевания диагноз муковисцидоза становится совершенно убедительным (неоспоримым).

Течение болезни и ее осложнения

Течение заболевания характеризуется периодическими обострениями и ремиссиями. Обострения протекают чаще по бронхитическому, реже – по пневмоническому типам, причем пневмонии имеют тяжелое затяжное течение и склонность к деструкции.

Основными клиническими симптомами обострения у больных муковисцидозом являются: изменение характера кашля, появление ночного кашля, увеличение количества гнойной мокроты, нарастание одышки, лихорадка, учащение пульса, ухудшение аппетита, падение веса, снижение толерантности к физической нагрузке, цианоз, ухудшение физикальной и рентгенологической картины в легких, показателей функции внешнего дыхания, усиление признаков воспаления по данным лабораторных методов исследования.

При легком течении обострения наблюдаются редко (обычно 1 раз в год). Клинические проявления в периоды ремиссии не выражены и работоспособность сохранена.

При течении средней тяжести обострения бывают 2-3 раза в год, длятся 1-1,5 месяца и более. Даже в периоды ремиссий нарушены физическая активность и работоспособность, сохраняется кашель с трудноотделяемой мокротой, одышка при умеренной физической нагрузке, общая слабость, потливость. Как правило, имеют место признаки внешнесекреторной недостаточности функции поджелудочной железы.

Тяжелое течение характеризуется непрерывно рецидивирующими обострениями, ремиссии практически отсутствуют. Наблюдаются повторные, тяжело протекающие и с трудом поддающиеся лечению пневмонии, обычно двусторонние с развитием полисегментарных ателектазов. В этой стадии больные становятся тяжелыми «дыхательными» инвалидами, формируются легочная гипертензия и легочное сердце.

К угрожающим жизни осложнениям относятся спонтанный пневмоторакс, изредка могут наблюдаться массивные легочные кровотечения.

Наиболее частыми осложнениями со стороны других органов и систем являются портальная гипертензия, билиарный цирроз печени, кровотечение из варикозно расширенных вен пищевода, сахарный диабет и др.

Примеры формулировки диагноза

1. Муковисцидоз, легочная форма, среднетяжёлое течение, генотип del F 508 / N 1303 K, фаза обострения. Вторичный хронический гнойный обструктивный бронхит в фазе обострения (стафилококковой этиологии). Мешотчатые бронхоэктазы в нижней доле правого легкого. Осложнение: дыхательная недостаточность (ДН) II.

2. Муковисцидоз, смешанная форма, тяжелое течение, генотип del F 508 / del F 508, фаза обострения. Вторичный хронический гнойный обструктивный бронхит в фазе обострения (хроническая синегнойная инфекция). Билиарный цирроз печени III степени. Хронический панкреатит с недостаточностью внешнесекреторной функции поджелудочной железы. Осложнения: ДН III. Легочная гипертензия III степени. Хроническое легочное сердце, декомпенсированное. Портальная гипертензия. Кровотечение из варикозно расширенных вен пищевода.

Муковисцидóз (кистозный фиброз) - системное наследственное заболевание, обусловленное мутацией гена трансмембранного регулятора муковисцидоза и характеризующееся поражением желёз внешней секреции, тяжёлыми нарушениями функций органов дыхания. Муковисцидоз представляет особый интерес не только из-за широкой распространённости, но и потому, что это одно из первых наследственных заболеваний, которое пытались лечить.

Этиология и патогенез

Ген, ответственный за муковисцидоз, был клонирован в 1989 году. Благодаря этому удалось выяснить природу мутации и усовершенствовать метод выявления носителей. В основе заболевания лежит мутация в гене CFTR, который локализован в середине длинного плеча 7-й хромосомы. Муковисцидоз наследуется по аутосомно-рецессивному типу и регистрируется в большинстве стран Европы с частотой 1:2000 - 1:2500 новорождённых. В России в среднем частота болезни 1:10000 новорождённых. Если оба родителя гетерозиготные (являются носителями мутировавшего гена), то риск рождения больного муковисцидозом ребёнка составляет 25 %. Носители только одного дефектного гена (аллели) не болеют муковисцидозом. По данным исследований частота гетерозиготного носительства патологического гена равна 2-5 %.

Идентифицировано около 2000 мутаций гена муковисцидоза. Следствием мутации гена является нарушение структуры и функции белка, получившего название муковисцидозного трансмембранного регулятора проводимости (МВТП). Следствием этого является сгущение секретов желез внешней секреции, затруднение эвакуации секрета и изменение его физико-химических свойств, что, в свою очередь, и обусловливает клиническую картину заболевания. Изменения в поджелудочной железе, органах дыхания, желудочно-кишечном тракте регистрируются уже во внутриутробном периоде и с возрастом пациента неуклонно нарастают. Выделение вязкого секрета экзокринными железами приводит к затруднению оттока и застою с последующим расширением выводных протоков желез, атрофией железистой ткани и развитием прогрессирующего фиброза. Активность ферментов кишечника и поджелудочной железы значительно снижена. Наряду с формированием склероза в органах имеет место нарушение функций фибробластов. Установлено, что фибробласты больных муковисцидозом продуцируют цилиарный фактор, или М-фактор, который обладает антицилиарной активностью - он нарушает работу ресничек эпителия.

В настоящее время рассматривается возможное участие в развитии патологии лёгких при МВ генов, ответственных за формирование иммунного ответа (в частности, генов интерлейкина-4 (IL-4) и его рецептора), а также генов, кодирующих синтез оксида азота (NO) в организме.

Патологическая анатомия

Патологические изменения в лёгких характеризуются признаками хронического бронхита с развитием бронхоэктазов и диффузного пневмосклероза. В просвете бронхов находится вязкое содержимое слизисто-гнойного характера. Нередкой находкой являются ателектазы и участки эмфиземы. У многих больных течение патологического процесса в лёгких осложняется наслоением бактериальной инфекции (патогенный золотистый стафилококк, гемофильная и синегнойная палочка) и формированием деструкции.

В поджелудочной железе выявляется диффузный фиброз, утолщение междольковых соединительнотканных прослоек, кистозные изменения мелких и средних протоков. В печени отмечается очаговая или диффузная жировая и белковая дистрофия клеток печени, желчные стазы в междольковых желчных протоках, лимфогистиоцитарные инфильтраты в междольковых прослойках, фиброзная трансформация и развитие цирроза.

При мекониевой непроходимости выражена атрофия слизистого слоя, просвет слизистых желез кишечника расширен, заполнен эозинофильными массами секрета, местами имеет место отёк подслизистого слоя, расширение лимфатических щелей. Нередко муковисцидоз сочетается с различными пороками развития желудочно-кишечного тракта.

Различают следующие клинические формы муковисцидоза:

• преимущественно лёгочная форма (респираторная, бронхолёгочная);
• преимущественно кишечная форма;
• смешанная форма с одновременным поражением желудочно-кишечного тракта и органов дыхания;
• мекониевая непроходимость кишечника;
• атипичные и стёртые формы (отечно-анемическая, цирротическая и др.).

Клиническая картина

70% случаев муковисцидоза выявляются в течение первых двух лет жизни ребёнка. С внедрением неонатального скрининга время выявления значительно сократилось.

Мекониевая непроходимость

У 30-40 % больных муковисцидоз диагностирован в первые дни жизни в виде мекониевой непроходимости. Данная форма заболевания обусловлена отсутствием трипсина, что приводит к скоплению в петлях тонкого кишечника (чаще всего в илеоцекальной области) плотного, вязкого по консистенции мекония.

У здорового новорождённого первородный кал отходит на первые, реже - вторые сутки после рождения. У больного ребёнка отсутствует выделение мекония. Ко второму дню жизни ребёнок становится беспокойным, живот вздут, отмечаются срыгивания и рвота с примесью жёлчи. Через 1-2 дня состояние новорождённого ухудшается: кожные покровы сухие и бледные, на коже живота появляется выраженный сосудистый рисунок, тургор тканей снижен, беспокойство сменяется вялостью и адинамией, нарастают симптомы интоксикации и эксикоза.

При объективном обследовании пациента отмечаются одышка и тахикардия, при перкуссии живота - тимпанит, при аускультации перистальтика не прослушивается. Обзорная рентгенограмма органов брюшной полости позволяет выявить вздутые петли тонкого кишечника и спавшиеся отделы в нижней части живота.

Осложнением мекониевой непроходимости может быть прободение кишечника с развитием мекониевого перитонита. Нередко на фоне непроходимости кишечника у больных муковисцидозом на 3-4 сутки жизни присоединяется пневмония, которая принимает затяжной характер. Кишечная непроходимость может развиться и в более позднем возрасте больного.

Лёгочная (респираторная) форма

Первыми симптомами бронхолёгочной формы муковисцидоза являются вялость, бледность кожных покровов, недостаточная прибавка массы тела при удовлетворительном аппетите. В некоторых случаях (тяжёлое течение) с первых дней жизни у больного появляется покашливание, которое постепенно усиливается и приобретает коклюшеподобный характер. Кашель сопровождается отделением густой мокроты, которая при наслоении бактериальной флоры становится впоследствии слизисто-гнойной.

Повышенная вязкость бронхиального секрета приводит к развитию мукостаза и закупорке мелких бронхов и бронхиол, что способствует развитию эмфиземы, а при полной закупорке бронхов - формированию ателектазов. У детей раннего возраста в патологический процесс быстро вовлекается паренхима лёгкого, что приводит к развитию тяжёлой, затяжной пневмонии со склонностью к абсцедированию. Поражение лёгких всегда двустороннее.

При объективном обследовании отмечаются влажные мелко- и среднепузырчатые хрипы, а при перкуссии выслушивается коробочный оттенок звука. У больных может развиться токсикоз и даже клиника шока на фоне заболеваний, протекающих с высокой температурой тела, или в жаркое время года при значительной потере натрия и хлора с потом. В дальнейшем пневмония приобретает хроническое течение, формируются пневмосклероз и бронхоэктазы, появляются симптомы «лёгочного сердца», лёгочная и сердечная недостаточность.

При этом в клинической картине обращает на себя внимание внешний вид больного: бледная кожа с землистым оттенком, акроцианоз, общий цианоз, одышка в покое, бочкообразная форма грудной клетки, деформации грудины по типу «клиновидной» и деформации концевых фаланг пальцев по типу «барабанных палочек», ограничение двигательной активности, снижение аппетита и уменьшение массы тела.

Редкими осложнениями при муковисцидозе являются пневмо- и пиопневмоторакс, лёгочное кровотечение. При более благоприятном течении муковисцидоза, что наблюдается при манифестации заболевания в более старшем возрасте, бронхолёгочная патология проявляется медленно прогрессирующим деформирующим бронхитом с умеренно выраженным пневмосклерозом.

При длительном течении заболевания в патологический процесс вовлекается носоглотка: синусит, аденоидные вегетации, полипы носа, хронический тонзиллит. Рентгенологическое исследование лёгких при муковисцидозе позволяет выявить распространённые перибронхиальные, инфильтративные, склеротические изменения и ателектазы на фоне выраженной эмфиземы. При бронхографии отмечается наличие каплевидных бронхоэктазов, отклонений бронхов и уменьшение числа мелких разветвлений, бронхи 3-6-го порядка в виде чёток. При бронхоскопии нередко обнаруживают небольшое количество густой вязкой мокроты, располагающейся в виде нитей в просветах крупных бронхов. Микробиологическое исследование мокроты у больных муковисцидозом позволяет выделить золотистый стафилококк, гемофильную и синегнойную палочки. Наличие синегнойной палочки в мокроте является прогностически неблагоприятным признаком для пациента.

Кишечная форма

Клиническая симптоматика кишечной формы обусловлена секреторной недостаточностью желудочно-кишечного тракта. Нарушение ферментативной активности желудочно-кишечного тракта особенно ярко выражено после перевода ребёнка на искусственное вскармливание или прикорм и проявляется недостаточным расщеплением и всасыванием белков, жиров и в меньшей степени углеводов. В кишечнике преобладают гнилостные процессы, сопровождающиеся накоплением газов, что приводит к вздутию живота. Дефекации частые, отмечается полифекалия (суточный объём каловых масс в 2-8 раз может превышать возрастную норму). После того, как больного муковисцидозом ребёнка начинают высаживать на горшок, нередко отмечается выпадение прямой кишки (у 10-20 % больных). Больные предъявляют жалобы на сухость во рту, что обусловлено высокой вязкостью слюны. Больные с трудом пережевывают сухую пищу, а во время еды употребляют значительное количество жидкости. Аппетит в первые месяцы сохранен или даже повышен, но вследствие нарушения процессов пищеварения у больных быстро развивается гипотрофия, полигиповитаминоз. Мышечный тонус и тургор тканей снижен. Больные предъявляют жалобы на боли в животе различного характера: схваткообразные - при метеоризме, мышечные - после приступа кашля, боли в правом подреберье - при наличии правожелудочковой недостаточности, боли в эпигастральной области обусловлены недостаточной нейтрализацией желудочного сока в двенадцатиперстной кишке при сниженной секреции поджелудочной железой бикарбонатов.

Нарушение нейтрализации желудочного сока может стать причиной развития язвенной болезни двенадцатиперстной кишки или язвенного процесса в тонком кишечнике. Осложнениями кишечной формы муковисцидоза могут быть вторичная дисахаридазная недостаточность, кишечная непроходимость, вторичный пиелонефрит и мочекаменная болезнь на фоне обменных нарушений, латентно протекающий сахарный диабет при поражении инсулярного аппарата поджелудочной железы. Нарушение белкового обмена приводит к гипопротеинемии, что становится причиной развития в некоторых случаях у детей грудного возраста отечного синдрома.

Гепатомегалия (увеличение печени) обусловлена холестазом. При билиарном циррозе в клинической картине можно наблюдать желтуху, кожный зуд, признаки портальной гипертензии, асцит. Цирроз печени у некоторых больных может развиться и без холестаза.

Смешанная форма

Смешанная форма муковисцидоза является наиболее тяжёлой и включает клинические симптомы как лёгочной, так и кишечной форм. Обычно с первых недель жизни больного отмечаются тяжёлые повторные бронхиты и пневмонии с затяжным течением, постоянный кашель, кишечный синдром и резкие расстройства питания. Клиническая картина муковисцидоза отличается значительным полиморфизмом, что и определяет варианты течения заболевания. Отмечена зависимость тяжести течения муковисцидоза от сроков появления первых симптомов - чем младше ребёнок к моменту манифестации болезни, тем тяжелее его течение и более неблагоприятен прогноз. Учитывая полиморфизм клинических проявлений муковисцидоза, тяжесть течения принято оценивать в большинстве случаев характером и степенью поражения бронхолёгочной системы.

Различают 4 стадии патологических изменений бронхолёгочной системы при муковисцидозе:

• 1 стадия - стадия непостоянных функциональных изменений, которая характеризуется сухим кашлем без мокроты, незначительной или умеренной одышкой при физических нагрузках. Продолжительность данной стадии может составлять до 10 лет.
• 2 стадия - стадия развития хронического бронхита, которая характеризуется наличием кашля с отделением мокроты, умеренной одышкой (усиливается при напряжении), формированием деформацией концевых фаланг пальцев. При аускультации выслушиваются влажные, «трескучие» хрипы на фоне жёсткого дыхания. Продолжительность данной стадии может составлять от 2 до 15 лет.
• 3 стадия - стадия прогрессирования бронхолёгочного процесса с развитием осложнений. Формируются зоны диффузного пневмофиброза и ограниченного пневмосклероза, бронхоэктазы, кисты и выраженная дыхательная недостаточность в сочетании с сердечной недостаточностью по правожелудочковому типу («лёгочное сердце»). Продолжительность стадии от 3 до 5 лет.
• 4 стадия характеризуется тяжёлой кардио-респираторной недостаточностью, которая в течение нескольких месяцев приводит к смерти больного.

Диагноз

Диагноз муковисцидоза определяется данными клинических и лабораторных методов обследования пациента. В целях ранней диагностики муковисцидоз входит в программу обследования новорождённых на наследственные и врождённые заболевания. Исследуют уровень иммунореактивного трипсина в сухом пятне крови. При положительном результате тест повторяют на 21-28 день жизни. При повторном положительном результате назначают потовый тест.

Для постановки диагноза заболевания необходимо наличие четырёх основных критериев: хронический бронхолёгочный процесс и кишечный синдром, случаи муковисцидоза у сибсов, положительные результаты потового теста. Пот для исследования собирают после электрофореза с пилокарпином. Минимальное количество пота, необходимое для получения достоверного результата, составляет 100 мг. Разница между показателями натрия и хлора в пробе не должна превышать 20 ммоль/л, в противном случае исследование повторяют. При отработанной методике допустимо определение одного из ионов. У здоровых детей концентрация ионов натрия и хлора в поте не должна превышать 40 ммоль/л. Диагностически достоверным критерием муковисцидоза является содержание ионов хлора выше 60 ммоль/л и натрия - выше 70 ммоль/л. Для подтверждения диагноза требуется положительный трёхкратный потовый тест с содержанием хлоридов пота выше 60 ммоль/л. Важное значение в диагностике муковисцидоза имеет копрологическое исследование.

В копрограмме больного муковисцидозом наиболее характерным признаком является повышенное содержание нейтрального жира, но возможно наличие мышечных волокон, клетчатки и крахмальных зерен, что позволяет определить степень нарушения ферментативной активности желез желудочно-кишечного тракта. Под контролем данных копрологического исследования проводят коррекцию дозы панкреатических ферментов.

Ориентировочными методами для диагностики муковисцидоза являются определение протеолитической активности кала рентгенологическим тестом, активности ферментов поджелудочной железы в дуоденальном содержимом, концентрации натрия в ногтях и секрете слюнных желез. В качестве скрининг-теста в периоде новорождённости используют метод определения повышенного содержания альбумина в меконии - мекониальный тест (в норме содержание альбумина не превышает 20 мг на 1 г сухой массы).

Особое место в диагностике занимает молекулярно-генетическое тестирование. В настоящее время в России по наличию известных мутаций в гене CFTR доступны идентификации 65-75 % больных муковисцидозом, что не даёт возможности использовать для верификации диагноза заболевания только молекулярно-генетическое обследование.

Диагностика муковисцидоза

Общие признаки: отставание в физическом развитии, рецидивирующие хронические заболевания органов дыхания, полипы носа, упорно текущий хронический гайморит, хронический бронхит, рецидивирующий панкреатит, дыхательная недостаточность. Хронические колиты, холециститы у родственников.

Потовый тест: ионофорез с пилокарпином. Повышение хлоридов более 60 ммоль/л - вероятный диагноз; концентрация хлоридов более 100 ммоль/л - достоверный диагноз. При этом разница в концентрации хлора и натрия не должна превышать 8-10 ммоль/л. Потовый тест для постановки окончательного диагноза должен быть положительным не менее трёх раз. Потовую пробу необходимо проводить каждому ребёнку с хроническим кашлем.

Химотрипсин в стуле: проба не стандартизована - нормативные значения разрабатываются в конкретной лаборатории.

Определение жирных кислот в стуле: в норме менее 20 ммоль/день. Пограничные значения - 20-25 ммоль/день. Проба положительна при снижении функции поджелудочной железы не менее чем на 75 %.

ДНК-диагностика наиболее чувствительная и специфическая. Ложные результаты получают в 0,5-3 % случаев. В России относительно дорого.

Пренатальная диагностика: исследование изоэнзимов тонкокишечной щелочной фосфатазы из околоплодных вод, возможно с 18-20 недели беременности. Ложноположительные и ложноотрицательные значения получают в 4 % случаев.

Дифференциальный диагноз

Дифференциальную диагностику муковисцидоза проводят с коклюшем, обструктивным бронхитом, бронхиальной астмой, врождёнными и приобретёнными бронхоэктазами, фиброзом лёгких непанкреатического происхождения. По наличию в поте высоких показателей электролитов муковисцидоз дифференцируют с такими заболеваниями, как несахарный почечный диабет, недостаточность коры надпочечников, наследственная эктодермальная дисплазия, гликогенная болезнь, дефицит глюкозо-h-фосфатазы, гипопаратиреоидизм, гипотрофия, гаргоилизм, фукозидоз, дегидратация, отёки.

Лечение

Лечение муковисцидоза симптоматическое. Очень важное значение имеет питание больного. Суточный калораж должен на 10-30 % превышать возрастную норму за счёт увеличения в рационе белкового компонента. Потребность в белке удовлетворяют употреблением в пищу мяса, рыбы, яиц, творога. Потребление жиров значительно ограничивают. Можно использовать жиры, в состав которых входят жирные кислоты со средним размером цепи, так как их усвоение не зависит от активности липазы поджелудочной железы.

При дефиците дисахаридаз в тонком кишечнике из рациона исключают соответствующие сахара (чаще всего лактозу). Пищу больным всегда подсаливают, особенно в жаркое время года и при высокой температуре, что необходимо, учитывая большие потери солей с потом. Больному обеспечивают потребление достаточного количества жидкости. В питание должны быть включены содержащие витамины продукты, фруктовые и овощные соки, сливочное масло.

В обязательном порядке осуществляют коррекцию нарушенной функции поджелудочной железы путём применения препаратов содержащих панкреатин. Дозу ферментных препаратов подбирают индивидуально, ориентируясь на данные копрологического исследования.

Показателями оптимального подбора дозы служат нормализация стула и исчезновение в кале нейтрального жира. Начальная доза препарата составляет 2-3 г в сутки. Дозу постепенно повышают до появления положительного эффекта. Для разжижения секретов желудочно-кишечного тракта и улучшения их оттока применяют ацетилцистеин в таблетках и гранулах, что показано при холестазе, вязком дуоденальном содержимом, невозможности провести зондирование. Лечение лёгочного синдрома включает комплекс мероприятий, направленных на разжижение мокроты и удаление её из бронхов. С этой целью применяют физические, химические и инструментальные методы. Муколитическая терапия проводится ежедневно в течение всей жизни пациента. Эффективность лечения повышается при параллельном использовании аэрозольных ингаляций, ЛФК, вибрационного массажа, постурального дренажа. Количество и длительность ингаляций определяются тяжестью состояния больного. В качестве муколитических препаратов используют соляно-щелочные смеси (3-7%-й солевой раствор - хлорид и карбонат натрия), бронхолитические препараты, ацетилцистеин (на одну ингаляцию 2-3 мл 7-10%-го раствора), пульмозим (дорназа альфа). Постуральный дренаж проводится каждое утро, вибрационный массаж - не менее 3 раз в сутки.

Лечебная бронхоскопия с промыванием бронхов ацетилцистеином и изотоническим раствором хлорида натрия показана как экстренная процедура при отсутствии эффекта вышеописанной терапии. В периоды обострения заболевания, при наличии острой пневмонии или острой респираторной вирусной инфекции показано применение антибактериальной терапии.

Антибактериальные средства вводят парентерально (полусинтетические пенициллины, цефалоспорины второго и третьего поколения, аминогликозиды, хинолоны) и в виде аэрозолей (аминогликозиды: гентамицин, тобрамицин). Учитывая склонность пневмоний при муковисцидозе к затяжному течению, курс антибиотиков составляет не менее одного месяца, а иногда и больше.

При тяжёлом течении пневмонии применяют кортикостероидные препараты в течение 1,5-2 месяцев. Преднизолон назначают из расчета 1,0-1,5 мг/кг в сутки в течение 10- 15 дней. Затем дозу постепенно снижают.

Антибиотики применяют в течение всего курса кортикостероидной терапии. Наряду с антибактериальной и муколитической терапией проводят полный комплекс лечебных мероприятий, направленных на борьбу с гипоксией, сердечнососудистыми нарушениями, изменениями кислотно-основного состояния. При организации диспансерного наблюдения за больными муковисцидозом в амбулаторных условиях необходимо осуществлять контроль за стулом и массой тела больного, регулярно (1 раз в 3 месяца) проводить копрологическое исследование с целью коррекции дозы препаратов поджелудочной железы, весной и при обострении процесса назначать курсы витаминотерапии (оправдано назначение двойной дозы жирорастворимых витаминов А, Е, D в виде водных растворов).

Родственников больного необходимо обучить приёмам постурального дренажа, вибрационного массажа и уходу за пациентом. Наряду с занятиями лечебной физкультурой необходимы физические нагрузки и занятия спортом. При устойчивой ремиссии в течение 6 месяцев разрешается проведение профилактических прививок.

В комплексной терапии муковисцидоза также используется приборная терапия. Для удаления мокроты используются откашливатели, имитирующие естественный кашель чередованием положительного и отрицательного давления в дыхательных путях пациента. Для борьбы с гипоксией осуществляют кислородную терапию с использованием домашних кислородных концентраторов.

Трансплантация

Дополнительные сведения: Трансплантация лёгких

Предложена концепция коррекции хронической лёгочной недостаточности, которая развивается при муковисцидозе, методом трансплантации в грудную полость лёгких донора. Теоретическим обоснованием успешного применения данной методики для лечения пациентов с муковисцидозом является отсутствие дефектного гена в клетках донорской ткани. Практически имеет смысл только одномоментная пересадка лёгких донора, а не частичная замена долей либо одного лёгкого пациента донорским. Муковисцидоз является системным заболеванием, при котором в ряде случаев происходит одномоментное симметричное двустороннее поражение ткани лёгких. Кроме того, после успешно выполненной пересадки только одного лёгкого инфекционные процессы оставшегося (второго лёгкого пациента) способны распространяться на донорское, с последующим его повреждением и развитием рецидива дыхательной недостаточности. Также следует отметить, что трансплантация лёгких реципиенту, страдающему от клинических проявлений муковисцидоза, способна существенно улучшить его качество жизни лишь в случае, когда поражение других органов и систем ещё не достигло стадии необратимых изменений. В противном случае клинический эффект оперативного вмешательства будет ограничен коррекцией лишь одного из проявлений системного заболевания. Следует помнить, что успешная пересадка донорских лёгких устраняет лишь лёгочные проявления заболевания и не способна излечить муковисцидоз: лечение основной патологии необходимо продолжать пожизнено.

Первая пересадка лёгких взрослой пациентке с хронической лёгочной недостаточностью, развившейся на фоне муковисцидоза в России осуществлена в 2012 году жительнице Тульской области, которой в Москве выполнено оперативное вмешательство врачами НИИ скорой помощи имени Н. В. Склифосовского и НИИ пульмонологии.

В октябре 2016 года на пресс-конференции, собранной в Федеральном научном центре трансплантологии и искусственных органов им. В. И. Шумакова, официально сообщено об успешном оперативном вмешательстве пациентке 13-ти лет, которое выполнено около месяца назад:

«Хочу поздравить коллектив института с первой в нашей стране трансплантацией лёгких ребёнку. Всего в мире таких операций около 10…»

Вероника Скворцова, министр здравоохранения РФ

Прогноз

Прогноз при муковисцидозе до настоящего времени остаётся неблагоприятным. Летальность составляет 50-60 %, среди детей раннего возраста - выше. При поздней диагностике и неадекватной терапии прогноз значительно менее благоприятный. Большое значение приобретает медико-генетическое консультирование семей, в которых есть больные муковисцидозом.

Критерием качества диагностики и лечения муковисцидоза является средняя продолжительность жизни больных. В европейских странах этот показатель достигает 40 лет, в Канаде и США - 48 лет, а в России - 22-29 лет.

Статистика

На каждого выявленного больного обычно приходится 100 невыявленных.

Муковисцидозом болеют:

• Беларусь - 150 человек

Известные люди, страдающие муковисцидозом

Лиза Бентли (р.1968) - канадская спортсменка, участница серий соревнований по триатлону на длинную дистанцию Ironman.

Боб Флэнаган (1952 – 1996) - американский писатель, поэт, музыкант, художник, комик.

Грегори Лемаршаль (1983 - 2007) - французский певец, родители которого создали благотворительную ассоциацию «Association Grégory Lemarchal» для помощи больным муковисцидозом. Средства идут на финансирование исследований в области муковисцидоза, а также ремонт больниц и специализированных отделений. После смерти Грегори в России также развернулось волонтёрское движение по борьбе с муковисцидозом, выходят репортажи, статьи.

Элис Мартино (1972 - 2003) - британская поп-певица и автор песен.

(МВ) – наиболее распространенное наследственное заболевание с аутосомно-рецессивным типом наследования, универсальная экзокринопатия. Естественное течение заболевания тяжелое и в 80% случаев заканчивается летально в первые годы жизни. Основными проявлениями МВ являются: хронический обструктивный процесс в дыхательных путях, который сопровождается рекуррентной бактериальной инфекцией; нарушения пищеварительной системы с недостаточностью экзокринной функции поджелудочной железы; повышение содержания электролитов в потовой жидкости; обструктивная азооспермия у мужчин, обусловленная врожденной билатеральной агенезией семявыносящих протоков.

МКБ-10: Е84.0

Общая информация

В англоязычной литературе употребляется название заболевания Cystic fibrosis (кистофиброз). Заболевание встречается во всем мире с преобладающим поражением представителей белой расы (частота 1:2000 – 1:2500 новорожденных), с колебаниями от 1:1700 в Северной Ирландии и Дании до 1:25000 в Финляндии. У латиноамериканцев МВ распространен с частотой 1:5000, у афроамериканцев эта цифра составляет 1:17000, очень редко МВ встречается у представителей монголоидной расы. Различия по полу несущественны.

Этиология

Причиной характерных патологических изменений в организме больного есть наличие мутаций в обеих аллелях гена, локализованного на длинном плече хромосомы 7 (7q31). Этот ген состоит из 27 экзонов и контролирует синтез трансмембранного регуляторного белка муковисцидоза (ТРБМ), который функционирует как регулированный циклическим аденозинмонофосфатом хлорный канал на апикальной поверхности эпителиальных клеток. Описано более тысячи разновидностей мутаций, чаще всего (в среднем во всем мире около 70%, с колебаниями в разных популяциях от 30% в Турции до 88% в Нидерландах) встречается мутация ΔF508 - отсутствие трех нуклеотидов в экзоне 10, что приводит к делеции (утрате) (Δ) фенилаланина (F) в позиции 508 ТРБМ. Частота других видов мутаций, как правило, незначительна и только 5 из них (G542X, G551D, R553X, W1282X, N1303K) в странах Западной Европы превышает 1%. Тип мутации в определенной степени влияет на характер и тяжесть течения заболевания. Рождение больного МВ ребенка происходит в случае, если оба родителя имеют по одному мутантному ТРБМ гену в гетерозиготном состоянии.

Патогенез

Нарушение транспорта ионов хлора через апикальную мембрану эпителиальных клеток вследствие мутации гена ТРБМ увеличивает реабсорбцию натрия клетками, изменяет электролитный состав и обезвоживает секрет экзокринных желез, что и выступает причиной патофизиологических процессов в организме и развития основных клинических проявлений. В патологический процесс, хотя и в разной степени, втягиваются все экзокринные железы. Отмечается три вида изменений в железах: 1) закупорка выводных протоков густым и вязким эозинофильным субстратом (поджелудочная железа, многоклеточные железы стенки кишечника, внутрипеченочные ходы, желчный пузырь, подчелюстная слюнная железа) со скоплением и задержкой секрета в просвете железы или её дольки, и, как следствие, образованием кист, а в последующем, и кистофиброза в поджелудочной железе, застоем желчи с формированием конкрементов; 2) выработка железой нормального по составу секрета, но более густого и в повышенном количестве (трахеобронхиальные железы, бруннеровы железы); 3) избыточная секреция ионов Na и Cl при нормальном гистологическом строении потовых, околоушной и мелких слюнных желез.

Клиническая картина

Муковисцидоз – мультиорганное заболевание с преимущественным поражением дыхательной и пищеварительной систем.

Макроскопические изменения в легких у новорожденных встречаются крайне редко. Дальнейшее нарушение мукоцилиарного клиренса в сочетании с секрецией чрезмерно густой слизи приводит к обструкции бронхов разного калибра густым аномальным секретом, вследствие чего, как правило, в первые годы жизни появляется сухой, малопродуктивный, приступообразный, надсадный, коклюшеподобный кашель с трудно отделяемой мокротой. Развитие порочного круга «обструкция – воспалительный процесс – инфекция – гиперсекреция слизи» прогрессивно ухудшает состояние ребенка. На ранних стадиях инфекционным агентом преимущественно выступает Staphylococcus aureus, что обуславливает желтоватый цвет гнойной мокроты, нарастание деструктивних изменений в легких с развитием бронхоэктазов. В дальнейшем, рано или поздно, присоединяется, а позже и преобладает, Pseudomonas aeruginosa, мокрота приобретает зеленоватый цвет, появляются эпизоды внезапного свечкообразного повышения температуры тела до 38-40° С. У больных МВ отмечается повышенная чувствительность к обоим микроорганизмам. Инфекционно-воспалительный процесс в легких может протекать преимущественно по бронхитическому или пневмоническому типу с соответствующей клинической картиной. Со временем усиливается деструкция эпителия бронхов, развиваются бронхоэктазы; возможно развитие ателектазов, которые чередуются с участками эмфизематозно измененной легочной ткани, что обуславливает соответствующие изменения перкуторного звука. В ряде случаев может возникнуть осложнения в виде пневмоторакса, кровохаркания, кровотечения. Формируется легочная гипертензия и гипертрофия правого желудочка (легочное сердце). 95% больных МВ умирают вследствие тяжелой легочной или легочно-сердечной недостаточности. Характерным является развитие двустороннего хронического гнойного синусита и полипоза носа.

Нарушения пищеварительной системы характеризуются недостаточностью экзокринной функции поджелудочной железы и развитием синдрома мальдигестии с характерной клинической картиной: стул частый, обильный, зловонный, с примесью жира, выражен метеоризм, снижены показатели массы и длины тела по сравнению с долженствующими. При значительной стеаторрее может иметь место выпадение слизистой прямой кишки, которое носит функциональный характер и исчезает при проведении адекватной заместительной ферментотерапии. Тяжелая панкреатическая недостаточность, развившаяся внутриутробно, у новорожденных проявляется мекониальным илеусом, у старших больных МВ – его эквивалентом – транзиторной обструкцией дистальных отделов кишечника с болевым синдромом. Недостаточное всасывание липидов, белков, прогрессирующая дистрофизация организма углубляет патологические изменения в дыхательной системе. У 15% больных МВ может отсутствовать панкреатическая недостаточность, что отражается в клинической классификации.

Кроме поджелудочной железы, при МВ поражается печень. На фоне холестаза возникает холелитиаз, билиарный цирроз, для которого характерны более выраженные морфологические изменения (плотная при пальпации, увеличенная в размерах печень, ультразвуковые признаки холестаза и цирротического изменения) при относительно неизмененных биохимических показателях. Достаточно быстро развивается осложнение в виде портальной гипертензии с варикозным расширением вен пищевода, передней брюшной стенки, асцитом. У больных старшего возраста может появиться сахарный диабет. У детей первого года жизни вследствие нарушения всасывания белка иногда развивается гипопротеинемия с отеками и анемией, что существенно ухудшает прогноз.

Сильное потовыделение (при гипертермии, повышенной физической нагрузке) может привести к массивной потере электролитов и развитию коллаптоидного состояния с клеточной гипотонической дегидратацией.

В связи с серьезным нарушением нутритивного статуса пациентов с МВ сроки наступления пубертата задерживаются. У подавляющего большинства больных мужского пола (95-97%) имеет место отсутствие семявыносящего протока, что во взрослом возрасте проявляется как обструктивная азооспермия – причина бесплодия. Возможны варианты наличия врожденной билатеральной аплазии семявыносящих протоков как единственного клинического проявления у пациентов мужского пола с МВ. У женщин с МВ фертильность несколько снижена вследствие повышенной вязкости цервикальной слизи, однако при хорошем нутритивном статусе пациентки успешно донашивают беременность и рожают здорового ребенка.

Диагностика

Диагноз МВ считается достоверными при наличии двух критериев (хотя бы по одной из позиций).

Критерии диагностики МВ

1. Одно или больше характерных изменений фенотипа или заболевание МВ братьев или сестер (семейный анамнез) плюс
2. Повышенная концентрация хлоридов пота, полученных при проведении пилокарпинового ионтофореза в двух или больше анализах или идентификация двух мутаций в ТРБМ-гене.

Характерные для МВ изменения фенотипа, которые имеют диагностическое значение.

1. Хроническое заболевание дыхательной системы, которое манифестирует как:

а) хронический кашель с выделением вязкой мокроты;

б) персистирующая колонизация/инфекция дыхательных путей, типичных для МВ патогенных микроорганизмов (Staphylococcus aureus, мукоидных и немукоидных штаммов Pseudomonas aeruginosa, Burkholderia cepacia);

в) персистирующие изменения на рентгенограмме органов грудной клетки (напр. бронхоэктазы, ателектазы, инфильтраты, гиперинфляция);

г) обструкция дыхательных путей, которая проявляется свистом и прерывистым дыханием;

д) носовые полипы; синусит или рентгенологические изменения в параназальных синусах;

е) деформации дистальных фаланг пальцев в виде барабанных палочек.

2. Изменения в пищеварительной системе и нутритивном статусе, а именно:

а) в кишечнике: мекониальный илеус, синдром обструкции дистальных отделов, выпадение:

• тонкой кишки (эквивалент мекониального илеуса);
• прямой кишки;

б) в поджелудочной железе: экзокринная панкреатическая недостаточность с типичными изменениями стула, рекуррентный панкреатит;

в) в печени: клинические или гистологические проявления фокального билиарного цирроза или мультилобулярного цирроза печени;

г) нарушения нутритивного статуса: проявления недостаточного усвоения компонентов пищи (дефицит массы и длины тела относительно долженствующих по возрасту), гипопротеинемия с отеками и анемией, вторичный дефицит жирорастворимых витаминов.

3. Синдром острой потери соли, хронический метаболический алкалоз.

4. Обструктивная азооспермия у мужчин, которая связана с врожденной билатеральной аплазией семявыносящего протока.

Экзокринную панкреатическую недостаточность следует подтверждать результатами исследования активности эластазы-1 кала – снижение активности фермента ниже 50 мкг/г кала свидетельствует о тяжелой степени, 50-100 мкг/г – о средней степени панкреатической недостаточности.

Кроме перечисленных выше характерных изменений фенотипа у больных МВ могут быть другие клинические проявления, которые помогают заподозрить этот диагноз. К ним относятся:

в раннем детстве

• соленая на вкус кожа,
• очень быстрое сморщивание кожи на пальцах в воде,
• задержка прироста массы тела у ребенка без наличия стеаторреи,
• затяжная обструктивная желтуха,
• псевдо-Бартер синдром с гипонатриемией/гипокалиемией и метаболическим алкалозом,
• гемолитическая анемия или отеки, которые сопровождают дефицит витамина Е,
• астма;

в позднем детстве

• снижение толерантности к глюкозе с полидипсией, полиурией и потерей массы тела,
• увеличение печени,
• портальная гипертензия со спленомегалией и варикозным расширением вен пищевода,
• малый рост, задержка пубертата.

Клиническая диагностика с использованием параклинических исследований признается основным критерием при установлении диагноза МВ.

Отсутствие характерных изменений фенотипа, или очень малая степень их выраженности, может иметь место у больных МВ с легким течением заболевания, при атипичных формах МВ и в период, который предшествует клинической манифестации заболевания.

Семейный анамнез. У лиц, которые имеют (или имели) родных братьев или сестер, больных МВ, существует риск в 25% тоже быть больным. Поэтому все сибсы больных на МВ подлежат тщательному клиническому обследованию и проведению потовой пробы и молекулярной диагностики (в случае информативности конкретной семьи).

Потовая проба. Этот тест является «золотым стандартом» в диагностике МВ. Классический метод по Гибсону-Куку состоит в определении концентрации ионов хлора и натрия (или только хлора) в порции пота, который получают исключительно в стандартной процедуре ионтофореза с пилокарпином.

Положительной потовая проба считается при концентрации хлорида больше 60 мэкв/л, сомнительной – при 40-60 мэкв/л, отрицательной – при 40 мэкв/л и менее. Диагностически значим положительный результат при двукратном или больше повторе с интервалом между анализами не менее двух недель, при минимальном количестве пота в 100 мг, при правильном техническом исполнении квалифицированным персоналом в полном соответствии со стандартной методикой. Концентрация хлорида больше 160 мэкв/л физиологически невозможна, такой результат свидетельствует об ошибках, допущенных при получении пота или при его анализе.

Ложно-отрицательной может быть потовая проба у больных МВ с гипопротеинемией и отеками, при приеме некоторых антибиотиков. У больных в возрасте до 3 месяцев диагностический уровень ниже и составляет 40 мэкв/л.

Ложно-положительная проба имеет место при наличии таких отличных от МВ заболеваний, как надпочечниковая недостаточность, нефрогенный несахарный диабет, нефроз, синдром Мориака, гипотиреоз, мукополисахаридоз, эктодермальная дисплазия, гликогеноз ІІ типа, фукозидоз, тяжелая дистрофия и нервная анорексия, семейный холестаз, семейный гипопаратиреоидизм, ВИЧ-инфекция.

При атипичной форме МВ потовая проба может быть нормальной или пограничной. Описаны определенные виды мутаций в ТРБМ-гене, которые сопровождаются нормальной или близкой к норме концентрацией хлоридов пота.

Таким образом, положительная потовая проба в большинстве случаев при наличии хотя бы одного клинического проявления МВ подтверждает диагноз. Однако отрицательная потовая проба не обозначает отсутствия МВ у больного.

Идентификация двух мутаций в ТРБМ-гене . Мутационный анализ проводится в специализированных генетических лабораториях. В качестве материала для получения ДНК чаще всего используют кровь (цельную кровь с добавлением гепарина или ЕДТА, в зависимости от метода, или пятна крови на специальной фильтровальной бумаге), клетки буккального эпителия, для пренатальной и предимплантационной диагностики – клетки хориона, амниона, плаценты, отдельные бластомеры. С молекул ДНК, как правило, при помощи полимеразной цепной реакции (ПЦР) получают много копий, после чего анализируют наличие и вид мутаций в ТРБМ-гене. Сейчас известно более 1000 разновидностей мутаций. Установление вида мутации имеет не только диагностическое (подтверждение диагноза МВ после или до рождения больного), но и некоторое прогностическое значение (существует определенная корреляция «генотип – фенотип» ).

Больные МВ, которые имеют в обеих аллелях одинаковые мутации, являются гомозиготами, а те, которые имеют разные виды мутаций в двух аллелях ТРБМ-гена, – компаундными (сборными) гетерозиготами. Родители больного МВ, в подавляющем большинстве, являются гетерозиготными носителями ТРБМ-гена.

В процессе подтверждения диагноза МВ выявление двух мутаций ТРБМ-гена в обеих хромосомах 7 есть высокоспецифичный, но не очень чувствительный тест. Поэтому при обнаружении двух мутаций диагноз МВ у конкретного пациента считается установленным, а невыявление их не обозначает отсутствия у больного МВ.

Выявление атипичных форм МВ . Атипичный фенотип при МВ включает хроническое заболевание дыхательной системы разной тяжести, нормальную экзокринную функцию поджелудочной железы и нормальный (<40 мэкв/л) или граничащее с нормой содержание хлорида пота. Также к атипичной форме отнесены случаи наличия у пациента единственного клинического проявления (напр., панкреатита, поражения печени, синусит и др.). У таких больных необходимо проводить углубленное клиническое, рентгенологическое и лабораторное обследование:

1. Микробиологическое исследование дыхательных путей
2. Поиски бронхоэктазов:
   • двумерная рентгенография,
   • компьютерная томография.
3. Изучение состояния параназальных синусов:
   • двухмерная рентгенография,
   • компьютерная томография.
4. Количественное исследование внешнесекреторной функции поджелудочной железы:
   • определение активности эластазы-1 кала.
5. Обследование мужских половых органов:
   • спермограмма,
   • урологическое обследование,
   • ультрасонография,
   • биопсия яичка.
6. Исключение других диагнозов:
   • аллергия,
   • иммунологические проблемы,
   • нарушения структуры и функции реснитчатого эпителия,
   • инфекция.

Итоговый диагностический алгоритм

Для большинства пациентов с МВ диагноз предполагается по наличию одного или больше характерных клинических изменений, или заболевания МВ сибсов. Аномальная функция ТРБМ-гена обычно документально подтверждается положительными результатами двух потовых проб, проведенных с двухнедельным интервалом, с выявлением повышенной концентрации хлоридов пота, или идентификацией двух мутаций в гене МВ. Клинический диагноз продолжает требовать дополнительных усилий в случае, если пациент имеет типичные или атипичные изменения фенотипа, но не подтверждена дисфункция ТРБМ-гена.

Дифференциальная диагностика

Муковисцидоз следует дифференцировать с рецидивирующим обструктивным бронхитом, бронхиальной астмой, коклюшем, синдромами неподвижных ресничек, врожденными аномалиями развития бронхов (при недиагностированном муковисцидозе, как правило проводится неоправданное хирургическое лечение, не приносящее пациенту улучшения состояния), синдромом Швахмана-Дайемонда, функциональными нарушениями внешнесекреторной функции поджелудочной железы, гипоплазией поджелудочной железы, синдромами мальабсорбции.

Лечение

Основные принципы базисной терапии.

1. Панкреатическая недостаточность при МВ обусловлена морфологическими необратимыми изменениями в железе (кистофиброз), что требует постоянной, пожизненной, достаточной, адекватной заместительной ферментотерапии.
2. Первичные нарушения процессов пищеварения при МВ носят преимущественно характер мальдигестии, а уже вторично возникают явления мальабсорбции. Поэтому положительный эффект применения лечебных смесей, которые содержат аминокислоты, триглицериды и жирные кислоты со средней длиной цепи и моносахариды, у больных МВ закономерен.
3. Высокое содержание ионов натрия и хлора в поте больных МВ приводит к избыточным, а в некоторых случаях и катастрофическим потерям этих макроэлементов. Дополнительное введение соли с пищей и/или питьем при МВ обязательно.
4. Изменения в поджелудочной железе при МВ, за некоторым исключением, не носят характера воспалительных, больной требует не уменьшения количества жиров, белков, углеводов в пище, а их расщепления экзогенными ферментами. Диетическое питание больных МВ не требует никаких ограничений ни в ассортименте продуктов, ни в способе их приготовления.
5. Больной МВ рождается с макроскопически неповрежденными легкими, в то время как 90% пациентов умирает от патологических изменений дыхательной системы или их осложнений. Это связано с постоянным выделением бронхиальными железами при МВ густого, вязкого секрета, который нарушает мукоцилиарный клиренс, и возникновением порочного круга: «застой слизи – обструкция – воспаление – инфекция – гиперсекреция слизи». Поэтому необходимо с самого раннего возраста постоянно разжижать слизь и удалять ее из бронхов усилиями самого больного, санируя тем самым дыхательные пути. Неоправданным в этой связи является применение лечебной бронхоскопии.
6. Присоединение высокопатогенной микрофлоры к воспалительному процессу в дыхательной системе, склонной к постоянной колонизации, требует применения антибиотиков с учетом чувствительности микроорганизмов не при обострении заболевания, а плановыми курсами.
7. Сгущение и застой желчи, склонность к образованию конкрементов в желчевыводной системе при МВ требует применения желчегонных и гепатопротекторных средств.
8. Алиментарные причины дефицита витаминов, в первую очередь жирорастворимых, и микроэлементов обусловливают необходимость постоянного применения поливитаминных препаратов.
9. Лечение больных целесообразно проводить в амбулаторных условиях под наблюдением и контролем за правильностью исполнения рекомендаций врачей региональных центров МВ.

Базисная терапия

1. Питание. Рекомендовано получение суточной дозы калорий за счет жиров на 35-45%, белков – на 15%, углеводов – на 45-50%. Общее количество белков и жиров в суточном рационе должно составлять 100% от долженствующих по возрасту, углеводов – 125%. Жиры должны быть преимущественно растительного происхождения. Дополнительное употребление соли (NaCl) до 3 лет – 2-3 г/сутки, после 3 лет – 3-5 г/сутки. В жарком климате, при гипертермии, усиленной физической нагрузке и потоотделении – повышение дозы соли.

Особенности пищевого режима: продукты не должны быть обезжиренными; регулярный прием пищи с достаточным перерывом между ними; желательно поступление пищи ночью (1-2 раза); достаточное количество грубой клетчатки. При необходимости применяется агрессивное кормление с помощью назо-гастрального зонда или через гастростому.

2. Заместительная ферментотерапия, которая сопровождает каждый прием пищи, с применением микрогранулированных ферментов поджелудочной железы (лучше минимикрогранулы) в энтеросолюбильной оболочке. Соотношение липазы, амилазы и протеазы в препарате должно соответствовать физиологическому составу секрета поджелудочной железы – 15: 12: 1.

Суточная доза расчитывается по липазе – 1000-10000 ед/кг массы/день, в зависимости от степени экзокринной недостаточности поджелудочной железы, и распределяется на каждый прием еды с учетом количества и качества (особенно содержания жира) пищи. Коррекция дозы проводится до отсутствия нейтрального жира в копрограмме или по определению коэффициента усвоения жира в 72-часовой коллекции кала. Не рекомендуется применение высококонцентрированных ферментов (25000-40000 ед. липазы в одной капсуле) детям до 12 лет. Ферментный препарат следует применять во время еды, не запивать щелочными жидкостями.

3. Специальные лечебные смеси – у детей раннего возраста как основной или вспомогательный продукт питания, у старших детей и взрослых – как дополнительный продукт, желательно на ночное кормление. Доза колеблется в зависимости от возраста и степени дефицита массы тела. При приеме смеси можно снизить дозу панкреатических ферментов.

4. Муколитики – постоянно чередуя препараты, или с перерывом в несколько дней, но не более 7.

• N-ацетилцистеин: детям до 2 лет – до 150 мг/сутки, 2-6 лет – до 300 мг/сутки; 6-10 лет – 450 мг/сутки; 10 лет и старше – 600 мг/сутки. У взрослых и старших детей можно применять пролонгированные формы ацетилцистеина.
• S-карбометилцистеин: детям 2-6 лет – до 750 мг/сутки, старше 6 лет – до 1500 мг/сутки.
• Амброксола гидрохлорид: детям до 2 лет – до 15 мг/сутки, 2-5 лет – до 22 мг/сутки, 5-12 лет – до 45 мг/сутки, старше 12 лет – до 150 мг/сутки.

Возможно сочетание амброксола гидрохлорида с ацетилцистеином или с карбоцистеином. Нежелательно принимать ацетилцистеин вместе с антибиотиками, необходим перерыв не менее 2 часов. Напротив, амброксола гидрохлорид потенцирует действие антибиотиков, поэтому лучше применять их одновременно.

Формы применения перечисленных муколитиков – per os, в ингаляциях и парентерально, гипертонический раствор натрия хлорида (3 или 6%) в ингаляциях. Каждый больной МВ должен иметь индивидуальный ингалятор (небулайзер) типа Pari-Boy или Pari-Unior.

В случае мекониального илеуса назначают 20% раствора ацетилцистеина орально до 30 мл за сутки в 3-4 приема, в клизме – до 50 мл 20% раствора, разведенного в 50 мл воды.

5. Физические методы удаления разжиженной с помощью муколитиков мокроты: вибрационный массаж, перкуссия, контактное дыхание в дренажном положении; техника очищения дыхательных путей – активный цикл дыхательной техники, аутогенный дренаж, положительное давление на выдохе, дыхание с флаттером, дозированный удлиненный выдох с сопротивлением губами, и др.; специальные упражнения, прыжки на батуте, упражнения на мяче.

Физические методы мобилизации и удаления слизи проводят ежедневно, по показаниям, – 2-3 раза в день, по индивидуальным схемам.

6. Антибиотикотерапия. При выборе антибиотика учитывают результаты микробиологических исследований слизи из дыхательных путей.

При наличии S.aureus предпочтение отдается амоксициллину, клоксациллину, диклоксациллину, рифампицину, цефуроксиму, аминогликозидам, а также применяется сульфаметоксазол-триметоприм.

При наличии P.aeruginosa наиболее эффективны ципрофлоксацин, азлоциллин, пиперациллин, цефтазидим, аминогликозиды, имипенем.

При установлении факта колонизации дыхательных путей S.aureus и P.aeruginosa желательно плановое проведение курсов ципрофлоксацина, или аминогликозидов, или сочетания цефалоспоринов 3-го поколения с аминогликозидами. Хороший эффект показывают долгосрочные курсы клоксациллина per os и тобрамицина в ингаляциях.

7. Желчегонные препараты – холагогум, холефлюкс, смеси трав с желчегонным эффектом, препараты назначать курсами по 20 дней в месяц с 10-дневным перерывом, чередуя.

При холестазе, холелитиазе – урсодеоксихолевая кислота, 10 мг/кг/день на протяжении 6-24 месяцев до уменьшения или исчезновения конкрементов. При отсутствии эффекта через 12 месяцев лечение отменяется.

При появлении клинических и УЗИ-признаков цирроза печени – S-аденозил-L-метионин – 20 мг/кг/день разделить на 2 раза; начальный курс в/в – 10-14 дней, затем в таблетках в той же дозе – 10-20 дней. Курс повторяют 2-3 раза в год.

8. Поливитамины в комплексах, которые содержат водо- и жирорастворимые витамины и минералы (в первую очередь Se, Mo, Zn), карнитина гидрохлорид.

Профилактика

При планировании рождения ребенка в семье, где уже есть или был ребенок, больной МВ, необходимо провести молекулярный анализ с установлением вида мутаций в ТРБМ-гене у обоих супругов и у больного ребенка. В случае установления двух мутаций ТРБМ-гена, у больного возможна пренатальная или предимплантационная диагностика генотипа будущего ребенка с последующим рождением здоровых детей гомозиготных по нормальному аллелю и гетерозиготных носителей мутации.

В случае идентификации только одной из двух мутаций, семья является полуинформативной и ей рекомендуется дополнительное проведение исследований с помощью ПДРФ-анализа. Если и этот метод не повышает информативность семьи, рекомендуется рождение только того ребенка, который не несет патологического гена даже в гетерозиготном состоянии, или необходимо исследование активности ферментов амниотической жидкости для определения больного МВ плода.

Возможно проведение скрининга новорожденных с помощью определения иммунореактивного трипсина в пятнах крови для ранней (доклинической) диагностики МВ и раннего начала лечения ребенка с целью предупреждения появления и прогрессирования морфологических изменений в органах и тканях (в первую очередь – в легких).

МКБ-10: Е84.0

Общая информация

Муковисцидоз (МВ) – наиболее распространенное наследственное заболевание с аутосомно-рецессивным типом наследования, универсальная экзокринопатия. Естественное течение заболевания тяжелое и в 80% случаев заканчивается летально в первые годы жизни. Основными проявлениями МВ являются: хронический обструктивный процесс в дыхательных путях, который сопровождается рекуррентной бактериальной инфекцией; нарушения пищеварительной системы с недостаточностью экзокринной функции поджелудочной железы; повышение содержания электролитов в потовой жидкости; обструктивная азооспермия у мужчин, обусловленная врожденной билатеральной агенезией семявыносящих протоков. В англоязычной литературе употребляется название заболевания Cystic fibrosis (кистофиброз). Заболевание встречается во всем мире с преобладающим поражением представителей белой расы (частота 1:2000 – 1:2500 новорожденных), с колебаниями от 1:1700 в Северной Ирландии и Дании до 1:25000 в Финляндии. У латиноамериканцев МВ распространен с частотой 1:5000, у афроамериканцев эта цифра составляет 1:17000, очень редко МВ встречается у представителей монголоидной расы. Различия по полу несущественны.
Этиология
Причиной характерных патологических изменений в организме больного есть наличие мутаций в обеих аллелях гена, локализованного на длинном плече хромосомы 7 (7q31). Этот ген состоит из 27 экзонов и контролирует синтез трансмембранного регуляторного белка муковисцидоза (ТРБМ), который функционирует как регулированный циклическим аденозинмонофосфатом хлорный канал на апикальной поверхности эпителиальных клеток. Описано более тысячи разновидностей мутаций, чаще всего (в среднем во всем мире около 70%, с колебаниями в разных популяциях от 30% в Турции до 88% в Нидерландах) встречается мутация F508 - отсутствие трех нуклеотидов в экзоне 10, что приводит к делеции (утрате) () фенилаланина (F) в позиции 508 ТРБМ. Частота других видов мутаций, как правило, незначительна и только 5 из них (G542X, G551D, R553X, W1282X, N1303K) в странах Западной Европы превышает 1%. Тип мутации в определенной степени влияет на характер и тяжесть течения заболевания. Рождение больного МВ ребенка происходит в случае, если оба родителя имеют по одному мутантному ТРБМ гену в гетерозиготном состоянии.
Патогенез
Нарушение транспорта ионов хлора через апикальную мембрану эпителиальных клеток вследствие мутации гена ТРБМ увеличивает реабсорбцию натрия клетками, изменяет электролитный состав и обезвоживает секрет экзокринных желез, что и выступает причиной патофизиологических процессов в организме и развития основных клинических проявлений. В патологический процесс, хотя и в разной степени, втягиваются все экзокринные железы. Отмечается три вида изменений в железах: 1) закупорка выводных протоков густым и вязким эозинофильным субстратом (поджелудочная железа, многоклеточные железы стенки кишечника, внутрипеченочные ходы, желчный пузырь, подчелюстная слюнная железа) со скоплением и
задержкой секрета в просвете железы или её дольки, и, как следствие, образованием кист, а в последующем, и кистофиброза в поджелудочной железе, застоем желчи с формированием конкрементов; 2) выработка железой нормального по составу секрета, но более густого и в повышенном количестве (трахеобронхиальные железы, бруннеровы железы); 3) избыточная секреция ионов Na и Cl при нормальном гистологическом строении потовых, околоушной и мелких слюнных желез.

Клиническая картина
Муковисцидоз – мультиорганное заболевание с преимущественным поражением дыхательной и пищеварительной систем.
Макроскопические изменения в легких у новорожденных встречаются крайне редко. Дальнейшее нарушение мукоцилиарного клиренса в сочетании с секрецией чрезмерно густой слизи приводит к обструкции бронхов разного калибра густым аномальным секретом, вследствие чего, как правило, в первые годы жизни появляется сухой, малопродуктивный, приступообразный, надсадный, коклюшеподобный кашель с трудно отделяемой мокротой. Развитие порочного круга «обструкция – воспалительный процесс – инфекция – гиперсекреция слизи» прогрессивно ухудшает состояние ребенка. На ранних стадиях инфекционным агентом преимущественно выступает Staphylococcus aureus, что обуславливает желтоватый цвет гнойной мокроты, нарастание деструктивних изменений в легких с развитием бронхоэктазов. В дальнейшем, рано или поздно, присоединяется, а позже и преобладает, Pseudomonas aeruginosa, мокрота приобретает зеленоватый цвет, появляются эпизоды внезапного свечкообразного повышения температуры тела до 38-40° С. У больных МВ отмечается повышенная чувствительность к обоим микроорганизмам. Инфекционно-воспалительный процесс в легких может протекать преимущественно по бронхитическому или пневмоническому типу с соответствующей клинической картиной. Со временем усиливается деструкция эпителия бронхов, развиваются бронхоэктазы; возможно развитие ателектазов, которые чередуются с участками эмфизематозно измененной легочной ткани, что обуславливает соответствующие изменения перкуторного звука. В ряде случаев может возникнуть осложнения в виде пневмоторакса, кровохаркания, кровотечения. Формируется легочная гипертензия и гипертрофия правого желудочка (легочное сердце). 95% больных МВ умирают вследствие тяжелой легочной или легочно-сердечной недостаточности. Характерным является развитие двустороннего хронического гнойного синусита и полипоза носа.
Нарушения пищеварительной системы характеризуются недостаточностью экзокринной функции поджелудочной железы и развитием синдрома мальдигестии с характерной клинической картиной: стул частый, обильный, зловонный, с примесью жира, выражен метеоризм, снижены показатели массы и длины тела по сравнению с долженствующими. При значительной стеаторрее может иметь место выпадение слизистой прямой кишки, которое носит функциональный характер и исчезает при проведении адекватной заместительной ферментотерапии. Тяжелая панкреатическая недостаточность, развившаяся внутриутробно, у новорожденных проявляется мекониальным илеусом, у старших больных МВ – его эквивалентом – транзиторной обструкцией дистальных отделов кишечника с болевым синдромом. Недостаточное всасывание липидов, белков, прогрессирующая дистрофизация организма углубляет патологические изменения в дыхательной системе. У 15% больных МВ может отсутствовать панкреатическая недостаточность, что отражается в клинической классификации.
Кроме поджелудочной железы, при МВ поражается печень. На фоне холестаза возникает холелитиаз, билиарный цирроз, для которого характерны более выраженные морфологические изменения (плотная при пальпации, увеличенная в размерах печень, ультразвуковые признаки холестаза и цирротического изменения) при относительно неизмененных биохимических показателях. Достаточно быстро развивается осложнение в виде портальной гипертензии с варикозным расширением вен пищевода, передней брюшной стенки, асцитом. У больных старшего возраста может появиться сахарный диабет. У детей первого года жизни вследствие нарушения всасывания белка иногда развивается гипопротеинемия с отеками и анемией, что существенно ухудшает прогноз.
Сильное потовыделение (при гипертермии, повышенной физической нагрузке) может привести к массивной потере электролитов и развитию коллаптоидного состояния с клеточной гипотонической дегидратацией.
В связи с серьезным нарушением нутритивного статуса пациентов с МВ сроки наступления пубертата задерживаются. У подавляющего большинства больных мужского пола (95-97%) имеет место отсутствие семявыносящего протока, что во взрослом возрасте проявляется как обструктивная азооспермия – причина бесплодия. Возможны варианты наличия врожденной билатеральной аплазии семявыносящих протоков как единственного клинического проявления у пациентов мужского пола с МВ. У женщин с МВ фертильность несколько снижена вследствие повышенной вязкости цервикальной слизи, однако при хорошем нутритивном статусе пациентки успешно донашивают беременность и рожают здорового ребенка.

Классификая и примеры формулировки диагноза

Классификация и примеры формулировки диагноза
Клиническая классификация предусматривает выделение клинических форм по наличию клинических и лабораторных признаков МВ, оценку тяжести течения и наличие осложнений.
Выделяют следующие клинические формы МВ:
МВ с панкреатической недостаточностью;
МВ без панкреатической недостаточности в т.ч.
первично генитальная форма с врожденной билатеральной аплазией семявыносящего протока;
Атипичные формы.
Тяжесть течения МВ. Тяжесть состояния больного определяется на момент осмотра по оценочной шкале Швахмана-Кульчицкого в баллах.
Суммируются баллы по 4 позициям. Состояние оценивается как:
86-100 баллов – отличное, 71-85 – хорошее, 56-70 – удовлетворительное, 41-55 – средней тяжести, 40 баллов и меньше – тяжелое.
Течение заболевания определяется как:
тяжелое – если пациент имеет или хотя бы однократно имел оценку ниже 40 баллов, или если в течение 6 месяцев оценка снизилась на 15 баллов и более при начальной оценке не выше 60 баллов;
средней тяжести – если пациент имеет или хотя бы однократно имел оценку ниже 55 баллов, или если в течение 6 месяцев оценка снизилась на 10 баллов и более при начальной оценке 60-70 баллов; если пациент перенес в периоде новорожденности мекониальный илеус;
легкое - если пациент ни разу не имел оценку ниже 70 баллов, а снижение оценки в течение 6 месяцев не превышает 5 баллов при начальной оценке не ниже 80 баллов.
Осложнения МВ:
Ателектазы.
Пневмоторакс.
Кровохаркание, кровотечение.
Аспергиллез.
Легочное сердце.
Мекониальный илеус.
Выпадение прямой кишки.
Желтуха.
Синдром портальной гипертензии.
Коллапс на фоне гипохлоремии и гипонатриемии.
Пример формулировки диагноза:
1. Муковисцидоз с панкреатической недостаточностью, средней тяжести.
2. Муковисцидоз с панкреатической недостаточностью, тяжелое течение. Правосторонний пневмоторакс.
3. Муковисцидоз без панкреатической недостаточности, первично генитальная
форма.
4. Муковисцидоз, атипичная форма, легкое течение.

Диагностика
Диагноз МВ считается достоверными при наличии двух критериев (хотя бы по одной из позиций).

Критерии диагностики МВ
1. Одно или больше характерных изменений фенотипа
или
заболевание МВ братьев или сестер (семейный анамнез)
плюс
2. Повышенная концентрация хлоридов пота, полученных при проведении пилокарпинового ионтофореза в двух или больше анализах
или
идентификация двух мутаций в ТРБМ-гене.

Характерные для МВ изменения фенотипа, которые имеют диагностическое значение.
1. Хроническое заболевание дыхательной системы, которое манифестирует как:
а) хронический кашель с выделением вязкой мокроты;
б) персистирующая колонизация/инфекция дыхательных путей, типичных для МВ патогенных микроорганизмов (Staphylococcus aureus, мукоидных и немукоидных штаммов Pseudomonas aeruginosa, Burkholderia cepacia);
в) персистирующие изменения на рентгенограмме органов грудной клетки (напр. бронхоэктазы, ателектазы, инфильтраты, гиперинфляция);
г) обструкция дыхательных путей, которая проявляется свистом и прерывистым дыханием;
д) носовые полипы; синусит или рентгенологические изменения в параназальных синусах;
е) деформации дистальных фаланг пальцев в виде барабанных палочек.
2. Изменения в пищеварительной системе и нутритивном статусе, а именно:
а) в кишечнике: мекониальный илеус, синдром обструкции дистальных отделов, выпадение:
тонкой кишки (эквивалент мекониального илеуса);
прямой кишки;
б) в поджелудочной железе: экзокринная панкреатическая недостаточность с типичными изменениями стула, рекуррентный панкреатит;
в) в печени: клинические или гистологические проявления фокального билиарного цирроза или мультилобулярного цирроза печени;
г) нарушения нутритивного статуса: проявления недостаточного усвоения компонентов пищи (дефицит массы и длины тела относительно долженствующих по возрасту), гипопротеинемия с отеками и анемией, вторичный дефицит жирорастворимых витаминов.
3. Синдром острой потери соли, хронический метаболический алкалоз.
4. Обструктивная азооспермия у мужчин, которая связана с врожденной билатеральной аплазией семявыносящего протока.
Экзокринную панкреатическую недостаточность следует подтверждать результатами исследования активности эластазы-1 кала – снижение активности фермента ниже 50 мкг/г кала свидетельствует о тяжелой степени, 50-100 мкг/г – о средней степени панкреатической недостаточности.
Кроме перечисленных выше характерных изменений фенотипа у больных МВ могут быть другие клинические проявления, которые помогают заподозрить этот диагноз. К ним относятся:
в раннем детстве
соленая на вкус кожа,
очень быстрое сморщивание кожи на пальцах в воде,
задержка прироста массы тела у ребенка без наличия стеаторреи,
затяжная обструктивная желтуха,
псевдо-Бартер синдром с гипонатриемией/гипокалиемией и метаболическим алкалозом,
гемолитическая анемия или отеки, которые сопровождают дефицит витамина Е,
астма;
в позднем детстве
снижение толерантности к глюкозе с полидипсией, полиурией и потерей массы тела,
увеличение печени,
портальная гипертензия со спленомегалией и варикозным расширением вен пищевода,
малый рост, задержка пубертата.
Клиническая диагностика с использованием параклинических исследований признается основным критерием при установлении диагноза МВ.
Отсутствие характерных изменений фенотипа, или очень малая степень их выраженности, может иметь место у больных МВ с легким течением заболевания, при атипичных формах МВ и в период, который предшествует клинической манифестации заболевания.
Семейный анамнез. У лиц, которые имеют (или имели) родных братьев или сестер, больных МВ, существует риск в 25% тоже быть больным. Поэтому все сибсы больных на МВ подлежат тщательному клиническому обследованию и проведению потовой пробы и молекулярной диагностики (в случае информативности конкретной семьи).
Потовая проба. Этот тест является «золотым стандартом» в диагностике МВ. Классический метод по Гибсону-Куку состоит в определении концентрации ионов хлора и натрия (или только хлора) в порции пота, который получают исключительно в стандартной процедуре ионтофореза с пилокарпином.
Положительной потовая проба считается при концентрации хлорида больше
60 мэкв/л, сомнительной – при 40-60 мэкв/л, отрицательной – при 40 мэкв/л и менее. Диагностически значим положительный результат при двукратном или больше повторе с интервалом между анализами не менее двух недель, при минимальном количестве пота в 100 мг, при правильном техническом исполнении квалифицированным персоналом в полном соответствии со стандартной методикой. Концентрация хлорида больше 160 мэкв/л физиологически невозможна, такой результат свидетельствует об ошибках, допущенных при получении пота или при его анализе.
Ложно-отрицательной может быть потовая проба у больных МВ с гипопротеинемией и отеками, при приеме некоторых антибиотиков. У больных в возрасте до
3 месяцев диагностический уровень ниже и составляет 40 мэкв/л.
Ложно-положительная проба имеет место при наличии таких отличных от МВ заболеваний, как надпочечниковая недостаточность, нефрогенный несахарный диабет, нефроз, синдром Мориака, гипотиреоз, мукополисахаридоз, эктодермальная дисплазия, гликогеноз ІІ типа, фукозидоз, тяжелая дистрофия и нервная анорексия, семейный холестаз, семейный гипопаратиреоидизм, ВИЧ-инфекция.
При атипичной форме МВ потовая проба может быть нормальной или пограничной. Описаны определенные виды мутаций в ТРБМ-гене, которые сопровождаются нормальной или близкой к норме концентрацией хлоридов пота.
Таким образом, положительная потовая проба в большинстве случаев при наличии хотя бы одного клинического проявления МВ подтверждает диагноз. Однако отрицательная потовая проба не обозначает отсутствия МВ у больного.
Идентификация двух мутаций в ТРБМ-гене. Мутационный анализ проводится в специализированных генетических лабораториях. В качестве материала для получения ДНК чаще всего используют кровь (цельную кровь с добавлением гепарина или ЕДТА, в зависимости от метода, или пятна крови на специальной фильтровальной бумаге), клетки буккального эпителия, для пренатальной и предимплантационной диагностики – клетки хориона, амниона, плаценты, отдельные бластомеры. С молекул ДНК, как правило, при помощи полимеразной цепной реакции (ПЦР) получают много копий, после чего анализируют наличие и вид мутаций в ТРБМ-гене. Сейчас известно более 1000 разновидностей мутаций. Установление вида мутации имеет не только диагностическое (подтверждение диагноза МВ после или до рождения больного), но и некоторое прогностическое значение (существует определенная корреляция «генотип – фенотип»).
Больные МВ, которые имеют в обеих аллелях одинаковые мутации, являются гомозиготами, а те, которые имеют разные виды мутаций в двух аллелях ТРБМ-гена, – компаундными (сборными) гетерозиготами. Родители больного МВ, в подавляющем большинстве, являются гетерозиготными носителями ТРБМ-гена.
В процессе подтверждения диагноза МВ выявление двух мутаций ТРБМ-гена в обеих хромосомах 7 есть высокоспецифичный, но не очень чувствительный тест. Поэтому при обнаружении двух мутаций диагноз МВ у конкретного пациента считается установленным, а невыявление их не обозначает отсутствия у больного МВ.
Выявление атипичных форм МВ. Атипичный фенотип при МВ включает хроническое заболевание дыхательной системы разной тяжести, нормальную экзокринную функцию поджелудочной железы и нормальный (<40 мэкв/л) или граничащее с нормой содержание хлорида пота. Также к атипичной форме отнесены случаи наличия у пациента единственного клинического проявления (напр., панкреатита, поражения печени, синусит и др.). У таких больных необходимо проводить углубленное клиническое, рентгенологическое и лабораторное обследование:
1. Микробиологическое исследование дыхательных путей
2. Поиски бронхоэктазов:
двумерная рентгенография,
компьютерная томография.
3. Изучение состояния параназальных синусов:
двухмерная рентгенография,
компьютерная томография.
4. Количественное исследование внешнесекреторной функции поджелудочной железы:
определение активности эластазы-1 кала.
5. Обследование мужских половых органов:
спермограмма,
урологическое обследование,
ультрасонография,
биопсия яичка.
6. Исключение других диагнозов:
аллергия,
иммунологические проблемы,
нарушения структуры и функции реснитчатого эпителия,
инфекция.
Итоговый диагностический алгоритм
Для большинства пациентов с МВ диагноз предполагается по наличию одного или больше характерных клинических изменений, или заболевания МВ сибсов. Аномальная функция ТРБМ-гена обычно документально подтверждается положительными результатами двух потовых проб, проведенных с двухнедельным интервалом, с выявлением повышенной концентрации хлоридов пота, или идентификацией двух мутаций в гене МВ. Клинический диагноз продолжает требовать дополнительных усилий в случае, если пациент имеет типичные или атипичные изменения фенотипа, но не подтверждена дисфункция ТРБМ-гена.

Дифференциальная диагностика
Муковисцидоз следует дифференцировать с рецидивирующим обструктивным бронхитом, бронхиальной астмой, коклюшем, синдромами неподвижных ресничек, врожденными аномалиями развития бронхов (при недиагностированном муковисцидозе, как правило проводится неоправданное хирургическое лечение, не приносящее пациенту улучшения состояния), синдромом Швахмана-Дайемонда, функциональными нарушениями внешнесекреторной функции поджелудочной железы, гипоплазией поджелудочной железы, синдромами мальабсорбции.

Лечение
Основные принципы базисной терапии.
1. Панкреатическая недостаточность при МВ обусловлена морфологическими необратимыми изменениями в железе (кистофиброз), что требует постоянной, пожизненной, достаточной, адекватной заместительной ферментотерапии.
2. Первичные нарушения процессов пищеварения при МВ носят преимущественно характер мальдигестии, а уже вторично возникают явления мальабсорбции. Поэтому положительный эффект применения лечебных смесей, которые содержат аминокислоты, триглицериды и жирные кислоты со средней длиной цепи и моносахариды, у больных МВ закономерен.
3. Высокое содержание ионов натрия и хлора в поте больных МВ приводит к избыточным, а в некоторых случаях и катастрофическим потерям этих макроэлементов. Дополнительное введение соли с пищей и/или питьем при МВ обязательно.
4. Изменения в поджелудочной железе при МВ, за некоторым исключением, не носят характера воспалительных, больной требует не уменьшения количества
жиров, белков, углеводов в пище, а их расщепления экзогенными ферментами. Диетическое питание больных МВ не требует никаких ограничений ни в ассортименте продуктов, ни в способе их приготовления.
5. Больной МВ рождается с макроскопически неповрежденными легкими, в то время как 90% пациентов умирает от патологических изменений дыхательной системы или их осложнений. Это связано с постоянным выделением бронхиальными железами при МВ густого, вязкого секрета, который нарушает мукоцилиарный клиренс, и возникновением порочного круга: «застой слизи – обструкция – воспаление – инфекция – гиперсекреция слизи». Поэтому необходимо с самого раннего возраста постоянно разжижать слизь и удалять ее из бронхов усилиями самого больного, санируя тем самым дыхательные пути. Неоправданным в этой связи является применение лечебной бронхоскопии.
6. Присоединение высокопатогенной микрофлоры к воспалительному процессу в дыхательной системе, склонной к постоянной колонизации, требует применения антибиотиков с учетом чувствительности микроорганизмов не при обострении заболевания, а плановыми курсами.
7. Сгущение и застой желчи, склонность к образованию конкрементов в желчевыводной системе при МВ требует применения желчегонных и гепатопротекторных средств.
8. Алиментарные причины дефицита витаминов, в первую очередь жирорастворимых, и микроэлементов обусловливают необходимость постоянного применения поливитаминных препаратов.
9. Лечение больных целесообразно проводить в амбулаторных условиях под наблюдением и контролем за правильностью исполнения рекомендаций врачей региональных центров МВ.
Базисная терапия
1. Питание. Рекомендовано получение суточной дозы калорий за счет жиров на 35-45%, белков – на 15%, углеводов – на 45-50%. Общее количество белков и жиров в суточном рационе должно составлять 100% от долженствующих по возрасту, углеводов – 125%. Жиры должны быть преимущественно растительного происхождения. Дополнительное употребление соли (NaCl) до 3 лет – 2-3 г/сутки, после 3 лет – 3-5 г/сутки. В жарком климате, при гипертермии, усиленной физической нагрузке и потоотделении – повышение дозы соли.
Особенности пищевого режима : продукты не должны быть обезжиренными; регулярный прием пищи с достаточным перерывом между ними; желательно поступление пищи ночью (1-2 раза); достаточное количество грубой клетчатки. При необходимости применяется агрессивное кормление с помощью назо-гастрального зонда или через гастростому.
2. Заместительная ферментотерапия, которая сопровождает каждый прием пищи, с применением микрогранулированных ферментов поджелудочной железы (лучше минимикрогранулы) в энтеросолюбильной оболочке. Соотношение липазы, амилазы и протеазы в препарате должно соответствовать физиологическому составу секрета поджелудочной железы – 15: 12: 1.
Суточная доза расчитывается по липазе – 1000-10000 ед/кг массы/день, в зависимости от степени экзокринной недостаточности поджелудочной железы, и распределяется на каждый прием еды с учетом количества и качества (особенно содержания жира) пищи. Коррекция дозы проводится до отсутствия нейтрального жира в копрограмме или по определению коэффициента усвоения жира в 72-часовой коллекции кала. Не рекомендуется применение высококонцентрированных ферментов (25000-40000 ед. липазы в одной капсуле) детям до 12 лет. Ферментный препарат следует применять во время еды, не запивать щелочными жидкостями.
3. Специальные лечебные смеси – у детей раннего возраста как основной или вспомогательный продукт питания, у старших детей и взрослых – как дополнительный продукт, желательно на ночное кормление. Доза колеблется в зависимости от возраста и степени дефицита массы тела. При приеме смеси можно снизить дозу панкреатических ферментов.
4. Муколитики – постоянно чередуя препараты, или с перерывом в несколько дней, но не более 7.
N-ацетилцистеин: детям до 2 лет – до 150 мг/сутки, 2-6 лет – до 300 мг/сутки; 6-10 лет – 450 мг/сутки; 10 лет и старше – 600 мг/сутки. У взрослых и старших детей можно применять пролонгированные формы ацетилцистеина.
S-карбометилцистеин: детям 2-6 лет – до 750 мг/сутки, старше 6 лет – до 1500 мг/сутки.
Амброксола гидрохлорид: детям до 2 лет – до 15 мг/сутки, 2-5 лет – до 22 мг/сутки, 5-12 лет – до 45 мг/сутки, старше 12 лет – до 150 мг/сутки.
Возможно сочетание амброксола гидрохлорида с ацетилцистеином или с карбоцистеином. Нежелательно принимать ацетилцистеин вместе с антибиотиками, необходим перерыв не менее 2 часов. Напротив, амброксола гидрохлорид потенцирует действие антибиотиков, поэтому лучше применять их одновременно.
Формы применения перечисленных муколитиков – per os, в ингаляциях и парентерально, гипертонический раствор натрия хлорида (3 или 6%) в ингаляциях. Каждый больной МВ должен иметь индивидуальный ингалятор (небулайзер) типа Pari-Boy или Pari-Unior.
В случае мекониального илеуса назначают 20% раствора ацетилцистеина орально до 30 мл за сутки в 3-4 приема, в клизме – до 50 мл 20% раствора, разведенного в 50 мл воды.
5. Физические методы удаления разжиженной с помощью муколитиков мокроты: вибрационный массаж, перкуссия, контактное дыхание в дренажном положении; техника очищения дыхательных путей – активный цикл дыхательной техники, аутогенный дренаж, положительное давление на выдохе, дыхание с флаттером, дозированный удлиненный выдох с сопротивлением губами, и др.; специальные упражнения, прыжки на батуте, упражнения на мяче.
Физические методы мобилизации и удаления слизи проводят ежедневно, по показаниям, – 2-3 раза в день, по индивидуальным схемам.
6. Антибиотикотерапия. При выборе антибиотика учитывают результаты микробиологических исследований слизи из дыхательных путей.
При наличии S.aureus предпочтение отдается амоксициллину, клоксациллину, диклоксациллину, рифампицину, цефуроксиму, аминогликозидам, а также применяется сульфаметоксазол-триметоприм.
При наличии P.aeruginosa наиболее эффективны ципрофлоксацин, азлоциллин, пиперациллин, цефтазидим, аминогликозиды, имипенем.
При установлении факта колонизации дыхательных путей S.aureus и P.aeruginosa желательно плановое проведение курсов ципрофлоксацина, или аминогликозидов, или сочетания цефалоспоринов 3-го поколения с аминогликозидами. Хороший эффект показывают долгосрочные курсы клоксациллина per os и тобрамицина в ингаляциях.
7. Желчегонные препараты – холагогум, холефлюкс, смеси трав с желчегонным эффектом, препараты назначать курсами по 20 дней в месяц с 10-дневным перерывом, чередуя.
При холестазе, холелитиазе – урсодеоксихолевая кислота, 10 мг/кг/день на протяжении 6-24 месяцев до уменьшения или исчезновения конкрементов. При отсутствии эффекта через 12 месяцев лечение отменяется.
При появлении клинических и УЗИ-признаков цирроза печени – S-аденозил-L-метионин – 20 мг/кг/день разделить на 2 раза; начальный курс в/в – 10-14 дней, затем в таблетках в той же дозе – 10-20 дней. Курс повторяют 2-3 раза в год.
8. Поливитамины в комплексах, которые содержат водо- и жирорастворимые витамины и минералы (в первую очередь Se, Mo, Zn), карнитина гидрохлорид.

Профилактика
При планировании рождения ребенка в семье, где уже есть или был ребенок, больной МВ, необходимо провести молекулярный анализ с установлением вида мутаций в ТРБМ-гене у обоих супругов и у больного ребенка. В случае установления двух мутаций ТРБМ-гена, у больного возможна пренатальная или предимплантационная диагностика генотипа будущего ребенка с последующим рождением здоровых детей гомозиготных по нормальному аллелю и гетерозиготных носителей мутации.
В случае идентификации только одной из двух мутаций, семья является полуинформативной и ей рекомендуется дополнительное проведение исследований с помощью ПДРФ-анализа. Если и этот метод не повышает информативность семьи, рекомендуется рождение только того ребенка, который не несет патологического гена даже в гетерозиготном состоянии, или необходимо исследование активности ферментов амниотической жидкости для определения больного МВ плода.
Возможно проведение скрининга новорожденных с помощью определения иммунореактивного трипсина в пятнах крови для ранней (доклинической) диагностики МВ и раннего начала лечения ребенка с целью предупреждения появления и прогрессирования морфологических изменений в органах и тканях (в первую очередь – в легких).