Метотрексат - инструкция по применению и состав, дозировка и побочные эффекты. Лекарственный справочник гэотар

Является препаратом выбора при ревматоидном артрите. Эффект от лечения появляется не раньше, чем через месяц, после первого приема. Лекарство предотвращает деформацию конечностей и появление инвалидности.

Согласно проведенным исследованиям, у 80% больных, принимающих Метотрексат, наблюдалась устойчивая ремиссия ревматоидного артрита. Но приему препарата сопутствует множество нежелательных эффектов. Опасность их появления увеличивается по мере возрастания времени использования лекарства. Следовательно, при долгом лечении необходим отдельный подход к любому больному.

Патогенез

Лекарство относится к группе антиметаболитов фолевой кислоты (витамина В9 ), характеризуется цитостатическим и иммуносупрессивным эффектом. Механизм действия обусловлен блокированием образования ДНК. Как следствие, тормозится рост клеток. К воздействию Метотрексата восприимчивы клетки опухоли, кроветворная система, эмбриональная ткань, слизистая ЖКТ.

При ревматоидном артрите интенсивно образуются антитела, направленные против собственного организма. Они осуществляют разрушающее действие на подвижные костные сочленения и внутренние органы. Метотрексат угнетает иммунитет посредством торможения клеточной пролиферации.

При применении препарата происходит:

1. Уменьшения образования иммунных комплексов.
2. Сохранение суставной капсулы.
3. Ликвидация воспалительной реакции.

Лекарство наиболее активно в отношении быстро растущих клеток. Возможно назначать детям при стремительном развитии и нелегком течении заболевания.

Дозировка

Метотрексат эффективен при постоянном приеме в больших количествах. Первоначально доза составляет 2,5-5 мг 1 раз за неделю. Потом каждые две недели следует ее повышать на 2,5 мг до 25-30 мг в неделю. Но каждому больному специалист рекомендует свою дозу.

Исключительно большие дозы препарата способны уменьшать реактивные процессы воспаления и деструкции суставов. Однако Метотрексат токсичен для почек и печени.

Когда наблюдается эффект

Устойчивый и продолжительный эффект развивается спустя несколько месяцев после первого применения лекарства. Это касается как таблетированных форм Метотрексата, так и ампул для уколов.

Сколько времени принимать лекарство

Это решение принимает ревматолог в зависимости от тяжести болезни, возраста больного, переносимости препарата, сопутствующих заболеваний.

Как назначают при ревматоидном артрите

Главное — это придерживаться повторяемости при приеме.

Используется ниже приведенная схема:

1. Больной решает, в какой день он станет принимать Метотрексат (к примеру, понедельник).
2. Использование лекарства допустимо только в определенный день.
3. Недельную дозировку необходимо поделить на три одинаковые части, промежуток между ними составляет 12 часов.
4. Если пациент пропустил прием дозы, ему воспрещается ее удваивать или употреблять в иной день, поскольку увеличивается риск возникновения побочных явлений.

Согласно инструкции по применению, одновременное назначение лекарства с НПВП (Диклофенак, Целекоксиб, Нимесулид, Мелоксикам и другие) увеличивает токсическое действие Метотрексата. Поэтому, употребление НПВС допускается лишь в дни, свободные от приема антиметаболита.

Как использовать: до приема пищи или после еды

Специалисты назначают лекарство до еды, поскольку пища влияет на процесс всасывания препарата в ЖКТ. Допустимо употребление через пару часов после приема пищи.

Противопоказания

В соответствии с инструкцией, Метотрексат противопоказан при:

• инфекциях в период обострения;
• язвенном поражении слизистой ротовой полости;
• язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки;
• повышенном содержании мочевой кислоты в крови.

Антиметаболит почти не назначают детям из-за остановки физического развития.

Алкоголь и гепатотоксичные средства отрицательно влияют на функцию печени, поэтому во время терапии Метотрексатом исключают их использование.

Предостережение

Лекарство угнетает функции иммунной системы, поэтому во время его приема:

1. Неукоснительно соблюдают личную гигиену.
2. Придерживаются условий приготовления еды и температурного режима.
3. Сводят к минимуму контакты с инфекционными больными.
4. Отказываются от вакцинации.

Метотрексат и фолиевая кислота

Препарат угнетающе действует на интенсивно размножающиеся клетки, в том числе эритроциты. Из-за этого часто развивается анемия.

С целью профилактики этого состояния ревматологи рекомендуют фолиевую кислоту. Ее прием осуществляется в день, следующий за употреблением Метотрексата.

Побочные эффекты

Лекарство тормозит пролиферацию не только измененных, но и нормальных клеток. Первоначально это касается кроветворных, половых и эпителиальных клеток. Часто возникают такие нежелательные последствия:

1. Нарушение функции ЖКТ, проявляющееся диспепсическими расстройствами.
2. Дисфункции нервной системы в виде нарушения сознания, повышенной раздражительности, энцефалопатии, судорог.
3. Дыхательная недостаточность из-за фиброза легких (замены легочной ткани соединительной).
4. Неправильное созревание яйцеклеток.
5. Импотенция.
6. Кожный зуд, крапивница, фурункулез.
7. Алопеция.
8. Панцитопения.
9. Инфекции, обусловленные иммунодефицитным состоянием.

Меры, направленные на ликвидацию неприятных последствий:

Режим при терапии Метотрексатом

Солнечные лучи могут порождать повышенную чувствительность к действию ультрафиолета. Введение вакцин во время лечения препаратом и спустя несколько месяцев после его завершения запрещено.

Близкое окружение больного не должно осуществлять прием оральной полиомиелитной вакцины.

Парентеральное введение лекарства

Возможно п/к, в/м и в/в использование Метотрексата. Первоначальная дозировка – 7,5 мг 1 раз неделю. Спустя неделю, дозу увеличивают до 10 мг. Исходя из тяжести ревматоидного артрита и переносимости вещества, осуществляют медленное повышение дозировки – на 2,5 мг каждую неделю. Максимально разрешенная доза-25 мг/неделю. Стойкий эффект наблюдается по прошествии 1-2 месяцев от начала терапии.

Больные фиксируют уменьшение боли в конечностях при долгой терапии дозами 25 мг в неделю.

Детям, не достигшим 16-летнего возраста, при развернутой клинической картине заболевания назначают внутримышечные инъекции Метотрексата.

Показатели, контролируемые при лечении

Перед приемом лекарства больной сдает общий анализ крови, позволяющий определить содержание гемоглобина, эритроцитов и другие показатели. Начав терапию, анализ повторяют каждые 2 недели, потом 1 раз в 2 месяца.

Из-за токсичности в отношении кроветворной системы, печени и почек, следует постоянно контролировать гематологические, печеночные (АлАТ, АсАТ, билирубин, щелочная фосфатаза) и почечные (мочевина, креатинин) показатели.

Большее количество препарата выводится через почки, оставшееся – через печень. Нарушение функции этих органов способствует накоплению Метотрексата в организме и возникновению передозировки.

Динамичное наблюдение за работой почек и печени позволяет не допустить развития побочного действия, иногда следует отменить лекарство.

Использование при беременности и лактации

Беременным и кормящим женщинам Метотрексат запрещен к применению из-за негативного действия на плод и малыша.

Метотрексат или Арава

Оба препарата обладают равной эффективностью. Но замечено, что прием Аравы сопровождается развитием меньшего количества побочных реакций. Поэтому последний чаще назначают лицам пожилого возраста, исходя из первоначальной дозы – 20-30 мг/сутки.

Дозировка Аравы (Лефлуномида): 100 мг/сутки в течение 3-х дней, потом переводят больного на поддерживающую терапию – 20 мг/сутки.

Рыночная стоимость Аравы выше, чем Метотрексата.

Есть средства, способные заменить Метотрексат:

• Трексан (выпускается во флаконах, содержащих раствор для инъекций, или в таблетках);
• Методжект (инъекционный раствор в шприцах);
• Триксилем (во флаконах и таблетированной форме).

Все аналоги содержат действующее вещество – метотрексат, различие только во вспомогательных субстанциях. Назначает лекарство только доктор.

Метотрексат – это противоопухолевое средство, оказывает иммунодепрессивное, цитостатическое и противоопухолевое действие.

Выпускается в ампулах для инъекций и в таблетированной форме для приема внутрь.

Метотрексат-Эбеве действует на клетки эпителия мочевого пузыря, злокачественных опухолей, костного мозга, клетки слизистой кишечника и полости рта, эмбриональные клетки.

Назначают препарат при тяжелой форме псориаза, ревматоидном артрите, трофобластических опухолях, лимфомах и лейкозах, грибовидных микозах в тяжелой форме.

Клинико-фармакологическая группа

Противоопухолевый препарат.

Условия отпуска из аптек

Отпускается по рецепту врача.

Цены

Сколько стоит Метотрексат? Средняя цена в аптеках находится на уровне 190 рублей.

Форма выпуска и состав

Выпускается в нескольких формах. Одной из них являются таблетки Метотрексат, каждая из которых содержит 2,5 мг активного компонента и таблетки Метотрексат-Эбеве с 10 мг активного вещества.

Также препарат выпускается в форме раствора для инъекций Метотрексат-Эбеве с 10 мг активного вещества и в форме концентрата для приготовления раствора Метотрексат-Эбеве, в 5 мл которого содержится 500 мг активного компонента.

Фармакологический эффект

Противоопухолевое средство из группы антиметаболитов — антагонистов фолиевой кислоты. Действует в S-фазу митоза. Действие связано с ингибированием синтеза пуриновых нуклеотидов и тимидилата путем необратимого связывания с дигидрофолатредуктазой, что препятствует восстановлению дигидрофолата в активный тетрагидрофолат.

Проявляет активность в отношении быстро растущих клеток. Производит некоторый иммунодепрессивный эффект.

Показания к применению

От чего помогает? Метотрексат назначается при следующих заболеваниях:

1. Трофобластическая болезнь.
2. Острый лимфолейкоз.
3. Грибовидный микоз в тяжелых стадиях.
4. (в случае неэффективности других методов лечения).
5. Тяжелые формы (при неэффективности адекватной терапии).
6. Мягкоклеточная и остеогенная саркома, саркома Юинга.
7. Герминогенные опухоли яичников и яичка.
8. Медуллобластома, ретинобластома, лимфогранулематоз.
9. Рак кожи, вульвы и шейки матки, молочной железы, рак полового члена, пищевода, легкого, плоскоклеточный рак шеи и головы, рак почки, мочеточника и почечной лоханки, рак печени.

Противопоказания

Метотрексат имеет ряд серьезных противопоказаний:

• повышенная кровоточивость и проблемы с остановкой кровотечений на фоне снижения количества тромбоцитов;
• синдром иммунодефицита;
• в период вакцинации живыми вакцинами;
• повышенная чувствительность к основному действующему веществу или вспомогательным компонентам;
• выраженные нарушения в работе почек и печени;
• снижение количества лейкоцитов в единице объема крови;
• алкогольная зависимость.

Кроме того, препарат следует принимать с осторожностью лицам преклонного возраста, а также при наличии таких заболеваний:

• угнетение костно-мозгового кроветворения;
• сахарный диабет;
• язвенные заболевания пищеварительного тракта;
• непереносимость лактозы.

Препарат не применяется в детской практике до 3 лет.

Использование при беременности и лактации

Обладает тератогенным действием: способен вызывать смерть плода, врожденные уродства. В случае, если женщина забеременела во время терапии метотрексатом, следует решить вопрос о прерывании беременности в связи с риском побочного воздействия на плод.

Метотрексат выделяется с грудным молоком, на период всего курса лечения грудное вскармливание следует прекратить.

Дозировка и способ применения

В инструкции по применению указано что Метотрексат в таблетках применяют внутрь. Дозы и сроки лечения устанавливают индивидуально в зависимости от схемы химиотерапии.

Ревматоидный артрит:

• Начальная доза обычно составляет 7.5 мг один раз в неделю, которая принимается одномоментно или разделяется на три приема с интервалом в 12 ч. Для достижения оптимального эффекта недельная доза может быть повышена, при этом она не должна превышать 20 мг. Когда достигается оптимальный клинический эффект, следует начинать снижение дозы до достижения наиболее низкой эффективной дозы. Оптимальная длительность терапии не известна. При ювенильном хроническом артрите для детей эффективными являются дозы 10-30 мг/м2/нед (0.3-1 мг/кг).

Трофобластические опухоли:

• 15-30 мг внутрь ежедневно в течении 5 дней с интервалом в одну или более недель (в зависимости от признаков токсичности). Курсы лечения обычно повторяют от 3 до 5 раз.
• по 50 мг 1 раз в 5 дней с интервалом не менее 1 месяца. На курс лечения требуется 300-400 мг.

Острый лимфобластный лейкоз (в составе комплексной терапии):

• по 3.3 мг/м2 в комбинации с преднизолоном до достижения ремиссии, затем по 15 мг/м2 раза в неделю или 2.5 мг/кг каждые 14 дней.

Неходжкинские лимфомы (в составе комплексной терапии):

• по 15-20 мг/м2 за 1 прием 2 раза в неделю;
• по 7.5 мг/м2 ежедневно в течении 5 дней.

Грибовидный микоз:

• по 25 мг 2 раза в неделю. Снижение дозы или отмена введения препарата определяется реакцией больного и гематологическими показателями.

Псориаз:

• Терапия метотрексатом проводится в дозах от 10 до 25 мг в неделю. Дозу обычно наращивают постепенно, при достижении оптимального клинического эффекта начинают снижение дозы до достижения наиболее низкой эффективной дозы.

Побочные эффекты

Выраженность побочных явлений от приема Метотрексата у всех людей разная.

1. Пациенты часто отмечают появление чувство усталости, иногда отмечаются головные боли, сонливость, судороги.
2. Со стороны репродуктивной системы отмечается нарушение менструального цикла, снижение либидо, развитие импотенции.
3. Со стороны пищеварительной системы возможно развитие язвенного стоматита, анорексии, фарингита. В редких случаях открывается диарея или развивается панкреатит. В исключительных ситуациях возможен цирроз, некроз печени.
4. Могут проявляться и другие аллергические и дерматологические реакции: озноб, кожная сыпь, фурункулез, нарушение пигментации.

Выраженность осложнений зависит от многих обстоятельств, в том числе от тяжести недуга.

Передозировка

Для передозировки Метотрексата специфическая симптоматика не характерна, поэтому ее определяют по уровню действующего вещества препарата в плазме крови.

В качестве лечения рекомендуется введение специфического антидота – кальция фолината – как можно скорее после приема препарата в высоких дозах, желательно на протяжении первого часа. Его доза должна быть равна или превышать соответствующую дозу метотрексата. Последующие дозы вводятся по мере необходимости в зависимости от содержания метотрексата в сыворотке крови. Во избежание преципитации метотрексата и/или его метаболитов в почечных канальцах следует провести подщелачивание мочи и гидратацию организма, приводящие к ускоренному выведению препарата.

Чтобы минимизировать риск развития нефропатии вследствие образования осадка метотрексата либо его метаболитов в моче, рекомендуется дополнительное определение рН мочи перед каждым введением и через каждые 6 часов в течение всего периода применения кальция фолината, использующегося как антидот. Введение последнего необходимо продолжать до снижения концентрации метотрексата в плазме до значения, не превышающего 0,05 мкмоль/л, и повышения рН до значений более 7.

Особые указания

Перед началом или возобновлением терапии метотрексатом должен быть выполнен полный общий анализ крови с определением уровня тромбоцитов, биохимический анализ крови с определением значений ферментов печени, билирубина, сывороточного альбумина, рентгенологическое обследование грудной клетки, исследование функции почек, при необходимости — тесты на туберкулез и гепатит.

Метотрексат является цитотоксичным препаратом, поэтому в обращении с ним необходимо соблюдать осторожность. Препарат должен назначаться врачом, имеющим опыт применения метотрексата и знакомым с его свойствами и особенностями действия. Ввиду возможного развития тяжелых и даже фатальных побочных реакций, пациенты должны быть полностью информированы врачом о возможных рисках и рекомендуемых мерах безопасности. За проходящими терапию метотрексатом пациентами следует осуществлять надлежащее наблюдение с тем, чтобы признаки возможного токсического воздействия и побочных реакций выявлялись и оценивались своевременно.

Для своевременного выявления симптомов интоксикации необходимо контролировать состояние периферической крови (число лейкоцитов и тромбоцитов: сначала через день, потом каждые 3-5 дней в течение первого месяца, затем 1 раз в 7-10 дней, в период ремиссии — 1 раз в 1-2 нед.), активность «печеночных» трансаминаз, функцию почек (азот мочевины, клиренс креатинина и/или креатин им сыворотки), концентрацию мочевой кислоты в сыворотке крови, периодически проводить рентгеноскопию органов грудной клетки, обследование слизистой полости рта и глотки на наличие изъязвлении перед каждым применением. Контроль за состоянием костномозгового кроветворения рекомендуется проводить до лечения, 1 раз в период лечения и по окончании курса.

Для объективизации функции печени наряду с биохимическими параметрами рекомендуется проведение биопсии печени перед началом или через 2-4 месяца после начала лечения; при общей кумулятивной дозе 1.5 г и после каждых дополнительных 1-1.5 г. При умеренном фиброзе печени или любой степени цирроза терапию метотрексатом отменяют; при фиброзе легкой формы обычно рекомендуют повторную биопсию через 6 месяцев. Во время первоначальной терапии возможны незначительные гистологические изменения печени (незначительные портальное воспаление и жировые изменения), что не является основанием для отказа или прекращения лечения, но указывает на необходимость соблюдения осторожности при применении препарата.

Метотрексат потенциально может привести к развитию симптомов острой или хронической гепатотоксичности (в том числе к фиброзу и циррозу печени). Хроническая гепатотоксичность обычно развивается после длительного применения метотрексата (обычно в течение 2 или более лет) или достижения общей кумулятивной дозы не менее 1.5 г и может привести к неблагоприятному исходу. Гепатотоксический эффект может быть также обусловлен отягощенным сопутствующим анамнезом (алкоголизм, ожирение, сахарный диабет) и старческим возрастом. Ввиду токсического воздействия препарата на печень во время лечения следует воздерживаться от назначения пациентам других гепатотоксических препаратов за исключением случаев очевидной необходимости. За пациентами, принимающими другие гепатотоксические препараты (например лефлуномид) необходимо осуществлять тщательное наблюдение.

Не следует подвергать незащищенную кожу слишком длительному солнечному облучению или злоупотреблять лампой УФО (возможна реакция фотосенсибилизации). В виду влияния на иммунную систему метотрексат может ухудшать реакцию на вакцинацию и воздействовать на результаты иммунологических тестов. Необходим отказ от иммунизации (если она не одобрена врачом) в интервале от 3 до 12 месяцев после приема препарата; другим членам семьи больного, проживающим с ним, следует отказаться от иммунизации пероральной вакциной против полиомиелита (избегать контактов с людьми, получавшими вакцину против полиомиелита, или носить защитную маску, закрывающую нос и рот). Пациенты детородного возраста обоих полов и их партнеры должны применять надежные меры контрацепции во время лечения метотрексатом и после лечения в течение как минимум 3 месяцев — мужчины и не менее одного овуляционного цикла — женщины.

При развитии диареи и язвенного стоматита терапию метотрексатом необходимо прервать вследствие высокого риска развития геморрагического энтерита и прободения стенки кишечника, которые могут привести к гибели больного.

После проведения курса лечения высокими дозами метотрексата для уменьшения его токсичности рекомендуется применение кальция фолината

Поскольку метотрексат способен оказывать влияние на центральную нервную систему (ощущение усталости, головокружение), пациентам, принимающим препарат, следует воздержаться от управления транспортными средствами или потенциально опасными механизмами.

Лекарственное взаимодействие

При использовании препарата необходимо учитывать взаимодействие с другими лекарствами:

1. Одновременный прием с лефлунамидом повышает частоту панцитопении и случаев гепатотоксичности.
2. При злоупотреблении алкоголем и приеме гепатотоксических средств, возрастает токсическое действие Метотрексата на печень.
3. Ципрофлоксацин, гликопептиды, пенициллины, петлевые диуретики, фенилбутазон снижают клиренс препарата в почках, что повышает его концентрацию в крови и усиливает токсичность на кроветворение.
4. Хлорамфеникол, тетрациклин при пероральном применении снижают всасывание Метотрексата.
5. Также токсичность Метотрексата увеличивается при одновременном применении с салицилатами и нестероидными противовоспалительными препаратами.
6. Триметоприм и сульфаметоксазол, которые вызывают дефицит фолатов, а также гиполипидемические препараты и непрямые антикоагулянты могут усиливать токсический эффект Метотрексата.
7. Хлорамфеникол, сульфаниламиды, пириметамин оказывают негативное действие на костный мозг, поэтому комбинированный прием с Метотрексатом усугубляет гематологические нарушения.
8. Метотрексат угнетает иммунный ответ на вакцинацию, а в случае введения живых вакцин вероятны тяжелые реакции антигенного характера.
9. При одновременном приеме с цитостатиками клиренс Метотрексата снижается.
10. Комбинация с радиотерапией повышает вероятность некроза тканей.
11. Прием амиодарона способствует появлению язв кожи.
12. При введении ацикловира и одновременное применение Метотрексата интратекально увеличен риск неврологических поражений.

Нужно избегать в процессе лечения повышенного потребления кофе, чая и сладких напитков с кофеином, поскольку может снижаться клиренс теофиллина.

каждая ампула/флакон содержит активное вещество : метотрексат (в виде метотрексата натрия) – 10 мг или 50 мг.

Описание

Пористая масса или порошок от желтого, оранжевого до желто-коричневого цвета неоднородной окраски, гигроскопичен.

Фармакологическое действие

Является антиметаболитом группы структурных аналогов фолиевой кислоты. Оказывает противоопухолевое (цитостатическое), иммунодепрессивное действие. Ингибирует дигидрофолатредуктазу (ДГФ), превращающую дигидрофолиевую кислоту в тетрагидрофолиевую, являющуюся донором одноуглеродных групп в синтезе пуриновых нуклеотидов и тимидилата, необходимых для синтеза ДНК. Кроме того, в клетке метотрексат подвергается полиглутаминированию с образованием метаболитов, оказывающих ингибиторное действие не только на ДГФ, но и на другие фолатзависимые ферменты, включая тимидилатсинтетазу, 5-аминоимидазол-4-карбоксамидо-рибонуклеотид (АИКАР) трансамилазу.

Подавляет синтез и репарацию ДНК, клеточный митоз, в меньшей степени
влияет на синтез РНК и белка. Обладает S-фазовой специфичностью, активен в отношении тканей с высокой пролиферативной активностью клеток, тормозит рост злокачественных новообразований. Наиболее чувствительны активно делящиеся клетки опухолей, а также костного мозга, эмбриона, слизистых оболочек полости рта, кишечника, мочевого пузыря.

Показания к применению

Онкологические заболевания

Метотрексат показан для лечения гестационной хориокарциномы, деструирующего пузырного заноса и пузырного заноса.

При остром лимфобластном лейкозе, метотрексат показан для профилактики менингеальной лейкемии и используется в поддерживающей терапии в комбинации с другими химиотерапевтическими средствами.

Метотрексат также показан для лечения менингеальной лейкемии.

Метотрексат используется отдельно или в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами для лечения рака молочной железы, плоскоклеточного рака головы и шеи, развитого грибовидного микоза (Т-клеточная лимфома кожи) и рака легких, особенно плоскоклеточного рака и мелкоклеточного.

Метотрексат также используется в комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами для лечения поздних стадий неходжкинской лимфомы.

Метотрексат в высоких дозах под защитой кальция фолината в комбинации с другими химиотерапевтическими агентами является эффективным для увеличения продолжительности безрецидивной выживаемости у пациентов с неметастатической остеосаркомой, которые подверглись хирургической резекции или ампутации первичной опухоли.

Псориаз

Метотрексат показан для симптоматического контроля тяжелого, неподконтрольного, инвалидизирующего псориаза у пациентов, которые должным образом не реагируют на другие виды лечения, но только тогда, когда диагноз был установлен, как с помощью биопсии и/или после дерматологических консультаций. Важно убедиться, что псориатическое внезапное обострение болезни не связано с не выявленным заболеванием, влияющим на иммунные реакции.

Ревматоидный артрит, включая полиартритный ювенильный ревматоидный артрит

Метотрексат показан для управления у выбранной категории взрослых пациентов с тяжелым, активным ревматоидным артритом (ACR критерии) или у детей с активным полиартритным ювенильным ревматоидным артритом, которые имели недостаточный терапевтический ответ, или нетерпимы на адекватную терапию препаратами первой линиии, включая полную дозу нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП).

Аспирин, (НПВП) и/или низкие дозы стероидов могут быть продолжены, хотя возможность увеличения токсичности с сопутствующим применением НПВП, включая салицилаты, не была полностью изучена. Стероиды могут быть постепенно уменьшены у пациентов, которые отвечают на метотрексат. Комбинированное использование метотрексата, золота, пеницилламина, гидроксихлорохина, сульфасалазина или цитостатиков не было изучено и может привести к увеличению частоты побочных эффектов. Отдых и физиотерапия, как указано, должны быть продолжены.

Противопоказания

Метотрексат противопоказан при следующих состояниях:

Значительные нарушения функции печени (уровень билирубина > 85,5 мкмоль/л);

Злоупотребление алкоголем;

Нарушение функции почек (клиренс креатинина < 20 мл/мин);

Тяжелые острые или хронические инфекции (например, туберкулез или ВИЧ);

Язвы ротовой полости или желудочно-кишечного тракта;

Вакцинация живыми вакцинами в период лечения метотрексатом.

Метотрексат может вызвать гибель плода или тератогенные эффекты при введении беременным женщинам. Метотрексат противопоказан беременным женщинам с псориазом или ревматоидным артритом и должен быть использован для лечения опухолевых заболеваний только тогда, когда потенциальная выгода перевешивает риск для плода. Женщины детородного возраста не должны применять метотрексат, пока не исключена беременность и должны быть полностью проконсультированы по серьезным рискам для плода, если они забеременели во время лечения. Следует избегать беременности, если любой из партнеров получает метотрексат, во время и не менее трех месяцев после окончания терапии для пациентов мужского пола, и, по крайней мере, во время одной овуляции после терапии для пациенток. Из-за возможности серьезных побочных реакций со стороны метотрексата у младенцев, противопоказан кормящим матерям.

Пациенты с псориазом или ревматоидным артритом с алкоголизмом, алкогольной болезнью печени или другими хроническими заболеваниями печени не должны получать метотрексат.

Пациенты с псориазом или ревматоидным артритом, которые имеют явные или лабораторные признаки синдромов иммунодефицита, не должны получать метотрексат. Пациенты с псориазом или ревматоидным артритом, у которых существуют патологические изменения крови, такие, как гипоплазия костного мозга, лейкопения, тромбоцитопения, анемия, не должны получать метотрексат.

Пациентам с известной гиперчувствительностью к метотрексату не следует принимать препарат.

Беременность и период лактации

Исследования выявили тератогенное действие метотрексата, поэтому его не следует применять в период беременности.Пациенты репродуктивного возраста (и женщины, и мужчины) и их партнеры должны пользоваться эффективными контрацептивными средствами в период лечения и минимум в течение шести месяцев после окончания терапии метотрексатом. Если пациентка или партнерша мужчины, который лечится метотрексатом, все же забеременела, необходимо проконсультироваться со специалистами относительно риска негативного влияния метотрексата на плод.Метотрексат экскретируется в грудное молоко, поэтому кормление грудью во время лечения препаратом следует прекратить.

Способ применения и дозы

Онкологические заболевания

Метотрексат применяют внутрь и парентерально: вводят внутримышечно, внутривенно, внутриартериально, интратекально. Доза рассчитывается исходя из веса пациента или площади поверхности тела. Метотрексат эффективен при широком перечне онкологических заболеваний как в виде монотерапии, так и в комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами. Пероральный прием в виде таблеток часто является предпочтительным при низких дозах вводимого препарата. Парентеральные лекарственные формы следует проверять визуально на наличие твердых частиц и изменение цвета до введения.

Хориокарцинома и аналогичные трофобластические заболевания. Метотрексат перорально или внутримышечно в дозе от 15 до 30 мг ежедневно в течение пятидневного курса. Такие курсы, как правило, повторяют от 3 до 5 раз, сколько потребуется, с периодами отдыха в одну или несколько недель между курсами, пока ослабевают любые проявления токсичных симптомов. Эффективность терапии обычно оценивается в 24-часовом количественном анализе мочи на хорионический гонадотропин человека (ХГЧ), который должен вернуться к нормальному или менее 50IU/24 часа, как правило, после третьего или четвертого курса и обычно сопровождается полным разрешением измеримых поражений от 4 до 6 недель. Обычно рекомендуется от одного до двух курсов метотрексата после нормализации ХГЧ. Перед каждым курсом препарата тщательная клиническая оценка имеет важное значение. Было сообщено о пользе циклической комбинированной терапии метотрексатом с другими противоопухолевыми препаратами.

Пузырному заносу может предшествовать хориокарцинома, рекомендована профилактическая химиотерапия с метотрексатом. Деструирующий пузырный занос считается инвазивной формой пузырного заноса. Метотрексат вводят при этих болезненных состояниях в дозах, аналогичных тем, которые рекомендованы для хориокарциномы.

Первичный рак молочной железы с метастазами в подмышечные лимфоузлы. В комбинации с циклофосфамидом, применяют метотрексат и флуороурацил как адъювантную терапию при радикальной мастэктомии. Средняя доза метотрексата составляет 40 мг/м 2 в 1-е и 8-е сутки лечения.

Лейкемия. Острый лимфобластный лейкоз у детей и подростков является наиболее отзывчивым на химиотерапию и по сей день. У молодых взрослых и пожилых пациентов, более трудно получить клиническую ремиссию и ранний рецидив является более распространенным. Метотрексат отдельно или в комбинации со стероидами был использован первоначально для индукции ремиссии острого лимфобластного лейкоза. Кортикостероидная терапия, в сочетании с другими антилейкемическими средствами или в циклической комбинации с включением метотрексата, как оказалось, вызывает быструю и эффективную ремиссию. При использовании для индукции метотрексата в дозе 3,3 мг/м 2 , в сочетании с 60 мг/м 2 преднизолона, назначаемых ежедневно, ремиссия наблюдается у 50% пациентов, как правило, в течение периода от 4 до 6 недель. Метотрексат в сочетании с другими агентами является препаратом выбора для обеспечения поддержания медикаментозной ремиссии.

Когда ремиссия достигнута и поддерживающая терапия привела к общему клиническому улучшению, следующим образом проводится последующая терапия: Метотрексат вводят 2 раза в неделю, либо внутрь или внутримышечно, в общей еженедельной дозе 30 мг/м 2 . Кроме того, он может быть дан в дозах 2,5 мг/кг, внутривенно, каждые 14 дней.

Различные схемы комбинированной химиотерапии были использованы для индукции и поддерживающей терапии при остром лимфобластном лейкозе. Врач должен быть знаком с новыми достижениями в антилейкемической терапии.

Менингеалъная лейкемия. У многих пациентов с лейкозом отмечается поражение ЦНС. Во всех случаях лимфолейкоза метотрексат можно назначать с целью профилактики поражений со стороны центральной нервной системы. Но метотрексат плохо проникает через гематоэнцефалический барьер, поэтому для адекватной терапии его вводят интратекально. Свободный от консервантов метотрексат разбавляют до концентрации 1 мг/мл в соответствующей стерильной среде без консервантов, такой как 0,9% раствор хлорида натрия для инъекций.

Объем спинномозговой жидкости (CSF) зависит от возраста, а не от поверхности тела. При рождении CSF находится на 40% от взрослого объема и достигает взрослого объем в несколько лет.

При ннтратекальном введении метотрексата в дозе 12 мг/м 2 (максимум 15 мг) были сообщения о снижении концентрации метотрексата в CSF и снижении эффективности у педиатрических пациентов и высокой концентрации и нейротоксичности у взрослых. Рекомендуются следующие дозы препарата, в зависимости от возраста, а не площади поверхности тела:

В одном исследовании этот режим дозирования привел к соответствующей концентрации метотрексата в CSF и меньшей нейротоксичности.

Согласно некоторым исследованиям у педиатрических пациентов с острым лимфобластным лейкозом по сравнению со схемой, представленной выше, препарат вводили в дозе 12 мг/м 2 независимо от возраста или площади поверхности тела (максимум 15 мг), и это исследование показало значительное снижение темпов рецидивов в ЦНС в наблюдаемой группе, по сравнению с группой, которой дозу давали в зависимости от возраста.

Какую схему выбрать - врачу желательно обратиться к медицинской литературе.

У пациентов в возрасте до 3-х лет метотрексат назначают в составе комбинированной терапии. Применяют обычно с недельным интервалом до нормализации клеточного состава спинномозговой жидкости.

Поскольку объем CSF может снижаться с возрастом, снижение дозы может быть показано у пожилых пациентов.

Для лечения менингеальной лейкемии, интратекальный метотрексат может быть дан с интервалом от 2 до 5 дней. Тем не менее, прием препарата с интервалом менее 1 недели может привести к увеличению подострой токсичности. Метотрексат вводят до возвращения клеток спинномозговой жидкости в нормальное состояние. В этот момент одна дополнительная доза является целесообразной. Для профилактики менингеального лейкоза дозировка такая же, как и для лечения, за исключением интервалов введения. По этому поводу, желательно врачу обратиться к медицинской литературе.

Неблагоприятные побочные эффекты могут возникнуть при любом интратекальном введении и, как правило, имеют неврологический характер. Большие дозы могут вызвать судороги.

Метотрексат, назначаемый интратекально, появляется в значительном количестве в системном кровотоке и может привести к системной токсичности. Таким образом, системная антилейкемическая терапия препаратом должна соответствующим образом корректироваться, быть уменьшена или прекращена. Лейкозное поражение центральной нервной системы может не реагировать на интратекальную химиотерапию и лучше всего рассматривать лучевую терапию.

Лимфомы. При опухоли Беркитта, I-II степень, метотрексат приводит к длительной ремиссии в некоторых случаях. Рекомендуемая доза составляет 10-25 мг внутрь через день от 4 до 8 дней. В III стадии метотрексат обычно дается одновременно с другими противоопухолевыми препаратами. Лечение на всех этапах обычно состоит из нескольких курсов, с перерывами 7-10 дней.

Лимфосаркомы в III стадии могут ответить на комбинированную лекарственную терапию с метотрексатом назначенным в дозе от 0,625 до 2,5 мг/кг в сутки. При Болезни Ходжкина ответ на метотрексат незначителен.

Грибовидный микоз (кожная Т-клеточная лимфома). Терапия с метотрексатом в качестве монотерапии приводит к клиническому ответу у 50% пациентов. Дозировка в ранних стадиях обычно от 5 до 50 мг один раз в неделю. Снижение дозы или прекращение - руководствуются по реакции пациента и гематологическом контроле. Метотрексат также вводят два раза в неделю в дозах от 15 до 37,5 мг у пациентов, которые плохо отвечает на еженедельную терапию. Комбинированная химиотерапия, которая включает внутривенное введение метотрексата в высоких дозах под защитой кальция фолината, была использована на поздних стадиях заболевания.

Остеосаркома. Эффективная адъювантная химиотерапия требует введения нескольких цитотоксических химиотерапевтических препаратов. В дополнение к высоким дозам метотрексата под защитой кальция фолината, этими препаратами могут быть доксорубицин, цисплатин и комбинация блеомицина, циклофосфамида и дактиномицина (BCD), дозы и график показаны в приведенной ниже таблице. Начальная доза метотрексата при лечении высокими дозами составляет 12 г/м 2 . Если эта доза не является достаточной для получения пиков концентрации метотрексата в сыворотке 10 -3 ммоль/л в конце инфузии, доза может быть увеличена до 15 г/м 2 в последующем лечении. Если у больного есть рвота или он не в состоянии переносить пероральные препараты, кальция фолинат дается внутривенно или внутримышечно в той же дозе и режиме.

Если необходимо вводить эти высокие дозы Метотрексата, необходимо соблюдать следующие меры безопасности.

РУКОВОДСТВО ПО ТЕРАПИИ МЕТОТРЕКСАТОМ ПОД ПРИКРЫТИЕМ КАЛЬЦИЯ ФОЛИНАТА

1. Применение метотрексата должно быть отложено до выздоровления, если:

Количество лейкоцитов меньше чем 1500/мкл;

Число нейтрофилов меньше чем 200/мкл;

Количество тромбоцитов менее 75000/мкл;

Уровень сывороточного билирубина более 1,2 мг/дл;

Уровень АЛТ превышает 450 U;

Мукозит присутствует, пока не будет доказательств выздоровления;

Имеется стойкая плевральная жидкость. Необходимо провести дренирование до инфузии.

2. Нормальная функция почек должна быть клинически подтверждена:

а. Креатинин сыворотки должен быть нормальным и клиренс креатинина должен быть больше 60 мл/мин до начала терапии.

б. Креатинин сыворотки должен быть измерен до каждого последующего курса терапии.

3. Пациенты должны быть хорошо гидратированы и должны получить бикарбонат натрия для подщелачивания мочи.

а. Ввести 1000 мл/м 2 внутривенной жидкости в течение 6 часов до начала вливания метотрексата. Продолжить гидратацию на 125 мл/м 2 /час (3 литра/м 2 /день) во время инфузии метотрексата и в течение 2 дней после завершения инфузии.

б. Подщелачивать мочу для поддержания рН выше 7,0 в течение инфузии метотрексата и терапии кальция фолинатом. Это может быть достигнуто путем введения бикарбоната натрия перорально или путем включения в отдельный раствор для внутривенного введения.

4. Необходимо повторить оценку сывороточного креатинина сыворотки и метотрексата в течение 24 часов после начала терапии метотрексатом и по крайней мере один раз в день, пока уровень метотрексата станет не ниже 5х10 -8 моль/л (0,05 микромолей).

У пациентов, страдающих задержкой выведения метотрексата, будет развиваться необратимая олигурическая почечная недостаточность. В дополнение к соответствующей терапии кальция фолинатом, эти пациенты требуют постоянной гидратации, подщелачивания мочи и тщательного контроля водно-электролитного баланса, пока уровень сывороточного метотрексата не упадет ниже 0,05 микромолей и почечная недостаточность разрешится. При необходимости, острый, кратковременный гемодиализ с высоким потоком диализатора также может быть полезен у этих пациентов.

5. Некоторые пациенты имеют отклонения в выведении метотрексата или нарушения функции почек после введения метотрексата, которые являются значительными. Эти нарушения могут или не могут быть связаны со значительной клинической токсичностью. Если значительная токсичность не наблюдается, терапия кальция фолинатом должна быть продлена еще на 24 часа (всего 14 доз в течение 84 часов) в последующих курсах терапии. Возможность того, что пациент принимает другие лекарственные препараты, которые взаимодействуют с метотрексатом (например, лекарства, которые могут помешать связыванию метотрексата с сывороточным альбумином) всегда должна быть пересмотрена, даже если отклонений в лабораторных исследованиях не наблюдается.

ВНИМАНИЕ: НЕ ПРИМЕНЯТЬ КАЛЬЦИЯ ФОЛИНАТ ИНТРАТЕКАЛЬНО!

Псориаз, ревматоидный артрит и ювенильный ревматоидный артрит.

Взрослые. Ревматоидный артрит - рекомендуемая начальная дозировка:

1. Однократно внутрь, 7,5 мг, один раз в неделю.

2. 3-х разделенные пероральные дозы по 2,5 мг, с 12 часовым интервалом, как курс 1 раз в неделю.

Парентеральный путь введения: рекомендованная начальная доза составляет 7,5 мг метотрексата 1 раз в неделю, вводимого подкожно, внутримышечно или внутривенно. В зависимости от заболевания пациента и переносимости препарата пациентом, начальную дозу можно поэтапно увеличивать на 2,5 мг в неделю. Недельную дозу в 25 мг нельзя превышать. Появление ответной реакции на лечение можно ожидать через 4-8 недель. После достижения терапевтического эффекта дозу следует постепенно снижать до последней необходимой для поддержания действия лекарственного средства.

Дозировка для детей до 16 лет, больных полиартритной формой ювенилъного идиопатического артрита: рекомендуемая доза составляет 10-15 мг/м 2 / в неделю. В случае недостаточного эффекта недельную дозу можно увеличить до 20 мг/м 2 / в неделю. У этой группы пациентов препарат применяют внутримышечно.

Для любого взрослого пациента с ревматоидным артритом (РА) или у пациентов с ювенильным ревматоидным артритом (ЮРА), дозировка может быть постепенно скорректирована для достижения оптимального ответа. Ограниченный опыт показывает значительное увеличение частоты и тяжести серьезных токсических реакций, особенно подавление костного мозга, в дозах, превышающих 20 мг/нед у взрослых. Хотя есть опыт работы с дозами до 30 мг/м 2 / в неделю у детей, все-таки слишком мало опубликованных данных для оценки воздействия дозировки более 20 мг/м 2 / в неделю, которые могут привести к серьезной токсичности у детей. Опыт позволяет предположить, однако, что дети, получающие от 20 до 30 мг/м 2 / в неделю (от 0,65 до 1,0 мг/кг/нед) могут иметь лучшее усвоение и меньше желудочно-кишечных побочных эффектов, если метотрексат назначают либо внутримышечно, либо подкожно.

Терапевтический ответ обычно начинается от 3 до 6 недель и состояние пациента может продолжать улучшаться в течение еще 12 недель и более.

Оптимальная продолжительность лечения неизвестна. Ограниченные данные, полученные при долгосрочных исследованиях у взрослых, указывают, что начальное клиническое улучшение сохраняется в течение не менее двух лет при продолжении терапии. Когда лечение Метотрексатом прекращают, артрит обычно ухудшается в пределах от 3 до 6 недель.

Пациент должен быть полностью информирован о рисках и должен быть под постоянным наблюдением врача.

Оценка гематологических, печеночных, почечных и легочных функций должна проводиться во время всего курса терапии, физическое обследование и лабораторные тесты - перед началом и периодически во время терапии. Соответствующие меры должны быть приняты, чтобы избежать зачатия во время лечения Метотрексатом.

Все графики терапии должны постоянно пересматриваться и контролироваться с учетом индивидуальных особенностей пациента. Может быть введена начальная тестовая доза до регулярного дозирования для обнаружения повышенной чувствительности к препарату. Максимальная миелосупрессия обычно происходит в семь-десять дней.

Псориаз.

1. Еженедельный однократный прием, внутримышечно или внутривенно: от 10 до 25 мг в неделю, пока не будет достигнут адекватный ответ. Рекомендуется тестовую дозу 5 - 10 мг вводить парентерально за 1 неделю до проведения терапии с целью выявления идиосинкразийной реакции. Начальная рекомендуемая доза составляет 7,5 мг метотрексата один раз в неделю, подкожно, внутримышечно или внутривенно. Дозу следует постепенно увеличивать, но не следует превышать недельной дозы - 30 мг Метотрексата. Появление ответной реакции на лечение может ожидаться через 2-6 недели. После достижения терапевтического эффекта дозу следует постепенно снижать до последней необходимой для поддержания действия лекарственного средства.

2. Разделенные пероральные дозы по 2,5 мг с 12 часовым интервалом, в течение 3-х доз в неделю.

Дозировку вводят постепенно, до достижения оптимального клинического ответа; доза 30 мг в неделю не должна быть превышена.

После достижения оптимального клинического ответа, доза должна быть уменьшена до минимально возможного количества лекарства и максимально возможного перерыва. Использование Метотрексата может разрешить возвращение к обычной местной терапии, которая должна поощряться.

Инъекционный раствор метотрексата 1 г/10 мл или 5 г/50 мл является гипертоническим и не может применяться интратекально. Раствор 500 мг/20 мл и 1 г/40 мл тоже не предназначены для интратекального применения.

Побочное действие

Со стороны нервной системы и органов чувств", энцефалопатия (особенно у больных после облучения головного мозга), головокружение, головная боль, нарушение зрения, сонливость, афазия, дизартрия, боль в области спины, ригидность мышц задней части шеи, судороги, паралич, гемипарез, парез, в отдельных случаях - утомление, слабость, транзиторное нарушение когнитивных функций, эмоциональная лабильность, необычная краниальная чувствительность, спутанность сознания, атаксия, тремор, раздражительность, кома, конъюнктивит, избыточное слезотечение, катаракта, светобоязнь, корковая слепота (при высоких дозах).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко - перикардит, экссудативный перикардит, гипотензия, тромбоэмболические изменения (артериальный тромбоз, церебральный тромбоз, тромбоз глубоких вен, тромбоз почечной вены, тромбоз вен сетчатки, тромбофлебит, легочная эмболия).

Со стороны органов кроветворения и системы гемостаза: анемия, лейкопения, тромбоцитопения, нейтропения, панцитопения, агранулоцитоз, эозинофилия, лимфаденопатия, лимфопролиферативные заболевания, лимфопения (особенно Т- лимфоциты), гипогаммаглобулинемия, геморрагия, септицемия вследствие лейкопении.

Со стороны респираторной системы: редко — интерстициальный пневмонит, фиброз легких, обострение легочных инфекций, дыхательная недостаточность, альвеолит, ХОБЛ.

Со стороны органов ЖКТ: гингивит, фарингит, язвенный стоматит, анорексия, тошнота, рвота, диарея, затрудненное глотание, мелена, гематемезис, панкреатит, изъязвление слизистой оболочки ЖКТ, желудочно-кишечное кровотечение, энтерит, поражение печени, фиброз и цирроз печени, печеночная недостаточность, гипоальбуминемия, повышение активности "печеночных" трансаминаз (вероятность повышена у больных, получающих непрерывную или длительную терапию).

Со стороны мочеполовой системы: цистит, нефропатия, азотемия, гематурия, протеинурия, гиперурикемия или выраженная нефропатия, дисменорея, нестойкая олигоспермия, нарушение процесса оогенеза и сперматогенеза, снижение либидо, импотенция, вагинальные выделения, гинекомастия, бесплодие, самопроизвольный аборт, гибель плода, аномалии развития плода.

Со стороны кожных покровов: кожная эритема, зуд, выпадение волос (редко), фотосенсибилизация, экхимоз, угревидное высыпание, фурункулез, шелушение, де- или гиперпигментация кожи, образование волдырей, фолликулит, телеангиэктазия, токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса - Джонсона, эксфолиативный дерматит.

Аллергические реакции, лихорадка, озноб, сыпь, крапивница, анафилаксия.

Прочие: иммуносупрессия, редко - оппортунистические инфекции (в т. ч. пневмоцистная пневмония), ЦМВ (в т.ч. ЦМВ-пневмония), сепсис (в т.ч. фатальный), нокардиоз, гистоплазмоз, криптококкоз, инфекции, вызванные Herpes zoster и Herpes simplex (в т.ч. диссеминированный), остеопороз, остеонекроз, переломы, артралгия, миалгия, васкулит, сахарный диабет, лимфома (в т.ч. обратимая), синдром лизиса опухоли, некроз мягких тканей, внезапная смерть.

При лечении ревматоидного артрита: более 10% - повышение активности "печеночных" трансаминаз, тошнота, рвота; 3-10% - стоматит, тромбоцитопения (менее 100 тыс./мкл); 1- 3% - кожная сыпь, зуд, дерматит, диарея, алопеция, лейкопения (менее 3000/мкл), панцитопения, головокружение, интерстициальный пневмонит; прочие - снижение гематокрита, головная боль, инфекции (в т.ч. верхних дыхательных путей), анорексия, артралгия, боль в грудной клетке, кашель, дизурия, дискомфорт в глазах, носовое кровотечение, лихорадка, повышенная потливость, звон в ушах, вагинальные выделения. При лечении псориаза: алопеция, фоточувствительность, ощущение жжения кожи, болезненные эрозивные бляшки на коже.

Передозировка

Симптомы : специфические симптомы отсутствуют. Диагностируется по содержанию метотрексата в плазме.

Лечение : немедленное введение кальция фолината для нейтрализации миелотоксического действия метотрексата (внутрь, в/м или в/в). Доза кальция фолината должна быть по меньшей мере равна дозе метотрексата, ее необходимо ввести в течение первого часа; последующие дозы вводят по мере надобности. Увеличивают гидратацию организма, проводят ощелачивание мочи во избежание выпадения в осадок препарата и его метаболитов в мочевых путях.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Одновременный прием салицилатов, фенилбутазона, фенитоина, сульфаниламидов, производных сульфонилмочевины, аминобензойной кислоты, пириметамина или триметоприма, ряда антибиотиков (пенициллин, тетрациклин, хлорамфеникол), непрямых антикоагулянтов и гиполипидемических ЛС (колестирамин) усиливает токсичность за счет вытеснения метотрексата из связи с альбуминами и/или снижения канальцевой секреции, что в ряде случаев может обусловливать развитие тяжелого токсического действия, иногда даже с летальным исходом. НПВП на фоне высоких доз метотрексата увеличивают концентрацию и замедляют элиминацию последнего, что может привести к смертельному исходу от тяжелой гематологической и желудочно-кишечной интоксикации. Рекомендуется прекратить прием фенилбутазона за 7-12 дней, пироксикама за 10 дней, дифлунисала и индометацина за 24-48 ч, кетопрофена и НПВП с коротким T1/2 за 12-24 ч до проведения инфузии метотрексата в умеренных и высоких дозах и в течение по крайней мере 12 ч (в зависимости от концентрации метотрексата в крови) после ее окончания. Следует соблюдать осторожность при сочетании НПВП с низкими дозами метотрексата (возможно снижение выведения метотрексата почечными канальцами). ЛС, блокирующие канальцевую секрецию (например, пробенецид), повышают токсичность метотрексата за счет уменьшения выведения его почками. Фолиевая кислота и ее производные снижают эффективность. Препарат усиливает действие непрямых антикоагулянтов (производные кумарина или индандиона) и повышает риск кровотечений, за счет снижения синтеза в печени прокоагулянтного фактора и нарушения образования тромбоцитов. Фолатсодержащие ЛС (в т.ч. поливитамины) уменьшают токсическое влияние метотрексата на костный мозг. Антибиотики, плохо всасывающиеся в ЖКТ (тетрациклины, хлорамфеникол), снижают абсорбцию метотрексата и нарушают его метаболизм вследствие подавления нормальной микрофлоры кишечника. Препараты группы пенициллина снижают почечный клиренс метотрексата. Ретиноиды, азатиоприн, сульфасалазин, этанол и др. гепатотоксические ЛС повышают риск развития гепатотоксичности. Повышает концентрацию мочевой кислоты в крови, поэтому при лечении больных с сопутствующей гиперурикемией и подагрой может потребоваться коррекция дозы противоподагрических ЛС (аллопуринол, колхицин, сульфинпиразон), применение урикозурических противоподагрических ЛС может увеличивать риск развития нефропатии, связанной с повышенным образованием мочевой кислоты на фоне лечения метотрексатом (предпочтительно использовать аллопуринол). Проведение анестезии с использованием динитрогена оксида может привести к развитию непредсказуемой тяжелой миелосупрессии и стоматита. Ацикловир для парентерального применения на фоне интратекального введения метотрексата повышает риск развития неврологических нарушений. Применение цитарабина за 48 ч до или в течение 10 мин после начала терапии метотрексатом может обусловливать развитие синергидного цитотоксического эффекта (коррекцию режима дозирования рекомендуется проводить на основании контроля гематологических показателей). При одновременном применении метотрексата и аспарагиназы возможно блокирование действия метотрексата. Неомицин (для приема внутрь) может снижать всасывание метотрексата (для приема внутрь). Препараты, вызывающие патологические изменения крови, усиливают лейкопению и/или тромбоцитопению, если эти препараты оказывают такое же, как и метотрексат, действие в отношении функции костного мозга. Другие препараты, вызывающие угнетение функции костного мозга, или лучевая терапия потенцируют эффект и аддитивно угнетают функцию костного мозга. Возможен синергический цитотоксический эффект с цитарабином при одновременном использовании. У нескольких пациентов с псориазом или грибовидным микозом, получавших лечение метотрексатом в комбинации с PUVA-терапией (метоксален и УФО), был выявлен рак кожи. Сочетание с лучевой терапией может увеличивать риск угнетения костного мозга. В сочетании с живыми вирусными вакцинами может вызывать интенсификацию процесса репликации вакцинного вируса, усиление побочного действия вакцины и снижение выработки антител в ответ на введение как живых, так и инактивированных вакцин, поэтому интервал между введением живых и инактивированных вирусных вакцин варьирует от 3 до 12 мес.

Особенности применения

После проведения курса лечения метотрексатом рекомендуется применение кальция фолината для уменьшения токсических эффектов высоких доз препарата. При лечении высокими дозами необходимо дополнительно определять концентрацию метотрексата в плазме, pH мочи (перед каждым введением и каждые 6 ч на протяжении всего периода применения кальция фолината в качестве антидота, пока концентрация метотрексата в плазме не станет ниже 0,05 мкмоль/л, для обеспечения pH выше 7 с тем, чтобы свести к минимуму риск нефропатии, в результате образования осадка препарата или его метаболитов в моче). Для своевременного выявления симптомов интоксикации необходимо контролировать состояние периферической крови (количество лейкоцитов и тромбоцитов: сначала через день, затем каждые 3-5 дней в течение первого месяца, затем 1 раз в 7-10 дней, в период ремиссии - 1 раз в 1-2 недели), функцию почек (азот мочевины, КК и/или креатинин сыворотки, концентрацию мочевой кислоты в сыворотке крови). Метотрексат потенциально может привести к развитию симптомов острой или хронической гепатотоксичности (в т.ч. к фиброзу и циррозу печени). Хроническая гепатотоксичность обычно развивается после длительного применения метотрексата (обычно в течение 2 или более лет) или достижения общей кумулятивной дозы не менее 1,5 г и может привести к неблагоприятному исходу. Гепатотоксический эффект может быть также обусловлен отягощенным сопутствующим анамнезом (алкоголизм, ожирение, сахарный диабет) и старческим возрастом. Для объективизации функции печени наряду с биохимическими параметрами рекомендуется проведение биопсии печени перед началом или через 2-4 мес после начала лечения; при общей кумулятивной дозе 1,5 г и после каждых дополнительных 1-1,5 г. При умеренном фиброзе печени или любой степени цирроза терапию метотрексатом отменяют; при фиброзе легкой формы обычно рекомендуют повторную биопсию через 6 мес. Во время первоначальной терапии возможны незначительные гистологические изменения печени (незначительные портальное воспаление и жировые изменения), что не является основанием для отказа или прекращения лечения, но указывает на необходимость соблюдения осторожности при применении препарата. Необходимо периодически проводить рентгеноскопию органов грудной клетки. Контроль за состоянием костно-мозгового кроветворения рекомендуется проводить до лечения, 1 раз в период лечения и по окончании курса. При развитии диареи и язвенного стоматита терапию метотрексатом необходимо прервать, вследствие высокого риска развития геморрагического энтерита и прободения стенки кишечника, которые могут привести к гибели больного.

Не следует подвергать незащищенную кожу слишком длительному солнечному облучению или злоупотреблять лампой УФО (возможна реакция фотосенсибилизации). Необходим отказ от иммунизации (если она не одобрена врачом) в интервале от 3 до 12 мес после приема препарата; др. членам семьи больного, проживающим с ним, следует отказаться от иммунизации пероральной вакциной против полиомиелита (избегать контактов с людьми, получавшими вакцину против полиомиелита, или носить защитную маску, закрывающую нос и рот).

Влияние на способность к управлению автотранспортом и другими потенциально опасными механизмами. Учитывая возможность появления таких побочных реакций, как головокружение, спутанность сознания и сонливость, при применении Метотрексата рекомендовано воздержаться от управления автотранспортом и работы с механизмами.

Меры предосторожности

При работе с метотрексатом следует соблюдать общие правила работы с цитостатиками. Рабочее место должно быть закрытым одноразовыми листами абсорбирующей бумаги с пленочным покрытием с обратной стороны.Необходимо пользоваться защитными перчатками и очками, чтобы предотвратить случайное попадание растворов метотрексата на кожу или в глаза. Если препарат все же попал на кожу или слизистые оболочки, пораженный участок немедленно промывают большим количеством воды.Беременные медицинские работники не должны работать с препаратом.Неиспользованные растворы, инструменты и материалы, которые были в контакте с метотрексатом, должны уничтожаться путем сжигания. Специфических рекомендаций относительно температуры уничтожения нет.В случае амбулаторного применения не следует выливать остатки препарата в канализацию или выбрасывать их с другими отходами.

Форма выпуска

По 10 мг или 50 мг в ампулы или флаконы стеклянные. По 5 ампул вместе с инструкцией по применению и скарификатором ампульным или 1 флакон вместе с инструкцией по применению в пачку. Упаковка для стационаров: 40 флаконов с соответствующим количеством инструкций по применению в групповые коробки.

Условия хранения

В защищенном от света месте при температуре не выше 25 ºС.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

2 года. Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска из аптек

Метотрексат уколы аналоги, синонимы и препараты группы

Самолечение может быть вредным для вашего здоровья.
Необходимо проконсультироваться с врачом, а также ознакомиться с инструкцией перед применением.

Медикаментозная терапия – неотъемлемая часть лечения многих воспалительных заболеваний. Так, для снятия болевого синдрома, уменьшения области воспаления и приостановления прогрессирования заболевания часто назначают цитостатические препараты. Метотрексат – современное нестероидное лекарство, которое назначается ревматологом во время обострения ревматоидного артрита, для лечения псориаза и при диагностике других аутоиммунных заболеваний.

Инструкция по применению Метотрексата

Противоопухолевое, цитостатическое средство из группы антиметаболитов используется в базисной терапии ревматоидного артрита, для достижения ремиссии при заболеваниях костного мозга, для лечения ранней стадии псориатического артрита. Медикамент помогает уменьшить интенсивность болевого синдрома, приостанавливает воспалительный процесс разрушения сустава, предотвращает деление раковых клеток, подавляет активное воспаление. Препарат может быть назначен и до постановки точного диагноза, для снятия первых проявлений болезни.

Состав и форма выпуска

Лекарственное средство выпускается в форме таблеток круглой формы во флаконах по 50 шт., в ампулах для внутримышечных или подкожных инъекций по 1,5 и 10 мл. Метотрексат-эбеве импортного производства выпускается концентратом для приготовления раствора для инфузий по 5,10 или 50 мл. Подробный состав для каждой формы выпуска обозначен в таблице:

Фармакологическое действие

Противоопухолевый и цитостатический эффект препарата достигается за счет замедления репарации ДНК, синтеза и деления клеток. К составу чувствительными оказываются ткани, которые обладают высокой способностью к разрастанию: эмбриональные клетки, костный мозг, слизистый эпителий и опухолевые ткани. Максимальная концентрация активных веществ в плазме крови фиксируется через 30-60 минут.

Состав медикамента распадается на метаболиты в печени. Выводится на 90% почками вместе с мочой на протяжении суток, оставшиеся 10% выходят вместе с желчью. В среднем период полувыведения составляет от 6 до 7 часов, при приеме высоких доз – 17 часов. Этот процесс может быть несколько замедлен у пациентов с тяжелыми нарушениями функций печени или почек. Метаболиты могут накапливаться в печени, селезенке, почках.

Показания к применению

Согласно инструкции, прием препарата целесообразен, если у пациента наблюдаются процессы, сопровождающиеся повышенным делением иммунных клеток. Метотрексат назначают при:

• остром лимфобластном лейкозе;
• неходжкинской лимфоме;
• лимфосаркоме;
• тяжелых формах грибовидного микоза;
• псориазе;
• остеогенной саркоме;
• раке кожи, молочных желез, пищеварительного тракта, мочевыводящих путей;
• псориатическом артрите;
• ревматическом артрите;
• красной системной волчанке;
• дерматомиозите;
• нейролейкемии;
• опухолях трофобласта.

Способ применения и дозировка

Данный препарат входит во множество лекарственных схем лечения, в связи с чем пути введения, курс терапии и дозировки подбираются индивидуально лечащим врачом. Метотрексат в ампулах вводят внутримышечно, внутривенно, интратекально (под оболочку спинного мозга) или внутриартериально. Неиспользованные растворы, инструменты для введения, которые были в контакте с данным лекарственным веществом, уничтожаются путем сжигания.

Лекарство в виде таблеток следует принимать перорально целиком, не разжевывая и запивая капсулу достаточным количеством негазированной воды. Для достижения оптимального результата и скорейшей абсорбции таблетки рекомендовано пить за час до начала приема пищи или через полтора-два часа после еды. Дозировки подбираются по показателям пациента. Инструкция рекомендует на начальных этапах лечения использовать дозировки препарата от 7,5 до 16 мг в сутки. В тяжелых случаях стандартная суточная доза может быть сразу увеличена.

Капельницы

Высокие дозы препарата, как правило, более 100 мг вводят путем внутривенных вливаний длительностью не более 24 часов. Для ускорения процесса часть назначенной врачом дозы, может быть введена в виде скорой внутривенной инъекции. При выборе такого метода лечения пациентам дополнительно назначается фолинат кальция для защиты нормальных тканей от токсического влияния Метотрексата-Эбеве.

Защитную терапию начинают за 8-24 часа до начала введения основного лекарства. Дозы фолината кальция определяются в зависимости от объема капельницы:

• При получении 100-150 мг в течение 12-24 часов вводят 150 мг фолината, потом еще 12-25 мг кальция в уколах или 15 мг перорально каждый 6 часов на протяжении 2 суток.
• При лечении дозами ниже 100 мг нужно принимать по 1 капсуле фолината каждые 6 часов на протяжении 2-3 суток.

Уколы Метотрексат

Внутривенные, внутримышечные или внутриартериальные инъекции назначают при трофобластических опухолях, лейкозах, ревматоидном артрите. Перед введением препарата удаляется часть спинномозговой жидкости в том объеме, в котором будет введено лекарство. После вскрытия ампулы медикамент остается стабильным на протяжении 24 часов, после чего препарат следует утилизировать. Уколы при ревматоидном артрите назначаются 1 раз в неделю, при этом препарат вводят в один и тот же день и время.

Как принимать Метотрексат при ревматоидном артрите

Эффект препарата при лечении хронического воспаления суставов предположительно связан с его способностью к угнетению иммунитета. Использование данного лекарства позволяет восстановить функцию суставов, уменьшить воспаление и сопутствующие артрозу симптомы – припухлость, скованность суставов, сильная боль. Единой схемы применения лекарства нет.

Чтобы вылечить артрит, врачи назначают минимальную дозировку – 6,5 мг. Затем через две-три недели терапии дозу постепенно увеличивают, доводя до 26 мг. Рекомендуемой дозировки придерживаются на протяжении всего лечения, а схема приема лекарственного средства в таблетках остается такой же, как и для препарата в инъекциях – 1 раз в неделю. Иногда суточную дозировку делят на два или три приема, осуществлять которые необходимо с интервалом в 12 часов.

Эффект от лечения при артрите и артрозе достигается не сразу, а через 5-6 месяцев после начала терапии. Если клинический эффект наступает слишком медленно, препарат комбинируют с другими средствами. Проводят лечение ревматоидного артрита метотрексатом и фолиевой кислотой или лекарством:

• циклоспорином;
• лефлуномидом;
• гидроксихлорохином;
• сульфасалазином.

Лечение лимфомы и лейкоза

Препарат вводят внутривенно, внутримышечно, интралюмбально. Детям с диагнозом «лейкоз» медикамент предпочтительнее давать внутрь с водой. Для взрослых оптимальная дозировка для инъекций 200-500 мг на м2 (площади поверхности тела). Укол делают 1 раз в неделю, как и при артрозах или артритах. Иногда назначают по 2,5-5-10 мг ежедневно на протяжении 5 дней. Активные компоненты влияют на деление злокачественных тканей, не нанося вреда здоровым клеткам. Применение медикамента помогает добиться длительной ремиссии.

При псориазе и микозе

Для назначения препарата при лечении псориаза или микоза в хронической стадии у больного должно наблюдаться поражение кожи не менее 20% и снижение чувствительности патогенной флоры к другим медикаментам местного действия или фотохимии. При псориазе назначают таблетки дозировками до 25 мг в неделю. При грибовидном микозе кожи или ногтей используют растворы, которые вводят по 50 мг однократно внутримышечно.

Лечение нейролейкемии

Методом введения Метотрексата при нейролейкемии является внутрилюмбальные инъекции и облучение головы в дозах до 2400 рад. Препарат вводят 1-2 раза раз в 7 дней дозировками по 12 мг на м2 площади тела. При наличии внекостных очагов аутоиммунного воспаления, которые провоцируют появление сильного болевого синдрома и сдавливают близлежащих органы, дополнительно проводят локальную лучевую терапию дозировками 500-2500 рад.

Особые указания

Препарат может назначаться только врачом-онкологом, который имеет опыт проведения химиотерапии. Пациент заранее должен быть извещен о риске развития тяжелых побочных реакций, которые могут приводить к инвалидности и смерти. При выявлении у больного жидкости в брюшной или плевральной полости ее необходимо извлечь до начала лечения. При появлении симптомов стоматита необходимо прекратить применение данного медикамента. Перед тем как назначить Метотрексат, необходимо сделать анализы крови.

При необходимости проведения операции препарат следует отменить за 1 неделю до назначенной даты оперативных вмешательств и возобновить прием спустя 14 дней. Женщинам репродуктивного возраста необходимо сообщить о негативном влиянии компонентов препарата на плод и рекомендовать эффективные средства контрацепции. Во время лечения необходимо подходить с осторожностью к выполнению работ, требующих повышенной концентрации внимания.

При беременности

Данный медикамент обладает токсическими свойствами, способен негативно сказываться на протекании беременности, вызывать врожденные уродства у ребенка или смерть плода. В тех ситуациях, когда женщина забеременела во время приема лекарства, следует поставить вопрос о прерывании беременности. Компоненты препарата могут накапливаться в организме и проникать в грудное молоко, поэтому на время лечения стоит прекратить грудное вскармливание.

В детском возрасте

В педиатрии этот медикамент назначают с осторожностью, когда риски осложнений без лечения превышают шанс появления побочных эффектов. Дозировку лекарственного средства подбирают индивидуально, исходя из возраста больного ребенка:

• новорожденным и младенцам до 12 месяцев – до 6 мг;
• детям 1-2 лет назначают до 8 мг;
• ребенку 2-3 лет рекомендовано давать до 10 мг;
• оптимальная дозировка для детей старше трехлетнего возраста составляет 12 мг.

Метотрексат и алкоголь

Чтобы снизить риск повреждения печени, не рекомендуется одновременно употреблять Метотрексат, алкоголь и те лекарства, которые обладают повышенной гепатотоксичностью. Пренебрежение этим правилом может привести к поражению печени и возникновению непредвиденных иммунных реакций. Кроме того, на время лечения стоит отказаться от средств народной медицины, в которых используется алкоголь или его производные.

Лекарственное взаимодействие

В день приема Метотрексата специалисты рекомендуют отказаться от тех препаратов, которые снимают аутоиммунное воспаление. Принимать НПВП можно во все остальные дни недели. В инструкции по применению лекарства также обозначены следующие лекарственные комбинации и их последствия:

• пероральный прием Тетрациклина, Хлорамфеникола снижает всасывание;
• Фенилбутазон, петлевые диуретики, пенициллины – повышают токсичность препарата;
• Хлорамфеникол, Пириметамин – негативно воздействуют на костный мозг, нарушают функцию кроветворения;
• препараты, которые вызывают дефицит фолатов кальция, некоторые гиполипидемические лекарства и антикоагулянты способны усиливать токсичность;
• назначение медикамента совместно с радиотерапией повышает риск некроза мягких тканей;
• Амиодарон – увеличивает риск появления язвенных поражений кожи;
• введение Ацикловира – способствует неврологическим поражениям.

Побочные действия Метотрексата

Использование препарата вызывает множественные негативные реакции со стороны разных органов и систем:

• кроветворение – анемия, снижение количества лейкоцитов, тромбоцитов;
• нервная система – быстрая утомляемость, резкая смена настроения, головная боль, нарушение сна, спутанность сознания, депрессивные состояния, ощущение металлического привкуса во рту, паралич;
• органы зрения – конъюнктивит, раздражение слизистой;
• органы дыхания – легочный фиброз, бронхиальная астма, отек легких, сухой кашель;
• пищеварительный тракт – стоматит, рвота, анорексия, диарея;
• мочевыводящая система – воспаление мочевого пузыря, нарушение функций почек, анурия или олигурия;
• кожные покровы – зуд, васкулит, некроз тканей, язвы, опоясывающий лишай, повышение чувствительности кожи к солнечному свету, фурункулез;
• сердечно-сосудистая система – кровотечения, тампонада сердца, васкулит;
• репродуктивная система – импотенция, воспаления влагалища, язвы, нарушение менструального цикла, снижение либидо, выделения из влагалища;
• другие проявления – боли в мышцах, лихорадка, диабет, нарушения мозжечковых функций, обострение хронических инфекций.

Передозировка

При случайном или преднамеренном приеме свехдозы препарата основным симптомом передозировки является нарушение функции кроветворения. В таких ситуациях экстренно вводят антидот – фолинат кальция. При этом инъекцию необходимо произвести не позже, чем через час. Дозировка антидота должна быть равной или превышать введенную дозу. В тяжелых случаях необходимо провести процедуру гидратации организма, сделать дренаж спинномозговой жидкости.

Противопоказания

Нельзя принимать средство пациентам с тяжелыми поражениями печени/почек, людям с диагностированным туберкулезом или ВИЧ-инфекцией, при язвах желудочно-кишечного тракта. Запрещено принимать медикамент совместно с большими дозами ацетилсалициловой кислоты, после прививок живыми вакцинами. С осторожностью назначают при:

• ожирении;
• сахарном диабете;
• инфекционных заболеваниях вирусного или бактериального характера;
• опоясывающем герпесе;
• асците;
• кори;
• амебиазе;
• ветряной оспе;
• подагре;
• воспалительных процессах слизистой рта или органов ЖКТ;
• стронгилоидозе.

Условия продажи и хранения

Препарат отпускается из аптек только по рецепту от врача. Хранят медикамент при температуре от 15 до 25 градусов в месте, закрытом от прямых солнечных лучей и влаги. Срок годности – 3 года.

Аналоги

При отсутствии лекарства в аптеке или выявлении непереносимости одного из его компонентов, врач может назначить аналоги. Это могут быть лекарства схожие по структурному строению или лекарственному воздействию. В список препаратов-аналогов входят следующие медикаменты:

• Эветрекс;
• Зексат;
• Веро Метотрексат;
• Эмтексат;
• Трексан;
• Методжект;
• Метотаб.

В чем разница Методжекта и Метотрексата

Если сравнивать эти два препарата по составу и принципу действия на организм человека, то существенной разницы между лекарствами нет. Однако, судя по отзывам пациентов, меньшей токсичностью и побочными эффектами обладает Метотрексат от австрийской компании Эбеве. Кроме того, есть небольшое различие в форме выпуска данных лекарственных средств. Так, Методжект производится только в виде прозрачного раствора и предназначен для введения под кожу, мышцу или вену. По цене лекарства равны.

Цена Метотрексата

Купить данное лекарственное средство можно в любой государственной или частной аптеке. Стоимость медикамента варьируется в зависимости от региона продажи, фирмы производителя и формы выпуска. Примерные цены на препарат в Москве указаны в таблице:

Видео