Патогенез опухолей (механизмы канцерогенеза). Канцерогенез: теории и стадии Виды канцерогенеза

Канцерогенез – это длительный многоэтапный процесс возникновения и развития опухоли, индуцированный воздействием канцерогенов. Предполагается, что любая опухоль развивается из единичной клетки (клоновая теория), которая в процессе малигнизации подвергается последовательной трансформации.

1 стадия канцерогенеза – инициация.

Суть этой стадии заключается в том, что происходят необратимые нарушения генотипа нормальной клетки и она переходит в состояние, предрасположенное к трансформации. В основе инициации лежит взаимодействие канцерогена с клеточной ДНК, в результате которого происходит активация протоонкогена и превращение его в онкоген. Активированные онкогены начинают продуцировать онкобелки, которые различными способами блокируют регулирующие факторы пролиферативной активности. Вследствие этого у клетки появляется основной признак злокачественности – неконтролируемое организмом размножение (деление), то.есть автономность роста.

Следовательно, в стадию инициации предопухолевая (еще латентная) клетка приобретает следующие наследственно закрепленные свойства:

1. иммортальность – способность к неограниченному размножению

2. блокировка терминальной стадии дифференцировки клетки

3. способность к промоции.

2 стадия канцерогенеза – промоция

Инициированная клетка под воздействием определенных факторов‑промоторов начинает быстро размножаться, образуя колонию клеток (опухоль).

Характерная особенность влияния промоторов:

1. реализация их возможна только при длительном воздействии;

2. прекращение действия промотора на определенном этапе может привести к обратимости процесса канцерогенеза.

В качестве промоторов могут быть химические соединения как экзогенной, так и эндогенной Природы (гормоны, желчные кислоты, биологически активные пептиды и т. д.). Отмечается определенная органотропность промоторов. Так, специфическим промотором гепатоканцерогенеза является фенобарбитал, рака кожи – форболовые эфиры: опухолей молочной железы, матки – эстрогены и т. д.

Сущность промоторных изменений заключается в реализаций потенций малигнизированных (латентных) клеток (инактивация генов‑супрессоров).

Таким образом, промоция – это процесс закрепления возникших генетических нарушений в новых поколениях клеток.

3 стадия ‑ прогрессия опухоли.

Прогрессия опухали – это качественные изменения структуры и функции опухолевой ткани, приводящие к увеличению различий между ней и исходной нормальной тканью.

В процессе роста и развития опухоли она приобретает более злокачественный характер: снижается дифференцировка, упрощаются функции и антигенная структура, повышается активность к метастазированию.

Факторами, способствующими профессии опухоли, могут быть воздействия токсических веществ, гормонов, инфекции, в том числе вирусной природы, нарушения метаболизма, иммунологического контроля и др.

В основе прогрессии опухоли лежит явление гетерогенизации, то есть способность злокачественных клеток к изменчивости и образованию различных клеточных вариантов – одно из коварных свойств опухоли. Поэтому рак, развившийся из одной малигнизированной клетки, ко времени клинического проявления представляет собой сложную популяцию фенотипически и генетически гетерогенных клеток. В связи с этим популяции злокачественных клеток одной и той же опухоли различаются по метастатическому потенциалу, радиорезистентности, чувствительности к противоопухолевым препаратам и т. д., что создает значительные трудности в лечении подобных пациентов и существенно снижает эффективность его.

Вне зависимости от конкретной причины опухолевой трансформации клетки, гистологической структуры и локализации новообразования, в процессе канцерогенеза можно выделить несколько общих этапов:

1) На первом этапе происходит взаимодействие канцерогенов химической, физической или биологической природы с протоонкогенами и антионкогенами (онкосупрессорами) генома нормальной клетки.

Протоонкогены – специфические гены нормальных клеток, которые осуществляют позитивный контроль процессов пролиферации и мембранного транспорта.

Под влиянием мутаций протоонкогены претерпевают так называемую активацию, что способствует их превращению в онкогены, экспрессия которых вызывает возникновение и прогрессию опухолей. Протоонкоген может превратиться в онкоген при замене в нем даже одного из 5000 нуклеотидов. В настоящее время известно около сотни протоонкогенов. Нарушение функций протоонкогенов вызывает их превращение в онкогены и способствует опухолевой трансформации клетки.

2) На втором этапе канцерогенеза (в результате воздействия канцерогена на геном) подавляется активность антионкогенов и происходит трансформация протоонкогенов в онкогены. Последующая экспрессия онкогена – необходимое и достаточное условие для опухолевой трансформации.

Антионкогены – гены-супрессоры клеточного деления. Их известно около двух десятков, они действуют как ингибиторы проведения рострегулирующих сигналов в клетке и тем самым предупреждают возможность нерегулируемой пролиферации. Поэтому считается, что антионкогены осуществляют негативную регуляцию пролиферации.

Инактивация антионкогенов, вызванная их мутациями (точковыми мутациями и делециями), приводит к неконтролируемому росту клеток. Для выключения антионкогена необходимы две мутации в обоих его аллелях (так как антионкогены – рецессивны), тогда как для превращения протоонкогена в действующий онкоген достаточно только одной (доминантной) мутации.

Наличие первой мутации в одном из аллелей антионкогенов предрасполагает к возникновению опухоли, и если такой мутантный аллель унаследован, то достаточно второй мутации, чтобы произошла опухолевая трансформация.

3) На третьем этапе канцерогенеза, в связи с экспрессией онкогенов, синтезируются и реализуют свои эффекты (непосредственно или с участием клеточных факторов роста и рецепторов к ним) онкобелки. С этого момента генотипически изменённая клетка приобретает опухолевый фенотип.

4) Четвёртый этап канцерогенеза характеризуется пролиферацией и увеличением числа опухолевых клеток, что ведёт к формированию новообразования (опухолевого узла).

Сами по себе потенциально канцерогенные вещества не вызывают опухолевого роста. В связи с этим их называют проканцерогенами, или преканцерогенами. В организме они подвергаются физико-химическим превращениям, в результате которых становятся истинными, конечными канцерогенами.

Выделяют два взаимосвязанных этапа химического канцерогенеза: инициации и промоции.

На этапе инициации конечный канцероген взаимодействует с генами, контролирующими деление и созревание клетки (протоонкогенами). При этом происходит либо мутация протоонкогена (геномный механизм изменения генетической программы), либо его регуляторная дерепрессия (эпигеномный механизм). Протоонкоген превращается в онкоген. Это и обеспечивает опухолевую трансформацию клетки. И хотя такая клетка ещё не имеет опухолевого фенотипа (её называют «латентной» опухолевой клеткой), процесс инициации уже необратим. Инициированная клетка становится иммортализованной (бессмертной). Она лишается так называемого лимита Хайфлика: строго ограниченного числа делений (в культуре клеток млекопитающих обычно около 50).

Генетический аппарат клеток обладает сложной системой контроля деления, роста и дифференцировки клеток. Изучены две регулирующие системы оказывающие кардинальное влияние на процесс клеточной пролиферации .

Протоонкогены

Таким образом, система протоонкогенов и генов-супрессоров формирует сложный механизм контроля темпов клеточного деления, роста и дифференцировки. Нарушения этого механизма возможны как под влиянием факторов внешней среды, так и в связи с геномной нестабильностью - теория, предложенная Кристофом Лингауром и Бертом Фогельштейном . Питер Дюсберг из Калифорнийского университета в Беркли утверждает, что причиной опухолевой трансформации клетки может быть анеуплоидия (изменение числа хромосом или потеря их участков), являющаяся фактором повышенной нестабильности генома. По мнению некоторых ученых, ещё одной причиной возникновения опухолей мог бы быть врождённый или приобретённый дефект систем репарации клеточной ДНК . В здоровых клетках процесс репликации (удвоения) ДНК протекает с большой точностью благодаря функционированию специальной системы исправления пострепликационных ошибок. В геноме человека изучено, по крайней мере, 6 генов, участвующих в репарации ДНК. Повреждение этих генов влечёт за собой нарушение функции всей системы репарации, и, следовательно, значительное увеличение уровня пострепликационных ошибок, то есть мутаций (Lawrence A. Loeb ).

Канцерогенные факторы

На данный момент известно большое количество факторов, способствующих канцерогенезу:

Химические факторы

Физические факторы

Солнечная радиация (в первую очередь ультрафиолетовое излучение) и ионизирующее излучение также обладает высокой мутагенной активностью. Так, после аварии Чернобыльской АЭС отмечено резкое увеличение заболеваемости раком щитовидной железы у людей, проживающих в зараженной зоне. Длительное механическое или термическое раздражение тканей также является фактором повышенного риска возникновения опухолей слизистых оболочек и кожи (рак слизистой рта, рак кожи, рак пищевода).

Биологические факторы

Доказана канцерогенная активность вируса папиломы человека в развитии рака шейки матки , вируса гепатита В в развитии рака печени, ВИЧ - в развитии саркомы Капоши . Попадая в организм человека, вирусы активно взаимодействуют с его ДНК, что в некоторых случаях вызывает трансформацию собственных протоонкогенов человека в онкогены. Геном некоторых вирусов (ретровирусы) содержит высоко активные онкогены, активирующиеся после включения ДНК вируса в ДНК клеток человека.

Наследственная предрасположенность

Изучено более 200 наследственных заболеваний, характеризующихся повышенным риском возникновения опухолей различной локализации. Развитие некоторых типов опухолей связывают с врожденным дефектом системы репарации ДНК (пигментная ксеродерма) .

Биологические механизмы канцерогенеза

Теория четырёхстадийного канцерогенеза

Материальным субстратом опухолевой трансформации клеток являются различного типа повреждения генетического аппарата клетки (соматические мутации, хромосомные аберрации, рекомбинации), вызывающие превращение протоонкогенов в онкогены или резко повышающие уровень их экспрессии. Гиперэкспрессия клеточных онкогенов, вызывающая опухолевую трансформацию, может иметь место также и в случае стойкого деметилирования их ДНК при отсутствии каких бы то ни было повреждений самих онкогенов. Следствием данных изменений является возникновение на каком-либо уровне внутриклеточных сигнальных каскадов несанкционированного пролиферативного сигнала, вызывающего бесконтрольное деление клеток. Повреждение генетического материала клетки происходит под воздействием внешних и внутренних канцерогенных факторов, рассмотренных выше. Первичное воздействие канцерогенного фактора на клетку носит название «инициации » и заключается в возникновении потенциально трансформирующего изменения клеточных онкогенов, а также несанкционированном выключении генов-супрессоров или генов, вызывающих апоптоз и активизации генов, препятствующих апоптозу. Внутриклеточные сигнальные каскады устроены таким образом, что нарушение лишь одного из их звеньев вызовет апоптоз клетки, а не её бесконтрольное деление, поэтому для успешного канцерогенеза необходимы изменения многих звеньев, максимально имитирующие влияние цитокинов и устраняющие возможность гибели клетки. Это первая стадия канцерогенеза.

Однако для осуществления опухолевой трансформации клетки - «промоции » - необходимо повторное воздействие на клетку или канцерогенного фактора (того же, что вызвал инициацию, или другого), или фактора, не являющегося канцерогеном, но способного вызвать активизацию изменённых онкогенов - промотора. Как правило, промоторы вызывают пролиферацию клеток посредством активизации пролиферативных сигнальных каскадов, прежде всего протеинкиназы С. Промоция - вторая стадия канцерогенеза. Образование опухолей вследствие воздействия онкогенных ретровирусов , привносящих в клетку активный онкоген, эквивалентно осуществлению первых двух стадий канцерогенеза - в этом случае инициация имела место в других клетках иного организма, где изменённый онкоген был захвачен в геном ретровируса.

Появление несанкционированных сигналов является хотя и необходимым, но не достаточным условием образования опухоли. Опухолевый рост становится возможным лишь после осуществления ещё одной, третьей, стадии канцерогенеза - уклонения трансформированных клеток от дальнейшей дифференцировки, которое обычно вызывается несанкционированной активностью генов некоторых клеточных микроРНК. Последние препятствуют функционированию белков, отвечающих за протекание специализации клеток; известно, что не менее 50 % опухолей ассоциированы с теми или иными повреждениями в участках генома, которые содержат гены микроРНК. Прекращение дифференцировки возможно также из-за отсутствия цитокинов, необходимых для перехода созревающих клеток на следующий этап специализации (в этом случае присутствие цитокина может вызвать нормализацию и продолжение дифференцировки раковых клеток - процесс, обратный канцерогенезу). Созревание трансформированных клеток приостанавливается, и они - в результате непрерывной пролиферации и подавления апоптоза - накапливаются, формируя опухоль - клон клеток, обладающих рядом особенностей, не свойственных нормальным клеткам организма. Так, в частности, для опухолевых клеток характерен высокий уровень анеуплоидии и полиплоидии , что является результатом нестабильности генома. Также наблюдаются различные нарушения митоза . Клетки опухоли с наиболее распространённым набором хромосом образуют стволовую линию .

В ходе развития опухоли, в силу её генетической нестабильности, происходит частое изменение ее клеточного состава и смена стволовой линии Такая стратегия роста имеет адаптативный характер, так как выживают только наиболее приспособленные клетки. Мембраны опухолевых клеток не способны реагировать на стимулы микроокружения (межклеточная среда, кровь , лимфа), что приводит к нарушению морфологических характеристик ткани (клеточный и тканевой атипизм). Сформировавшийся опухолевый клон (стволовая линия) синтезирует собственные цитокины и идёт по пути наращивания темпов деления, предотвращения истощения теломер, уклонения от иммунного надзора организма и обеспечения интенсивного кровоснабжения. Это четвёртая, заключительная стадия канцерогенеза - опухолевая прогрессия . Её биологический смысл заключается в окончательном преодолении препятствий на пути опухолевой экспансии. Опухолевая прогрессия носит скачкообразный характер и зависит от появления новой стволовой линии опухолевых клеток. Прорастая в кровеносные и лимфатические сосуды опухолевые клетки разносятся по всему организму и, оседая в капиллярах различных органов, формируют вторичные (метастатические) очаги опухолевого роста. .

Иммунологические особенности онкологических процессов

Существует мнение что в организме человека постоянно образуются потенциальные опухолевые клетки. Однако в силу своей антигенной гетерогенности они быстро распознаются и разрушаются клетками иммунной системы . Таким образом нормальное функционирование иммунной системы является основным фактором натуральной защиты от опухолей. Этот факт доказан клиническими наблюдениями за больными с ослабленной иммунной системой, у которых опухоли встречаются в десятки раз чаще чем у людей с нормально работающей иммунной системой. Иммунный механизм сопротивляемости опухолям опосредован большим количеством специфических клеток (В- и Т-лимфоциты , NK-клетки, моноциты , полиморфо-ядерные лейкоциты) и гуморальных механизмов. В процессе опухолевой прогрессии клетки опухоли оказывают выраженное антииммунное действие, что приводит к ускорению темпов роста опухоли и появлению метастазов .

Стадии формирования опухоли

Переход рака in situ в микрокарциному. Инвазия опухолевых клеток через базальную мембрану

Прорастание опухолевых клеток через базальную мембрану и инвазия в подлежащую ткань. Врастание в кровеносные и лимфатические сосуды

Выделяют следующие стадии формирования опухоли

1. Гиперплазия ткани
2. Инвазивный рак

Вторая стадия (формирование доброкачественной опухоли) может отсутствовать.

Рак in situ прорастает базальную мембрану. Опухолевые клетки разрушают и замещают собой предсуществующий эпителий. В дальнейшем раковые клетки врастают в лимфатические и кровеносные сосуды с последующим переносом опухолевых клеток и образованием метастазов.

Влияние опухоли на организм

См. также

Примечания

Ссылки

• Материалы по онкологии от Российской Академии Наук

Канцерогенез — сложный патофизиологический процесс зарождения и развития опухоли.

Канцерогенез - многостадийный и часто обратимый процесс, поэтому переход из одной стадии канцерогенеза в другую (как вперед, так и назад) также зависит от множества внешних и внутренних факторов, которые могут и способствовать, и противодействовать этому процессу.

Процесс канцерогенеза можно представить следующим образом.

В организме в результате воздействия на него физических агентов, химических факторов, психологического стресса, гормональных влияний, вирусов нарушается работа клетки. Происходит перенапряжение клеточных систем, их частичное разрушение и повреждение. В результате возникших изменений включаются механизмы восстановления клетки или система самоуничтожения, если повреждения настолько сильны, что восстановить их невозможно. Но при избыточном действии какого-либо фактора, или при других нарушениях этих механизмов происходит накопление нарушений в структуре клетки, в первую очередь в генетическом материале. Это ведет к патологической работе клетки, накапливаются новые нарушения и таким образом формируется порочный круг, который в заключении и приводит к образованию злокачественной клетки, таким образом процесс канцерогенеза завершается.

Каждая опухолевая клетка характеризуется определенным комплексом нарушений на различных уровнях - генном, хромосомном, клеточном, геномном.

Изучение процесса канцерогенеза является ключевым моментом как для понимания природы опухолей, так и для поиска новых и эффективных методов лечения онкологических заболеваний.

Канцерогенез — сложный многоэтапный процесс, ведущий к глубокой опухолевой реорганизации нормальных клеток организма.

Развитие рака и других опухолей

В основе канцерогенеза, в том числе и развития рака, лежит повреждение структуры ДНК.

Противостоит канцерогенезу мощная система репарации (восстановления) повреждений. Следовательно, возможность запуска опухолевого роста будет зависеть как от количества и свойств канцерогена, так и от качества работы систем восстановления. Именно поэтому снижение поступления канцерогенов дает существенный профилактический эффект, а «плохая наследственность» требует более внимательного наблюдения пациентов.

Изучение процесса канцерогенеза является ключевым моментом, как для понимания природы опухолей, так и для нахождения новых и эффективных методов лечения онкологических заболеваний.

Канцерогенез — это сложный многоэтапный процесс, ведущий к глубокой опухолевой реорганизации нормальных клеток организма. Из всех предложенных доныне теорий канцерогенеза, мутационная теория заслуживает наибольшего внимания. Согласно этой теории, опухоли являются генетическими заболеваниями, патогенетическим субстратом которых является повреждение генетического материала клетки (различные мутации). Повреждение специфических участков ДНК приводит к нарушению механизмов контроля за пролиферацией и дифференцировкой клеток и, в конце концов, к возникновению опухоли. Именно это и делают канцерогены.

Канцероген, по определению экспертов Всемирной организации здравоохранения - это агент, способный вызывать или ускорять развитие злокачественного новообразования независимо от механизма его действия или степени специфичности эффекта.

Канцерогенами могут выступать самые различные факторы. По своему происхождению они разделяются на химические, биологические и физические.

Химические канцерогены

В природе существует несколько миллионов природных и синтезированных человеком химических веществ и соединений. Человек активно контактирует с десятками тысяч. Среди множества химических агентов, несомненно, канцерогенными признаны несколько десятков. Они присутствуют в окружающей среде, выделяются в процессе промышленного производства или являются продуктами жизнедеятельности живых организмов.

Химические канцерогены могут оказывать свое действие сами по себе (прямые канцерогены) или нуждаются для этого в активации (это происходит в процессе обмена веществ в организме человека).

Физические канцерогены

Это агенты физической природы. Наиболее широкая группа их относится к различным видам ионизирующего излучения: рентгеновские лучи, гамма лучи, различные элементарные частицы атома - протоны, нейтроны, альфа и бета частицы. Физические канцерогены являются компонентом естественной среды или являются продуктом жизнедеятельности человека.

В некоторых случаях постоянное механическое травмирование тканей человека может способствовать развитию злокачественной опухоли.

Биологические канцерогены

В начале 20 века активно развивалась и пропагандировалась инфекционная теория развития злокачественных новообразований, которая в то время была отвергнута.

Во второй половине 20 века с развитием медицинской и микробиологической науки к этой проблеме вернулись вновь. Результатом исследований было открытие нескольких вирусов, способных прямо или опосредованно вызывать возникновение злокачественных опухолей, как у животных, так и у человека.

Не все раковые заболевания вызваны вирусами. Но связь их с некоторыми формами опухолей несомненна. Рак шейки матки ассоциирован с заражением вирусом папилломы человека (ВПЧ) 16 и 18 типов, вирус Эпштйен-Барра может способствовать развитию лимфом. Хроническое инфицирование вирусами гепатитов В и С (особенно!) очень часто провоцирует развитие цирроза печени с исходом в рак печени.

Группа агентов, вызывающих развитие злокачественных опухолей весьма разнообразна по происхождению и многочисленна. Борьба с ограничением их воздействия на организм человека - основная задача первичной профилактики рака. Это достигается как усилиями самого человека (отказ от вредных привычек, правильное питание), так и государственными социально-гигиеническими мероприятиями.

Следите за своим здоровьем, будьте внимательны.

(495) 50-253-50 - бесплатная консультация по клиникам и специалистам

• Канцерогенез - Процесс канцерогенеза

Лекция по патологической физиологии

тема Канцерогенез.

Канцерогенез - это процесс развития опухолей любого типа. Последняя стадия опухолевого роста, с видимыми проявлениями, манифестация получил название малигнизации (озлакочествление). Общие признаки малигнизации:

1. Клетка приобретает способность к бесконтрольному, безудержному размножению, делению

2. Гиперплазия параллельно с бесконтрольным делением клеток, наблюдается нарушение дифференцировки, остается незрелой, молодой (это свойство называется анаплазией).

3. Автономность (независимый от организма), от контролирующей, регулирующей процессы жизнедеятельности стимулов. Чем быстрее растет опухоль, тем как правило менее дифференцированны клетки и больше выражена автономность опухоли.

4. Доброкачественная опухоль характеризуется нарушением пролиферации, нет нарушения дифференцировки, при росте доброкачественной опухоли клетки просто увеличиваются в количестве, раздвигая или сдавливая окружающие ткани. А для злокачественных опухолей характерен так называемый инфильтративный рост, опухолевые клетки прорастают (как клетки рака) разрушая окружающие ткани.

5. Способность к метастазированию. Метастазы - это клетки которые могут гематогенным, лимфогенным путем разноситься по всему организму и образовывать очаги опухолевого процесса. Метастазы - это признак злокачественной опухоли.

6. Опухолевая ткань оказывает на организм в целом негативное влияние: интоксикация, вызванная продуктами метаболизма опухоли, распада опухоли. Кроме того опухоль лишает организм необходимых питательных веществ, энергетических субстратов, пластических компонентов. Совокупность этих факторов называется раковой кахексией (истощение всех систем жизнеобеспечения). Опухолевый процесс характеризуется патологической пролиферацией (бесконтрольным делением клеток), нарушением дифференцировки клеток и атипизмом морфологическим, биохимическим и функциональным.

Атипизм опухолевых клеток характеризуется как возврат к прошлому то есть переходом на более древние, более простые пути метаболизма. существует множество признаков, отличающих нормальные клетки от опухолевых:

1. Морфологический атипизм. Главным является изменение клеточной мембраны:

У опухолевых клеток уменьшается площадь поверхности соприкосновения, уменьшается количество нексусов - контактов, обеспечивающих адгезивность клеточных мембран, меняется состав мембранных гликопротеидов - укорачиваются углеводные цепи. В клетке начинают синтезироваться, несвойственные зрелым клеткам эмбриональные белки, повышается количество фосфотирозинов. Все это приводит и к нарушению свойств контактного торможения, повышается лабильность, текучесть мембраны. В норме клетки, вступая в контакт друг с другом прекращают деление (имеет место саморегуляция процесса деления). В опухолевых клетках отсутствие контактного торможения приводит к безудержной пролиферации.

Биохимический атипизм. Атипизм энергетического обмена проявляется в преобладании гликолиза - более древнего пути метаболизма. В опухолевых клетках наблюдается отрицательный эффект Пастера то есть интенсивный анаэробный гликолиз при смене анаэробных условиях на аэробные не снижается, а сохраняется (усиление гликолиза в опухолевых клетках обуславливает их высокую выживаемость в условиях гипоксии). Опухоль активно поглощает питательные вещества. Наблюдается феномен субстратных ловушек, который заключается в повышении сродства фермента к субстрату (глюкозе), в опухолевых клетках в 1000 раз повышается активность гексокиназ. Клетки опухоли являются также ловушкой для белка что также приводит к кахексии.

Преобладание гликолиза приводит к повышению концентрации молочной кислоты в клетках опухоли, характерен ацидоз, приводящий к нарушению жизнедеятельности самой клетки (зона некроза расположена обычно в центре опухоли).

Атипизм регуляции роста и дифференцировки опухолевых клеток. Процессы роста, дифференцировки деления в норме находятся под контролем центральной эндокринной регуляции, которая осуществляется соматотропным гормоном, гормонами щитовидной железы, инсулином. Кроме этих общих факторов, в каждой ткани существуют свои факторы роста и дифференцировки (фактор роста эпидермиса, тромбоцитарный фактор, интерлейкин). Индукция роста и дифференцировки начинается с взаимодействия фактора роста с рецептором фактора роста на клеточной мембране (в опухолевой клетке этот этап может быть нарушен). На следующем этапе образуются вторичные посредники - циклический аденозин и гуанозинмонофосфат, причем для нормального роста и дифференцировки характерно преобладание циклического аденозинмонофосфата (цАМФ). Образование циклического гуанозинмонофосфата сочетается с усилением пролиферации. В опухолевых клетках это типичный признак. На следующем этапе образуются активные протеинкиназы, функция которых фосфорилирование клеточных белков. В норме протеинкиназы фосфорилируют белки по серину, треонину, гистидину. В опухолевой ткани протеинкиназы тирозинзависимые, то есть фосфорилирование белков идет по тирозину. Стимуляция пролиферации связана с образованием белков, фосфорилированных по тирозину.

Регуляция роста и дифференцировки опухолевой клетки связана также с кальций-зависимой протеинкиназой. В норме кальций-зависимая протеинкиназа выполняет функцию модулятора, на уравновешивает процессы роста и дифференцировки. Для опухолевой клетки всегда характерна гиперреактивность кальцийзависимой протеинкиназы, при этом она выполняет роль индуктора пролиферации, она стимулирует образование фосфотирозина и усиливает бесконтрольное размножение клеток.

Теории развития опухолевого процесса.

В 1755 году английские ученые опубликовали исследование “О раке кожи мошонки у трубочистов”. Рак в этой работе рассматривался как профессиональное заболевание, которым страдали трубочисты в возрасте 30-35 лет (до сих пор остается непонятным вопрос о локализации опухоли именно в мошонке).трубочисты очищая дымоходы втирали себе в кожу сажу и через 10-15 лет заболевали раком кожи. Объяснение механизмов развития этой формы рака послужило началом новой эры в исследовании опухолевого процесса. Было выяснено 2 основных фактора вызывающих развитие рака - постоянное раздражение, повреждение; действие определенных веществ (сажи), которые были названы канцерогенами. Сейчас известно множество канцерогенных веществ. Эта модель заболевания была воспроизведена японскими учеными которые в течение года втирали в ухо кролика сажу и получили сначала доброкачественную (папиллому), а затем и злокачественную опухоль.

Канцерогенные вещества, которые находятся во внешней среде называются экзогенными канцерогенами: бензпирены, фенантрены, полициклические углеводороды, аминоазосоединения, анилиновые красители, ароматические соединения, асбест, боевые отравляющие вещества и многие др. Существует группа эндогенных канцерогенов - это вещества которые в организме выполняют определенную полезную функцию, но при определенных условиях способны вызывать рак. Это стероидные гормоны (особенно эстрагены), холестерин, витамин Д, продукты превращения триптофана. Рак был даже получен при введении таких веществ как глюкоза, дистиллированная вода при определенных условиях. Опухолевые процессы относятся к группе полиэтилогических заболеваний, то есть нет одного основного фактора, который бы способствовал развитию опухоли. Оно происходит при сочетании множественных условия и факторов, имеет значение наследственная предрасположенность или естественная резистентность. Выведены линии животных - нуллеров, никогда не заболевающих раком.

Действие канцерогенных веществ очень часто сочетается с действием физических факторов - механическим раздражением, температурным факторов (в Индии рак кожи у носильщиков чанов с горячим углем, у северных народов наблюдается более высокая частота заболеваемости раком пищевода в связи с употреблением очень горячей пищи: горячей рыбы. У курильщиков способствуют развитию рака легких следующие факторы - высокая температура, которая создается при курении, хронические бронхиты - вызывающие активную пролиферацию, и в табаке содержатся метилхолантрены - сильные канцерогены. У моряков профессиональным заболеванием является рак кожи лица (воздействие ветра, воды, ультрафиолетового излучения солнца), у рентгенологов повышена частота лейкозов.

Третья этиологическая группа - вирусы. Одним из основных подтверждений вирусной теории возникновения рака является прививка неклеточного фильтрата больного опухолью животного здоровому. Неклеточный фильтрат содержал вирус и здоровое животное заболевало. От больных кур перевивали здоровым курам лейкоз, удалось вызвать лейкоз почти у 100% кур. Описано свыше 20% различных вирусов, которые способны вызывать почти у всех экспериментальных животных различные формы опухолевого процесса. Была открыта передача вирусов, вызывающих рак, через молоко. Потомство низкораковых мышей подсаживали к высокораковой самке.(мыши принадлежали к низкораковым и высокораковым линиям. Низораковые линии не давали спонтанного заболевания раком, высокораковые почти в 100% случаев заболевали раком.). так был открыт фактор молока вирусной природы, был открыт вирус вызывающий заболевание и у человека - вирус Эпштейна-Барра (вызываем лимфому).

Итак сформулированы 3 основных теории канцерогенеза, соответствующие трем основным этиологическим группам:

1. канцерогенные вещества

2. физические факторы

3. биологические факторы - вирусы.

Основные теории объясняющие патогенез рака это:

· мутационная теория канцерогенез, которая объясняет развитие опухолевого процесса как следствие мутации. Канцерогенные вещества, излучения вызывают мутационный процесс - изменяется геном, изменяется структура клеток, идет малигнизация.

· Эпигеномная теория канцерогенез. Наследственные структуры не изменены, нарушается функция генома. В основе эпигеномного механизма лежит дерепрессия в норме неактивных генов и депрессия активных генов. Основой опухолевого процесса по этой теории является дерепрессия древних генов.

· Вирусная теория. Вирусы длительно могут персистировать в клетках, находясь в латентном состоянии, под действием канцерогенов, физических факторов происходит их активация. Вирус встраивается в клеточный геном, внося дополнительную информацию в клетку, вызывая нарушение генома и нарушение жизнедеятельности клетки.

Все эти теории легли в основу современной концепции онкогенов. Это теория экспрессии онкогенов. Онкогены это гены, которые способствуют развитию опухолевого процесса. Онкогены были открыты в вирусах - вирусные онкогены, и аналогичные им открытые в клетках - клеточные онкогены (src, myc, sis, ha-ras). Онкогены - это структурные гены кодирующие белки. В норме они неактивны, репрессированы, поэтому их называют протонкогены. При определенных условиях происходит активация или экспрессия онкогенов, синтезируются онкобелки, которые осуществляют процесс превращения нормальной клетки в опухолевую (малигнизация). Обозначаются онкогены буквой Р, далее идет название гена, скажем ras и цифра - молекулярный вес белка в микродальтонах (например Pras21).

Лекция по патологической физиологии.

Тема лекции: канцерогенез (часть 2).

Классификация онкобелков.

Онкобелки классифицируются по локализации на следующие группы: 1. Ядреные, 2. Мембранные, 3. Цитоплазматические белки.

Стабильная локализация только ядерных онкобелков, а мембранные и цитоплазматические способны меняться: мембранные перемещаются в цитоплазму и наоборот. По функции различают 5 групп онкобелков:

1. Ядерные ДНК-связывающие белки - митогены. Они выполняют функцию стимуляции деления клетки. К этой группе относятся продукты онкогенов myc , myt.

2. Гуанозин трифосфатсвязывающие онкобелки. К этой группе относятся продукты онкогенов семейства ras. Онкобелки гуанозинфосфатсвязывающие способствуют накоплению в клетке циклического гуанозиномонофосфата, что способствует ориентации клетки в сторону опухолевого роста.

3. Тирозинзависимые протеинкиназы. Способствуют фосфорилированию белков по тирозину, увеличивают содержание в клетке фосфотирозинов. Мишенью для онкобелков является винкулин, фибриноген. При действии онкобелка на эти мишени в них увеличивается содержание фосфотирозинов в 6-8 раз. При увеличении фосфотирозинов в этих белках, входящих в состав мембранный, изменяются свойства клеточной мембраны. Прежде всего - свойство адгезивности снижается, нарушается контактное торможение.

4. Гомологи факторов роста и рецепторов факторов роста. Факторы роста образуются вне клетки, переносятся гематогенным путем, взаимодействуют со специфическими рецепторами. Если образуется онкобелок, выполняющий функцию фактора роста - он образуется в самой клетке в результате экспрессии онкогена, затем взаимодействует с рецепторами, приводят к стимуляции роста (механизм аутокринной стимуляции роста). Примером такого онкобелка может служить продукт онкогена sis. Онкобелок Р28sis является не что иное, как тромбоцитарный фактор роста, то есть в нормальных тканях он стимулирует образование тромбоцитов, его мишенями являются клетки предшественники тромбоцитов. В этом случае ген sis слабо экспрессирован, но если происходит экспрессия онкогенов - внутри клеток начинает образовываться тромбоцитарный фактор роста и стимулирует рост клетки.

Онкобелки могут выполнять функцию рецепторов роста, они также образуются в клетке в результате экспрессии онкогена, локализуются в клеточной мембране, но в отличие от нормального рецептора. Онкобелковый рецептор начинает взаимодействовать с любым фактора роста, теряет специфичность, происходит стимуляция клеточной пролиферации.

5. Видоизмененный мембранные рецепторы (псевдорецепторы). В этой группе представлены белки, относящиеся к группе тирозинзависимых протеинкиназ, но есть и другие. В псевдорецепторе соединены 2 функции - функция фактора роста и рецептора фактора роста. Для того чтобы белки начали выполнять свою функцию необходима экспрессия протоонкогенов в онкогены.

Механизм экспрессии протоонкогенов.

Экспрессия протоонкогенов связан с действием различных канцерогенных фактора - ионизирующего излучения, химических канцерогенов, вирусов. Выделяют 2 типа влияния вирусов:

1. В структуре вируса онкоген как правило не выполняет никакой функции. При внесении вирусного онкогена в клеточный геном происходит его активация (активирует онкоген сам механизм встраивания), происходит синтез онкобелка.

2. Вирус может нести в клетку не онкоген, а ген-промотор. Промотором называют фактор, который не обладает канцерогенным действием, но при определенных условиях он может этот процесс усиливать. При этом промотор должен встраивать вблизи клеточного протоонкогена.

Химические и физические канцерогенные факторы стимулируют мутационный механизм экспрессии онкогенов. В основе мутационного механизма лежат соматические мутации, то есть мутации возникающие в тканях, органах, не передающиеся по наследству. По своему характеру они могут быть как хромосомными, так и генными. К хромосомным мутациям относятся хромосомные аберрации, делеции, транслокации, инверсии - все варианты, когда возникает разрыв хромосомы, что приводит к экспрессии онкогенов в месте разрыва так как происходит освобождение онкогена от компенсирующего влияния генома. В процессе хромосомных аберраций может выявиться влияние гена-промотора, который может быть перенесен с одной хромосомы на другую, в другой участок хромосомы. При хроническом миелолейкозе с очень большим постоянством в лейкоцитах находят измененную 22 филадельфийскую хромосому. Она характеризуется утратой части плеча. Установлено, что эта мутация является следствием взаимной транслокации 9 и 22 хромосом, причем 9-я хромосома получает избыток материала, а 22-я теряет часть плеча. В процессе взаимной транслокации с 9 на 22 хромосому переносится промотор, который встраивается рядом с онкогеном. Следствием является стимуляция онкогена мус, образуется ДНК-связывающий онкобелок - митоген.

Точечные мутации также могут приводить к экспрессии онкогенов, причем для некоторых онкогенов типичный именно точечные мутации (онкогены семейства ras). Возможно мутация в самом онкогена или в гене регулятора с изменением в репрессоре, который регулирует активность онкогена, и происходит активация онкогена. Следующий механизм экспрессии онкогенов связан с действием транспозонов. Транспозоны это двигающиеся, блуждающие или прыгающие гены. Они передвигаются вдоль ДНК и могут встраиваться в любой участок. Их физиологическая функция - усиление активности того или иного гена. Транспозоны могут выполнять функцию и экспрессии онкогенов, выполняя функцию промоторов. Замечено, что в процессе канцерогенеза активность мутационного процесса, активность транспозонов резко возрастает, а механизмы репарации резко снижаются.

Амплификация - это тоже физиологический механизм регуляции активности генома. Это увеличение копий генов, полученных для усиления активности гена, до 5 , максимум до 10 копий. В условиях канцерогена число копий онкогенов достигает сотен (500-700 и более, это эпигеномный механизм экспрессии онкогенов.

Еще один эпигеномный механизм - деметилирование ДНК. Под действием химических канцерогенов, активных радикалов идет процесс деметилирования ДНК. деметилированный участок становится активным.

Для того, что произошло превращение нормальной клетки в опухолевую должна активизироваться группа онкогенов (от 2 до 6-8 и более онкогенов. Механизмы взаимодействия онкогенов сейчас изучаются. Известно, что взаимная активация онкогенов представляет собой цепную реакцию, то есть продукт одного онкогена активирует новый онкоген и т.д.

Стадии канцерогенеза:

1. Инициация

2. Трансформация

3. Опухолевая агрессия

Под действием канцерогенов в клетке происходит активация определенной группы онкогенов. На стадии инициации наблюдается чаще всего экспрессия онкогенов мус и муt (продукты этих онкогенов относятся к ДНК-связывающим митогенам), стимулируется бесконтрольная пролиферация. нарушение дифференцировки не происходит, функция сохраняется. Это длительная скрытая - латентная фаза. Продолжительность фазы инициации составляет приблизительно 5% от продолжительности жизни вида (у человека в зависимости от вида опухоли - 5,10,12 лет, иногда значительно короче). На стадии инициации происходит снятие лимита Хейфлика. Для нормальноразвивающейся клетки характерно совершать не более 30-50 митозов, затем деление прекращается и клетка погибает. Вот это ограничение числа митозов и носит название лимит Хейфлика. В опухолевой клетке этого нет, клетка непрерывно, бесконтрольно делится. Клетка в фазе инициации называется иммортальной (бессмертной) так как она себя непрерывно воспроизводит, фаза инициации называется фазой иммортализации. Клетка в этой фазе может вернуться на пути нормального развития, а может перейти в следующую фазу развития - фазу трансформации.

Трансформация происходит если на инициированную клетку продолжает воздействовать канцерогенный фактор и происходит экспрессия новой группы онкогенов. В культуре клеток с наибольшим постоянством наблюдается экспрессия характерных для этой фазы онкогенов семейства ras, продукты этих онкогенов связывают гуанозинтрифосфат. на этой фазе происходит также экспрессия онкогена sis. Экспрессия этих онкогенов приводит к окончательной малигнизации клетки - нарушается дифференцировка и пролиферация. Образование единичных опухолевых клеток еще не приводит к опухолевому процессу. Опухолевые клетки обладают свойством чужеродности (антигены) для организма. Считается я, что опухолевые клетки образуются постоянно, но при достаточном иммунном контроле они уничтожаются. Переход в стадию опухолевой прогрессии зависит от состояния иммунологической реактивности.

Антигенные свойства опухолевой клетки проявляются несколькими механизмами:

1. антигенное упрощение. Особенно важно качественно изменение гликопротеидов - укорачиваются углеводные цепи.

2. Антигенное усложнение - появление несвойственных компонентов - увеличение фосфотирозинов.

3. Реверсия (возврат к прошлому) - появление эмбриональных белков в составе мембраны опухолевой клетки. Эмбриональные белки - альфа-кетопротеин и др.

4. Дивергенция.

Появляются в тканях антигенные компоненты, несвойственные данной ткани. Дивергенция - это как бы обмен антигенными фрагментами. Таким образом нет абсолютно чужеродного антигена, все антигены представляют собой модификации собственной ткани организма, это слабые мозаичные антигены.

Существует несколько уровней защиты против опухолевого антигена:

1. функция естественных киллеров (натуральные киллеры) - они создают основную противоопухолевую защиту. Они узнают опухолевую клетку по негативной информации - отсутствию длинных гликопротеидов и т.п. происходит контакт киллера с опухолевой клеткой и ее уничтожение.

2. Сенсибилизированные Т-киллеры также уничтожают чужеродные клетки. Роль гуморального иммунитета спорная. Считается что комплекс антител на поверхности опухолевых клеток препятствует проявлению киллерного эффекта.

Показано что при иммунодефицитах риск развития опухолей увеличивается в 1000 раз, а иногда в 10000 раз, а также при длительном применении иммунодепресантов, глиюокортикоидов.

Этап опухолевой прогрессии характеризуется уже клиническими проявлениями - увеличивается масса опухоли, наблюдается инфильтративный рост, метастизирование, и заканчивается раковой кахексией.

Процесс развития сосудов, в опухоли контролируется онкобелком ангиогенином (сейчас пытаются применять для лечения опухоли блокаторы этого белка).

Постоянным признаком опухолевого роста является увеличение количества Т-супрессоров по отношению и Т-хелперам (непонятно, первичный это механизм или вторичный).

Известно, что опухоли способный к обратному развитию. У ящериц, тритонов в зоне активной регенерации (хвост) часто образуются опухоли, которые способны сами рассасываться. Описаны случаи рассасывания опухолей у человека, но механизм этого явления пока не изучен.