Главная

Ушибы

Флуконазол порошок для приготовления суспензии инструкция. "Дифлюкан" для детей: инструкция по применению, дозировка, побочные эффекты, аналоги и отзывы

Флуконазол порошок для приготовления суспензии инструкция. "Дифлюкан" для детей: инструкция по применению, дозировка, побочные эффекты, аналоги и отзывы

Дифлюкан: инструкция по применению и отзывы

Латинское название: Diflucan

Код ATX: J02AC01

Действующее вещество: флуконазол (Fluconazole)

Производитель: Пфайзер Инк. (Pfizer, Inc.) США; Фарева Амбуаз (Fareva Amboise) (Франция)

Актуализация описания и фото: 18.09.2019

Дифлюкан – противогрибковый препарат.

Форма выпуска и состав

капсулы 50/100/150 мг: №4/№2/№1 твердые желатиновые; бирюзовая крышка и белый корпус/белые крышка и корпус/бирюзовые крышка и корпус; маркировка черного цвета в виде логотипа «Pfizer» и «FLU-50»/«FLU-100»/«FLU-150»; в капсулах содержится порошок от слабо-желтого до белого цвета (капсулы 50 и 100 мг: по 7 шт. в блистерах из ПВХ/Al фольги, в картонной пачке с инструкцией по применению 1 или 4 блистера; капсулы 150 мг: по 1 или 4 шт. в блистерах из ПВХ/Al фольги; в картонной пачке с инструкцией по применению 1 блистер по 1 или 4 шт., 2 блистера по 1 шт., 3 блистера по 4 шт.);
порошок для приготовления суспензии для приема внутрь: от почти белого до белого цвета, без видимых загрязнений [по 50 мг/5 мл или 200 мг/5 мл в пластиковых (ПЭВП) флаконах с завинчивающейся крышкой с системой защиты от доступа детей и пластмассовым кольцом для контроля первого вскрытия; в картонной пачке с инструкцией по применению 1 флакон в комплекте с мерной ложкой из пластика];
раствор для внутривенного (в/в) введения: прозрачная бесцветная жидкость (по 25, 50, 100 или 200 мл раствора во флаконах из бесцветного прозрачного стекла типа I, укупоренных резиновой пробкой и обжатых алюминиевым колпачком, снабженным пластиковой вставкой типа «flip off» и пластиковым держателем; в картонной пачке с инструкцией по применению 1 флакон).

Состав 1 капсулы:

активное вещество: флуконазол – 50/100/150 мг;
вспомогательные компоненты: лактоза – 49,708/99,415/149,123 мг; кукурузный крахмал – 16,5/33,0/49,5 мг; кремния диоксид коллоидный – 0,117/0,235/0,352 мг; магния стеарат – 1,058/2,115/3,173 мг; натрия лаурилсульфат – 0,117/0,235/0,352 мг;
капсульная оболочка: желатин – до 100%; [диоксид титана (Е171) – 4,47%, краситель патентованный синий (Е 131) – 0,03%]/[диоксид титана (Е171) – 3%]/[диоксид титана (Е171) – 1,47%, краситель патентованный синий (Е 131) – 0,03%];
чернила для маркировки капсул: шеллаковая глазурь – 63%, оксид железа черный (Е172) – 25%, спирт N-бутиловый – 8,995%, спирт промышленный метилированный 74 ОР – 2%, лецитин соевый – 1%, компонент противопенный DC 1510 – 0,005%.

Состав на 1 мл готовой суспензии, приготовленной из порошка, 50 мг/5 мл или 200 мг/5 мл:

активное вещество: флуконазол – 10 или 40 мг;
вспомогательные компоненты: кислота лимонная безводная – 4,20/4,21 мг; бензоат натрия – 2,37/2,38 мг; ксантановая камедь – 2,03/2,01 мг; титана диоксид (Е 171) – 1,0/0,98 мг; сахароза – 576,23/546,27 мг; кремния диоксид коллоидный безводный – 1,0/0,98 мг; натрия цитрата дигидрат – 3,17/3,17 мг; ароматизатор апельсиновый (масло апельсиновое эфирное, мальтодекстрин, вода) – 10/10 мг.

Состав на 1 мл раствора для в/в введения:

активное вещество: флуконазол – 2 мг;
вспомогательные компоненты: хлорид натрия – 9 мг, вода для инъекций – до 1 мл.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Действующее вещество Дифлюкана – флуконазол, входит в группу триазолов, обладает противогрибковой активностью, основанной на мощном селективном ингибировании в клетке грибов синтеза стеролов.

Флуконазол демонстрировал активность в клинических инфекциях и in vitro к большинству следующих микроорганизмов: Candida albicans, Candida parapsilosis, Candida glabrata (многие штаммы проявляют умеренную чувствительность), Candida tropicalis и Cryptococcus neoformans.

Активность флуконазола in vitro была показана в отношении следующих микроорганизмов (клиническое значение неизвестно): Candida dubliniensis, Candida kefyr, Candida guilliermondii, Candida lusitaniae.

Как при приеме внутрь, так и при парентеральном (в/в) введении, флуконазол проявлял активность на разных моделях грибковых поражений животных:

оппортунистические микозы: вызванные Candida spp. (в т. ч. генерализованный кандидоз у исследуемых животных с подавленным иммунитетом), Cryptococcus neoformans (в т. ч. внутричерепные инфекции), Trichophyton spp., Microsporum spp. и др.;
эндемические микозы: вызванные Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis (в т. ч. внутричерепные инфекции) и Histoplasma capsulatum у исследуемых животных с нормальным/подавленным иммунитетом.

Высокую специфичность флуконазол проявляет в отношении ферментов грибков, зависимых от CYP450.

Применение Дифлюкана в суточной дозе 50 мг в течение 4 недель на плазменную концентрацию тестостерона у мужчин или уровень стероидов у женщин детородного возраста не влияет. Флуконазол в суточной дозе 200–400 мг на уровни эндогенных стероидов, а также их реакцию на стимуляцию АКТГ (адренокортикотропного гормона) у здоровых мужчин-добровольцев клинически значимого влияния не оказывает.

Существуют следующие механизмы развития невосприимчивости к флуконазолу: качественная или количественная модификация фермента-мишени для флуконазола – ланостерол 14-α-деметилазы либо уменьшение доступа к ней (возможна комбинация двух механизмов).

Точечные мутации в кодирующем фермент-мишень гене ERG11 приводят к модификации мишени с последующим снижением аффинности к азолам. Вследствие роста экспрессии гена ERG11 фермент-мишень продуцируется в высоких концентрациях, создавая потребность в повышении уровня флуконазола во внутриклеточной жидкости с целью подавления в клетке всех молекул фермента.

Другой значительный механизм резистентности состоит в активном удалении флуконазола из внутриклеточного пространства путем активации транспортеров двух типов, принимающих участие в эффлюксе (активном выведении) веществ из грибковой клетки. Такими транспортерами являются главный посредник, кодируемый генами множественной лекарственной устойчивости (MDR), и суперсемейство АТФ-связывающей кассеты транспортеров, кодируемое генами резистентности грибов Candida к азоловым антимикотикам (CDR). При гиперэкспрессии гена MDR формируется резистентность к флуконазолу, в то же время в результате гиперэкспрессии генов CDR возможно формирование резистентности к различным азолам.

Устойчивость к Candida glabrata обычно является следствием гиперэкспрессии гена CDR, что вызывает резистентность ко многим азолам. Для штаммов с минимальной ингибирующей концентрацией (МИК), определяющейся как промежуточная, в диапазоне 16–32 мкг/мл, рекомендуется использовать флуконазол в максимальных дозах.

Candida krusei необходимо рассматривать как невосприимчивую к флуконазолу. Механизм ее резистентности основан на сниженной чувствительности фермента-мишени к угнетающему влиянию препарата.

Фармакокинетика

Флуконазол – селективный ингибитор изоферментов CYP2C9 и CYP3A4, и ингибитор изофермента CYP2C19.

Фармакокинетика флуконазола при в/в введении и пероральном приеме сходна и демонстрирует следующие характеристики:

абсорбция: после перорального приема флуконазол хорошо всасывается, концентрация в плазме крови и величина общей биодоступности составляют более 90% от данных показателей при в/в введении; одновременный прием пищи на всасывание не влияет. Уровень вещества плазме крови пропорционален дозе и достигает максимальных значений (Cmax) спустя 0,5–1,5 ч после приема Дифлюкана натощак, период полувыведения (T 1/2) при этом составляет ~ 30 ч. До 90% равновесной концентрации (Css) достигается к 4–5-му дню от начала лечения (при условии приема Дифлюкана один раз в сутки). Введение в 1-й день ударной дозы, в 2 раза превышающей обычную суточную, способствует достижению 90% Css ко 2-му дню терапии. Объем распределения (Vd) приближается к общему количеству воды в организме. С белками плазмы связывается 11–12% вещества;
распределение: флуконазол в жидкости организма проникает хорошо, его концентрация в слюне и мокроте сходны с содержанием в плазме крови. У пациентов с грибковым менингитом в спинномозговой жидкости показатель концентрации составляет около 80% от уровня вещества в плазме крови. В эпидермисе, дерме и потовой жидкости концентрации превышают сывороточные. Кумулирует флуконазол в поверхностном (роговом) слое эпидермиса. Применение дозы 50 мг 1 раз в сутки обеспечит через 12 дней концентрацию флуконазола 73 мкг/г; спустя 7 дней после завершения лечения показатель составит 5,8 мкг/г. Применение в дозе 150 мг 1 раз в неделю на 7-й день обеспечит концентрацию в роговом слое – 23,4 мкг/г, а спустя 7 дней после приема 2-й дозы – 7,1 мкг/г. Уровень вещества в ногтевых пластинах после применения в течение 4 месяцев дозы 150 мг 1 раз в неделю составит 4,05 мкг/г в здоровых ногтях и 1,8 мкг/г в пораженных; через полгода после окончания лечения флуконазол все еще определяется в ногтях;
метаболизм и выведение: циркулирующие метаболиты флуконазола не обнаружены; экскретируется препарат преимущественно почками, до 80% введенной дозы в неизмененном виде обнаруживается в моче. Показатель клиренса флуконазола пропорционален значению КК (клиренса креатинина).

Продолжительное выведение вещества из плазмы крови дает возможность принимать Дифлюкан при вагинальном кандидозе однократно, при других показаниях – 1 раз в сутки или 1 раз в неделю.

При сравнении концентраций флуконазола в плазме крови и слюне после разового приема 100 мг в форме суспензии (при условии полоскания, сохранения во рту в течение 2 мин, проглатывания) и капсулы установлено, что Cmax вещества в слюне после приема суспензии достигалась спустя 5 мин и в 182 раза превышала Cmax после приема капсулы, достигавшуюся через 4 ч. Спустя примерно 4 ч уровень флуконазола в слюне был одинаковым. AUC 0–96 (средняя площадь под кривой «концентрация – время») за период от начала приема до 4 суток, в слюне была значительно больше при приеме суспензии, чем капсул. Применение двух пероральных лекарственных форм не выявило существенных различий в скорости выведения из слюны и показателей фармакокинетики в плазме крови.

Фармакокинетические параметры применения флуконазола у детей:

прием внутрь (капсулы, суспензия): возраст от 9 месяцев до 13 лет – доза однократно 2мг/кг или 8мг/кг, T 1/2 соответственно 25 или 19,5 ч, AUC 94,7 или 362,5 мкг×ч/мл; средний возраст 7 лет – доза многократно 3мг/кг, T 1/2 = 15,5 ч, AUC = 41,6 мкг×ч/мл;
парентеральное (в/в) введение (раствор): возраст от 11 дней до 11 месяцев – доза однократно 3 мг/кг, T 1/2 = 23 ч, AUC = 110,1 мкг×ч/мл; возраст от 5 до 15 лет – доза многократно 2/4/8 мг/кг, T 1/2 (отмеченное в последний день терапии) – 17,4/15,2/17,6 ч, AUC (отмеченное в последний день терапии) – 67,4/139,1/196,7 мкг×ч/мл.

Показатели некоторых фармакокинетических характеристик при парентеральном (в/в) введении раствора Дифлюкан недоношенным детям (около 28 недель развития) в дозе 6 мг/кг каждый 3-й день (максимум 5 доз), в период нахождения в отделении интенсивной терапии:

средний T 1/2 – 74 ч (в интервале от 44 до 185 ч) в 1-й день, со снижением к 7-му дню в среднем до 53 ч (в интервале от 30 до 131 ч), к 13-му дню в среднем до 47 ч (в интервале от 27 до 68 ч);
AUC – 271 мкг×ч/мл (в интервале от 173 до 385 мкг×ч/мл) в 1-й день, с увеличением до 490 мкг×ч/мл (в интервале от 292 до 734 мкг×ч/мл) к 7-му дню и снижением в среднем до 360 мкг×ч/мл (в интервале от 167 до 566 мкг×ч/мл) на 13-й день;
Vd – 1183 мл/кг (в интервале от 1070 до 1470 мл/кг) в 1-й день, с увеличением в среднем до 1184 мл/кг (в интервале от 510 до 2130 мл/кг) к 7-му дню и до 1328 мл/кг (в интервале от 1040 до 1680 мл/кг) к 13-му дню.

Фармакокинетику флуконазола изучали у пожилых пациентов от 65 лет и старше при однократном применении Дифлюкана внутрь в дозе 50 мг (некоторые больные одновременно принимали диуретики). Cmax = 1,54 мкг/мл достигалась спустя 1,3 ч после приема; средний показатель AUC = 76,4 ± 20,3 мкг×ч/мл; средний T 1/2 = 46,2 ч. Параметры были несколько выше, чем у молодых пациентов, скорее всего, этот эффект обусловлен характерной для пожилого возраста пониженной функцией почек. Прием одновременно с диуретиками не влиял значимо на показатели AUC и Cmax. Характеристики, которые в пожилом возрасте ниже чем у молодых пациентов: КК = 74 мл/мин; в неизмененном виде выводится почками за период от 0 до 24 ч – 22% флуконазола; почечный клиренс = 0,124 мл/мин/кг.

Показания к применению

Капсулы

Капсулы Дифлюкан назначают для лечения следующих заболеваний у взрослых пациентов:

кокцидиоидомикоз;
криптококковый менингит;
инвазивный кандидоз;
слизистый кандидоз, включая кандидоз пищевода, кандидурию, орофарингеальный кандидоз, хронический кожно-слизистый кандидоз;
хронический атрофический кандидоз полости рта, связанный с ношением зубных протезов, при недостаточности соблюдения гигиены полости рта или местной терапии;
острый или рецидивирующий вагинальный кандидоз, при невозможности применения местной терапии;
кандидозный баланит, при невозможности применения местной терапии;
дерматомикозы, включая дерматофитию стоп и (или) туловища, паховую дерматофитию, кожный кандидоз, разноцветный лишай, при необходимости системной терапии;
онихомикоз (дерматофития ногтей), при неприемлемости терапии другими препаратами.

Капсулы Дифлюкан показаны для профилактики следующих заболеваний у взрослых пациентов:

криптококковый менингит, профилактика рецидивов у пациентов с высоким риском повторного заболевания;
орофарингеальный кандидоз и кандидоз пищевода у пациентов с ВИЧ-инфекцией при высоких рисках рецидива;
вагинальный кандидоз у пациенток с 4 или более эпизодами в год, для уменьшения частоты рецидивов;
продолжительная нейтропения при гемобластозах вследствие химиотерапии или трансплантации гемопоэтических стволовых клеток, для профилактики кандидозных инфекций.

Детям капсулы Дифлюкан назначают для лечения слизистого кандидоза (орофарингеального и органов пищеварения), криптококкового менингита, инвазивного кандидоза и для профилактики кандидозных инфекций при ослабленном иммунитете. При высоком риске рецидива криптококкового менингита у детей флуконазол рекомендуется применять для поддерживающей терапии с целью предотвращения повторного заболевания.

Порошок для приготовления суспензии, раствор для в/в введения

криптококкоз, в том числе криптококковый менингит, инфекционные поражения легких, кожи и других органов у больных с нормальным иммунитетом, реципиентов пересаженных органов, у больных с различными формами иммунодефицита и СПИД; поддерживающая терапия у больных СПИД с целью недопущения рецидивов криптококкоза;
генерализованный кандидоз, включая диссеминированный кандидоз, кандидемию, инвазивные кандидозные инфекции глаз, брюшины, эндокарда, мочевых и дыхательных путей, в том числе у онкобольных, находящихся на интенсивной терапии иммуносупрессивными и цитотоксическими препаратами, и у пациентов с другими патологиями, предрасполагающими к возникновению кандидоза;
кандидозный баланит, генитальный кандидоз, вагинальный кандидоз – лечение острой или рецидивирующей формы и профилактика снижения частоты рецидивов (3 и более случая в год);
кандидоз слизистых оболочек организма, включая полость рта, глотку, пищевод, неинвазивные бронхолегочные инфекции, кандидурию, хронический кожно-слизистый и атрофический кандидоз полости рта, вызванный ношением зубных протезов, у пациентов с нормальной и нарушенной иммунной функцией; у больных СПИД – профилактика орофарингеального кандидоза;
глубокие эндемические микозы (кокцидиоидомикоз, паракокцидиоидомикоз, гистоплазмоз и споротрихоз) у пациентов с нормальным иммунитетом;
отрубевидный лишай, микоз (стоп, паховой области, кожи тела), онихомикоз и кожные кандидозные инфекции.

Кроме этого, прием суспензии и в/в введение раствор Дифлюкан показано больным со злокачественными опухолями для профилактики грибковой инфекции на фоне лучевой и цитотоксической терапии.

Противопоказания

Абсолютные:

одновременное применение с терфенадином при продолжительном курсе терапии флуконазолом в суточной дозе 400 мг и более;
одновременное применение с цизапридом, астемизолом, эритромицином, пимозидом, хинидином, амиодароном и другими лекарственными препаратами, повышающими интервал QT и метаболизирующимися изоферментом цитохрома P450 3A4;
для капсул и суспензии – дефицит лактазы, непереносимость галактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция;
для капсул – детский возраст до 3 лет;
период грудного вскармливания (лактации);
гиперчувствительность к азольным соединениям со структурой, сходной флуконазолу;
гиперчувствительность к флуконазолу и вспомогательным компонентам Дифлюкана.

Относительные (применять Дифлюкан следует с осторожностью, под наблюдением врача):

нарушение функции печени/почек (печеночная/почечная недостаточность);
беременность;
появление сыпи у пациентов с поверхностной грибковой инфекцией и инвазивными (системными) грибковыми инфекциями на фоне применения флуконазола;
одновременное применение терфенадина с флуконазолом в суточной дозе менее 400 мг;
потенциально проаритмические состояния у пациентов с множественными факторами риска: органическими заболеваниями сердца, нарушениями электролитного баланса, а также при сопутствующей терапии, способствующей развитию подобных болезней.

Инструкция по применению Дифлюкана: способ и дозировка

Применение Дифлюкана можно начинать до получения результатов лабораторных бактериологических исследований, в т. ч. бакпосева. Но сразу после их получения требуется скорректировать противогрибковую терапию соответствующим образом.

Дифлюкан принимают внутрь или вводят парентерально (в/в), выбор лекарственной формы препарата и способа применения зависит от клинического состояния пациента. При переводе больного с в/в введения флуконазола на пероральный прием или наоборот не требует коррекции суточной дозы.

Способ применения Дифлюкана в зависимости от формы выпуска:

капсулы: принимают внутрь целиком, не разжевывая, прием пищи на абсорбцию флуконазола клинически значимого влияния не оказывает;
порошок для приготовления суспензии: к содержимому флакона с порошком добавляют 24 мл воды и тщательно взбалтывают при разведении и перед каждым применением; суспензию принимают внутрь, независимо от приема пищи;
раствор: вводят путем в/в инфузии со скоростью ≤ 10 мл/мин.

Раствор для внутривенного введения Дифлюкан содержит 0,9% раствор NaCl, в 1 флаконе 100 мл (200 мг) – 15 ммоль ионов натрия и хлора. Пациентам, ограничивающим потребление натрия или жидкости, необходимо учитывать скорость инфузии.

Суточную дозу Дифлюкана врач назначает на основании оценки характера и тяжести грибкового заболевания. При инфицировании, требующем повторного курса, терапию продолжают до исчезновения клинических/лабораторных симптомов активной грибковой инфекции. Пациентам со СПИДом, криптококковым менингитом, рецидивирующим орофарингеальным кандидозом, как правило, необходимо поддерживающее лечение с целью профилактики возобновления болезни после кажущегося полного выздоровления.

Лечение взрослых пациентов

криптококковый менингит и криптококковые инфекции другой локализации: начальная суточная доза – 400 мг, далее лечение продолжают в суточной дозе – 200–400 мг за 1 прием. Продолжительность курса зависит от клинической и микологической эффективности Дифлюкана; терапия криптококкового менингита обычно продолжается минимум 6–8 недель. При угрожающих жизни инфекциях суточную дозу можно повысить до 800 мг. Для профилактики рецидива криптококкового менингита у пациентов с высоким риском возобновления болезни по завершении полного курса первичной терапии прием Дифлюкана в суточной дозе 200 мг можно продолжать неопределенно долго;
кокцидиоидомикоз: может потребоваться прием суточных доз 200–400 мг, для более тяжелых инфекций, в особенности при поражении мозговых оболочек, возможно увеличение суточной дозы до 800 мг. Продолжительность курса определяют индивидуально, лечение может длиться до 24 месяцев, в т. ч. при кокцидиоидомикозе – 11–24 месяца; при паракокцидиоидомикозе – 2–17 месяцев; при споротрихозе – 1–16 месяцев; при гистоплазмозе – 3–17 месяцев;
кандидемия, диссеминированный кандидоз, другие инвазивные кандидозные инфекции: насыщающая суточная доза в первый день – 800 мг, последующие суточные дозы – 400 мг. Продолжительность курса зависит от клинической эффективности, рекомендуется продолжать лечение на протяжении двух недель после первого отрицательного результата бакпосева крови и исчезновения симптомов и признаков кандидемии;
орофарингеальный кандидоз: насыщающая суточная доза в первый день – 200–400 мг, последующие суточные дозы – 100–200 мг, продолжительность курса от 7 до 21 дня. В случае необходимости, при выраженном подавлении иммунной функции, терапию можно продлить. Для профилактики рецидивов орофарингеального кандидоза у пациентов с ВИЧ-инфекцией при высоком риске возобновления болезни Дифлюкан применяют в суточной дозе 100–200 мг ежедневно или по 200 мг в сутки 3 раза в неделю при терапии пациентов с хронически пониженным иммунитетом в течение неопределенного периода времени;
кандидурия: эффективная суточная доза – 200–400 мг, продолжительность курса от 7 до 21 дня. Пациентам с тяжелым нарушением функции иммунной системы может понадобиться более длительное лечение;
хронический кожно-слизистый кандидоз: суточная доза – 50–100 мг, продолжительность курса до 28 дней; более длительное лечение может быть назначено в зависимости от тяжести заболевания, сопутствующего инфицирования и нарушений иммунной системы;
кандидоз пищевода: насыщающая суточная доза в первый день – 200–400 мг, последующие суточные дозы – 100–200 мг. Курс терапии – 14–30 дней (до достижения ремиссии). Пациентам с тяжелым нарушением функции иммунной системы может понадобиться более длительное лечение. Для профилактики рецидивов кандидоза пищевода у пациентов с ВИЧ-инфекцией и высоким риском возобновления болезни Дифлюкан применяют в суточной дозе 100–200 мг ежедневно или по 200 мг в сутки 3 раза в неделю при терапии пациентов с хронически пониженным иммунитетом в течение неопределенного периода времени;
хронический атрофический кандидоз полости рта, связанный с ношением зубных протезов: суточная доза 50 мг за один прием курсом 14 дней в комплексе с обработкой протеза местными антисептиками;
острый вагинальный кандидоз, кандидозный баланит: Дифлюкан применяют однократно в дозе 150 мг. С целью снижения частоты рецидивов вагинального кандидоза капсулы 150 мг принимают 1 раз в три дня, всего 3 шт. (в 1, 4 и 7-й день), после чего переходят на профилактический прием в поддерживающей дозе – 150 мг один раз в 7 дней, продолжительность профилактического курса может быть до 6 месяцев;
дерматомикозы кожи, в т. ч. дерматофития стоп, дерматофития туловища, паховая дерматофития, кандидозные инфекции: эффективная доза – 150 мг 1 раз в неделю или 50 мг 1 раз в день. Продолжительность курса обычно составляет от 2 до 4 недель, при микозах стоп может понадобиться более продолжительное лечение – до 6 недель;
разноцветный лишай: эффективная доза – 300–400 мг 1 раз в неделю. Продолжительность курса обычно составляет от 1 до 3 недель. По другой схеме Дифлюкан принимают по 50 мг 1 раз в день на протяжении 2–4 недель;
профилактика кандидоза у пациентов со злокачественными опухолями: суточная доза – 200–400 мг (в зависимости от степени риска развития грибкового поражения). При высокой вероятности развития генерализованной инфекции, к примеру, с выраженной или длительно сохраняющейся нейтропенией, рекомендуется принимать 400 мг 1 раз в сутки. Дифлюкан начинают принимать за несколько дней до прогнозируемого развития нейтропении, затем, после роста числа нейтрофилов более 1000 в мм 3 , терапию продолжают еще 7 дней.

Порошок для приготовления суспензии, раствор для в/в введения:

криптококковый менингит и криптококковые инфекции другой локализации: насыщающая суточная доза в первый день – 400 мг, последующие суточные дозы – 200–400 мг. Продолжительность курса зависит от клинической и микологической эффективности Дифлюкана; терапия криптококкового менингита обычно продолжается минимум 6–8 недель. Для профилактики рецидива криптококкового менингита у больных СПИДом, по завершении полного курса первичной терапии прием Дифлюкана в суточной дозе 200 мг можно продолжать неопределенно долго;
кандидемия, диссеминированный кандидоз, другие инвазивные кандидозные инфекции: насыщающая суточная доза в первый день – 400 мг, последующие суточные дозы – 200 мг. Допускается увеличение ежедневной суточной дозы до 400 мг, в зависимости от выраженности клинического действия Дифлюкана. Продолжительность курса зависит от клинической эффективности терапии;
орофарингеальный кандидоз: стандартная суточная доза – 50–100 мг, продолжительность курса – 7–14 дней. Пациентам с выраженным угнетением иммунной функции при необходимости можно продлить лечение. У больных СПИДом с целью профилактики рецидивов орофарингеального кандидоза после завершения полного курса первичной терапии Дифлюкан может быть назначен 1 раз в неделю по 150 мг;
хронический атрофический кандидоз полости рта, связанный с ношением зубных протезов: суточная доза – 50 мг за один прием курсом 14 дней с одновременной обработкой протеза местными антисептиками;
эзофагит, неинвазивные бронхолегочные инфекции, кандидурии, кандидоз кожи/слизистых оболочек, другие кандидозные инфекции слизистых (кроме генитального кандидоза): эффективная суточная доза – 50 мг за один прием курсом 14–30 дней;
вагинальный кандидоз, баланит, вызванный Candida spp.: однократно, только для пероральных лекарственных форм, внутрь в дозе 150 мг. С целью снижения частоты рецидивов вагинального кандидоза Дифлюкан можно применять 1 раз в неделю в дозе 150 мг. Продолжительность профилактического лечения определяется индивидуально и, как правило, может составлять до 6 месяцев. Детям до 18 лет и больным старше 60 лет применять однократную дозу без назначения врача не следует;
профилактика кандидоза у пациентов со злокачественными опухолями: суточная доза – 50–400 мг (в зависимости от степени риска развития грибкового поражения). При высокой вероятности развития генерализованной инфекции, к примеру, с выраженной или длительно сохраняющейся нейтропенией, рекомендуется принимать 400 мг 1 раз в сутки. Дифлюкан начинают принимать за несколько дней до прогнозируемого развития нейтропении, затем, после роста числа нейтрофилов более 1000 в мм 3 , терапию продолжают еще 7 дней;
микозы стоп, гладкой кожи, паховой области, другие кожные инфекции, в т. ч. кандидозные: эффективная доза – 150 мг 1 раз в неделю или 50 мг 1 раз в сутки. Продолжительность курса обычно составляет от 2 до 4 недель, при микозах стоп может понадобиться более продолжительное лечение – до 6 недель;
отрубевидный лишай: эффективная доза – 300 мг 1 раз в неделю курсом – 2 недели; некоторым пациентам может потребоваться третья доза 300 мг в неделю, в то время как другим больным оказывается достаточно однократного применения Дифлюкана в дозе 300–400 мг. По другой схеме препарат принимают по 50 мг 1 раз в день на протяжении 2–4 недель;
онихомикоз: эффективная доза – 150 мг 1 раз в неделю; терапию продолжают до замещения инфицированной ногтевой пластины здоровой. Повторный рост ногтей на пальцах рук требует 3–6 месяцев, на пальцах стоп – 6–12 месяцев. При этом скорость роста у разных людей может варьировать в широких пределах и зависеть также от возраста пациента. В результате успешного лечения хронических инфекций, сохранявшихся длительное время, иногда возможно изменение формы ногтей;
глубокие эндемические микозы: может потребоваться применение Дифлюкана в суточной дозе 200–400 мг. Продолжительность курса определяют индивидуально, лечение может длиться до 24 месяцев; при кокцидиоидомикозе – 11–24 месяца.

Применение Дифлюкана у детей

Как и при лечении сходных инфекций у взрослых, продолжительность терапии определяет лечащий врач, в зависимости от клинической и микологической эффективности. Суточная доза флуконазола для детей не должна превышать таковую для взрослых пациентов. Максимальная детская суточная доза Дифлюкана – 400 мг.

Применять Дифлюкан следует ежедневно, один раз в сутки, в соответствии с рекомендациями:

терапия кандидоза слизистых оболочек: по 3 мг/кг/сут; в первый день для более быстрого достижения Css можно применить насыщающую суточную дозу – 6 мг/кг;
терапия генерализованного кандидоза и криптококковых инфекций: от 6 до 12 мг/кг/сут в зависимости от сложности инфекции;
профилактика рецидива криптококкового менингита у детей со СПИД: по 6 мг/кг;
профилактика грибковых инфекций у детей с угнетенным иммунитетом, риск развития инфекции у которых связан с развивающейся на фоне цитотоксической химио- или радиационной терапии нейтропенией: от 3 до 12 мг/кг/сут в зависимости от выраженности и продолжительности сохранения индуцированной нейтропении.

Поскольку флуконазол у новорожденных выводится медленно, на 1 и 2-й неделе жизни Дифлюкан применяют в той же дозе мг/кг, что и при терапии детей более старшего возраста, но с интервалом 1 раз в 3 дня. Новорожденным 3 и 4-й недель жизни эту же дозу применяют 1 раз в 2 дня.

При затруднении с приемом капсул Дифлюкан детьми старше 3 лет рекомендуется рассмотреть возможность их замены на другие лекарственные формы препарата (порошок для приготовления суспензии для приема внутрь или раствор для в/в введения) в эквивалентных дозах.

Побочные действия

Переносимость всех лекарственных форм Дифлюкана при применении с соблюдением рекомендованного режима дозирования обычно очень хорошая.

По результатам клинических и постмаркетинговых исследований были отмечены следующие побочные реакции:

нервная система: головокружение*, головная боль, судороги*, парестезия, изменение вкуса*, бессонница/сонливость, тремор;
пищеварительная система: боль в животе, метеоризм, диарея, тошнота, рвота*, диспепсия*, сухость слизистой оболочки ротовой полости, запор;
гепатобилиарная система: гепатотоксичность (в некоторых случаях вплоть до летального исхода), повышение уровня билирубина, рост сывороточной активности печеночных ферментов [аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ), щелочной фосфатазы (ЩФ)], нарушение функции печени*, желтуха*, гепатит*, холестаз, гепатоцеллюлярный некроз*, гепатоцеллюлярное поражение;
кожные покровы: алопеция*, сыпь, эксфолиативные поражения кожи * (включая синдром Стивенса – Джонсона и Синдром Лайелла), острый генерализованный экзантематозный пустулез; дополнительно при приеме капсул и суспензии – повышенное потоотделение, лекарственная сыпь; дополнительно при приеме суспензии – кожный зуд, крапивница, отек лица;
органы кроветворения и лимфатическая система*: анемия, тромбоцитопения, лейкопения (включая нейтропению и агранулоцитоз);
иммунная система*: анафилаксия (включая ангионевротический отек; дополнительно при приеме раствора и суспензии – крапивница, зуд, отек лица);
сердечно-сосудистая система*: увеличение интервала QT на электрокардиограмме (ЭКГ), torsade de pointes (желудочковая тахисистолическая аритмия типа «пируэт»), дополнительно при приеме суспензии – аритмия;
метаболизм*: повышение в плазме крови уровня холестерина и триглицеридов, гипокалиемия;
опорно-двигательный аппарат: миалгия;
прочие реакции: астения, слабость, лихорадка, повышенная утомляемость, вертиго; дополнительно при приеме раствора – гипергидроз.

* – по результатам постмаркетинговых исследований.

При применении Дифлюкана, как и препаратов со сходным механизмом действия, у некоторых пациентов, особенно с такими серьезными заболеваниями, как СПИД или злокачественные новообразования, наблюдались изменения функции почек и печени, показателей крови, но клиническое значение таких изменений и их связь с применением флуконазола не установлены.

Передозировка

Сообщения о передозировке Дифлюкана поступали, но только в одном эпизоде у пациента 42 лет, инфицированного ВИЧ, вследствие приема флуконазола в дозе 8,2 г были отмечены галлюцинации и параноидальное поведение. Больного немедленно госпитализировали и на протяжении 2 суток его состояние нормализовалось.

При передозировке проводится симптоматическое лечение (в том числе поддерживающие мероприятия и промывание желудка).

Выводится флуконазол преимущественно через почки, поэтому высока вероятность, что форсированный диурез может ускорить экскрецию препарата. После 3-часового сеанса гемодиализа концентрация флуконазола в плазме крови снижается примерно на 50%.

Особые указания

Поступали сообщения о суперинфекции, вызванной штаммами Candida, отличными от Candida albicans (например, Candida krusei), которые зачастую обладают природной резистентностью к флуконазолу. В таких случаях может понадобиться альтернативная антимикотическая терапия.

В редких случаях во время применения флуконазола регистрировались токсические изменения печени, в том числе со смертельным исходом, преимущественно у пациентов с серьезными сопутствующими болезнями. Гепатотоксические реакции, связанные с применением флуконазола, не выявляли явной зависимости от принимаемой суточной дозы Дифлюкана, продолжительности курса терапии, пола и возраста пациентов. Обычно такое действие было обратимым и после прекращения терапии его признаки исчезали. Пациентов с нарушением показателей функции печени рекомендуется тщательно наблюдать для выявления признаков более серьезных печеночных патологий. Если клинические признаки или симптомы нарушения печеночной функции коррелируют с применением флуконазола, Дифлюкан следует отменить.

Как и другие азолы, флуконазол в редких случаях способен вызывать анафилаксию.

В редких случаях при терапии Дифлюканом развивались такие эксфолиативные поражения кожи, как синдром Стивенса – Джонсона (злокачественная экссудативная эритема) и Синдром Лайелла (токсический эпидермальный некролиз). При применении многих лекарственных средств, включая флуконазол, более склонны к развитию таких тяжелых кожных реакций Больные СПИДом. Появление у пациента сыпи во время лечения поверхностной грибковой инфекции, которое можно связать с флуконазолом, требует отмены препарата. Высыпания у больных с инвазивными/системными грибковыми поражениями нужно тщательно мониторить, а в случае появления буллезных поражений либо многоформной экссудативной эритемы незамедлительно отменить Дифлюкан.

Флуконазол, как и прочие азолы, способен вызывать рост интервала QT на ЭКГ. Повышение интервала QT, а также мерцание/трепетание желудочков вследствие применения флуконазола крайне редко отмечалось у пациентов с тяжелыми болезнями, усугубленными множественными факторами риска. Например, с органическими поражениями сердца, нарушениями электролитного баланса, а также при способствующей развитию подобных отклонений сопутствующей терапии. В связи с чем, применять флуконазол больным с потенциально проаритмическими состояниями следует с осторожностью.

При наличии диагностированных заболеваний печени, почек и сердца до начала применения Дифлюкана следует проконсультироваться с врачом.

Пероральный прием флуконазола в дозе 150 мг для терапии вагинального кандидоза обычно дает улучшение симптоматики через 24 ч, а для полного излечения порой может потребоваться несколько дней. Если симптомы заболевания сохраняются длительно, необходимо обратиться к врачу.

Случаев специфической несовместимости флуконазола с другими лекарственными растворами не описано, тем не менее смешивать в инфузионной системе раствор Дифлюкан с любыми другими препаратами, кроме перечисленных в главе «Лекарственное взаимодействие», перед введением не рекомендуется.

В связи с ограниченностью доказательной базы эффективности флуконазола при терапии прочих видов эндемичных микозов, например, паракокцидиоидомикоза, споротрихоза, гистоплазмоза, не представляется возможным определить конкретные рекомендации по режиму дозирования.

Флуконазол является мощным ингибитором изофермента CYP2C9, умеренным – изофермента CYP3A4, кроме того, он ингибирует изофермент CYP2C19. Применение Дифлюкана одновременно с лекарственными препаратами узкого терапевтического профиля, метаболизирующимися этими изоферментами, требуется проводить с соблюдением осторожности.

Влияние на способность к управлению автотранспортом и сложными механизмами

Пациентам, применяющим Дифлюкан, в случае необходимости выполнения видов работ, требующих усиленной концентрации внимания и высокой скорости реакции, необходимо учитывать возможность развития таких побочных эффектов, как головокружение и судороги.

Применение при беременности и лактации

Адекватные и контролируемые исследования по применению флуконазола во время беременности не проводились.

Поступали сообщения о случаях самопроизвольного аборта, развитии врожденных отклонений у новорожденных, чьи матери в I триместре беременности получали флуконазол однократно в дозе 150 мг либо повторно. Описаны также эпизоды множественных врожденных аномалий у младенцев, матери которых получали терапию флуконазолом в высокой дозе от 400 до 800 мг/сут в течение большей части или на протяжении всего I триместра. Были зарегистрированы следующие патологии: брахицефалия, нарушение формирования свода черепа, нарушение развития лицевой части черепа, волчья пасть, истончение/удлинение ребер, искривление бедренных костей, артрогрипоз, врожденные пороки сердца.

В связи с вышеизложенным, во время беременности следует избегать применения флуконазола, за исключением необходимости терапии тяжелых (угрожающих жизни) грибковых инфекций, когда предполагаемая польза лечения для матери значительно превышает потенциальные риски для плода.

Флуконазол обнаруживается в грудном молоке в количестве, сопоставимом с плазменной концентрацией, поэтому его не рекомендуется применять женщинам в период лактации.

Женщинам детородного возраста при необходимости применения Дифлюкана требуется рассмотреть эффективные методы контрацепции на весь период лечения, а также на приблизительно 1 неделю (5–6 периодов полувыведения) после завершения курса.

Применение в детском возрасте

Капсулы Дифлюкан противопоказано назначать детям младше 3-летнего возраста.
Суспензию, приготовленную из порошка, и раствор для в/в введения допускается применять у новорожденных с первых дней жизни по показаниям, согласно назначенному врачом режиму дозирования.

При нарушениях функции почек

При необходимости однократного применения Дифлюкана пациентам с нарушением функции почек коррекции дозы не требуется.

Больным с почечной недостаточностью, в т. ч. детям, при многократном применении Дифлюкана первоначально вводят ударную дозу 50–400 мг (в зависимости от показаний), после чего корректируют суточную дозу следующим образом:

КК > 50 – стандартная доза;
КК ≤ 50 (без диализа) – 1 / 2 стандартной дозы;
регулярный диализ – стандартная доза после каждого сеанса.

Пациентам на регулярном диализе после каждого сеанса необходимо применять 100% рекомендуемой дозы. В дни, когда процедура не проводится, дозу уменьшают в соответствии с показателем КК.

При нарушениях функции печени

В связи с ограниченностью опыта применения флуконазола при нарушении функции печени (печеночной недостаточности) данной категории пациентов Дифлюкан следует назначать с осторожностью.

Применение в пожилом возрасте

Согласно инструкции, Дифлюкан пациентам пожилого возраста при отсутствии признаков почечной недостаточности назначают в обычной дозе соответственно показаниям. Пожилым пациентам с почечной недостаточностью (КК < 50 мл/мин) требуется коррекция дозы.

Лекарственное взаимодействие

Одновременное применение цизаприда, терфенадина (при дозе флуконазола 400 мг в сутки и более) и Дифлюкана противопоказано в связи с большой вероятностью нежелательных эффектов со стороны сердца. Комбинированное лечение с терфенадином при дозе флуконазола менее 400 мг в сутки возможно при тщательном контроле уровня концентрации терфенадина в плазме крови.

При одновременном приеме с кумариновыми антикоагулянтами повышается протромбиновое время, это может привести к развитию носового и желудочно-кишечного кровотечений, гематом, мелены, гематурии.

Дифлюкан повышает концентрацию и психотропные эффекты бензодиазепинов короткого действия, это влияние более выражено после приема капсул и суспензии.

При многократном одновременном приеме тиазидных диуретиков происходит увеличение концентрации флуконазола в плазме крови. Данный эффект следует учитывать, хотя он не требует пересмотра дозы флуконазола у пациентов.

Одновременный прием Дифлюкана с пищей, антацидами, циметидином клинически значимого влияния на абсорбцию флуконазола не оказывает.

Длительное применение флуконазола в дозах 200–300 мг не влияет на эффективность комбинированных пероральных противозачаточных средств.

Флуконазол способствует клинически значимому повышению уровня концентрации в сыворотке крови фенитоина, рифабутина, такролимуса, астемизола и других средств, метаболизм которых реализуется изоферментами системы цитохрома Р450. В случае необходимости данных комбинаций, пациентов следует тщательно наблюдать.

Одновременное применение с рифампицином приводит к снижению фармакокинетических параметров (AUC) и длительности периода полувыведения (T 1/2) флуконазола.

Дифлюкан способствует увеличению T 1/2 пероральных препаратов сульфонилмочевины (глипизида, глибенкламида, хлорпропамида и толбутамида). При совместном назначении данных средств пациентам с сахарным диабетом необходимо учитывать возможность развития гипогликемии.

Дифлюкан снижает среднюю скорость плазменного клиренса теофиллина.

Действие флуконазола приводит к значительному увеличению AUC зидовудина, поэтому при одновременном применении данных средств необходимо тщательно отслеживать развитие побочных действий зидовудина.

При одновременном применении с циклоспорином следует мониторить уровень его концентрации в крови.

Дифлюкан в виде раствора можно вводить в инфузионную систему вместе с изотоническим физиологическим раствором, 20% раствором глюкозы, раствором Рингера, аминофузином, раствором Хартмана, раствором калия хлорида в глюкозе, раствором натрия бикарбоната 4,2%.

Аналоги

Аналогами Дифлюкана являются Дифлюзол , Микосист , Медофлюкон, Флюкостат , Флуконазол , Флуконазол-Тева, Флуконазол-ЛЕКСВМ, Флукорус , Флукомабол, Флузамед, Флуконаз, Флюкорик, Эконозол и др.

Сроки и условия хранения

Хранить в недоступном для детей месте при температуре до 30 °C. Готовую суспензию не замораживать, хранить при температуре до 30 °C не более 14 дней.

Срок годности: капсулы и раствор для в/в введения – 5 лет; порошок для приготовления суспензии – 3 года.

Условия отпуска из аптек

Порошок для приготовления суспензии, раствор для в/в введения, капсулы 50 и 100 мг отпускаются по рецепту.

Капсулы 150 мг (для терапии вагинального кандидоза) отпускаются без рецепта.

Содержание

Любая мама может легко определить воспалительный процесс на языке, небе и деснах малыша по маленьким белым пятнам - молочнице. При попытках снять белый налет салфеткой на языке остаются воспаленные эритемы. Если при этом у ребенка пропал аппетит или нарушился сон, налицо признаки развития грибкового заболевания – кандидоза. Неразвитая микрофлора новорожденного не способна противостоять грибам, для борьбы с грибковой инфекцией используют безопасный препарат – флуконазол.

Флуконазол для детей

Отсутствие иммунитета у новорожденного может стать причиной поражения грибами пищевода и кишечника. У новорожденных девочек без лечения появляются симптомы молочницы влагалища – вагинального кандидоза. Терапия грибковых инфекций у детей включает мази и кремы, при неэффективности наружных средств назначают флуконазол детский – противогрибковое средство, относящееся к классу триазолов. Капсулы показаны детям от 5 лет, способным проглотить твердую желатиновую оболочку. Малышам назначают таблетки, сироп, свечи.

Состав и форма выпуска

Препарат выпускают в форме капсул, пероральных и вагинальных таблеток, раствора для внутривенного введения, сиропа, порошка для суспензий. Действующим веществом любой формы антибиотика является флуконазол. Состав лекарств разных форм выпуска приведен в таблице:

Форма выпуска	Количество действующего вещества, мг	Вспомогательные вещества	Описание
Твердые желатиновые капсулы		Лактозы моногидрат, повидон К-17, натрия лаурилсульфат, магния стеарат, картофельный крахмал Капсула: желатин, метилпарагидроксибензоат Е218, титана диоксид 171, пропилпарагидроксибензоат Е216
Таблетки для приема внутрь		Микрокристаллическая целлюлоза (авицел), натрия крахмала гликолат, кальция фосфат двузамещенный, повидон, магния стеарат, краситель красный (Е-124)	Круглые плоские таблетки без запаха, с риской на одной стороне и фаской с двух сторон
Раствор для инфузий		Натрия хлорид, вода для инъекций	Прозрачный, бесцветный или слегка желтоватый раствор
Порошок для приготовления суспензий для приема внутрь	10 мг/мл, 40 мг/мл	Лимонная кислота безводная, натрия бензоат, камедь ксантановая, титана диоксид, сахароза, кремния диоксид коллоидный безводный, натрия цитрата дигидрат, ароматизатор апельсиновый	Порошок белого или почти белого цвета, свободный от видимых загрязнений
		Сорбитол жидкий, глицерол, кармеллоза натрия, лимонной кислоты моногидрат, натрия бензоат, натрия сахаринат, ароматизатор вишневый, вода очищенная	Прозрачный бесцветный сироп

Как действует препарат

Флуконазол разрушает грибок изнутри, блокируя работу ферментов и нарушая синтез эргостерола – строительного компонента клеточной мембраны. При недостатке эргостерола прекращается рост и репликация мембраны, клетки грибка перестают размножаться и гибнут. Имеет высокую проницаемость, оказывает губительное влияние только на клетки грибка, не затрагивая полезную микрофлору. Не вызывает дисбактериоз. После перорального приема дозы 150 мг однократно каждую неделю через 14 дней концентрируется в подкожных слоях, через 4 месяца – в ногтях.

Показания к применению

Препарат используется для профилактики микозов у взрослых и детей, лечения системных и локализованных поражений. Показан как при нормальном состоянии иммунной системы, так и при разных формах иммунодепрессии. Детям, начиная с грудного возраста, назначается с целью предупреждения криптококкового менингита, профилактики кандидоза, лечения следующих заболеваний:

стоматита;
пероральный кандидоз;
кандидоза слизистых пищевода;
грибкового менингита;
инвазивного кандидоза;
грибка ногтей и кожи.

Флуконазол – инструкция по применению для детей

Препарат назначается ребенку в зависимости от массы тела. При весе более 50 кг флуконазол детям, как и взрослым, показан в количестве 150 мг за сутки. Если малыш весит меньше 50 кг, используют таблетки дозой 50 мг, дополнительно применяют кремы, мази, суппозитории. Грудничкам показано такое же количество 1 раз за 3 суток. Малышу возрастом от месяца можно применять каждые 2 суток. Дозировка при микозах слизистых представлена в таблице:

	Дозировка в сутки/периодичность приема				Продолжительность лечения
	вес 15-20 кг	вес 20-30 кг	вес 30-40 кг	вес 40-50 кг	Продолжительность лечения
Кандидоз слизистых пищевода	50 мг/1 раз за 2 суток	50-100 мг/1 раз за 2 суток	100 мг/1 раз за 2 суток	100-150 мг/1 раз за сутки
Кандидоз слизистых оболочек рта	150 мг за первые сутки, по 50 мг в последующие дни	150 мг за первые сутки, по 100 мг в последующие дни	250 мг за первые сутки, по 100 мг в последующие дни	300 мг за первые сутки, по 150 мг в последующие дни

При криптококковом менингите капсулы флуконазол детям назначают из расчета 24 мг на 1 кг веса, максимально 400 мг/сутки.

Лекарственное взаимодействие

Нежелательные реакции при совместном приеме флуконазола с другими препаратами возможны в виде аритмии, аллергии, психомоторных эффектов, диабетических проявлений, интоксикации организма. Известны случаи приобретения слепоты. Требуется наблюдение с возможностью корректировки доз при лечении флуконазолом в сочетании со следующими лекарственными средствами:

хлорпропамид, глипизид, глибенкламид, толбутамид;
фенитоин;
циклоспорин;
варфарин;
рифампицин, рифабутин;
эритромицин;
зидовудин.

Побочные действия

Пищеварительная система может реагировать тошнотой, метеоризмом, проявлением симптомов желтухи и гепатита. На фоне приема препарата меняются вкусовые ощущения – ребенок может отказаться от блюд, которые любит. Реакция нервной системы выражается излишним возбуждением, нервозностью, головными болями, неадекватным поведением. Возможны снижение гемоглобина в крови, аритмия, аллергические и кожные проявления: сыпь, зуд, отеки.

Противопоказания

Клиренс препарата зависит от работы почек. Назначение флуконазола детям при заболеваниях почек может привести к накоплению остатков в организме и интоксикации. С осторожностью назначают в сочетании с другими медикаментами из-за возможности резонансного усиления негативного влияния на работу сердца, печени. Запрещена терапия флуконазолом в следующих случаях:

гиперчувствительность к составляющим препарата;
одновременное применение терфенадина или астемизола;
ишемическая болезнь сердца, инфаркт миокарда;
нарушение функций почек.

Условия продажи и хранения

Препарат имеет срок годности 36 месяцев, в аптеках отпускается по рецепту врача. Использование по истечении срока годности запрещено. Хранить лекарство надо в затемненном месте, недоступном для детей.

Аналоги

В продаже имеются другие противогрибковые лекарственные средства, близкие по фармакологическим свойствам флуконазолу и безопасные при лечении грибковой инфекции у детей. В основе их лежат разные действующие вещества – миконазол, бифоназол, нистатин, натамицин и др. Эффективными при лечении проявлений детских грибковых поражений являются:

Нистатин – губительно воздействует на грибок Кандида. Выпускается в форме таблеток, мази, свечей. Не рекомендуется при заболеваниях печени, язве желудка, беременности, в период лактации.
Кетаконазол – эффективен при микозах ногтей, кистей, стоп, разных видах кандидоза, гистоплазмоза, сходных инфекций. Назначается перорально, быстро всасывается в ЖКТ и выводится из организма.
Пимафуцин – антибиотик фунгицидного действия. Эффективен в отношении дрожжевых грибов Candida albicans, других патогенных инфекций. Не всасывается в кровь из желудочно-кишечного тракта, эффективность при кандидозе кишечника.

Капсулы, 150 мг, 1 ед.

КАНОНФАРМА ПРОДАКШН, Россия

Раствор для инъекций, 100 мл, 2 мг/мл

Ви-Эм-Джи, Индия

Гель, туба 30 г, 5 мг/г

Кусум Фарм, Украина

Сироп, флакон 100 мл

ЗЕНТИВА, Чешская Республика

Инструкция по применению

Действующие вещества

Состав

В 5 мл готовой суспензии содержат: флуконазола 50 мг. Вспомогательные вещества: сахароза, кремний коллоидный, титана диоксид, ксантановая смола, натрия цитрат, лимонная кислота, натрия бензоат, естественная апельсиновая добавка.

Фармакологический эффект

Флуконазол, триазольное противогрибковое средство. Является мощным селективным ингибитором синтеза стеролов в клетке грибов. При приеме внутрь и в/в введении флуконазол проявлял активность на различных моделях грибковых инфекций у животных. Продемонстрирована активность препарата при оппортунистических микозах, в т.ч. вызванных Candida spp., включая генерализованный кандидоз у животных с подавленным иммунитетом. Cryptococcus neoformans, включая внутричерепные инфекции. Microsporum spp. и Trychoptyton spp. Установлена также активность флуконазола на моделях эндемических микозов у животных, включая инфекции, вызванные Blastomyces dermatitides, Coccidioides immitis, включая внутричерепные инфекции, и Histoplasma capsulatum у животных с нормальным и подавленным иммунитетом. Имелись сообщения о случаях суперинфекции, вызванной отличными от Candida albicans штаммамиCandida, которые часто обладают природной резистентностью к флуконазолу (например Candida krusei). В подобных случаях может потребоваться альтернативная противогрибковая терапия. Флуконазол обладает высокой специфичностью в отношении грибковых ферментов, зависимых от цитохрома Р450. Терапия флуконазолом в дозе 50 мг/сут в течение до 28 дней не влияет на концентрацию тестостерона в плазме у мужчин или концентрацию стероидов у женщин детородного возраста. Флуконазол в дозе 200–400 мг/сут не оказывает клинически значимого влияния на уровни эндогенных стероидов и их реакцию на стимуляцию АКТГ у здоровых мужчин-добровольцев. Однократный или многократный прием флуконазола в дозе 50 мг не влияет на метаболизм антипирина при их одновременном приеме.

Показания

Криптококкоз, включая криптококковый менингит и инфекции другой локализации (например легких, кожи), в т.ч. у больных с нормальным иммунным ответом и больных СПИДом, реципиентов пересаженных органов и больных с другими формами иммунодефицита. поддерживающая терапия с целью профилактики рецидивов криптококкоза у больных СПИДом. Генерализованный кандидоз, включая кандидемию, диссеминированный кандидоз и другие формы инвазивной кандидозной инфекции, такие как инфекции брюшины, эндокарда, глаз, дыхательных и мочевых путей, в т.ч. у больных со злокачественными опухолями, находящихся в отделениях интенсивной терапии и получающих цитотоксические или иммуносупрессивные средства, а также у больных с другими факторами, предрасполагающими к развитию кандидоза. Кандидоз слизистых оболочек, включая слизистые полости рта и глотки, пищевода, неинвазивные бронхо-легочные инфекции, кандидурия, кожно-слизистый и хронический атрофический кандидоз полости рта (связанный с ношением зубных протезов), в т.ч. у больных с нормальной и подавленной иммунной функцией. профилактика рецидива орофарингеального кандидоза у больных СПИДом. Генитальный кандидоз. острый или рецидивирующий вагинальный кандидоз. профилактика с целью уменьшения частоты рецидивов вагинального кандидоза (3 и более эпизодов в год) . кандидозный баланит. Профилактика грибковых инфекций у больных со злокачественными опухолями, предрасположеных к таким инфекциям в результате цитотоксической химиотерапии или лучевой терапии. Микозы кожи, включая микозы стоп, тела, паховой области, отрубевидный лишай, онихомикоз и кожные кандидозные инфекции. Глубокие эндемические микозы у больных с нормальным иммунитетом, кокцидиоидомикоз, паракокцидиоидомикоз, споротрихоз и гистоплазмоз.

Противопоказания

повышенная чувствительность к флуконазолу, другим компонентам препарата или азольным веществам со сходной с флуконазолом структурой. одновременный прием терфенадина во время многократного применения флуконазола в дозе 400 мг/сут и более. одновременное применение цизаприда.

Применение при беременности и кормлении грудью

Следует избегать применения флуконазола при беременности, за исключением случаев тяжелых и потенциально угрожающих жизни грибковых инфекций, когда ожидаемая польза лечения превышает возможный риск для плода. Флуконазол обнаруживают в грудном молоке в тех же концентрациях, что и в крови, поэтому применять Дифлюкан в период лактации (грудного вскармливания) не рекомендуют.

Побочные действия

Особые указания

Со стороны центральной и периферической нервной системы: головная боль, головокружение, судороги, изменение вкуса. Со стороны пищеварительного тракта: боль в животе, диарея, метеоризм, тошнота, диспепсия, рвота. Со стороны печени: гепатотоксичность, включая редкие случаи с летальным исходом, повышение уровня ЩФ, билирубина, сывороточного уровня АЛТ и АСТ, нарушение функции печени, гепатит, гепатоцеллюлярный некроз, желтуха. Со стороны кожи и подкожных тканей: сыпь, алопеция, эксфолиативные кожные заболевания, включая синдром Стивенса-Джонсона и токсический некролиз эпидермиса. Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы: лейкопения, включая нейтропению и агранулоцитоз, тромбоцитопения. Со стороны иммунной системы: анафилаксия (включая ангионевротический отек, отек лица, крапивницу, зуд). Со стороны ССС: увеличение интервала QT на ЭКГ, мерцание/трепетание желудочков. Метаболические/трофические нарушения: повышение уровня холестерина и триглицеридов в плазме, гипокалиемия.

Инструкция по применению

Дифлюкан инструкция по применению

Лекарственная форма

Белый или почти белый порошок, не содержащий видимых загрязнений.

Состав

1 мл готовой суспензии содержит:

Активное вещество: флуконазол 10 мг;

Вспомогательные вещества: лимонная кислота безводная - 4,20 мг, натрия бензоат - 2,37 мг, камедь ксантановая - 2,03 мг, титана диоксид (Е 171) - 1,0 мг, сахароза - 576,23 мг, кремния диоксид коллоидный безводный - 1,0 мг, натрия цитрата дигидрат - 3,17 мг, ароматизатор апельсиновый* - 10,0 мг.

* содержит апельсиновое эфирное масло, мальтодекстрин и воду.

Фармакодинамика

Флуконазол, триазольное противогрибковое средство, является мощным селективным ингибитором синтеза стеролов в клетке грибов.

Флуконазол продемонстрировал активность in vitro и в клинических инфекциях в отношении большинства следующих микроорганизмов: Candida albicans, Candida glabrata (многие штаммы умеренно чувствительны), Candida parapsilosis, Candida tropicalis, Cryptococcus neoformans.

Была показана активность флуконазола in vitro в отношении следующих микроорганизмов, однако клиническое значение этого неизвестно: Candida dubliniensis, Candida guilliermondii, Candida kefyr, Candida lusitaniae.

При приеме внутрь флуконазол проявлял активность на различных моделях грибковых инфекций у животных. Продемонстрирована активность препарата при оппортунистических микозах, в том числе вызванных Candida spp. (включая генерализованный кандидоз у животных с подавленным иммунитетом); Cryptococcus neoformans (включая внутричерепные инфекции); Microsporum spp. и Trychophyton spp. Установлена также активность флуконазола на моделях эндемических микозов у животных, включая инфекции, вызванные Blastomyces dermatitides, Coccidioides immitis (включая внутричерепные инфекции) и Histoplasma capsulatum у животных с нормальным и подавленным иммунитетом.

Флуконазол обладает высокой специфичностью в отношении грибковых ферментов, зависимых от цитохрома Р450. Терапия флуконазолом в дозе 50 мг/сут в течение до 28 дней не влияет на концентрацию тестостерона в плазме крови у мужчин или концентрацию стероидов у женщин детородного возраста. Флуконазол в дозе 200-400 мг/сут не оказывает клинически значимого влияния на уровни эндогенных стероидов и их реакцию на стимуляцию адренокортикотропного гормона (АКТГ) у здоровых мужчин-добровольцев.

Механизмы развития резистентности к флуконазолу

Резистентность к флуконазолу может развиться в следующих случаях: качественное или количественное изменение фермента, являющегося мишенью для флуконазола (ланостерил 14-а-деметилазы), уменьшение доступа к мишени флуконазола или комбинация этих механизмов.

Точечные мутации в гене ERG11, кодирующем фермент-мишень, приводят к видоизменению мишени и снижению аффинности к азолам. Увеличение экспрессии гена ERG11 приводит к продукции высоких концентраций фермента-мишени, что создает потребность в увеличении концентрации флуконазола во внутриклеточной жидкости для подавления всех молекул фермента в клетке.

Второй значительный механизм резистентности заключается в активном выведении флуконазола из внутриклеточного пространства посредством активации двух типов транспортеров, участвующих в активном выведении (эффлюксе) препаратов из грибковой клетки. К таким транспортерам относится главный посредник, кодируемый генами MDR (множественной лекарственной устойчивости), и суперсемейство АТФ-связывающей кассеты транспортеров, кодируемое генами CDR (генами резистентности грибов Candida к азоловым антимикотикам).

Гиперэкспрессия гена MDR приводит к резистентности к флуконазолу, в то же время гиперэкспрессия генов CDR может приводить к резистентности к различным азолам. Резистентность к Candida glabrata обычно опосредована гиперэкспрессией гена CDR, что приводит к резистентности ко многим азолам. Для тех штаммов, у которых минимальная ингибирующая концентрация (МИК) определяется как промежуточная (16-32 мкг/мл), рекомендуется применять максимальные дозы флуконазола.

Candida krusei следует рассматривать как резистентную к флуконазолу. Механизм резистентности связан со сниженной чувствительностью фермента-мишени к ингибирующему воздействию флуконазола.

Фармакокинетика

Флуконазол является селективным ингибитором изоферментов CYP2C9 и CYP3A4, флуконазол также является ингибитором изофермента CYP2C19. Фармакокинетика флуконазола сходна при внутривенном введении и приеме внутрь. После приема внутрь флуконазол хорошо всасывается, его уровни в плазме крови (и общая биодоступность) превышают 90 % от таковых при внутривенном введении. Одновременный прием пищи не влияет на всасывание флуконазола. Концентрация в плазме крови пропорциональна дозе и достигает максимума (Сmах) через 0,5-1,5 часа после приема флуконазола натощак, а период полувыведения составляет около 30 часов. 90 % равновесной концентрации достигаются к 4-5-му дню после начала терапии (при многократном приеме препарата один раз в сутки). Введение ударной дозы (в 1-й день), в два раза превышающей обычную суточную дозу, делает возможным достижение 90 % равновесной концентрации ко 2-му дню. Объем распределения приближается к общему содержанию воды в организме. Связывание с белками плазмы - низкое (11-12 %).

Флуконазол хорошо проникает во все жидкости организма. Концентрации флуконазола в слюне и мокроте сходна с его концентрациями в плазме крови. У больных грибковым менингитом концентрации флуконазола в спинномозговой жидкости составляют около 80 % от его концентраций в плазме крови.

В роговом слое, эпидермисе, дерме и потовой жидкости достигаются высокие концентрации, которые превышают сывороточные. Флуконазол накапливается в роговом слое. При приеме в дозе 50 мг один раз в сутки концентрация флуконазола через 12 дней составляет 73 мкг/г, а через 7 дней после прекращения лечения - только 5,8 мкг/г. При применении в дозе 150 мг один раз в неделю концентрация флуконазола в роговом слое на 7-й день составляет 23,4 мкг/г, а через 7 дней после приема второй дозы - 7,1 мкг/г. Концентрация флуконазола в ногтях после 4-месячного применения в дозе 150 мг один раз в неделю составляет 4,05 мкг/г в здоровых и 1,8 мкг/г в пораженных ногтях; через 6 месяцев после завершения терапии флуконазол по-прежнему определяется в ногтях. Препарат выводится, в основном, почками; примерно 80 % введенной дозы обнаруживается в моче в неизмененном виде. Клиренс флуконазола пропорционален клиренсу креатинина. Циркулирующие метаболиты не обнаружены.

Длительный период полувыведения из плазмы крови позволяет принимать флуконазол однократно при вагинальном кандидозе и один раз в сутки или один раз в неделю - при других показаниях.

При сравнении концентраций в слюне и плазме крови после однократного приема 100 мг флуконазола в форме капсулы и суспензии (полоскание, сохранение во рту в течение 2 мин и проглатывание) установлено, что максимальная концентрация флуконазола в слюне при приеме суспензии наблюдалась через 5 мин после приема и в 182 раза превышала таковую после приема капсулы (достигалась через 4 часа). Примерно через 4 часа концентрации флуконазола в слюне были одинаковыми. Средняя площадь под кривой "концентрация- время" (AUC (0-96)) в слюне была значительно выше при приеме суспензии, чем капсулы. Существенных различий скорости выведения из слюны или показателей фармакокинетики в плазме крови при использовании двух лекарственных форм не выявлено.

Фармакокинетика у детей (см.инструкцию)

Фармакокинетика у пожилых пациентов

Было установлено, что при однократном применении флуконазола в дозе 50 мг внутрь у пожилых пациентов в возрасте 65 лет и старше, некоторые из которых одновременно принимали диуретики, максимальная концентрация достигалась через 1,3 часа после приема и составляла 1,54 мкг/мл, средние значения AUC - 76,4 ± 20,3 мкг-ч/мл, а средний период полувыведения - 46,2 часа. Значения этих фармакокинетических параметров выше, чем у молодых пациентов, что, вероятно, связано с пониженной почечной функцией, характерной для пожилого возраста. Одновременный прием диуретиков не вызывал выраженного изменения кривой "концентрация-время" и максимальной концентрации. Клиренс креатинина (74 мл/мин), процент флуконазола, выводимого почками в неизмененном виде (0-24 ч, 22 %) и почечный клиренс флуконазола (0,124 мл/мин/кг) у пожилых пациентов ниже по сравнению с молодыми.

Побочные действия

Переносимость препарата обычно очень хорошая.

В клинических и постмаркетинговых (*) исследованиях препарата Дифлюкан® отмечали следующие побочные реакции:

Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение*, судороги*, изменение вкуса*, парестезии, бессонница, сонливость, тремор;

Со стороны пищеварительной системы: боль в животе, диарея, метеоризм, тошнота, диспепсия*, рвота*, сухость слизистой оболочки полости рта, запор;

Со стороны гепатобилиарной системы: гепатотоксичность, в некоторых случаях с летальным исходом, повышение концентрации билирубина, сывороточной активности аминотрансфераз (аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (ACT)), щелочной фосфатазы, нарушение функции печени*, гепатит*, гепатоцеллюлярный некроз*, желтуха*, холестаз, гепатоцеллюлярное повреждение;

Со стороны кожных покровов: сыпь, алопеция*, эксфолиативные поражения кожи *, включая синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз, острый генерализованный экзантематозный пустулез, повышенное потоотделение, лекарственная сыпь;

Со стороны органов кроветворения и лимфатической системы*: лейкопения, включая нейтропению и агранулоцитоз, тромбоцитопения, анемия;

Со стороны иммунной системы*: анафилаксия (включая ангионевротический отек, отек лица, крапивница, зуд);

Со стороны сердечно-сосудистой системы*: увеличение интервала QT на ЭКГ, аритмия желудочковая тахисистолическая типа "пируэт" (torsade de pointes) (см. раздел "Особые указания"), аритмия;

Со стороны обмена веществ*: повышение концентрации холестерина и триглицеридов в плазме крови, гипокалиемия;

Со стороны опорно-двигательного аппарата: миалгия.

Прочие: слабость, астения, повышенная утомляемость, лихорадка, вертиго.

У некоторых больных, особенно с серьезными заболеваниями, такими как СПИД или рак, при лечении препаратом Дифлюкан® и сходными препаратами наблюдались изменения показателей крови, функции почек и печени (см. раздел "Особые указания"), однако клиническое значение этих изменений и их связь с лечением не установлены.

Особенности продажи

рецептурные

Особые условия хранения

Готовую суспензию хранить при температуре не выше 30 °С, не замораживать.

Готовую суспензию использовать в течение 14 дней.

Особые условия

Имелись сообщения о случаях суперинфекции, вызванной отличными от Candida albicans штаммами Candida, которые часто обладают природной резистентностью к флуконазолу (например, Candida krusei). В подобных случаях может потребоваться альтернативная противогрибковая терапия.

В редких случаях применение флуконазола сопровождалось токсическими изменениями печени, в том числе с летальным исходом, главным образом, у больных с серьезными сопутствующими заболеваниями. В случае гепатотоксических эффектов, связанных с применением флуконазола, не отмечено их явной зависимости от общей суточной дозы препарата, длительности терапии, пола и возраста больного. Гепатотоксическое действие препарата обычно было обратимым; признаки его исчезали после прекращения терапии. Больных, у которых во время лечения препаратом нарушаются показатели функции печени, необходимо наблюдать с целью выявления признаков более серьезного поражения печени. При появлении клинических признаков или симптомов поражения печени, которые могут быть связаны с применением флуконазола, препарат следует отменить.

Как и при применении других азолов, флуконазол в редких случаях может вызывать анафилактические реакции.

Во время лечения флуконазолом у больных в редких случаях развивались эксфолиативные поражения кожи, такие как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. Больные СПИДом более склонны к развитию тяжелых кожных реакций при применении многих препаратов. При появлении у больного во время лечения поверхностной грибковой инфекции сыпи, которую можно связать с применением флуконазола, препарат следует отменить. При появлении сыпи у больных с инвазивными или системными грибковыми инфекциями их следует тщательно наблюдать и отменить препарат при появлении буллезных поражений или многоформной экссудативной эритемы.

Одновременное применение флуконазола в дозах менее 400 мг/сут и терфенадина следует проводить под тщательным контролем (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами").

Как и другие азолы, флуконазол может вызывать увеличение интервала QT на ЭКГ. При применении флуконазола увеличение интервала QT и мерцание или трепетание желудочков отмечали очень редко у больных с тяжелыми заболеваниями с множественными факторами риска, такими как органические заболевания сердца, нарушения электролитного баланса и способствующая развитию подобных нарушений сопутствующая терапия. Поэтому таким пациентам с потенциально проаритмическими состояниями применять флуконазол следует с осторожностью.

Пациентам с заболеваниями печени, сердца и почек перед применением препарата рекомендуется проконсультироваться с врачом. При применении флуконазола 150 мг по поводу вагинального кандидоза пациенты должны быть предупреждены, что улучшение симптомов обычно наблюдается через 24 ч, но для их полного исчезновения иногда требуется несколько дней. При сохранении симптомов в течение нескольких дней следует обратиться к врачу.

Доказательства эффективности флуконазола при лечении других видов эндемичных микозов, таких как паракокцидиоидомикоз, споротрихоз и гистоплазмоз ограничены, что не позволяет определить конкретные рекомендации по дозированию. Флуконазол является мощным ингибитором изофермента CYP2C9 и умеренным ингибитором изофермента CYP3A4. Флуконазол также является ингибитором изофермента CYP2C19. При одновременной терапии лекарственными препаратами с узким терапевтическим профилем, метаболизирующимися изоферментами CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4, рекомендуется соблюдать осторожность.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

При применении препарата необходимо учитывать возможность развития головокружения и судорог.

Показания

Криптококкоз, включая криптококковый менингит и инфекции другой локализации (например, легких, кожи), в том числе у больных с нормальным иммунным ответом и больных СПИДом, реципиентов пересаженных органов и больных с другими формами иммунодефицита; поддерживающая терапия с целью профилактики рецидивов криптококкоза у больных СПИДом;

Генерализованный кандидоз, включая кандидемию, диссеминированный кандидоз и другие формы инвазивной кандидозной инфекции, такие как инфекции брюшины, эндокарда, глаз, дыхательных и мочевых путей, в том числе у больных со злокачественными опухолями, находящихся в отделениях интенсивной терапии и получающих цитотоксические или иммуносупрессивные средства, а также у больных с другими факторами, предрасполагающими к развитию кандидоза;

Кандидоз слизистых оболочек, включая слизистые полости рта и глотки, пищевода, неинвазивные бронхо-легочные инфекции, кандидурия, кожно-слизистый и хронический атрофический кандидоз полости рта (связанный с ношением зубных протезов), в том числе у больных с нормальной и подавленной иммунной функцией; профилактика рецидива орофарингеального кандидоза у больных СПИДом;

Генитальный кандидоз; острый или рецидивирующий вагинальный кандидоз; профилактика с целью уменьшения частоты рецидивов вагинального кандидоза (3 и более эпизодов в год); кандидозный баланит;

Профилактика грибковых инфекций у больных со злокачественными опухолями, предрасположенных к таким инфекциям в результате цитотоксической химиотерапии или лучевой терапии;

Микозы кожи, включая микозы стоп, тела, паховой области, отрубевидный лишай, онихомикоз и кожные кандидозные инфекции;

Глубокие эндемические микозы у больных с нормальным иммунитетом, кокцидиоидомикоз.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к флуконазолу, другим компонентам препарата или азольным веществам со сходной флуконазолу структурой;

Одновременный прием терфенадина во время многократного применения флуконазола в дозе 400 мг в сутки и более (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами");

Одновременное применение с препаратами, увеличивающими интервал QT и метаболизирующимися с помощью изофермента CYP3A4, такими как цизаприд, астемизол, эритромицин, пимозид и хинидин (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами");

Дефицит сахаразы/изомальтазы, непереносимость фруктозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.

С осторожностью:

Нарушение показателей функции печени;

Нарушение функции почек;

Появление сыпи на фоне применения флуконазола у больных с поверхностной грибковой инфекцией и инвазивными/системными грибковыми инфекциями;

Одновременное применение терфенадина и флуконазола в дозе менее 400 мг/сут;

Потенциально проаритмические состояния у больных с множественными факторами риска (органические заболевания сердца, нарушения электролитного баланса и способствующая развитию подобных нарушений сопутствующая терапия).

Беременность и лактация:

Адекватных и контролируемых исследований беременных женщин не проводилось. Описаны случаи множественных врожденных пороков у новорожденных, матери которых на протяжении большей части или всего первого триместра получали терапию флуконазолом в высокой дозе (400-800 мг/сут) по поводу кокцидиоидомикоза. Были отмечены следующие нарушения развития: брахицефалия, нарушение развития лицевой части черепа, нарушение формирования свода черепа, волчья пасть, искривление бедренных костей, истончение и удлинение ребер, артрогрипоз и врожденные пороки сердца. В настоящее время нет доказательств связи перечисленных врожденных аномалий с применением низких доз флуконазола (150 мг однократно для лечения вульвовагинального кандидоза) в первом триместре беременности. Во время беременности применения флуконазола следует избегать, за исключением случаев тяжелых и потенциально угрожающих жизни грибковых инфекций, когда ожидаемая польза лечения для матери превышает возможный риск для плода.

Женщинам детородного возраста следует использовать средства контрацепции. Флуконазол обнаруживается в грудном молоке в концентрациях, близких к плазменным, поэтому его назначение женщинам в период грудного вскармливания не рекомендуется.

Лекарственное взаимодействие

Однократный или многократный прием флуконазола в дозе 50 мг не влияет на метаболизм феназона (Антипирина) при их одновременном приеме.

Одновременное применение флуконазола со следующими препаратами противопоказано:

Цизаприд: при одновременном применении флуконазола и цизаприда возможны нежелательные реакции со стороны сердца, в т.ч. аритмия желудочковая тахисистолическая типа "пируэт" (torsadede pointеs). Применение флуконазола в дозе 200 мг 1 раз в сутки и цизаприда в дозе 20 мг 4 раза в сутки приводит к выраженному увеличению плазменных концентраций цизаприда и увеличению интервала QT на ЭКГ. Одновременный прием цизаприда и флуконазола противопоказан.

Терфенадин: при одновременном применении азольных противогрибковых средств и терфенадина возможно возникновение серьезных аритмий в результате увеличения интервала QT. При приеме флуконазола в дозе 200 мг/сут увеличения интервала QT не установлено, однако, применение флуконазола в дозах 400 мг/сут и выше вызывает значительное увеличение концентрации терфенадина в плазме крови. Одновременный прием флуконазола в дозах 400 мг/сут и более с терфенадином противопоказан (см. раздел "Противопоказания"). Лечение флуконазолом в дозах менее 400 мг/сут в сочетании с терфенадином следует проводить под тщательным контролем.

Астемизол: одновременное применение флуконазола с астемизолом или другими препаратами, метаболизм которых осуществляется системой цитохрома Р450, может сопровождаться повышением сывороточных концентраций этих средств. Повышенные концентрации астемизола в плазме крови могут приводить к удлинению интервала QT и в некоторых случаях к развитию аритмии желудочковой тахисистолической типа "пируэт" (torsade de pointеs). Одновременное применение астемизола и флуконазола противопоказано.

Пимозид: несмотря на то, что не проводилось соответствующих исследований in vitro или in vivo, одновременное применение флуконазола и пимозида может приводить к угнетению метаболизма пимозида. В свою очередь повышение плазменных концентраций пимозида может приводить к удлинению интервала QT и в некоторых случаях развитию аритмии желудочковой тахисистолической типа "пируэт" (torsade de pointеs). Одновременное применение пимозида и флуконазола противопоказано.

Хинидин: несмотря на то, что не проводилось соответствующих исследований in vitro или in vivo, одновременное применение флуконазола и хинидина может также приводить к угнетению метаболизма хинидина. Применение хинидина связано с удлинением интервала QT и в некоторых случаях с развитием аритмии желудочковой тахисистолической типа "пируэт" (torsade de pointеs). Одновременное применение хинидина и флуконазола противопоказано.

Эритромицин: одновременное применение флуконазола и эритромицина потенциально приводит к повышенному риску развития кардиотоксичности (удлинение интервала QT, torsade de pointеs) и, вследствие этого, внезапной сердечной смерти. Одновременное применение флуконазола и эритромицина противопоказано.

Амиодарон: совместное применение флуконазола и амиодарона может привести к ингибированию метаболизма амиодарона. Применение амиодарона ассоциировалось с удлинением интервала QT. Одновременное применение флуконазола и амиодарона противопоказано (см. раздел "Противопоказания").

Следует соблюдать осторожность и, возможно, корректировать дозы при одновременном применении следующих препаратов и флуконазола:

Препараты, влияющие на флуконазол:

Гидрохлоротиазид: многократное применение гидрохлоротиазида одновременно с флуконазолом приводит к увеличению концентрации флуконазола в плазме крови на 40 %. Эффект такой степени выраженности не требует изменения режима дозирования флуконазола у больных, получающих одновременно диуретики, однако врачу следует это учитывать.

Рифампицин: одновременное применение флуконазола и рифампицина приводит к снижению AUC на 25 % и длительности периода полувыведения флуконазола на 20 %. У больных, одновременно принимающих рифампицин, необходимо учитывать целесообразность увеличения дозы флуконазола.

Препараты, на которые влияет флуконазол:

Флуконазол является мощным ингибитором изофермента CYP2C9 и CYP2C19 цитохрома P450 и умеренным ингибитором изофермента CYP3A4. Кроме того, помимо перечисленных далее эффектов, существует риск повышения в плазме крови концентрации и других лекарственных средств, метаболизируемых изоферментами CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4 при одновременном приеме с флуконазолом. В связи с этим, следует соблюдать осторожность при одновременном применении перечисленных препаратов, а при необходимости подобных комбинаций пациенты должны находиться под тщательным медицинским наблюдением. Следует учитывать, что ингибирующий эффект флуконазола сохраняется в течение 4-5 дней после отмены препарата в связи с длительным периодом полувыведения.

Алфентанил: отмечается уменьшение клиренса и объема распределения, увеличение периода полувыведения алфентанила. Возможно, это связано с ингибированием изофермента CYP3A4 флуконазолом. Может потребоваться коррекция дозы алфентанила.

Амитриптилин, нортриптилин: увеличение эффекта. Концентрацию 5-нортриптилина и/или S-амитриптилина можно измерить в начале комбинированной терапии с флуконазолом и через неделю после начала. При необходимости следует корректировать дозу амитриптилина/нортриптилина.

Амфотерицин B: в исследованиях на мышах (в том числе, с иммуносупрессией) были отмечены следующие результаты: небольшой аддитивный противогрибковый эффект при системной инфекции, вызванной C. albicans, отсутствие взаимодействия при внутричерепной инфекции, вызванной Cryptococcus neoformans и антагонизм при системной инфекции, вызванной A. fumigatus. Клиническое значение данных результатов не ясно.

Антикоагулянты: как и другие противогрибковые средства (производные азола), флуконазол, при одновременном применении с варфарином, повышает протромбиновое время (на 12 %), в связи с чем, возможно развитие кровотечений (гематомы, кровотечения из носа и желудочно-кишечного тракта, гематурия, мелена). У пациентов, получающих кумариновые антикоагулянты и флуконазол, необходимо постоянно контролировать протромбиновое время в период терапии и в течение 8 дней после одновременного применения. Также следует оценить целесообразность коррекции дозы варфарина.

Азитромицин: при одновременном применении внутрь флуконазола в однократной дозе 800 мг с азитромицином в однократной дозе 1200 мг выраженного фармакокинетического взаимодействия между обоими препаратами не установлено.

Бензодиазепины (короткого действия): после приема внутрь мидазолама, флуконазол существенно увеличивает концентрацию мидазолама и психомоторные эффекты, причем это влияние более выражено после приема флуконазола внутрь, чем при его применении внутривенно. При необходимости сопутствующей терапии бензодиазепинами пациентов, принимающих флуконазол, следует наблюдать с целью оценки целесообразности соответствующего снижения дозы бензодиазепина.

При одновременном приеме однократной дозы триазолама, флуконазол увеличивает AUCтриазолама приблизительно на 50 %, Cmax - на 25-50 % и период полувыведения на 25-50 % благодаря угнетению метаболизма триазолама. Может понадобиться коррекция дозы триазолама.

Карбамазепин: флуконазол угнетает метаболизм карбамазепина и повышает сывороточную концентрацию карбамазепина на 30 %. Необходимо учитывать риск развития токсичности карбамазепина. Следует оценить необходимость коррекции дозы карбамазепина в зависимости от концентрации/эффекта.

Блокаторы кальциевых каналов: некоторые антагонисты кальциевых каналов (нифедипин, исрадипин, амлодипин, верапамил и фелодипин) метаболизируются изоферментом CYP3A4. Флуконазол увеличивает системную экспозицию антагонистов кальциевых каналов. Рекомендован контроль развития побочных эффектов.

Невирапин: совместный прием флуконазола и невирапина увеличивает приблизительно на 100% экспозицию невирапина по сравнению с контрольными данными по отдельному применению невирапина. Из-за риска повышенного выделения невирапина при сопутствующем применении лекарственных препаратов необходимы некоторые предосторожности и тщательное наблюдение за пациентами.

Циклоспорин: у пациентов с трансплантированной почкой, применение флуконазола в дозе 200 мг/сут приводит к медленному повышению концентрации циклоспорина. Однако при многократном приеме флуконазола в дозе 100 мг/сут изменения концентрации циклоспорина у реципиентов костного мозга не наблюдалось. При одновременном применении флуконазола и циклоспорина рекомендуется контролировать концентрацию циклоспорина в крови.

Циклофосфамид: при одновременном применении циклофосфамида и флуконазола отмечается увеличение сывороточных концентраций билирубина и креатинина. Данная комбинация допустима с учетом риска увеличения концентраций билирубина и креатинина.

Фентанил: имеется сообщение об одном летальном исходе, возможно связанном с одновременным приемом фентанила и флуконазола. Предполагается, что нарушения связаны с интоксикацией фентанилом. Было показано, что флуконазол значительно удлиняет время выведения фентанила. Следует учитывать, что повышение концентрации фентанила может привести к угнетению дыхательной функции.

Галофантрин: флуконазол может увеличивать концентрацию галофантрина в плазме крови в связи с ингибированием изофермента CYP3A4. Возможно развитие аритмии желудочковой тахисистолической типа "пируэт" (torsade de pointеs) при одновременном применении с флуконазолом, как и с другими противогрибковыми препаратами азолового ряда, поэтому совместное применение их не рекомендуется.

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы: при одновременном применении флуконазола с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, метаболизируемыми изоферментом CYP3A4 (такими как, аторвастатин и симвастатин) или изоферментом CYP2D6 (такими как, флувастатин), риск развития миопатии и рабдомиолиза увеличивается. В случае необходимости одновременной терапии указанными препаратами, следует наблюдать пациентов с целью выявления симптомов миопатии и рабдомиолиза. Необходимо контролировать концентрацию креатинин киназы. В случае значительного увеличения концентрации креатинин киназы или если диагностируется или имеется подозрение на развитие миопатии или рабдомиолиза, терапию ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы следует прекратить.

Лозартан: флуконазол угнетает метаболизм лозартана до его активного метаболита (Е-31 74), который отвечает за большую часть эффектов, связанных с антагонизмом ангиотензин-IIрецепторов. Необходим регулярный контроль артериального давления.

Метадон: флуконазол может увеличивать плазменную концентрацию метадона. Может понадобиться коррекция дозы метадона.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП): Cmax и AUC флурбипрофена увеличиваются на 23 % и 81 %, соответственно. Аналогично Cmax и AUC фармакологически активного изомера повышались на 15 % и 82 %, соответственно при одновременном применении флуконазола с рацемическим ибупрофеном (400 мг).

При одновременном применении флуконазола в дозе 200 мг/сут и целекоксиба в дозе 200 мг Cmax и AUC целекоксиба увеличиваются на 68 % и 134 % соответственно. В данной комбинации возможно снижение дозы целекоксиба вдвое.

Несмотря на отсутствие целенаправленных исследований флуконазол может увеличивать системную экспозицию других НПВП, метаболизируемых изоферментом CYP2C9 (например, напроксен, лорноксикам, мелоксикам, диклофенак). Может понадобиться коррекция дозы НПВП.

При одновременном применении НПВП и флуконазола пациенты должны находиться под тщательным медицинским наблюдением с целью выявления и контроля нежелательных явлений и проявления токсичности, связанных с НПВП.

Пероральные контрацептивы: при одновременном применении комбинированного перорального контрацептива с флуконазолом в дозе 50 мг существенного влияния на уровень гормонов не установлено, тогда как при ежедневном приеме 200 мг флуконазола AUC этинилэстрадиола и левоноргестрела увеличиваются на 40 % и 24 % соответственно, а при приеме 300 мг флуконазола один раз в неделю AUC этинилэстрадиола и норэтиндрона возрастают на 24 % и 13 % соответственно. Таким образом, многократное применение флуконазола в указанных дозах вряд ли может оказать влияние на эффективность комбинированного перорального противозачаточного средства.

Фенитоин: одновременное применение флуконазола и фенитоина может сопровождаться клинически значимым повышением концентрации фенитоина. В случае необходимости одновременного применения обоих препаратов следует контролировать концентрацию фенитоина и соответствующим образом скорректировать его дозу с целью обеспечения терапевтической концентрации в сыворотке крови.

Ивакафтор: при одновременном применении с ивакафтором, стимулятором муковисцидозного регулятора трансмембранной проводимости (CFTR), наблюдалось увеличение экспозиции ивакафтора в 3 раза и экспозиции гидроксиметил-ивакафтора (М1) в 1,9 раза. Пациентам, одновременно принимающим умеренные ингибиторы изофермента CYP3A, такие как флуконазол и эритромицин, рекомендуется снижение дозы ивакафтора до 150 мг один раз в сутки.

Преднизон: имеется сообщение о развитии острой недостаточности коры надпочечников у пациента после трансплантации печени на фоне отмены флуконазола после трехмесячного курса терапии. Предположительно, прекращение терапии флуконазолом вызвало повышение активности изофермента CYP3A4, что привело к увеличенному метаболизму преднизона.

Пациенты, получающие комбинированную терапию преднизоном и флуконазолом должны находиться под тщательным медицинским наблюдением при отмене приема флуконазола с целью оценки состояния коры надпочечников.

Рифабутин: одновременное применение флуконазола и рифабутина может привести к повышению сывороточных концентраций последнего до 80 %. При одновременном применении флуконазола и рифабутина описаны случаи увеита. Больных, одновременно получающих рифабутин и флуконазол, необходимо тщательно наблюдать.

Саквинавир: AUC повышается приблизительно на 50 %, Cmax - на 55 %, клиренс саквинавира уменьшается приблизительно на 50 % в связи с ингибированием печеночного метаболизма изофермента CYP3A4 и ингибированием P-гликопротеина. Может понадобиться коррекция дозы саквинавира.

Сиролимус: повышение концентрации сиролимуса в плазме крови, предположительно в связи с ингибированием метаболизма сиролимуса через угнетение изофермента CYP3A4 и P-гликопротеина. Данная комбинация может применяться с соответствующей коррекцией дозы сиролимуса в зависимости от эффекта/концентрации.

Препараты сульфонилмочевины: флуконазол, при одновременном приеме, приводит к увеличению периода полувыведения пероральных препаратов сульфонилмочевины (хлорпропамида, глибенкламида, глипизида и толбутамида). Больным сахарным диабетом можно назначать совместное применение флуконазола и пероральных препаратов сульфонилмочевины, но при этом следует учитывать возможность развития гипогликемии, кроме того, необходим регулярный контроль глюкозы крови и, при необходимости, коррекция дозы препаратов сульфонилмочевины.

Такролимус: одновременное применение флуконазола и такролимуса (внутрь) приводит к повышению сывороточных концентраций последнего в 5 раз за счет ингибирования метаболизма такролимуса, происходящего в кишечнике посредством изофермента CYP3A4. Значительных изменений фармакокинетики препаратов не отмечено при применении такролимуса внутривенно. Описаны случаи нефротоксичности. Больных, одновременно принимающих такролимус внутрь и флуконазол, следует тщательно наблюдать. Дозу такролимуса следует корректировать в зависимости от степени повышения его концентрации в крови.

Теофиллин: при одновременном применении с флуконазолом в дозе 200 мг в течение 14 дней средняя скорость плазменного клиренса теофиллина снижается на 18 %. При назначении флуконазола больным, принимающим теофиллин в высоких дозах, или больным с повышенным риском развития токсического действия теофиллина, следует наблюдать за появлением симптомов передозировки теофиллина и, при необходимости, скорректировать терапию соответствующим образом.

Тофацитиниб: экспозиция тофацитиниба увеличивается при его совместном применении с препаратами, которые являются одновременно умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 и мощными ингибиторами изофермента CYP2C19 (например, флуконазол). Возможно, может понадобиться коррекция дозы тофацитиниба.

Алкалоид барвинка: несмотря на отсутствие целенаправленных исследований, предполагается, что флуконазол может увеличивать концентрацию алкалоидов барвинка (например, винкристина и винбластина) в плазме крови и, таким образом, приводить к нейротоксичности, что, возможно, может быть связано с угнетением изофермента CYP3A4.

Витамин А: имеется сообщение об одном случае развития нежелательных реакций со стороны центральной нервной системы (ЦНС) в виде псевдоопухоли мозга при одновременном применении полностью трансретиноевой кислоты и флуконазола, которые исчезли после отмены флуконазола. Применение данной комбинации возможно, но следует помнить о возможности возникновения нежелательных реакций со стороны ЦНС.

Зидовудин: при одновременном применении с флуконазолом отмечается повышение Cmax и AUCзидовудина на 84 % и 74 %, соответственно. Данный эффект, вероятно, обусловлен снижением метаболизма последнего до его главного метаболита. До и после терапии с применением флуконазола в дозе 200 мг/сут в течение 15 дней больным СПИДом и ARC (комплекс, связанный со СПИДом) установлено значительное увеличение AUC зидовудина (20 %).

Больных, получающих такую комбинацию, следует наблюдать с целью выявления побочных эффектов зидовудина.

Вориконазол (ингибитор изоферментов CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4): одновременное применение вориконазола (по 400 мг 2 раза в сутки в первый день, затем по 200 мг два раза в сутки в течение 2,5 дней) и флуконазола (400 мг в первый день, затем по 200 мг в сутки в течение 4 дней) приводит к увеличению концентрации и AUC вориконазола на 57 % и 79 %, соответственно. Было показано, что данный эффект сохраняется при уменьшении дозы и/или уменьшении кратности приема любого из препаратов. Одновременное применение вориконазола и флуконазола не рекомендуется.

Исследования взаимодействия пероральных форм флуконазола при его одновременном приеме с пищей, циметидином, антацидами, а также после тотального облучения тела для подготовки к пересадке костного мозга показали, что эти факторы не оказывают клинически значимого влияния на всасывание флуконазола.

Перечисленные взаимодействия установлены при многократном применении флуконазола; взаимодействия с лекарственными средствами в результате однократного приема флуконазола не известны.

Врачам следует учитывать, что взаимодействие с другими лекарственными средствами специально не изучалось, но оно возможно.,
При переводе пациента с внутривенного на пероральный прием препарата или наоборот изменения суточной дозы не требуется.

Суточная доза препарата Дифлюкан® зависит от характера и тяжести грибковой инфекции. При вагинальном кандидозе в большинстве случаев эффективен однократный прием препарата. При инфекциях, требующих повторного приема противогрибкового препарата, лечение следует продолжать до исчезновения клинических или лабораторных признаков активной грибковой инфекции. Больным СПИДом и криптококковым менингитом или рецидивирующим орофарингеальным кандидозом для профилактики рецидива инфекции обычно необходима поддерживающая терапия.

Применение у взрослых

При криптококковом менингите и криптококковых инфекциях другой локализации в первый день обычно применяют 400 мг, а затем продолжают лечение в дозе 200-400 мг один раз в сутки. Длительность лечения криптококковых инфекций зависит от наличия клинического и микологического эффекта; при криптококковом менингите лечение обычно продолжают по крайней мере 6-8 недель.

Для профилактики рецидива криптококкового менингита у больных СПИДом, после завершения полного курса первичного лечения, терапию препаратом Дифлюкан® в дозе 200 мг/сут можно продолжать неопределенно долго.

При кандидемии, диссеминированном кандидозе и других инвазивных кандидозных инфекциях доза обычно составляет 400 мг в первый день, затем по 200 мг/сут. В зависимости от выраженности клинического эффекта доза может быть увеличена до 400 мг/сут. Длительность терапии зависит от клинической эффективности.

При орофарингеальном кандидозе препарат обычно применяют по 50-100 мг один раз в сутки в течение 7-14 дней. При необходимости, больным с выраженным подавлением иммунной функции лечение можно продолжать в течение более длительного времени. При атрофическом кандидозе полости рта, связанном с ношением зубных протезов, препарат обычно применяют в дозе 50 мг один раз в сутки в течение 14 дней в сочетании с местными антисептическими средствами для обработки протеза.

При других кандидозных инфекциях слизистых оболочек (за исключением генитального кандидоза, см. ниже), например, эзофагите, неинвазивных бронхо-легочных инфекциях, кандидурии, кандидозе кожи и слизистых оболочек и т.д., эффективная доза обычно составляет 50-100 мг/сут при длительности лечения 14-30 дней. Для профилактики рецидивов орофарингеального кандидоза у больных СПИДом после завершения полного курса первичной терапии Дифлюкан® может быть назначен по 150 мг один раз в неделю.

При вагинальном кандидозе Дифлюкан® применяют однократно внутрь в дозе 150 мг. Для снижения частоты рецидивов вагинального кандидоза препарат можно применять в дозе 150 мг один раз в неделю. Длительность противорецидивной терапии определяется индивидуально и, как правило, составляет 6 мес. Применение однократной дозы детям младше 18 лет и пациентам старше 60 лет без предписания врача не рекомендуется.

При баланите, вызванном Candida spp., Дифлюкан® применяют однократно в дозе 150 мг внутрь.

Для профилактики кандидоза у больных со злокачественными опухолями рекомендуемая доза препарата Дифлюкан® составляет 50-400 мг один раз в сутки в зависимости от степени риска развития грибковой инфекции. Для больных с высоким риском генерализованной инфекции, например, с выраженной или длительно сохраняющейся нейтропенией, рекомендуемая доза составляет 400 мг один раз в сутки. Дифлюкан® применяют за несколько дней до ожидаемого развития нейтропении и, после увеличения числа нейтрофилов более 1000 в мм3, лечение продолжают еще 7 дней.

При инфекциях кожи, включая микозы стоп, гладкой кожи, паховой области и при кандидозных инфекциях, рекомендуемая доза составляет 150 мг один раз в неделю или 50 мг один раз в сутки. Длительность терапии обычно составляет 2-4 недели, однако при микозах стоп может потребоваться более длительная терапия (до 6 недель).

При отрубевидном лишае рекомендуемая доза составляет 300 мг один раз в неделю в течение 2 недель; некоторым больным требуется третья доза 300 мг в неделю, в то время как для некоторых больных оказывается достаточно однократного приема 300-400 мг. Альтернативной схемой лечения является применение препарата по 50 мг один раз в сутки в течение 2-4 недель.При онихомикозе рекомендуемая доза составляет 150 мг один раз в неделю. Лечение следует продолжать до замещения инфицированного ногтя (вырастания неинфицированного ногтя). Для повторного роста ногтей на пальцах рук и стоп обычно требуется 3-6 мес и 6-12 мес соответственно. Однако скорость роста может варьировать в широких пределах у разных людей, а также в зависимости от возраста. После успешного лечения длительно сохранявшихся хронических инфекций иногда наблюдается изменение формы ногтей.

При глубоких эндемических микозах может потребоваться применение препарата в дозе 200-400 мг/сут. Терапия может длиться до 2 лет. Длительность терапии определяют индивидуально; она составляет 11-24 мес при кокцидиоидомикозе.

Применение у детей

Как и при сходных инфекциях у взрослых, длительность лечения зависит от клинического и микологического эффекта. Для детей суточная доза препарата не должна превышать таковую для взрослых. Максимальная суточная доза составляет 400 мг. Дифлюкан® применяют ежедневно один раз в сутки.

Для лечения генерализованного кандидоза и криптококковой инфекции рекомендуемая доза составляет 6-12 мг/кг/сут в зависимости от тяжести заболевания.

Для подавления рецидива криптококкового менингита у детей, больных СПИДом, рекомендованная доза препарата Дифлюкан® составляет 6 мг/кг один раз в сутки.

Для профилактики грибковых инфекций у больных с подавленным иммунитетом, у которых риск развития инфекции связан с нейтропенией, развивающейся в результате цитотоксической химиотерапии или лучевой терапии, препарат применяют по 3-12 мг/кг/сут в зависимости от выраженности и длительности сохранения индуцированной нейтропении (см. дозу для взрослых; для детей с почечной недостаточностью - см. дозу для больных с почечной недостаточностью).

Применение у детей в возрасте 4 недель и менее

У новорожденных флуконазол выводится медленно. В первые 2 недели жизни препарат применяют в той же дозе (в мг/кг), что и детям более старшего возраста, но с интервалом 72 ч. Детям в возрасте 3 и 4 недель ту же дозу вводят с интервалом 48 ч.

Применение у пожилых людей

При отсутствии признаков почечной недостаточности препарат применяют в обычной дозе. Больным с почечной недостаточностью (клиренс креатинина <50 мл/мин) дозу препарата корректируют, как описано ниже.

Применение у больных с почечной недостаточностью

При однократном приеме изменения дозы не требуется. У больных (включая детей) с нарушением функции почек при многократном применении препарата следует первоначально ввести ударную дозу от 50 мг до 400 мг, после чего суточную дозу (в зависимости от показания) устанавливают согласно следующей таблице:

Клиренс креатинина (мл/мин)

< 50 (без диализа) Регулярный диализ

100 % после каждого диализа

Пациенты, находящиеся на регулярном диализе, должны получать 100 % рекомендуемой дозы после каждого сеанса диализа. В дни, когда диализ не проводится, пациенты должны получать уменьшенную (в зависимости от клиренса креатинина) дозу препарата.

Применение у больных с недостаточностью функции печени

Имеются ограниченные данные применения флуконазола у пациентов с недостаточностью функции печени. В связи с этим, при применении препарата Дифлюкан® у данной категории пациентов следует соблюдать осторожность.

Передозировка

В случае передозировки проводится симптоматическое лечение (в том числе поддерживающие меры и промывание желудка).

Флуконазол выводится в основном через почки, поэтому форсированный диурез, вероятно, может ускорить выведение препарата. Сеанс гемодиализа длительностью 3 часа снижает концентрацию флуконазола в плазме крови примерно на 50 %.

МНН: Флуконазол

Производитель: Фарева Амбуаз

Анатомо-терапевтическо-химическая классификация: Fluconazole

Номер регистрации в РК: № РК-ЛС-5№012047

Период регистрации: 04.06.2018 - 04.06.2023

КНФ (ЛС включено в Казахстанский национальный формуляр лекарственных средств)

ЕД (Включено в Список ЛС в рамках ГОБМП, подлежащих закупу у Единого дистрибьютора)

Предельная цена закупа в РК: 187.91 KZT

Инструкция

Торговое название

Дифлюкан®

Международное непатентованное название

Флуконазол

Лекарственная форма

Капсулы 50 мг, 150 мг

Состав

Одна капсула содержит:

активное вещество - флуконазол 50 мг и 150 мг,

вспомогательные вещества: крахмал кукурузный, лактоза, кремния диоксид коллоидный, магния стеарат, натрия лаурилсульфат.

Состав оболочки капсулы:

Крышка:

Корпус: титана диоксид (Е171), синий патентованный V (Е131), желатин.

Состав чернил : шеллак, железа оксид черный (Е172), спирт бутиловый, спирт метилированный промышленный, вода очищенная, пропиленгликоль, спирт изопропиловый.

Описание

Капсулы №7 с корпусом белого цвета и крышечкой голубого цвета, с логотипом «Pfizer» и надписью «FLU - 50» (для дозировки 50 мг).

Капсулы №1 с корпусом и крышечкой голубого цвета, с логотипом «Pfizer» и надписью «FLU - 150» (для дозировки 150 мг).

Содержимое капсул - порошок белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Противогрибковые препараты для системного применения.

Производные триазола. Флуконазол.

Код АТХ J02AC01

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

Всасывание

После приема внутрь флуконазол хорошо всасывается, общая системная биодоступность составляет более 90 %. Одновременный прием пищи не влияет на всасывание препарата при приеме внутрь. Концентрация флуконазола в плазме крови достигает пика через 0,5 - 1,5 ч после приема и пропорциональна принятой дозе.

Уровень равновесной концентрации, равный 90 % достигается к 4 - 5 дню после начала терапии (при многократном приеме препарата один раз в сутки).

Прием нагрузочной дозы, превышающей обычную суточную дозу, в 1 - й день, в 2 приема позволяет достичь концентрации 90 % ко 2 - му дню.

Распределение

Кажущийся объем распределения приближается к общему содержанию воды в организме. Связывание с белками плазмы крови низкое (11 - 12 %).

Флуконазол обладает высокой степенью распределения во всех жидкостях организма. Уровни флуконазола в слюне и мокроте сходны с его концентрациями в плазме крови. У пациентов грибковым менингитом уровни флуконазолав спинномозговой жидкости составляют около 80 % от его уровней в плазме крови.

В роговом слое, эпидермисе, дерме и потовой жидкости достигаются высокие концентрации, которые превышают сывороточные. При приеме флуконазола в дозе 50 мг 1 раз в сутки его концентрация в роговом слое через 12 дней составляет 73 мкг/г, а через 7 дней после прекращения лечения - только 5,8 мкг/г. При приеме в дозе 150 мг 1 раз в неделю концентрация на 7 - й день составляет 23,4 мкг/г, а через 7 дней после приема второй дозы - 7,1 мкг/г.

Концентрация флуконазола в ногтях после 4 - месячного применения в дозе 150 мг 1 раз в неделю составляла 4,05 мкг/г в здоровых ногтях и 1,8 мкг/г в пораженных ногтях; через 6 месяцев после завершения терапии флуконазол определялся в ногтях.

Метаболизм

Флуконазол метаболизируется только до вторичных метаболитов. Из радиоактивной дозы всего 11 % было выведено вместе с мочой в измененной форме. Флуконазол селективно ингибирует изоферменты CYP2C9 и CYP3A4. Флуконазол также ингибирует изофермент CYP2C19.

Выведение

Флуконазол, в основном, выводится почками; примерно 80 % принятой дозы обнаруживается в моче в неизмененном виде. Клиренс флуконазола пропорционален клиренсу креатинина. Циркулирующие метаболиты не обнаружены.

Период полувыведения из плазмы крови длительный, около 30 часов. Это позволяет принимать флуконазол однократно при вагинальном кандидозе и 1 раз в сутки или 1 раз в неделю при других показаниях.

Фармакокинетика при нарушении функции почек

У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (СКФ < 20 мл/мин) период полувыведения увеличивался с 30 до 98 часов. Вследствие этого необходимо снижение дозы препарата. Флуконазол выводится в процессе гемодиализа и в меньшей степени при помощи перитонеального диализа. После трехчасового сеанса гемодиализа из крови удаляется около 50 % флуконазола.

Фармакокинетика у детей

После применения флуконазола в дозе 2 - 8 мг/кг у детей в возрасте от 9 месяцев до 15 лет значение AUC у них составляло 38 мкгч/мл на 1 мг/кг единиц дозирования. После многократного приема препарата средняя продолжительность периода полувыведения флуконазола из плазмы крови колебалась между 15 и 18 часами, а объем распределения составлял примерно 880 мл/кг. После однократного приема препарата наблюдался более длительный период полувыведения из плазмы крови, который составлял приблизительно 24 часа. Эти данные сопоставимы с периодом полувыведения флуконазола из плазмы после его однократного внутривенного введения в дозе 3 мг/кг детям в возрасте от 11 дней до 11 месяцев. Объем распределения у пациентов данной возрастной группы составлял примерно 950 мл/кг.

Опыт применения флуконазола у новорожденных ограничен исследованием фармакокинетики у недоношенных новорожденных. Средний возраст пациентов на момент применения первой дозы составлял 24 часа (диапазон от 9 до 36 часов), а средняя масса тела при рождении - 0,9 кг (диапазон от 0,75 до 1,10 кг) среди недоношенных новорожденных со средним периодом созревания 28 недель. Средний период полувыведения (часов) составлял 74 (диапазон 44 - 185) в 1 - й день, затем сократился в среднем до 53 (диапазон 30 - 131) на 7 - й день и до 47 (диапазон 27 - 68) на 13 - й день. Площадь под фармакокинетической кривой (мкгч/мл) составляла 271 (диапазон 173 - 385) в 1 - й день, затем увеличилась в среднем до 490 (диапазон 292 - 734) на 7 - й день и сократилась в среднем до 360 (диапазон 167 - 566) на 13 - й день. Объем распределения (мл/кг) составлял 1183 (диапазон 1070 - 1470) в 1 - й день, затем со временем увеличился в среднем до 1184 (диапазон 510 - 2130) на 7 - й день и до 1328 (диапазон 1040 - 1680) на 13 - й день.

Фармакокинетика у пациентов пожилого возраста

Было проведено фармакокинетическое исследование с участием пациентов в возрасте 65 лет и старше, которые принимали перорально однократную дозу флуконазола 50 мг. Некоторые из этих пациентов одновременно принимали диуретики. Через 1,3 часа после принятия дозы препарата значение Cmax составило 1,54 мкг/мл. Среднее значение AUC составляло 76,4 ± 20,3 мкгч/мл, а средняя продолжительность терминального периода полувыведения - 46,2 часа. Данные параметры фармакокинетики выше аналогичных значений для здоровых молодых добровольцев мужского пола. Сопутствующий прием диуретиков существенно не повлиял на изменение значений AUC и Cmax. Кроме того, клиренс креатинина (74 мл/мин), процент неизмененного лекарственного препарата в моче (0 - 24 ч, 22 %) и почечный клиренс флуконазола (0,124 мл/мин/кг) у лиц пожилого возраста были в целом ниже, чем аналогичные показатели у более молодых добровольцев. Таким образом, изменение фармакокинетики флуконазола у пожилых пациентов обусловлено снижением характеристик почечной функции для данной группы.

Фармакодинамика

Механизм действия

Дифлюкан® - триазольное противогрибковое средство. Основной механизм действия его заключается в ингибировании опосредованной грибковым цитохромом Р - 450 реакции деметилирования 14 - альфа - ланостерола, которая является ключевым этапом биосинтеза эргостерола в грибах. Накопление 14 - альфа - метилстеролов коррелирует с последующей потерей эргостерола, входящего в состав клеточной мембраны грибов; этот процесс лежит в основе противогрибкового действия флуконазола.

Дифлюкан® обладает высокой специфичностью в отношении грибковых ферментов, зависимых от цитохрома Р - 450. Установлено, что Дифлюкан®более селективен по отношению к ферментам семейства цитохрома Р - 450 грибов, чем по отношению к различным ферментам семейства цитохрома P - 450 млекопитающих.

Дифлюкан® проявляет противогрибковую активность in vitro в отношении наиболее распространенных в клинической практике видов грибка Candida (включая C. albicans , C. parapsilosis , C. tropicalis ). C. glabrata проявляет чувствительность в широком диапазоне, а C. krusei устойчив к воздействию флуконазола.

Дифлюкан® также проявил активность in vitro в отношении Cryptococcus neoformans и Cryptococcus. gattii , а также против эндемичных плесневых грибков Blastomyces dermatiditis , Coccidioides immitis , Histoplasma capsulatum и Paracoccidioides brasiliensis .

Терапия Дифлюканом® по 50 мг в сутки в течение до 28 суток не влияла на концентрацию тестостерона в плазме у мужчин или концентрацию стероидов у женщин детородного возраста. Дифлюкан® в дозе 200 - 400 мг в сутки не оказывает клинически значимого влияния на уровень эндогенных стероидов и на реакцию, стимулируемую АКТГ у здоровых добровольцев мужского пола. Исследования взаимодействия с антипирином показали, что ни однократный, ни многократный прием Дифлюкана®в дозе 50 мг не влияет на его метаболизм.

Механизм развития резистентности

У грибов рода Candida обнаружен ряд защитных механизмов против воздействия антимикотиков группы азолов. Для штаммов, выработавших один или несколько таких механизмов резистентности, минимальная ингибирующая концентрация (МИК) флуконазола повышена, что негативно сказывается на эффективности препарата в исследованиях in vivo и в клинической практике.

Были зарегистрированы случаи развития суперинфекций, вызываемых грибками рода Candida помимо C. albicans , которые часто по своей природе являются нечувствительными к флуконазолу (например, Candida krusei ). В таких случаях требуется применение альтернативной антигрибковой терапии.

Показания к применению

Дифлюкан ® показан для лечения следующих заболеваний у взрослых:

криптококковый менингит

кокцидиоидомикоз

Инвазивный кандидоз

Кандидоз слизистых оболочек, в том числе орофарингеальный кандидоз, кандидоз пищевода, кандидурия и хронический кожно - слизистый кандидоз

Хронический атрофический кандидоз ротовой полости (связанный с применением зубных протезов), когда соблюдения гигиены полости рта или местного лечения недостаточно

Вагинальный кандидоз, острый или рецидивирующий (когда местная терапия не применима)

Кандидозный баланит (когда местная терапия не применима)

Дерматомикозы, в том числе дерматофитии стоп, дерматофитии туловища, паховой дерматофитии, разноцветного лишая и кожных кандидозных инфекций (когда показано системное лечение); дерматофитии ногтей (онихомикоза) (когда лечение другими препаратами неприемлемо)

Дифлюкан ® показан для профилактики следующих заболеваний у взрослых:

Рецидивы криптококкового менингита у пациентов с высоким риском рецидивов

Рецидивы орофарингеального кандидоза и кандидоза пищевода у ВИЧ - инфицированных пациентов с высоким риском рецидива

Для снижения частоты рецидивов вагинального кандидоза (4 или более эпизодов в год)

Профилактика кандидозных инфекций у пациентов с продолжительной нейтропенией (пациенты с гемобластозами, проходящими химиотерапию, или пациенты, проходящие трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток)

Способ применения и дозы

Дифлюкан® принимается перорально. Капсулы необходимо проглатывать целиком и независимо от приема пищи.

Подбор дозы осуществляется в зависимости от типа и тяжести грибковой инфекции. Лечение тех видов инфекций, которые требуют применения многократных доз, следует продолжать до тех пор, пока клинические показатели или лабораторные тесты не будут свидетельствовать о том, что активная грибковая инфекция купирована. Недостаточный курс лечения может привести к рецидиву активной инфекции.

Терапия может быть начата до получения результатов культурального и других лабораторных исследований, однако после получения этих результатов противоинфекционное лечение должно быть скорректировано лечащим врачом.

Применение у взрослых

Криптококкоз:

Лечение криптококкового менингита: насыщающая доза составляет 400 мг в первый день, последующая доза - 200 - 400 мг в сутки от 6 до 8 недель. В случаях лечения угрожающих жизни инфекций суточную дозу можно увеличить до 800 мг.

Поддерживающая терапия для предотвращения рецидивов криптококкового менингита у пациентов с высоким риском рецидивов: 200 мг в сутки в течение периода времени, установленного лечащим врачом.

Кокцидиоидомикоз: 200 - 400 мг в течение 11 - 24 месяцев или длительнее, в зависимости от состояния пациента. Для некоторых инфекций, в особенности с поражением мозговых оболочек, может рассматриваться доза 800 мг в сутки.

Инвазивный кандидоз: насыщающая доза составляет 800 мг в первый день, последующая доза - 400 мг в сутки. Общая рекомендация по длительности лечения кандидемии - 2 недели после получения первого отрицательного результата на присутствие кандидемии в крови пациента и полного исчезновения симптомов кандидемии.

Лечение кандидоза слизистой оболочки:

Орофарингеальный кандидоз: насыщающая доза составляет 200 - 400 мг в первый день, последующая доза - 100 - 200 мг в сутки в течение 7 - 21 дней (до достижения ремиссии орофарингеального кандидоза). У пациентов с тяжелым нарушением функции иммунной системы можно использовать более длительные периоды терапии.

Кандидоз пищевода: насыщающая доза составляет 200 - 400 мг в первый день, последующая доза - 100 - 200 мг в сутки в течение 14 - 30 дней (до достижения ремиссии кандидоза пищевода). У пациентов с тяжелым нарушением функции иммунной системы можно использовать более длительные периоды терапии.

Кандидурия: 200 - 400 мг в сутки в течение 7 - 21 дней. У пациентов с тяжелым нарушением функции иммунной системы можно использовать более длительные периоды терапии.

Хронический атрофический кандидоз: 50 мг в сутки в течение 14 дней.

Хронический кожно - слизистый кандидоз: 50 - 100 мг в сутки продолжительностью до 28 дней. В зависимости от тяжести инфекции или сопутствующего нарушения иммунной функции и инфекции можно использовать более длительные периоды терапии.

Предотвращение рецидивов кандидоза слизистой оболочки у ВИЧ - инфицированных пациентов с высоким риском рецидива

Орофарингеальный кандидоз: 100 - 200 мг в сутки или 200 мг 3 раза в неделю в течение периода времени, установленного лечащим врачом у пациентов с хронически пониженным иммунитетом.

Кандидоз пищевода: 100 - 200 мг в сутки или 200 мг 3 раза в неделю в течение периода времени, установленного лечащим врачом у пациентов с хронически пониженным иммунитетом

Генитальный кандидоз

Острый вагинальный кандидоз: 150 мг однократно.

Кандидозный баланит: 150 мг однократно.

Лечение и профилактика рецидивов вагинального кандидоза (4 или больше эпизодов в год): 150 мг через каждые три дня - суммарно 3 дозы (в 1 - ый, 4 - ый и 7 - ой день), затем поддерживающая доза 150 мг один раз в неделю в течение 6 месяцев.

Дерматомикоз

Дерматофития стоп, дерматофития туловища, дерматофития паха, кандидозы: 150 мг один раз в неделю или 50 мг один раз в день 2 - 4 недели, но для лечения дерматофитии стоп может потребоваться терапия продолжительностью до 6 недель.

Разноцветный лишай: 300 - 400 мг один раз в неделю продолжительностью 1 - 3 недели или 50 мг один раз в день 2 - 4 недели.

Дерматофития ногтей (онихомикоз): 150 мг один раз в неделю. Лечение следует продолжать до тех пор, пока инфицированный ноготь не будет заменен (не вырастет неинфицированный ноготь). Для восстановления ногтей на руках и ногах обычно требуется от 3 до 6 месяцев и от 6 до 12 месяцев, соответственно. Тем не менее, скорость роста может значительно отличаться у разных лиц и в зависимости от возраста. В некоторых случаях после успешного завершения лечения продолжительной хронической инфекции ногти остаются деформированными.

Профилактика кандидозных инфекций у пациентов с продолжительной нейтропенией: 200 - 400 мг. Лечение следует начинать за несколько дней до ожидаемого возникновения нейтропении и продолжать в течение 7 дней после того, как число нейтрофилов превысит 1000 клеток на мм3.

Пациенты пожилого возраста

При отсутствии признаков нарушения функции почек препарат назначают в обычной дозе.

Нарушение функции почек

При однократном приеме изменения дозы не требуется. Пациентам (включая пациентов детского возраста) с нарушением функции почек при многократном применении препарата следует первоначально ввести ударную дозу от 50 мг до 400 мг (на основании рекомендуемой суточной дозы согласно показанию), после чего суточную дозу (в зависимости от показания) устанавливают согласно следующей таблице:

Пациенты на регулярном диализе должны получать 100 % рекомендуемой дозы после каждого диализа; в дни, когда нет диализа, пациенты должны получать уменьшенную дозу в соответствии с их клиренсом креатинина.

Нарушение функции печени

Данные о применении Дифлюкана® у пациентов с нарушением функции печени ограничены, поэтому у таких пациентов данный препарат следует применять с осторожностью.

Пациенты детского возраста

У пациентов детского возраста не следует превышать максимальную дозу 400 мг в сутки.

Как и при аналогичных инфекциях у взрослых, продолжительность терапии определяется клиническим и микологическим ответом.

Дифлюкан® назначают в виде однократной ежедневной дозы.

Побочные действия

Все побочные эффекты перечислены в соответствии с частотой возникновения: часто (от ≥ 1/100 до < 1/10) , нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100) , редко (от ≥ 1/10 000 до < 1/1000) .

Часто

Головная боль

боль в животе, тошнота, рвота, диарея

увеличение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ), повышение уровня аспартатаминотрансферазы (АСТ), повышение уровня щелочной фосфатазы в крови

Нечасто

Пониженный аппетит

сонливость, бессонница

судороги, парестезия, головокружение, изменение вкуса

запор, диспепсия, метеоризм, сухость во рту

холестаз, желтуха, повышение уровня билирубина

зуд, лекарственная сыпь (включая стойкую медикаментозную сыпь), крапивница, повышенное потоотделение
повышенная утомляемость, недомогание, астения, лихорадка

Редко

агранулоцитоз, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения

анафилаксия

гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, гипокалиемия

многоформная желудочковая пароксизмальная тахикардия, удлинение

интервала QT

печеночная недостаточность, гепатоцеллюлярный некроз, гепатит, гепатоцеллюлярные повреждения

токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса - Джонсона, острый генерализованный экзантематозный пустулез, эксфолиативный дерматит, ангионевротический отек, отек лица, алопеция (выпадение волос)

Пациенты детского возраста

Характер и частота нежелательных реакций, а также отклонения лабораторных показателей от нормы, зафиксированные во время клинических исследований у пациентов детского возраста, за исключением генитального кандидоза, сравнимы с таковыми у взрослых пациентов.

Сообщение сведений о предполагаемых нежелательных реакциях

Сообщение сведений о побочных действиях после регистрации лекарственного препарата имеет важное значение для мониторинга соотношения пользы и риска применения препарата. Всем медицинским работникам и пациентам следует сообщать о любых нежелательных реакциях по адресу и телефонам, указанным в конце данной инструкции по медицинскому применению.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к флуконазолу, азольным веществам со сходной флуконазолу структурой или к любому из вспомогательных веществ препарата

Одновременный прием терфенадина во время многократного применения Дифлюкана®в дозе 400 мг в сутки и более

Одновременный прием лекарственных препаратов, удлиняющих интервал QT и метаболизирующихся через цитохром Р - 450 CYP3A4, такие как цизаприд, астемизол, пимозид, хинидин, амиодарон и эритромицин

Пациенты с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или синдромом мальабсорбции глюкозы и галактозы, так как капсулы Дифлюкана® содержат лактозу

Беременность и период лактации

Детский и подростковый возраст до 18 лет (оболочка капсулы содержит запрещенный для применения у детей краситель!)

Лекарственные взаимодействия

Одновременное применение следующих лекарственных препаратов противопоказано

Цизаприд: были зарегистрированы случаи нежелательных явлений со стороны сердца, в том числе случаи многоформной желудочковой пароксизмальной тахикардии, у пациентов, получавших одновременно Дифлюкан®и цизаприд. Одновременное применение Дифлюкана®по 200 мг один раз в день и цизаприда по 20 мг четыре раза в день приводит к значительному повышению уровней цизаприда в плазме крови и удлинению интервала QT. Одновременное их применение противопоказано.

Терфенадин: исследования взаимодействий были проведены по причине возникновения серьезной сердечной аритмии, развившейся по причине удлинения интервала QT у пациентов, получавших азольные противогрибковые препараты вместе с терфенадином. По данным исследования при применении флуконазола в дозе 200 мг в сутки удлинения интервала QT не наблюдалось. Другое исследование, при котором флуконазол принимался по 400 мг и 800 мг в сутки, показало, что прием флуконазола в дозах 400 мг в сутки и более приводит к значительному повышению плазменных уровней терфенадина. Одновременное применение Дифлюкана® в дозах 400 мг и более и терфенадина противопоказано. Одновременное применение Дифлюкана® в дозах менее 400 мг в сутки и терфенадина следует проводить под тщательным наблюдением врача.

Астемизол: одновременное применение Дифлюкана® и астемизола может привести к снижению клиренса астемизола. Повышенные плазменные концентрации астемизола могут привести к удлинению интервала QT и, в редких случаях, к возникновению многоформной желудочковой пароксизмальной тахикардии. Одновременное их применение противопоказано.

Пимозид: одновременное применение Дифлюкана® и пимозида может привести к ингибированию метаболизма пимозида. Повышенные плазменные концентрации пимозида могут привести к удлинению интервала QT и, в редких случаях, к возникновению многоформной желудочковой пароксизмальной тахикардии. Одновременное их применение противопоказано.

Хинидин: одновременное применение Дифлюкана® и хинидина может привести к ингибированию метаболизма хинидина. При применении хинидина наблюдались случаи удлинения интервала QT и редкие случаи многоформной желудочковой пароксизмальной тахикардии. Одновременное их применение противопоказано.

Эритромицин: одновременное применение Дифлюкана® и эритромицина увеличивает потенциальный риск кардиотоксичности (удлиненный интервал QT, многоформная желудочковая пароксизмальная тахикардия) и, как следствие, внезапной сердечной смерти. Одновременное их применение противопоказано.

Амиодарон: одновременное применение флуконазола с амиодароном может приводить к ингибированию метаболизма амиодарона. Применение амиодарона сопровождалось удлинением интервала QT. Одновременное применение флуконазола с амиодароном противопоказано.

Одновременное применение следующих лекарственных препаратов не рекомендуется

Галофантрин: Дифлюкан® может увеличивать плазменную концентрацию галофантрина из - за ингибирующего действия на фермент CYP3A4. Одновременное применение флуконазола и галофантрина увеличивает потенциальный риск кардиотоксичности (удлиненный интервал QT, многоформная желудочковая пароксизмальная тахикардия) и, как следствие, внезапной сердечной смерти. Следует избегать данной комбинации.

Одновременное применение следующих лекарственных препаратов требует осторожности и коррекции их дозы

Влияние других лекарственных препаратов на флуконазол

Рифампицин: одновременное применение Дифлюкана® и рифампицина приводит к снижению значений AUC на 25 % и сокращению периода полувыведения флуконазола на 20 %. Пациентам, которые совместно принимают рифампицин, следует увеличить дозу флуконазола.

Исследования взаимодействия показали, что пероральный прием флуконазола вместе с едой, циметидином, антацидами или последующим тотальным облучением организма при пересадке костного мозга не приводит к клинически значимому ухудшению абсорбции флуконазола.

Гидрохлортиазид: в исследовании фармакокинетического взаимодействия одновременное применение нескольких доз гидрохлортиазида у здоровых добровольцев, получавших флуконазол, повышало концентрации флуконазола в плазме крови на 40 %. При таком влиянии изменения режима приема флуконазола у пациентов, одновременно получающих диуретики, не требуется.

Влияние флуконазола на другие лекарственные препараты

Дифлюкан® является сильным ингибитором изофермента CYP2C9 цитохрома P - 450, и умеренным ингибитором CYP3A4. Дифлюкан® также ингибирует изофермент CYP2C19. Также существует риск повышения плазменной концентрации других составляющих, метаболизируемых ферментами CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4 и применяемых одновременно с Дифлюканом®. Поэтому сочетать данные препараты следует осторожно, и пациенты должны находиться под тщательным наблюдением врача. Ингибирующее действие Дифлюкана® на ферменты продолжается в течение 4 - 5 дней после прекращения лечения данным препаратом из - за длительного периода его полувыведения.

Алфентанил: в ходе одновременного применения Дифлюкана® (400 мг) и внутривенно алфентанила (20 мкг/кг) у здоровых добровольцев значение AUC10 алфентанила повышается в 2 раза, возможно, из - за ингибирования фермента CYP3A4. Может возникнуть необходимость в коррекции дозы алфентанила.

Амитриптилин, нортриптилин: Дифлюкан® усиливает действие амитриптилина и нортриптилина. Концентрацию 5 - нортриптилина и (или) S - амитриптилина можно измерить перед началом сопутствующего лечения и через неделю после него. При необходимости следует производить коррекцию дозы амитриптилина или нортриптилина.

Амфотерицин В : одновременное применение Дифлюкана® и амфотерицина B показывает следующие результаты: слабый аддитивный противогрибковый эффект при системных инфекциях, вызванных C . albicans , никакого взаимодействия при внутричерепной инфекции, вызванной Cryptococcus neoformans , антагонизм двух препаратов при системной инфекции, вызванной Aspergillus fumigatus .

Антикоагулянты: в ходе пострегистрационного применения, у пациентов, принимающих Дифлюкан® в сочетании с варфарином, были зафиксированы кровотечения (кровоподтеки, носовое кровотечение, желудочно-кишечное кровотечение, гематурия и мелена), сопровождавшиеся увеличением протромбинового времени. Во время сопутствующего лечения Дифлюканом® и варфарином протромбиновое время увеличивается в 2 раза, возможно, из - за ингибирования метаболизма варфарина посредством изофермента CYP2C9. У пациентов, которые принимают кумариновые или индандионовые антикоагулянты в сочетании с Дифлюканом®, следует контролировать протромбиновое время. Может возникнуть необходимость в коррекции дозы антикоагулянта.

Бензодиазепины (короткого действия) (мидазолам, триазолам): после перорального приема мидазолама Дифлюкан® приводит к существенному повышению концентраций мидазолама и психомоторным эффектам. Одновременный пероральный прием Дифлюкана® 200 мг и мидазолама 7,5 мг приводит к повышению значения AUC и удлинению периода полувыведения мидазолама в 3,7 и 2,2 раза. Ежедневный пероральный прием Дифлюкана® 200 мг в сочетании с триазоламом 0,25 мг приводит к повышению значения AUC и периода полувыведения мидазолама в 4,4 и 2,3 раза. При одновременном применении Дифлюкана®и триазоламанаблюдается усиление и продление действия триазолама. В случае необходимости сопутствующего лечения бензодиазепином пациентов, которые принимают Дифлюкан®, следует уменьшить дозу бензодиазепина и вести соответствующее наблюдение пациентов.

Карбамазепин: Дифлюкан® ингибирует метаболизм карбамазепина и повышает концентрацию последнего в сыворотке крови на 30 %. Существует риск развития карбамазепиновой токсичности. Может потребоваться коррекция дозы карбамазепина в зависимости от показателей концентрации или эффекта.

Блокаторы кальциевых каналов: некоторые антагонисты кальциевых каналов (нифедипин, исрадипин, амлодипин, верапамил и фелодипин) метаболизируются ферментом CYP3A4. Дифлюкан® может значительно повышать системное воздействие антагонистов кальциевых каналов. Рекомендуется частый контроль побочных действий препаратов.

Целекоксиб: во время сопутствующей терапии Дифлюканом®(200 мг в сутки) и целекоксибом (200 мг), Cmax и AUC целекоксиба увеличиваются на 68 % и 134 %. Может потребоваться половина дозы целекоксиба в сочетании с Дифлюканом®.

Циклофосфамид: комбинированная терапия циклофосфамида и Дифлюкана® приводит к повышению уровней билирубина и креатинина в сыворотке крови. Комбинация может быть использована до того, как появится риск увеличения уровней билирубина и креатинина в сыворотке крови.

Фентанил: был зафиксирован один случай с летальным исходом, который мог быть вызван взаимодействием фентанила и флуконазола. Более того, у здоровых добровольцев было показано, что Дифлюкан®значительно задерживает элиминацию фентанила. Повышенные концентрации фентанила могут привести к дыхательной недостаточности. Следует вести тщательное наблюдение за пациентами на предмет возможного риска угнетения дыхания. Может потребоваться коррекция дозы фентанила.

Ингибиторы гидроксиметилглутарил - кофермента A - редуктазы (ГМГ - КоA - редуктазы): увеличивается риск развития миопатии и острого некроза скелетных мышц (рабдомиолиз), когда Дифлюкан®назначают одновременно с ингибиторами ГМГ - КоA - редуктазы, которые метаболизируются через CYP3A4, такие как аторвастатин и симвастатин, или через CYP2C9, такие как флувастатин. При необходимости сопутствующей терапии, пациент должен наблюдаться у врача на появление симптомов миопатии и рабдомиолиза, а также должен проводиться контроль уровня креатинкиназы. Прием ингибиторов ГМГ - КоA - редуктазы следует прекратить, если наблюдается значительное повышение уровня креатинкиназы, или если диагностирована или подозревается развитие миопатии или рабдомиолиза. Иммунодепрессанты (циклоспорин, эверолимус, сиролимус и такролимус)

Циклоспорин : Дифлюкан® значительно повышает концентрацию и значение AUC циклоспорина. При одновременном лечении Дифлюканом® (в дозе 200 мг в сутки) и циклоспорином (в дозе 2,7 мг/кг в сутки) наблюдалось повышение значения AUC циклоспорина в 1,8 раза. Эту комбинацию препаратов можно использовать, снизив дозу циклоспорина в зависимости от его концентрации.

Эверолимус: Дифлюкан® может увеличивать концентрации эверолимуса в сыворотке крови из - за ингибирования фермента CYP3A4.

Сиролимус: Дифлюкан®увеличивает плазменную концентрацию сиролимуса, предположительно, путем ингибирования метаболизма сиролимуса посредством CYP3A4 и Р - гликопротеина. Эта комбинация может использоваться при коррекции дозы сиролимуса в зависимости от эффекта и показателей концентрации.

Такролимус: Дифлюкан® может увеличивать концентрации такролимуса в сыворотке крови при пероральном применении до 5 раз по причине ингибирования метаболизма такролимуса вследствие ингибирования фермента CYP3A4 в кишечнике. При внутривенном применении такролимуса существенных фармакокинетических изменений не наблюдалось. Повышение уровней такролимуса приводило к развитию нефротоксичности. Дозу такролимуса при пероральном применении следует уменьшать в зависимости от его концентрации.

Лозартан: Дифлюкан®ингибирует метаболизм лозартана к его активному метаболиту (Е - 3174), который отвечает за большую часть антагонизма рецепторов ангиотензина II, который происходит во время лечения лозартаном. Пациенты должны постоянно контролировать артериальное давление.

Метадон: Дифлюкан®может повысить концентрации метадона в сыворотке крови. Может потребоваться коррекция дозы метадона.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП): Cmax и AUC флурбипрофена увеличиваются на 23 % и 81 %, при одновременном назначении с Дифлюканом®по сравнению с монотерапией флурбипрофеном. Аналогичным образом, Cmax и AUC фармакологически активного изомера (S - (+) - ибупрофен) увеличиваются на 15 % и 82 %, когда Дифлюкан®назначается одновременно с рацемической смесью ибупрофена (400 мг) по сравнению с монотерапией последнего.

Дифлюкан®может увеличивать системное воздействие других НПВП, которые метаболизируются посредством CYP2C9 (например, напроксен, лорноксикам, мелоксикам, диклофенак). Рекомендуется частый мониторинг на побочное действие и токсичность, связанную с НПВП. Может потребоваться коррекция дозы НПВП.

Пероральные контрацептивы: не было отмечено никакого существенного влияния дозы Дифлюкана®50 мг на уровень гормонов, в то время как при суточной дозе 200 мг, AUC (площади под кривой концентрация - время) этинилэстрадиола и левоноргестрела были увеличены на 40 % и 24 %. Таким образом, многократное применение Дифлюкана®в вышеуказанных дозах не оказываеат влияние на эффективность комбинированных пероральных противозачаточных препаратов.

Ивакафтор: одновременное применение с ивакафтором, стимулятором гена регулятора трансмембранной проводимости при муковисцидозе (CFTR), повышает уровень воздействия ивакафтора в 3 раза, а уровень воздействия гидроксиметил - ивакафтора (M1) - в 1,9 раза. Снижение дозы ивакафтора до 150 мг один раз в сутки рекомендовано пациентам, одновременно принимающим умеренные ингибиторы CYP3A, такие как флуконазол и эритромицин.

Фенитоин: Дифлюкан®ингибирует печеночный метаболизм фенитоина. Одновременное многократное применение Дифлюкана® в дозе 200 мг и фенитоина в дозе 250 мг внутривенно приводило к повышению значений AUC24 фенитоина на 75 % и Cmin на 128 %. При одновременном применении должны проверяться уровни концентрации фенитоина в сыворотке крови, чтобы избежать проявлений токсичности фенитоина.

Преднизон: был зафиксирован случай, когда у пациента после трансплантации печени, получавшего лечение преднизоном, после прекращения трехмесячной терапии флуконазолом развилась острая недостаточность коры надпочечников. Предполагается, что отмена Дифлюкана® привела к увеличению активности фермента CYP3A4, что в свою очередь вызвало усиление метаболизма преднизона. Пациентов, получающих длительно лечение Дифлюканом®и преднизоном, следует наблюдать на предмет развития недостаточности коры надпочечников после отмены Дифлюкана®. Рифабутин: одновременное применение с Дифлюканом®приводит к повышению величины AUC рифабутина в сыворотке крови до 80 %. Сообщалось о случаях развития увеита у пациентов, которым одновременно назначали Дифлюкан®и рифабутин. Необходим тщательный контроль состояния пациентов на симптомы проявления токсичности рифабутина, получающих рифабутин и Дифлюкан®одновременно.

Саквинавир: Дифлюкан® повышает значения AUC и Cmax саквинавира с участием ферментов приблизительно на 50 % и 55 % соответственно из - за ингибирования печеночного метаболизма саквинавира с участием фермента CYP3A4, а также ингибирования P - гликопротеина. Взаимодействие с саквинавиром/ритонавиром не было изучено и может быть более выраженным. Может возникнуть необходимость в коррекции дозы саквинавира.

Препараты сульфонилмочевины : Дифлюкан®удлиняет период полувыведения из плазмы крови при одновременном приеме пероральных препаратов сульфонилмочевины (например, хлорпропамид, глибенкламид, глипизид, толбутамид). Рекомендуется частый контроль глюкозы крови и соответствующее уменьшение дозы сульфонилмочевины.

Теофиллин: прием Дифлюкана®по 200 мг в течение 14 дней приводит к снижению средней скорости клиренса теофиллина на 18 %. Необходимо тщательно наблюдать пациентов, принимающих Дифлюкан®и теофиллин в высоких дозах, или пациентов с повышенным риском токсического действия теофиллина, с целью своевременного выявления симптомов передозировки теофиллина; при их появлении терапию следует изменить соответствующим образом.

Алкалоид Барвинка: Дифлюкан®может повысить плазменные уровни алкалоида барвинка (например, винкристин и винбластин) и привести к нейротоксичности, из - за ингибирующего действия на CYP3A4.

Витамин А: в описании одного клинического случая пациента, который проходил комбинированную терапию полностью транс - ретиноевой кислотой (кислотная форма витамина A) и Дифлюканом®, было зафиксировано развитие нежелательных эффектов со стороны ЦНС в виде идиопатической внутричерепной гипертензии, которая исчезла после отмены приема Дифлюкана®. Эту комбинацию можно использовать, но пациентов следует наблюдать с целью выявления побочных эффектов, связанных с ЦНС.

Зидовудин: Дифлюкан®увеличивает Cmax и AUC зидовудина на 84 % и 74 %, из - за приблизительно 45 % снижения клиренса зидовудина при пероральном приеме. Период полувыведения зидовудина удлиняется приблизительно на 128 % после комбинированной терапии с Дифлюканом®. Пациенты, получающие эту комбинацию должны наблюдаться с целью выявления побочных реакций, связанных с приемом зидовудина. Может потребоваться уменьшение дозы зидовудина.

Азитромицин: по данным исследования существенного фармакокинетического взаимодействия между флуконазолом и азитромицином не выявлено.

Вориконазол (ингибитор CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4): одновременное применение перорального вориконазола (400 мг каждые 12 часов в 1 - ый день, затем 200 мг каждые 12 часов в течение 2,5 дней) и перорального Дифлюкана® (400 мг в 1 - ый день, затем 200 мг каждые 24 часа в течение 4 дней) привело к увеличению концентрации и AUC вориконазола в среднем на 57 % (90 % C1: 20 %, 107 %) и 79 % (90 % CI: 40 %, 128 %), соответственно. Одновременное назначение вориконазола и Дифлюкана®в любой дозе не рекомендуется. В случае применения вориконазола непосредственно после Дифлюкана®рекомендуется осуществлять мониторинг нежелательных явлений, связанных с применением вориконазола.

Особые указания

Дерматофития волосистой части головы

Было исследовано применение Дифлюкана® при лечении волосистой части головы у детей. Было показано, что этот препарат не превосходит по эффективности гризеофульвин; общая успешность лечения составляла 20 %. Таким образом, Дифлюкан® не следует использовать для лечения дерматофитии волосистой части головы.

Криптококкоз

Доказательных данных об эффективности Дифлюкана®при лечении криптококкоза других областей (например, криптококкоза легких и кожи) недостаточно, поэтому дать рекомендации по дозированию препарата невозможно.

Глубокие эндемические микозы

Доказательные данные по эффективности Дифлюкана®в лечении других форм эндемических микозов, таких как паракокцидиоидомикоз, кожно - лимфатический споротрихоз и гистоплазмоз ограничены, вследствие чего дать какие - либо рекомендации относительно дозирования невозможно.

Нарушение функции почек

Дифлюкан®следует с осторожностью применять у пациентов с нарушением функции почек.

Надпочечниковая недостаточность

Известно, что кетоконазол вызывает надпочечниковую недостаточность, и это может также наблюдаться, хотя и редко, при применении флуконазола.

Нарушение функции печени и желчевыводящих путей

Дифлюкан® следует с осторожностью назначать пациентам с нарушением функции печени.

В редких случаях применение флуконазола сопровождается тяжелой гепатотоксичностью, в том числе с летальным исходом, главным образом у пациентов с серьезными сопутствующими заболеваниями. В случаях гепатотоксичности, связанной с флуконазолом не наблюдалось какой - либо явной взаимосвязи с общей суточной дозой, длительностью терапии, полом или возрастом пациентов. Гепатотоксичность флуконазола обычно имела обратимый характер и проходила после прекращения лечения.

Пациенты с отклонениями лабораторных показателей функции печени во время лечения флуконазолом должны находиться под постоянным наблюдением с целью предупреждения развития более тяжелых повреждений печени.

Лечащий врач должен проинформировать пациентов о характерных симптомах тяжелых последствий для печени (астения, анорексия, постоянная тошнота, рвота и желтуха). Прием флуконазола следует немедленно прекратить, а пациенту следует обратиться к врачу.

Сердечно - сосудистая система

При применении некоторых азолов, в том числе флуконазола, имели место случаи удлинения интервала QT на электрокардиограмме. В ходе пострегистрационного наблюдения у пациентов, принимавших Дифлюкан®, были зарегистрированы очень редкие случаи удлинения интервала QT и полиморфной желудочковой тахикардии. Среди этих случаев были сообщения о тяжелобольных пациентах с многочисленными сопутствующими факторами риска, такими как структурное заболевание сердца, электролитные нарушения и сопутствующие препараты, которые также могли повлиять на ситуацию.

Дифлюкан® следует с осторожностью назначать пациентам с такими потенциально проаритмическими состояниями. Противопоказано одновременное применение других лекарственных препаратов, о которых известно, что они увеличивают интервал QT и метаболизируются с помощью цитохрома P - 450 CYP3A4.

Галофантрин

Кожные реакции

В редких случаях при лечении флуконазолом у пациентов развиваются эксфолиативные кожные реакции, такие как синдром Стивенса - Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. Пациенты, больные СПИДом, более подвержены развитию тяжелых кожных реакций на многие лекарственные препараты. Если у пациента, проходящего лечение от поверхностной грибковой инфекции, появляется сыпь, которую можно отнести к действию флуконазола, следует прекратить лечение данным лекарственным препаратом. При возникновении сыпи у пациентов с инвазивными/системными грибковыми инфекциями за ними следует вести тщательное наблюдение и отменить флуконазол в случае развития буллезных поражений или многоформной эритемы.

Гиперчувствительность

Были зафиксированы редкие случаи анафилактической реакции.

Цитохром P - 450

Флуконазол является сильным ингибитором изофермента CYP2C9 и умеренным ингибитором изофермента CYP3A4, а также ингибитором изофермента CYP2C19. Следует вести наблюдение за пациентами, принимающими Дифлюкан® одновременно с лекарственными препаратами с узким терапевтическим диапазоном, которые метаболизируются изоферментами CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4.

Терфенадин

Одновременное применение флуконазола в дозах менее 400 мг в сутки и терфенадина следует проводить под тщательным наблюдением лечащего врача.

Вспомогательные вещества

Капсулы Дифлюкана®содержат лактозу. Пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или синдромом мальабсорбции глюкозы и галактозы принимать данный лекарственный препарат не следует.

Беременность

Данные, полученные у беременных женщин, которые однократно или повторно получали стандартные дозы (< 200 мг в сутки) флуконазола в первом триместре, показали отсутствие нежелательного влияния препарата на плод.

Было зарегистрировано множество врожденных аномалий (в том числе брахицефалия, дисплазия ушей, гигантский лобный родничок, искривление бедра и плечелучевой синостоз) у новорожденных, чьи матери в течение трех месяцев или дольше получали лечение по поводу кокцидиоидомикоза высокими дозами (400 - 800 мг в сутки) флуконазола. Взаимосвязь между применением флуконазола и этими случаями неизвестна.

Дифлюкан® в стандартных дозах и кратковременное лечение не следует применять во время беременности, если нет очевидной необходимости.

Дифлюкан® в больших дозах и (или) длительное лечение не следует применять во время беременности, за исключением случаев лечения опасных для жизни инфекций.

Период лактации

Концентрации Дифлюкана® в грудном молоке ниже его концентраций в плазме крови. Кормление грудью можно продолжать после однократного приема стандартной дозы флуконазола 200 мг или менее.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

Исследований по влиянию Дифлюкана® на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами не проводилось. Во время приема Дифлюкана® пациенты могут испытывать головокружение или судорожные приступы, поэтому при возникновении любого из этих симптомов следует избегать управления автотранспортными средствами и работы с механизмами.

Передозировка

Были зарегистрированы случаи передозировки препаратом Дифлюкан®, сопровождавшихся галлюцинациями и параноидальным поведением.

Лечение - симптоматическое (в том числе поддерживающие меры и промывание желудка).

Дифлюкан® выводится, в основном, с мочой, поэтому форсированный диурез может ускорить выведение препарата.

Сеанс гемодиализа длительностью 3 ч снижает уровень Дифлюкана® в плазме примерно на 50 %.

Форма выпуска и упаковка

По 7 капсул (для дозировки 50 мг) или по 1 капсуле (для дозировки 150 мг) в контурной ячейковой упаковке из прозрачного поливинилхлорида или белого непрозрачного поливинилхлорида/поливинилдихлорида и фольги алюминиевой.

Разделы