Болезнь и синдром брутона. Болезнь брутона Брутализм болезнь

Болезнь Брутона , или агаммаглобулинемия Брутона , является наследственным иммунодефицитом, который вызывается мутациями в гене кодирующем тирозинкиназы Брутона. Впервые болезнь была описана Брутоном в 1952 году, в честь которого и был назван дефектный ген. Тирозинкиназы Брутона имеют решающее значение в созревании пре-В-клеток к дифференциации зрелых В-клеток. Ген тирозинкиназы Брутона был обнаружен на длинном плече Х-хромосомы в полосе от Xq21.3 к Xq22, он состоит из 37.5 килобаз с 19 экзонами, которые кодируют 659 аминокислот, именно эти аминокислоты завершают формирование цитозольной тирозинкиназы. В данном гене уже зафиксировано 341 уникальное молекулярное событие. В дополнение к мутациям, было обнаружено большое число вариантов или полиморфизмов.

Агаммаглобулинемия Брутона. Причины

Мутации в гене, лежащие в основе болезни Брутона, мешают развитию и функционированию В-лимфоцитов и их потомству. Основная идея заключается в том, что у здорового человека пре-В клетки созревают в лимфоциты. А у лиц страдающих этой болезнью, пре-В-клетки находятся или в малом количестве, или у них могут быть проблемы в функциональности.

Агаммаглобулинемия Брутона. Патофизиология

При отсутствии нормального белка, В-лимфоциты не дифференцируются или не созревают полностью. Без зрелых В-лимфоцитов, продуцирующие антитела плазмоциты также будут отсутствовать. Как следствие, ретикулоэндотелиальные и лимфоидные органы, в которых эти клетки пролиферируются, дифференцируются и хранятся, развиты плохо. Селезенка, миндалины, аденоиды, кишечник и периферические лимфоузлы, все они могут быть уменьшены в размере или вообще могут отсутствовать у лиц с Х-хромосомной агаммаглобулинемией.

Мутации в каждой из области гена могут привести к этой болезни. Самым распространенным генетическим событием является миссенс мутация. Большинство мутаций приводит к усечению белка. Эти мутации затрагивают критические остатки в цитоплазматическом белке и они весьма разнообразны и равномерно распределяются по всей молекуле. Тем не менее, тяжесть заболевания не может быть предсказана с помощью конкретных мутаций. Примерно одна треть точечных мутаций влияет на CGG сайты, которые, как правило содержат код для остатков аргинина.

Данный важный белок является необходимым для пролиферации и дифференцировки В-лимфоцитов. Мужчины с белковыми аномалиями имеют полное или почти полное отсутствие лимфоцитов в плазматических клетках.

Агаммаглобулинемия Брутона. Симптомы и проявления

Рецидивирующие инфекции начинают развиваться в раннем детстве и сохраняются на протяжении всей взрослой жизни.

Самым частым проявлением болезни Брутона или агаммаглобулинемии Брутона является увеличение восприимчивости к инкапсулированным гнойным бактериям, к таким как гемофильные инфекции, и некоторые виды Pseudomonas. Кожные инфекции у пациентов с болезнью в основном вызываются стрептококками группы А и стафилококками, они могут проявляться в виде импетиго, целлюлита, абсцессов, или фурункулов.

Форма экземы, которая напоминает атопический дерматит может быть очевидной, наряду с увеличением числа случаев гангренозной пиодермии, витилиго, алопеции и синдрома Стивенса-Джонсона (из-за более широкого использования препаратов). Другие инфекции, которые обычно присутствуют при этой болезни, включают энтеровирусные инфекции, сепсис, менингит и бактериальный понос. Пациенты также могут иметь аутоиммунные заболевания, тромбоцитопении, нейтропении, гемолитические анемии и ревматоидный артрит. Постоянные энтеровирусные инфекции очень редко приводят к смертельному энцефалиту или синдрому дерматомиозит-менингоэнцефалит. В дополнение к неврологическим изменениям, клинические проявления этого синдрома включают отеки и эритематозную сыпь на коже над разгибательными суставами.

Мужчины, могут развивать необычно тяжелый и / или периодический средний отит и пневмонии. Наиболее распространенным патогеном является S пневмония, а затем вирус гриппа B, стафилококки, менингококки и моракселла катаралис.

У детей в возрасте до 12 лет, типичные инфекции вызываются инкапсулированными бактериями. Общие инфекции в этой возрастной группе включают рецидивирующие пневмонии, синусит, и средний отит, которые вызываются S пневмония и вирусом гриппа В, которые трудно поддаются лечению в таком возрасте.

В зрелом возрасте, кожные проявления становятся более распространенными, как правило, из-за стафилококка и стрептококка группы А. Средний отит заменяется хроническим синуситом, и болезнь легких становится постоянной проблемой, как в ограничительной форме так и в обструктивной форме.

Как младенцы так и взрослые могут иметь аутоиммунные заболевания. Как правило, эти расстройства включают артрит, аутоиммунные гемолитические анемии, аутоиммунную тромбоцитопению, аутоиммунные нейтропении и воспалительные заболевания кишечника. Воспалительные заболевания кишечника могут быть очень трудно контролируемыми и они часто способствуют развитию хронической потери веса и недоеданию. Диарея является общей и вызывается Giardia или Campylobacter видами. Пациенты склонны к энтеровирусным инфекциям, в том числе к полиовирусу.

Физический осмотр

Младенцы мужского пола с агаммаглобулинемией Брутона, могут быть физически меньше, чем младенцы мужского пола без болезни из-за замедленного роста и развития от рецидивирующих инфекций.

При осмотре лимфатические узлы, миндалины, а также другие лимфоидные ткани могут быть очень маленькими или они вообще могут отсутствовать.

Заболевание диагностируется тогда, когда ребенку неоднократно становится плохо в присутствии различных инфекций, отита или стафилококковой инфекции кожи и конъюнктивита, которые не реагируют на терапию антибиотиками. Эти тяжелые инфекции могут быть связаны с нейтропенией.

Гангренозная пиодермия, например в виде язв и целлюлита нижних конечностей может также рассматриваться у некоторых пациентов.

Агаммаглобулинемия Брутона. Диагностика

Раннее выявление и диагностика имеет важное значение для предотвращения ранней заболеваемости и смерти от системных и легочных инфекций. Диагноз подтверждается аномально низкими уровнями или вообще отсутствующими зрелыми В-лимфоцитами, а также низкой или отсутствующей экспрессией тяжелой цепи μ на поверхности лимфоцитов. С другой стороны, уровень Т-лимфоцитов будет повышенным. Окончательный определитель болезни – молекулярный анализ. Молекулярный анализ также используется для пренатальной диагностики, которая может быть выполнена с помощью отбора проб ворсинок хориона или амниоцентеза, когда мать, как известно, является носителем дефектного гена. Уровни IgG менее 100 мг/дл подтверждают диагноз.

Редко, но диагноз может быть поставлен у взрослых в их втором десятилетии жизни. Это, как полагают, происходит из-за мутации в белке, а не из-за его полного отсутствия.

Лабораторные анализы

На первом этапе необходимо провести количественное измерение IgG, IgM, иммуноглобулина Е (IgE) и иммуноглобулин А (IgA). Уровни IgG следует измерять во-первых, желательно после возраста 6 месяцев, когда уровни материнских IgG начнут снижаться. Во-вторых, уровни IgG ниже 100 мг/дл, как правило, свидетельствует о болезни Брутона. Как правило, IgM и IgA не обнаруживаются.

После того, как уровень антител будет определен как аномально низкий, подтверждение диагноза будет достигнуто с помощью анализа B-лимфоцитных и Т-лимфоцитных маркеров. Уровни CD19 + В-клеток ниже 100 мг/дл. Значения анализа Т-клеток (CD4 + и CD8 +), как правило, увеличиваются.

Дальнейший анализ может быть проведен путем обнаружения ответов IgG к Т-зависимым и Т-независимым антигенам, путем проведения иммунизации, например после введения неконъюгированной 23-валентной пневмококковой или вакцин от дифтерии, столбняка и H гриппа типа B.

Молекулярно-генетическим исследованием можно установить раннее подтверждение диагноза врожденной агаммаглобулинемии.

Другие тесты

Исследования функций легких занимают центральное место в мониторинге заболеваний легких. Они должны проводиться ежегодно у детей, которые могут выполнять тест (обычно от 5 лет).

Процедуры

Эндоскопия и колоноскопия могут быть использованы для оценки масштабов и прогрессирования воспалительного заболевания кишечника. Бронхоскопия может быть полезной в диагностике и отслеживании хронического заболевания легких и инфекций.

Агаммаглобулинемия Брутона. Лечение

Лечебной терапии этой болезни не существует. Введение иммуноглобулина является основным методом контроля болезни. Типичные дозы – 400-600 мг/кг/мес должны назначаться каждые 3-4 недели. Дозы и интервалы могут быть скорректированы на основе отдельных клинических реакций. Терапия должна начинаться в возрасте 10-12 недель. Терапия с применением IgG должна начинаться с минимального уровня 500-800 мг/дл. Терапия должна начинаться в возрасте 10-12 недель.

Цефтриаксон может быть использован для лечения хронических инфекций, пневмонии, или сепсиса. Если это возможно, врачи должны получить культуры для выяснения чувствительности антибиотиков, так многие организмы уже сейчас проявляют устойчивость к многим антибиотикам. Инфекции стрептококка, в частности, могут потребовать цефтриаксона, цефотаксима или ванкомицина.

Бронхорасширители, стероидные ингаляторы, а также регулярные исследования функций легких (по крайней мере 3-4 раза в год) могут быть необходимой частью терапии в дополнение к антибиотикам.

Хронические дерматологические проявления атопического дерматита и экземы контролируются ежедневным увлажнением кожи специальными лосьонами и стероидами.

Хирургия

Хирургическое вмешательство может быть ограничено тяжелыми острыми инфекциями. Наиболее распространенные процедуры включают те, которые применяются для лечения пациентов с рецидивирующим отитом и с хроническим синуситом.

Агаммаглобулинемия Брутона. Осложнения

Осложнения включают хронические инфекции, энтеровирусные инфекции центральной нервной системы, увеличение частоты развития аутоиммунных заболеваний, а также инфекции кожи. Пациенты имеют повышенный риск развития лимфомы.

Агаммаглобулинемия Брутона. Прогноз

Большинство пациентов могут доживать до конца четвертого десятилетия своей жизни. Прогноз хороший, пока пациенты диагностируются и начинают лечиться рано регулярной внутривенной гамма-глобулин терапией.

Серьезные энтеровирусные инфекции и хронические легочные заболевания часто заканчиваются смертельным исходом в зрелом возрасте.

– это наследственно обусловленное заболевание, при котором развивается тяжелый первичный иммунодефицит (дефект иммунной защиты организма) с выраженным снижением уровня гамма-глобулинов в крови. Проявляется болезнь обычно в первые месяцы и годы жизни ребенка, когда начинают развиваться повторные бактериальные инфекции: отит, синусит, пневмонии, пиодермии, менингит, сепсис. При обследовании в периферической крови и костном мозге практически отсутствуют сывороточные иммуноглобулины и B-клетки. Лечение агаммаглобулинемии заключается в пожизненной заместительной терапии.

МКБ-10

D80 Иммунодефициты с преимущественной недостаточностью антител

Общие сведения

Агаммаглобулинемия (наследственная гипогаммаглобулинемия, болезнь Брутона) – врожденный дефект гуморального иммунитета, обусловленный мутациями в геноме клеток, что приводит к недостаточности синтеза B-лимфоцитов. В результате нарушается образование иммуноглобулинов всех классов, и их содержание в крови резко снижается вплоть до полного отсутствия, развивается первичный иммунодефицит . Низкая реактивность иммунной системы приводит к развитию тяжелых повторных гнойно-воспалительных заболеваний ЛОР-органов, бронхов и легких, желудочно-кишечного тракта и мозговых оболочек. Болезнь Брутона встречается исключительно у мальчиков и наблюдается примерно у 1-5 человек из миллиона новорожденных, независимо от расы и этнической группы.

Причины

X-сцепленная форма наследственной агаммаглобулинемии возникает вследствие повреждения одного из генов X-хромосомы (расположен на Xq21.3-22.2). Этот ген ответственен за синтез фермента тирозинкиназы, участвующего в процессе образования и дифференцировки B-клеток. В результате мутаций этого гена и блокировки синтеза брутоновской тирозинкиназы нарушается формирование гуморального иммунитета. При агаммаглобулинемии молодые формы (пре-B-клетки) присутствуют в костном мозге, а их дальнейшая дифференцировка и поступление в кровеносное русло нарушена. Соответственно, выработка всех классов иммуноглобулинов практически не производится, и организм ребенка становится беззащитным при проникновении болезнетворных бактерий (чаще всего это стрептококки, стафилококки и синегнойная палочка).

Сходный механизм нарушений отмечается и в случае с другой формой наследственной агаммоглобулинемии - сцепленной с X-хромосомой и недостаточностью гормона роста. Аутосомно-рецессивная форма развивается в результате мутации нескольких генов (µ-тяжелых цепей, гена λ5/14.1, гена адапторного белка и гена сигнальной молекулы IgА).

Классификация

Выделяют три формы наследственной агаммаглобулинемии:

• сцепленная с X-хромосомой (85% всех случаев врожденных гипогаммаглобулинемий, болеют только мальчики)
• аутосомно-рецессивная спорадическая швейцарского типа (встречается у мальчиков и девочек)
• сцепленная с X-хромосомой и недостаточностью гормона роста агаммаглобулинемия (встречается крайне редко и только у мальчиков)

Симптомы агаммаглобулинемии

Сниженная реактивность гуморального иммунитета при агаммаглобулинемиях приводит к развитию повторных гнойно-воспалительных заболеваний уже на первом году жизни ребенка (как правило, после прекращения грудного вскармливания – в 6-8 месяцев). При этом защитные антитела от матери в организм ребенка уже не поступают, а свои иммуноглобулины – не вырабатываются. К 3-4 летнему возрасту воспалительные процессы переходят в хроническую форму со склонностью к генерализации. Гнойная инфекция при агаммаглобулинемии может поражать различные органы и системы.

Со стороны ЛОР-органов нередки гнойные гаймориты , этмоидиты , отиты, причем гнойный отит чаще развивается на первом году жизни ребенка, а синуситы – в 3-5 лет. Из заболеваний бронхолегочной системы наблюдаются повторные бронхиты , пневмонии , абсцессы легкого.

Часто встречается поражение желудочно-кишечного тракта с упорной диареей (поносами), вызванной хроническим инфекционным энтероколитом (основные возбудители – кампилобактерии, лямблии, ротавирус). На кожных покровах обнаруживается импетиго , микробная экзема , рецидивирующий фурункулез , абсцессы и флегмоны .

Нередким бывает поражение глаз (гнойные конъюнктивиты), полости рта (язвенные стоматиты , гингивиты), костно-мышечной системы (остеомиелиты , гнойные артриты). В целом клиническая картина агаммаглобулинемии характеризуется сочетанием общих симптомов, наблюдаемых при гнойной инфекции (высокая температура тела, озноб, боли в мышцах и головная боль, общая слабость, нарушение сна и аппетита и т. д.) и признаков поражения конкретного органа (кашель, одышка, затруднение носового дыхания, гнойное отделяемое, диарея и т. п.).

Осложнения

Любое инфекционное и соматическое заболевание у больного иммунодефицитом протекает тяжело, длительно и сопровождается осложнениями. Тяжелое течение агаммоглобулинемии может осложняться развитием менингита , вирусного энцефаломиелита, поствакцинального паралитического полиомиелита , сепсиса . На фоне заболевания повышена вероятность развития аутоиммунных и онкологических заболеваний. Гибель пациентов часто наступает от инфекционно-токсического шока.

Диагностика

При клиническом осмотре пациента врачом аллергологом-иммунологом выявляются признаки гнойно-воспалительного поражения того или иного органа (ткани) и симптомы, подтверждающие сниженную реактивность иммунной системы: гипоплазия миндалин, уменьшение периферических лимфатических узлов. Выражены и признаки отставания в физическом развитии ребенка.

Лабораторное исследование крови выявляет выраженное снижение уровня иммуноглобулинов в иммунограмме (IgA и IgM < 20 мг/дл – снижение в сто раз, IgG < 200 мг/дл – в десять раз) или их полное отсутствие. В периферической крови обнаруживается глубокий дефицит B-клеток (менее 1%), в костном мозге практически отсутствуют плазмоциты. Что касается клеточного иммунитета, то содержание T-лимфоцитов может быть в норме. При гистологическом исследовании лимфоидной ткани герминативные (зародышевые) центры и плазматические клетки отсутствуют.

Дифференциальная диагностика наследственной агаммаглобулинемии проводится с другими первичными и вторичными иммунодефицитными состояниями (генетическими нарушениями, ВИЧ и цитомегаловирусной инфекцией , врожденной краснухой и токсоплазмозом , злокачественными новообразованиями и системными нарушениями, иммунодефицитом вследствие интоксикации лекарственными препаратами и др.).

Лечение агаммаглобулинемии

Необходима пожизненная заместительная терапия антителосодержащими препаратами. Обычно используется введение внутривенного иммуноглобулина, а при его отсутствии – нативной плазмы от здоровых постоянных доноров. При впервые установленном диагнозе агаммаглобулинемии заместительное лечение проводится в режиме насыщения до достижения уровня иммуноглобулина IgG выше 400 мг/дл, после чего при отсутствии активного гнойно-воспалительного процесса в органах и тканях можно переходить к поддерживающей терапии с введением профилактических доз препаратов, содержащих иммуноглобулины.

Любой эпизод бактериальной гнойной инфекции, независимо от локализации воспалительного процесса, требует проведения адекватной антибактериальной терапии, которая выполняется одновременно с заместительным лечением. Чаще при агаммаглобулинемии используются антибактериальные средства из группы цефалоспоринов, аминогликозидов, макролидов, а также антибиотики пенициллинового ряда. Продолжительность лечения при этом в несколько раз превышает стандартную при данном заболевании.

Симптоматическое лечение проводится с учетом конкретного поражения того или иного органа (промывание околоносовых пазух носа антисептиками, выполнение вибрационного массажа грудной клетки и постурального дренажа при бронхитах и пневмониях и т. д.).

Прогноз

Если агаммаглобулинемия обнаружена в раннем возрасте до наступления тяжелых осложнений, и адекватная состоянию пациента заместительная терапия начата своевременно, возможно сохранение нормального образа жизни в течение многих лет. Однако в большинстве случаев диагностика наследственных нарушений гуморального иммунитета осуществляется слишком поздно, когда уже развились необратимые хронические гнойно-воспалительные заболевания органов и систем организма. В этом случае прогноз при агаммаглобулинемии неблагоприятный.

Болезнь Брутона

meddocs 2017-10-16

Болезнь Бруто́на (син. агаммаглобулинемия, X-сцепленная инфантильная, врожденная агаммаглобулинемия) - вариант первичного гуморального иммунодефицита, вызванный мутациями в гене, кодирующем тирозинкиназу Брутона. Заболевание характеризуется нарушением созревания В-лимфоцитов и почти полным отсутствием плазмоцитов и иммуноглобулинов.

История изучения заболевания

Впервые случай заболевания был описан в 1952 году американским педиатром Огденом Брутоном. Он сообщил о 8-летнем мальчике, страдавшем различными инфекционными заболеваниями, который с 4-летнего возраста 14 раз болел пневмонией, перенёс отиты, синуситы, сепсис, менингит. При исследовании в сыворотке крови не обнаружили антител.

Молекулярный механизм заболевания был открыт в 1993 году, когда две группы учёных независимо продемонстрировали, что X-сцепленная агаммаглобулинемия является следствием мутаций в гене нерецепторной тирозинкиназы, которая впоследствии получила название тирозинкиназы Брутона.

Этиология

Мутантный белок - тирозинкиназа Брутона. Мутантный ген ВТК картирован на Xq21.3-22.2.

Наследование

Болезнь Брутона наследуется по Х-сцепленному рецессивному типу: признаки заболевания выявляются только у мальчиков (набор половых хромосом XY). Девочки не болеют, так как даже если они гетерозиготны, то рецессивный ген одной X-хромосомы компенсируется нормальным геном гомологичной X-хромосомы. Болезнь встречается среди мальчиков с частотой 1:250000.

Клинические проявления

Первые симптомы заболевания проявляются, как правило, в возрасте менее 1 года, чаще всего после 3-4 месяцев жизни. Это связано с постепенным снижением количества антител, полученных от матери. Больные страдают рецидивирующими инфекциями, вызываемыми пневмококками, стафилококками и другими пиогенными бактериями. Вакцинация против полиомиелита может осложняться полиомиелитом. Вирус гепатита B вызывает прогрессирующий часто фатальный вирусный гепатит. Инфекция ротавирусом или лямблиями ведёт к хронической диарее и синдрому мальабсорбции. Первично поражаются лёгкие, придаточные пазухи носа. В клинической картине отмечается лихорадка, синдром мальабсорбции, конъюнктивиты, поражения ЦНС (энцефалиты), аутоиммунные заболевания, злокачественные новообразования. Возможны системные ревматические проявления по типу диффузных болезней соединительной ткани. Суставной синдром характеризуется эпизодической мигрирующей полиартралгией либо артритом крупных суставов. Даже при длительном течении артрит не приводит к рентгенологическим изменениям пораженных суставов. Имеют место кожные поражения - экзема, дерматомиозит.

Лабораторная диагностика

При лабораторном исследовании крови выявляется отсутствие фракции гаммаглобулинов в протеинограмме. Уровень Ig A и Ig M снижен в 100 раз, а уровень Ig G - в 10 раз. Количество В-лимфоцитов снижено. Количество плазмоцитов в костном мозге снижено вплоть до полного отсутствия. В периферической крови отмечаются лейкопения или лейкоцитоз.

Тимус не изменён, однако строение лимфатических узлов (в биоптате сужение кортикального слоя, первичные фолликулы в нём редкие и малоразвиты) и селезёнки нарушено. Рентгенологически выявляется гипоплазия или отсутствие лимфоидной ткани (лимфоузлы), гипоплазия или отсутствие фарингеальной лимфоидной ткани (миндалины, аденоиды).

Лечение

Лечение - заместительная терапия гамма-глобулином, плазмой. Дозу подбирают так, чтобы уровень иммуноглобулинов в сыворотке крови составил 3 г/л (первая доза - 1,4 мл/кг, затем 0,7 мл/кг каждые 4 недели). Гамма-глобулин необходимо вводить в течение всей жизни. В периоды обострения применяют антибиотики, чаще полусинтетические пенициллины и цефалоспорины в обычных дозировках.

Информация, представленная на сайте, носит справочный характер и не является рекомендацией к лечению. Пользуясь сайтом, Пользователь соглашается с тем, что несет личную ответственность за возможные последствия использования указанных материалов без консультации с врачом Не занимайтесь самолечением, обратитесь к специалисту. Использование материалов сайта без согласования с администрацией запрещено.

Болезнь Бруто́на - вариант первичного гуморального иммунодефицита, вызванный мутациями в гене, кодирующем тирозинкиназу Брутона. Заболевание характеризуется нарушением созревания В-лимфоцитов и почти полным отсутствием плазмоцитов и иммуноглобулинов.

Клиника. Первые симптомы заболевания проявляются, как правило, в возрасте менее 1 года, чаще всего после 3-4 месяцев жизни. Это связано с постепенным снижением количества антител, полученных от матери. Больные страдают рецидивирующими инфекциями, вызываемыми пневмококками, стафилококками и другими пиогенными бактериями. Вакцинация противполиомиелита может осложняться полиомиелитом и т.д.. Первично поражаются лёгкие, придаточные пазухи носа. В клинической картине отмечается лихорадка, синдром мальабсорбции, конъюнктивиты, поражения ЦНС (энцефалиты), аутоиммунные заболевания, злокачественные новообразования.

Лабораторная диагностика. При лабораторном исследовании крови выявляется отсутствие фракции гаммаглобулинов в протеинограмме. Уровень Ig A и Ig M снижен в 100 раз, а уровень Ig G - в 10 раз. Количество В-лимфоцитов снижено. Количество плазмоцитов в костном мозге снижено вплоть до полного отсутствия. В периферической крови отмечаются лейкопения или лейкоцитоз. Тимус не изменён, однако строение лимфатических узлов и селезёнки нарушено.

Лечение - заместительная терапия гаммаглобулином, плазмой. Гамма-глобулин необходимо вводить в течение всей жизни. В периоды обострения применяют антибиотики, чаще пенициллины и цефалоспорины в обычных дозировках.

4. Селективный дефицит IgA

Патогенез. Селективный дефицит IgA диагностируют у пациентов старше 4 лет, у которых уровень сывороточного IgA меньше 0,07 г/л при нормальном уровне сывороточных IgG и IgM. Частичный дефицит IgA выявляют, если уровень IgA снижен более чем в 2 раза по сравнению с возрастной нормой. Дефект возникает в результате того, что нарушается переключение изотипов на IgA или созревание IgA-продуцентов. Показано, что при дефиците IgA имеет место нарушение процессов терминальной дифференцировки В-лимфоцитов, синтезирующих IgA, но не способных его секретировать.

Клинические проявления. Рецидивирующие и хронические заболевания дыхательных путей и ЛОР-органов (отиты, синуситы, бронхиты, пневмонии), причем в большей степени выражена чувствительность больных к вирусным, а не к бактериальным инфекционным заболеваниям. Инфекции органов дыхания редко переходят в хронические формы. Характерная особенность этого вида иммунодефицита - наличие заболеваний пищеварительного тракта.

Лечение. Пациентам с бессимптомным постоянное лечение не требуется. Пациентам с проявлениями инфекционных заболеваний назначают с профилактической целью антибиотики. Лечебные мероприятия сводятся к симптоматической терапии инфекционных, аллергических и аутоиммунных заболеваний. Иммунотропные препараты назначают главным образом в связи с проявлением повышенной инфекционной заболеваемости.

5. Гипер – igm синдром.

Патогенез. По клинической картине синдром похож на синдром гипогаммаглобулинемии. Отличие заключается в повышенном содержании у таких больных IgМ на фоне низких концентраций IgG и IgА или полного их отсутствия. Синдром сцеплен с Х-хромосомой. Его развитие связано с мутацией в гене, кодирующем продукцию специфического белка CD40L на активированных Т-лимфоцитах.

Клиника. У больных наблюдается повышенная чувствительность к оппортунистическим инфекциям, особенно к пневмоцистным пневмониям и энтеритам, вызываемым Criptosporidium. Пациенты склонны к аутоиммунным заболеваниям: гемолитической анемии, тромбоцитопенической пурпуре, нейтропении.

Лечение. Симптоматическое. Антимикробная терапия. Применение препаратов иммуноглобулинов для внутривенного введения. Пожизненная заместительная терапия антителосодержащими препаратами.

Болезнь Брутона (агаммаглобулинемия врожденная, Х-сцепленная агаммаглобулинемия) – первичный гуморальный иммунодефицит, который обусловлен мутационными изменениями в гене, кодирующем нерецепторную тирозинкиназу.

Общая информация

Х-сцепленная агаммаглобулинемия была впервые описана в 1952 году из США Огденом Брутоном. Доктор наблюдал за мальчиком, который с возраста 4 лет более десяти раз болел различными тяжелыми инфекционными патологиями, при этом в его крови не было обнаружено антител. Генетическая природа болезни Брутона была установлена в 1993 году.

Агаммаглобулинемии подвержены только представители мужского пола. Заболевание диагностируется у 1 мальчика из 250000.

Причины

Причина болезни Брутона – наличие мутантного белка в гене, кодирующем нерецепторную тирозинкиназу (тирозинкиназу Брутона или ТКБ). Этот ген расположен на одном из оснований Х-хромосомы, поэтому патологию называют Х-сцепленной.

Заболевание наследуется по рецессивному принципу. Проявляется оно только у мальчиков, так как в их ДНК присутствуют одна Х-хромосома и одна Y-хромосома. У девочек есть две Х-хромосомы, поэтому дефектный ген компенсируется нормальным. Но женщины являются носителями измененного гена и передают его сыновьям.

В редких случаях агаммаглобулинемия Брутона имеет ненаследственный характер: изменения в гене, кодирующем ТКБ, происходят после сразу зачатия.

Патогенез

Ген нерецепторной тирозинкиназы отвечает за созревание В-лимфоцитов – клеток, которые играют важную роль в работе гуморального иммунитета. При контакте с антигеном (вирусом или бактерией) одни из них превращаются в плазмоциты, которые продуцируют антитела (иммуноглобулины), а другие трансформируются в В-клетки памяти.

Брутоновская агаммаглобулинемия свидетельствует о поражении гуморального иммунитета. Из-за мутации гена ТКБ происходит блокировка процесса созревания В-лимфоцитов, в результате которой организм теряет способность полноценно вырабатывать иммуноглобулины при контакте с инфекционным агентом. Выраженность патологических изменений может варьироваться от существенного снижения уровня антител в крови до их полного отсутствия.

Как правило, у пациентов с Х-сцепленной агаммаглобулинемией в периферической крови обнаруживается незначительное или нулевое содержание В-лимфоцитов и низкая концентрация всех классов иммуноглобулинов, а также отсутствие плазматических клеток в лимфоидной ткани. Недостаточный синтез антител приводит к тому, что организм не справляется с инфекционными агентами, в частности с бактериями.

Для болезни Брутона характерно сохранение иммунного ответа на вирусные инфекции. Этим она отличается от генетической патологии под названием агаммаглобулинемия швейцарского типа, которой свойственен дефект клеточного и гуморального звеньев иммунитета. В основе ее развития лежит нехватка или отсутствие В- и Т-лимфоцитов, что делает человека подверженным инфекциям любой этиологии. Заболевание поражает представителей обоих полов.

Симптомы

Симптомы болезни Брутона начинают проявляться с 4-6 месяцев по мере того, как в крови ребенка снижается количество антител, переданных ему от матери. Основной признак агаммаглобулинемии с дефицитом В-клеток – хронические и рецидивирующие инфекции, спровоцированные пиогенными бактериями, то есть микроорганизмами, способными вызвать гнойное воспаление. К ним относятся пневмококки, стафилококки, гемофильные палочки и прочие.

Ребенок страдает от заболеваний ЛОР-органов, дыхательных путей, ЖКТ, кожи, подкожно-жировой клетчатки и так далее. Самые частые патологии – пневмония, отит, синусит, конъюнктивит, экзема, дерматомиозит, менингит, энцефалит.

Устойчивость к вирусам при болезни Брутона сохраняется, но ослабляется, из-за чего возникают осложнения. Вирус гепатита В приводит к прогрессирующему гепатиту, ротавирус – к синдрому мальабсорбции и хронической диарее, контакт с вирусом полиомиелита во время вакцинации – к полиомиелиту.

Дети с болезнью Брутона склонны к аллергическим реакциям, аутоиммунным заболеваниям, онкологическим патологиям, болезням соединительной ткани (артриту крупных суставов).

Другие проявления агаммаглобулинемии:

• отсутствие реакции со стороны лимфатической системы в острый период заболеваний;
• небольшой размер миндалин;
• бронхоэктазия – расширение бронхов, сопровождающееся приступами астмы.

У детей с дефектом гуморального иммунитета не бывает гиперплазии носоглоточной и небной миндалин.

Диагностика

Диагностируется болезнь Брутона на основании сбора анамнеза, осмотра пациента, инструментальных методов и лабораторных анализов. На патологию указывают частые бактериальные заболевания в анамнезе. Другие признаки агаммаглобулинемии, которые можно обнаружить с помощью рентгенографии: недоразвитие (отсутствие) миндалин и лимфоузлов, а также изменения в структуре селезенки.

Наиболее информативный метод диагностики болезни Брутона – исследование крови, в частности:

• проточная цитометрия – показывает пониженное количество или отсутствие В-лимфоцитов;
• сывороточный иммуноэлектрофорез – демонстрирует отсутствие фракции гамма-глобулинов;
• нефелометрия – позволяет выявить недостаточную концентрацию иммуноглобулинов (уровень Ig A и Ig M снижен в 100 раз, Ig G - в 10 раз);
• общий анализ – демонстрирует отклонение от нормы по числу лейкоцитов.

Кроме того, проводится молекулярно-генетическое исследование, во время которого обнаруживается дефект гена, кодирующего нерецепторную тирозинкиназу. Данный тест можно осуществить на этапе планирования или во время беременности.

Лечение

Основные принципы лечения агаммаглобулинемии – поддержание работы иммунной системы в течение всей жизни и антибиотикотерапия при развитии инфекционных патологий.

Для компенсации иммунодефицита проводится заместительная терапия препаратами гамма-глобулина. Лекарства вводятся внутривенно из расчета 400 мг на 1 кг массы тела. Цель фармакологического лечения – достижение концентрации иммуноглобулинов в крови равной 3 г/л.

В острый период инфекционных заболеваний при агаммаглобулинемии Брутона используются антибиотики: цефалоспорины, сульфаниламиды, пенициллины, аминогликозиды.

Прогноз

Болезнь Брутона имеет благоприятный прогноз при условии постоянного введения иммуноглобулинов и осуществления адекватной терапии антибиотиками. Несвоевременное применение антибактериальных средств при обострении инфекционных недугов может привести к стремительному прогрессированию патологического процесса и смертельному исходу.

Профилактика

Поскольку агаммаглобулинемия Брутона имеет генетическую природу, ее профилактика невозможна. Целесообразным является проведение генетического консультирования при планировании беременности парами, в семейном анамнезе которых есть данное заболевание.

Если у ребенка обнаружена агаммаглобулинемия, следует соблюдать меры по недопущению осложнений и рецидивов инфекций. К ним относятся:

• санация хронических очагов воспаления;
• адекватная терапия заболеваний;
• вакцинация только инактивированными препаратами.

Версия для печати