Этиология рака (свободные размышления). Этиология и патогенез рака молочной железы Относительная автономность и нерегулируемость роста опухоли - обязательный универсальный признак любого новообразования - и злокачест­венного и доброкачественного, коренной

Все многообразие взглядов на этиологию может быть сведено к четырем основным теориям:

• 1. Вирусно-генетическая теория отводит решающую роль в развитии неоплазм онкогенным вирусам. Сущность вирусно-генетической теории (Л. А. Зидьбер) заключается н представлении об интеграции геномов вируса и нормальной клетки. Онкогенные вирусы могут быть ДНК- и РНК- содержащими (онкорнавирусы). Среди экзогенных вирусов (ДНК- и РНК-содержащих имеют значение герпесоподобный вирус Эпштайна-Барр (развитие лимфомы Беркитта), вирус герпеса (рак шейки матки). вирус гепатита В (рак печени) и др. Наряду с экзогенными в настоящее время обнаружены и эндогенные онкогеные вирусы, относящиеся к онкорнавирусам. Эти вирусы в обычных условиях составляют интегральную часть клеточного генома, однако при определенных воздействиях они способны вызвать опухоли у человека. Согласно вирусно-генетической теории, процесс канцерогенеза распадается на две фазы, в которых роль вируса различна. Первая фаза -- поражение вирусами клеточного генома и трансформация клеток в опухолевые, вторая - размножение образовавшихся опухолевых клеток, при котором вирус не играет роли.
• 2. Физико-химическая теория - воздействие различных физических и химических веществ. Вирхов в 1885 году создал «теорию раздражения» для объяснения причин возникновения рака. Физико-химическая теория - это дальнейшее развитие теории Вирхова с радом дополнений и изменений. Известна большая группа опухолей, относящихся к т.н. профессиональному раку. Это рак легких под воздействием пыли (на кобальтовых рудниках), рак кожи рук у рентгенологов, рак мочевого пузыря у работающих с анилиновыми красителями, рак легкого у курильщиков. Имеются доказательства значения радиоактивных изотопов на развитие опухолей. Т.е. развитие опухоли связывают с действием канцерогенов. Химические канцерогены - полициклические ароматические углеводороды, ароматические амины и амиды, нитросоединения, офлатоксины и др. Эндогенные химические канцерогены - метаболиты тирозина и триптофана. Канцерогены включаются в клеточный геном.

Внешний вид опухоли разнообразен. Может иметь форму узла, шляпки гриба, цветной капусты. Поверхность может быть гладкой, шероховатой, бугристой, сосочковой. Опухоль может быть расположена в толще органа, на его поверхности, диффузно пронизывать весь орган. Опухоль, расположенная на поверхности органа или слизистой (полип), бывает связана с ними ножкой. Опухоль может аррозировать сосуды, вызывая внутреннее кровотечение, часто изъязвляется. На разрезе - бело-серая или серо-розовая пестрая ткань, в связи с наличием в ней кровоизлияний, очагов некроза.

Размеры опухоли различны, консистенция твердая (больше стромы) или мягкая (больше паренхимы).

Вторичные изменения - воспаление, некроз, ослизнение, отложение извести.

Макроскопическое строение. Опухолей отличается большим разнообразием, но имеются общие черты. Состоят из паренхимы и стромы, соотношения которых могут сильно варьировать. В одних преобладает паренхима, в других - строма, в третьих - равномерное распределение.

Паренхиму образуют клетки, которые характеризуют данный вид опухоли, ими определяется морфологическая ее специфика. Строма опухоли образована соединительной тканью органа, в котором она развилась. Она содержит сосуды и нервные волокна.

Большинство опухолей по строению напоминают орган - органоидные опухоли. В некоторых, особенно недифференцированных опухолях, строма развита слабо и состоит лишь из тонкостенных сосудов и капилляров - гистоидные опухоли. Они быстро растут и рано подвергаются некрозу.

Опухоль, строение которой соответствует органу (ткани) в котором она развивается, называется гомологичной, если же строение опухоли отличается, то она гетерологична. Гомологичные опухоли - зрелые, дифференцированные, гетерологичные незрелые, малодифференцированны.

Опухоли, возникающие в результате эмбриональных смещений называются гетеротопическими.

Морфологический атипизм:

Тканевый - нарушение тканевых взаимоотношений, свойственных данному органу - нарушение органотипической и гистотипической дифференцировки - нарушение формы и величины эпителиальных структур, соотношения паренхимы и стромы, различная толщина волокнистых структур, хаотичное их расположение. Тканевый атипизм характерен для зрелых, доброкачественных опухолей.

Клеточный атипизм - это нарушения цитотипической дифференцировки. Выражается в полиморфизме, или, наоборот, мономорфизме клеток, ядер и ядрышек, в гиперфхромии ядер, полиплоидии, изменениях ядерно-цитоплазматического индекса в пользу ядер в связи с их укрупнением, появлении множества митозов. Иногда атипизм так значителен, что клетки опухоли совершенно не похожи на клетки исходной ткани. Когда морфологическая катаплазия достигает крайней степени, строение опухоли упрощается и она становится монотонной по клеточному составу. По этому анапластические опухоли различных органов очень похожи друг на друга. Важным проявлением атипизма является патология митоза. Она подтверждает то, что канцерогенные факторы воздействуют на генетический аппарат клетки, что и определяет нерегулируемый рост.

Клеточный атипизм характерен для незрелых, злокачественных опухолей.

Атипизм ультраструктур выражается в увеличении числа рибосом, связанных не только с мембранами ЭПС, но и лежащих свободно. Изменяется их форма, расположение и величина, появляются аномалии. Функциональная гетерогенность митохондрий в значительной степени нивелируется за счет митохондрий с низкой или отрицательной активностью цитохромоксидазы. Цитоплазма скудная, но ядро крупное с диффузным или маргинальным расположением хроматина. Появляются многочисленные мембранные контакты ядра, митохондрий и ЭПС, которые в норме редки. Появляются клетки-гибриды. Атипизм ультраструктур встречается в недифференцированных клетках, среди которых могут быть как стволовые клетки, так и клетки-предшественники.

Специфическая дифференцировка опухолевых клеток может быть выражена в различной степени - высокой, умеренной и низкой.

Группа дифференцированных опухолевых клеток неоднородна и по степени выраженности специфических ультраструктурных признаков - признаков дифференцировки: одни клетки опухоли ничем не отличаются от нормальных элементов того же типа, другие -- имеют лишь некоторые специфические признаки, позволяющие говорить о принадлежности опухолевой клетки к определенному типу.

Установление степени дифференцировки опухолевой клетки при электронно-микроскопическом исследовании имеет важное значение для дифференциальной диагностики опухолей. Ультраструктурный анализ опухолевых клеток свидетельствует о том, что в незрелой опухоли с высокой степенью злокачественности преобладают недифференцированные клетки типа стволовых и клеток-предшественников. Увеличение в опухоли содержания дифференцированных клеток, как и степени их дифференцировки, свидетельствует о нарастании зрелости опухоли и снижении степени ее злокачественности.

В практическом отношении важен вопрос о том, существуют ли какие-либо специфические морфологические особенности опухолевой клетки. Результаты многочисленных исследований показали, что ряд описанных выше признаков опухолевой клетки может наблюдаться при воспалении, регенерации тканей, заживлении ран, поэтому иногда трудно провести дифференциальный морфологический диагноз между опухолью, регенерацией и воспалением. Известный американский цитолог Каудри утверждает. что раковая клетка не обладает какими-либо специфическими признаками. Хотя морфологическая диагностика опухоли по одной взятой клетке и трудна, но все же возможна. Наиболее достоверна цитологическая диагностика опухоли при исследовании комплекса ее клеток, когда учитываются размеры клеток. степень морфологической анаплазии, расположение клеток по отношению друг к другу. Диагноз опухоли ставится по совокупности морфологических признаков, при этом методы цитологического и гистологическою исследований должны дополнять друг друга.

Биохимический атипизм опухолевой ткани выражается рядом особенностей обмена, отличающих их от нормальных. Выяснено, что спектр биохимических характеристик каждой из опухолей неповторим и включаем разные комбинации отклонений от нормы. Такая вариабельность злокачественной опухоли является закономерной.

Ткань опухоли богата холестерином, гликогеном и нуклеиновыми кислотами. В опухолевой ткани гликолитические процессы преобладают над окислительными, содержится мало аэробных ферментных систем, т.е. цитохромоксидазы, каталазы. Выраженный гликолиз сопровождается накоплением в тканях молочной кислоты. Это своеобразие обмена опухоли усиливает ее сходство с эмбриональной тканью, в которой также преобладают явления анаэробного гликолиза.

Гистохимический атипизм отражает в известной мере биохимические особенности опухоли. Он характеризуется изменениями обмена в опухолевой клетке белков и, в частности, их функциональных групп (сульфгидрильных и дисульфидных), накоплением нуклеопротеидов гликогена, липидов, гликозаминогликанов, изменениями окислительно-восстановительных процессов. В клетках разных опухолей определяется неоднородная картина гистохимических изменений, и каждая опухоль в гистохимическом отношении, так же как и в биохимическом, неповторима. Сделана попытка выявить специфические ферменты (ферменты - маркеры) и «ферментный профиль», характерные для данного вида опухоли.

Гистохимическое исследование имеет большое значение не только для диагностики опухоли, но и для изучения ее гистогенеза.

Антигенный атипизм опухоли проявляется в том, что она содержит ряд свойственных только ей антигенов. Среди опухолевых антигенов различают:

• 1. антигены вирусных опухолей;
• 2. антигены опухолей, вызванных канцерогенами;
• 3. изоантигены трансплантационного типа;
• 4. эмбриональные антигены;
• 5. гетероорганные антигены.

В недифференцированных злокачественных опухолях происходит антигенное упрощение, которое, как и появление эмбриональных антигенов, является отражением катаплазии опухолевой клетки.

Выявление типичных и атипичных антигенов в опухоли с помощью иммуногистохимических методов служит дифференциальной диагностике и установлению гистогенеза опухоли.

Функциональные свойства опухолевой клетки, отражающие тканевую и органную специфику, зависят от степени морфологической и биохимической катаплазии. Более дифференцированные опухоли сохраняют функциональные особенности клеток исходной ткани. Например, опухоли, исходящие из клеток островков поджелудочной железы, выделяют инсулин; опухоли надпочечников, передней доли гипофиза выделяют большое количество соответствующих гормонов и дают характерные клинические симптомы, позволяющие высказывать предположение об опухолевом поражении эндокринных желез. Удаление опухолей ликвидирует эти симптомы. Опухоли из печеночных клеток выделяют билирубин и бывают нередко окрашены и зеленый цвет. Клетки раковой опухоли превратника желудка выделяют слизь, раковые клетки кожи образуют роговое вещество и т.д.

Малодифференцированные и недифференцированные клетки опухоли могут потерять способность выполнять функцию исходной ткани. В то же время слизеобразные иногда сохраняется в резко анаплазированных раковых клетках, например, желудка.

Поведение опухолевых клеток, их способность к нерегулируемому безграничному росту, свойство развивался и размножаться при отрыве их от основного узла, отсутствие наклонности к созреванию, способность инфильтрировать ткани и разрушать их, а также способность к имплантации и перевивке свидетельствует о том, что опухолевые клетки приобретают новые качества, которые за ними наследственно закрепляются. Но возможно и «созревание» малодифференцированной опухоли, когда ее клетки приобретают внешнее сходство с клетками исходной ткани. Из этого следует, что опухоль, хоть она и обладает способностью к безграничному росту, подвержена влиянию организма, в котором она развивается. В то же время и опухоль оказывает определенное воздействие на организм. Поэтому нельзя считать, что опухоль являемся автономным образованием.

Опухолевый рост обусловлен различными этиологическими агентами. По данным экспериментальных исследований, опухоль развивается под воздействием ионизи-рующего и ультрафиолетового облучения, различных химических веществ, ДНК-вирусов некоторых классов с горизонтальной передачей; опухоль может быть обусловлена суперинфекцией некоторых РНК-вирусов и т. д. Разнообразие этиологических факторов характерно и для человека.

В медицинской практике особое внимание врача могут привлечь курящие женщины и мужчины, работники некоторых профессий, связанные с потенциально канцерогенными веществами (анилиновые красители, радиоактивное излучение, асбест и т. д.). Исключение или уменьшение концентрации этиологических факторов - реальный путь снижения заболеваемости злокачественными опухолями.

Патогенез рака. Опухоли могут быть доброкачественными и злокачестве-нными. Первые состоят в основном из однотипных клеток, не отличающихся существенно по морфологии от нормальных клеток, с небольшой потенцией к росту, без способности к инвазии и метастазированию. Многие доброкачественные опухоли сохраняют эти черты на протяжении всей жизни человека, редко перерождаясь в соответствующие злокачественные опухоли. Например, липома подкожной клетчатки, миома матки трансформируются в саркому крайне редко. Вместе с тем доброкачественные опухоли могут быть этапом развития рака и саркомы. Так, диффузный полипоз кишечника на протяжении жизни почти в 100% случаев переходит в рак. Во многих случаях этап сохранения опухолью характеристик доброкачественного тканевого разрастания (предрак) может быть не столь очевиден, как при полипозе, но так или иначе такой этап, занимающий различный промежуток времени, существует. Малигнизацию связывают с повторными изменениями в генетическом аппарате опухолевых клеток, которые склонны к мутациям существенно больше нормальных клеток. В результате возникают новые клоны клеток, характеризующиеся резким клеточным полиморфизмом, атипией, прорастанием в прилежащие органы и способностью к росту в вида метастатических очагов в других органах и тканях.Врач, знающий клинические закономерности, особенности развития симптоматологии доброкачественных и злокачественных опухолей различной локализации, использует наиболее рациональные методы диагностики и лечения этих заболеваний. Подчеркнем, что диагноз -опухоль доброкачественная или злокачественная -должен быть немедленным и четким. При установлении первичного диагноза метод наблюдения, учитывающий темп роста опухоли, - путь к ошибке.В патогенезе некоторых опухолей важное определяющее значение имеют генетические факторы. У животных роль генетической предрасположенности очевидна (на примере высоко- и низкораковых линий мышей). У человека опухоль может быть как единственным проявлением дефекта генома, так и частью различных нарушений в геноме, приводящих к множественным порокам развития и опухолям. Врач должен вести особое наблюдение за членами таких семей, обсуждать с ними их профессиональную деятельность (необходимо исключить контакт с потенциальными канцерогенами) и выбрать систему медицинского контроля (раннее обнаружение опухоли). Среди известных генетических опухолей - ретинобластома, невусная базально-клеточная карцинома, трихоэпителиома, множественный эндокринный аденоматоз, феохромоцитома, медуллярный рак щитовидной железы, параганглиома, полипоз толстой кишки.Развитие злокачественных опухолей учащается при нарушениях иммунологического контроля (иммунодефицитные синдромы - агаммаглобулинемия, атаксия-телеангиэктазия и др. ; длительное применение иммунодепрессивных средств в случае трансплантации органов и при некоторых болезнях). Такие больные также нуждаются в более частом врачебном контроле для своевременного выявления опухоли.

Инвазия и метастазирование злокачественной опухоли определяют течение заболевания. Опухолевые клетки прорастают в соседние органы и ткани, повреждают сосуды и нервы. Инвазия нередко, например при меланоме кожи, определяет и время развития метастазов. Метастазирование - одно из основных свойств именно злокачественных опухолей. Хотя имеются единичные примеры метастазирования и морфологически доброкачественных опухолей (например, аденомы щитовидной, поджелудочной железы, деструирующий пузырный занос); это - редкое исключение. Доброкачественные опухоли, как правило, не метастазируют.

Метастазы злокачественных опухолей обнаруживаются в регионарных лимфатических узлах, а также в самых различных органах и тканях. Знание путей оттока лимфы важно при проведении обследования больных и планировании лечения. В ряде случаев считается обязательным одновременно с удалением первичной опухоли проведение операции на регионарных лимфатических узлах. Такой же подход используется при лучевой терапии, если она является основным методом лечения (планируется облучение также регионарных лимфатических узлов). Различные опухоли имеют особенности метастазирования в отдаленные органы и ткани. Например, рак молочной железы более часто дает метастазы в кости, рак яичка, почки - в легкие, рак толстой кишки-в печень и т. д. В большинстве случаев возникают множественные метастазы различных размеров, сохраняющие морфологические структуры и биологические характеристики первичной опухоли. Наиболее часто поражаются легкие, печень, кости, головной мозг.

Особенности отдаленного метастазирования каждой опухоли важно знать при составлении заключения о том, что опухоль локализованная. Это необходимо при планировании операции и лучевой терапии, а также для динамического наблюдения.

Срок развития метастазов может быть различным. Например, метастазы рака почки в основном проявляются в течение первого года после диагноза и операции, а при раке молочной железы - в течение 2-5 лет, иногда и через 10-15 лет.

Рецидив роста опухоли появляется в той же зоне в ближайшие месяцы, если операция была нерадикальной или лучевая терапия и/или химиотерапия не привела к истинно полной регрессии опухоли. Рецидивы по морфологической структуре сходны с первичной опухолью, но могут иметь существенные отличия от нее по биологическим характеристикам.

Диагностика опухолей. Беседа врача с больным. Врач обращает внимание на изменение клинических симптомов при хронических заболеваниях, задает некоторые специфические вопросы. Осмотр врача может быть и предупредительным -для активного выявления симптомов и обследования. Значительную помощь оказывает в некоторых случаях регулярное самообследование людей (пальпация молочной железы, осмотр пигментных невусов и т. д.). Беседа и осмотр врача вносят начальную информацию в формулирование диагноза.

Цитологический метод. Диагноз злокачественной опухоли всегда должен быть установлен с использованием цитологического и/или гистологического исследования. Цитологическому исследованию подлежат материалы, полученные при пункции опухоли, отпечатки, смывы, центрифугаты жидкости и др. После пункции цитологические препараты немедленно фиксируют и затем используют необходимые окраски. Важна роль цитологического анализа при раке молочной железы (предоперационная пункция опухоли), раке легкого (мокрота, материалы бронхоскопии, трансторакальной пункции), ранних стадиях рака желудка, пищевода, полости рта, влагалища и других опухолей. Следует подчеркнуть исключительно важное значение цитологического метода при раке in situ, когда возможности этого метода выше, чем гистологического. Роль цитологического исследования для ранней диагностики очевидна при раке шейки матки. Если каждой женщине регулярно проводить цитологическое исследование мазков, рак шейки матки может быть диагностирован в начальной стадии и излечен у 100% больных.

В каждом конкретном случае возникновения онкологического забо­левания, как правило, невозможно установить, что явилось его непосред­ственной этиологической причиной. Тем не менее очевидно, что в его основе всегда лежит повреждение ДНК, вызванное тем или иным факто­ром окружающей или внутренней среды организма («рак - болезнь ге­нов»).

Канцерогены повреждают ДНК случайно (т.е. неспецифичны в от­ношении ее нуклеотидных последовательностей), но при возрастании дозы канцерогенного воздействия повышается вероятность повреждения в одной из десятков триллионов клеток организма тех генов, которые «ор­кеструют» клеточное размножение (протоонкогены и гены-супрессоры, гены репарации ДНК и программируемой клеточной гибели).

Вирусный канцерогенез. Известно много вирусов, вызывающих опухоли у животных, - ДНК-содержащие (например, вирус обезьяны SV40) и РНК-содержащие, или ретровирусы (например, вирус саркомы Рауса). Получены свидетельства вирусной этиологии и ряда опухолей че­ловека: лимфомы Беркитта, рака носоглотки (ДНК-содержащий вирус Эпштейна-Барр), рака шейки матки (вирус папилломы), а также Т-кле- точного лейкоза взрослых (ретровирус HTLV-1) и некоторых других. В це­лом вирусы «ответственны», по-видимому, за относительно небольшую группу онкологических заболеваний человека.

Химический канцерогенез. Известно примерно 20 химических канцерогенов (производственных, лекарственных и природных), способ­ных вызывать опухоли у человека. Установлено широкое распростране­ние в окружающей среде бенз(а)пирена (БП), - основного представите­ля многочисленной группы полициклических ароматических углеводородов (ПАУ), - образующегося как в результате деятельности человека, так и природных явлений (в частности, вулканической активно­сти). К ПАУ относятся метилхолантрен, диметилбенз(а)антрацен и др. Как отмечалось выше, наиболее опасно в канцерогенном отношении табако­курение (в 100 сигаретах содержится 1,1-1,6 мкг БП). Кроме того, в та­бачном дыме (состоящем из газовой фазы и твердых частиц) находятся дибенз(а)антрацен и никель, канцерогенный для человека. Смертность от рака легкого прямо пропорциональна числу выкуриваемых в день си­гарет: у людей, выкуривающих 16-25 сигарет в день, риск заболеть ра­ком легкого в 30 раз выше, чем у некурящих.

Канцерогенные нитрозосоединения (нитрозометил- и нитрозоэтил- мочевины, нитрозодиметиламины) вызывают опухоли у всех исследован­ных видов животных. Особое внимание, уделяемое этому классу соеди­нений, обусловлено возможностью их эндогенного синтеза в организме из содержащихся в пище нитритов (нитратов) и вторичных аминов. Вто­ричные амины могут также образовываться в толстой кишке при участии бактериальной флоры.

Химические канцерогены подразделяют на прокаНцерогены (состав­ляют абсолютное большинство) и прямые канцерогены. Проканцерогены 304

превращаются в истинные, конечные канцерогены в результате метабо­лических превращений, катализируемых тканевыми ферментами (неспе­цифическими оксидазами). Последние локализованы главным образом в эндоплазматическом ретикулуме. ПАУтипабенз(а)пирена или диметил- бенз(а)антрацена, а также проканцерогены, становятся конечными кан­церогенами, превращаясь в соответствующие эпоксиды, а также в резуль­тате спонтанных реакций.

Прямые канцерогены (нитрозамины, p-пропионлактон, диметилкар- бамил-хлорид и др.) воздействуют без предварительной метаболичес­кой модификации.

Химические канцерогены взаимодействуют с клеточной ДНК; кова­лентно присоединяясь к ней, они образуют разнообразные аддукты, а так­же индуцируют одно- и двунитевые разрывы.

Радиационный канцерогенез. О канцерогенном действии иони­зирующего излучения стало известно вскоре после открытия естествен­ной радиоактивности (первый случай лучевого рака кожи описан в 1902 г.). Ионизирующее излучение способно вызывать опухоли практически всех органов, но чаще всего - опухоли кожи и костей, лейкозы, а также эндок­ринно-зависимые опухоли (рак молочной железы и яичников). Частота и виды злокачественных новообразований, индуцированных ионизирую­щим излучением, зависят от многих факторов, в частности от проникаю­щей способности излучения, характера воздействия (внешнее или внут­реннее), органотропности радионуклидов и от распределения дозы во времени - облучение острое, хроническое, дробное и т.д.

Ультрафиолетовый канцерогенез. Длительное воздействие сол­нечных лучей (их ультрафиолетового спектра) является основным индук­тором меланом на открытых участках кожи (голова, шея, руки). В этом отношении наиболее чувствительны блондины со светлыми кожей и во­лосами.

В основе всех видов канцерогенеза лежит повреждение ДНК.

Виды канцерогенеза различаются природой непосредствен­но действующего генотоксического фактора.

Многостадийность канцерогенеза. Канцерогенез - длительный многостадийный процесс накопления генетических повреждений. Латен­тный период, т.е. период от начальных изменений в клетке до первых кли­нических проявлений опухолевого роста, может составить 10-20 лет. Опухоли имеют клональное происхождение, т.е. каждый первичный опухолевый очаг состоит из клона клеток, потомков одной материнской трансформированной клетки, унаследовавших ее главное свойство - не­регулируемое размножение. Окружающие опухоль нормальные клетки не вовлечены в процесс злокачественного роста.

На поздних стадиях опухолевого процесса нередко возникают ме­тастазы - вторичные очаги в отдаленных тканях, что означает распрост­ранение опухоли по всему организму. Метастазы - не независимо воз­никшие опухоли, а потомки все той же первично-трансформированной

клетки. От метастазов следует отличать первично-множественные опу­холи (несколько независимо возникших опухолей у одного больного). В этих случаях чаще всего возможна генетическая предрасположенность к злокачественным новообразованиям.

В процессе канцерогенеза выделяют три основные стадии - ини­циацию, промоцию и прогрессию.

Инициация - первичное повреждение клетки - заключается в воз­никновении мутации под воздействием различных химических и физичес­ких факторов (см. выше) в одном из генов, регулирующих клеточное раз­множение. Клетка становится «инициированной», т.е. потенциально способной к неограниченному делению, но требующей для проявления этой способности ряда дополнительных условий.

Промоция. Существует множество химических веществ, так назы­ваемых промоторов (в частности, форболовые эфиры), которые не по­вреждают ДНК, не являются канцерогенами, но хроническое воздействие которых на инициированные клетки приводит к появлению опухоли. Глав­ным в промоции, по-видимому, является эффект стимуляции клеточного деления, благодаря чему возникает критическая масса инициированных клеток. Это в свою очередь способствует, во-первых, высвобождению инициированных клеток из-под тканевого контроля и, во-вторых, мутаци­онному процессу.

Прогрессия. Существовавшее когда-то представление о том, что рост опухоли - лишь количественное увеличение числа однородных кле­ток, абсолютно неверно. На самом деле наряду с количественным увели­чением массы опухоли она постоянно претерпевает качественные изме­нения и приобретает новые свойства - все большую автономность от регулирующих воздействий организма, деструктивный рост, инвазив- ность, способность к образованию метастазов (обычно отсутствующую на ранних этапах) и, наконец, ее поразительную приспособляемость к меняющимся условиям. Признаки злокачественности опухоли возника­ют и эволюционируют независимо друг от друга. В этом принципиальное различие между прогрессией опухоли, которую никогда нельзя считать завершенной, и нормальной дифференцировкой ткани, которая всегда жестко запрограммирована вплоть до момента формирования конечной структуры.

В основе прогрессии лежит клональная гетерогенность опухоли. Трансформированная клетка в результате многократного деления про­изводит клон подобных себе клеток - с одинаковыми поначалу геноти­пом и фенотипом. Однако в силу присущей опухолевым клеткам неста­бильности генома - этого фундаментального их признака и движущей силы всех последующих метаморфоз (в чем ключевую роль играют, по- видимому, дефекты гена р53), - появляются все новые клоны, различа­ющихся гено-и фенотипически.

4712 0

Более 90% опухолей желудка — злокачественные. Аденокарцинома желудка составляет 95% общего их количества. Ежегодно на Земном шаре раком желудка заболевают около 1 млн человек. Уровень заболеваемости в различных странах колеблется в достаточно широких пределах. Наиболее высокие показатели регистрируются в Японии, Китае, Белоруссии и России, а самые низкие - в США. В подавляющем большинстве стран у мужчин эта злокачественная опухоль возникает в 2 раза чаще, чем у женщин. В России летальность от рака желудка в течение первого года после установления диагноза достигает 55%, уступая по этому показателю лишь злокачественным новообразованиям лёгкого и пищевода.

В настоящее время злокачественные опухоли рассматривают как болезнь генома с множеством общих молекулярных путей развития. Изменения в геноме определяются как врождённой патологией, так и внешними воздействиями, среди которых можно выделить физические, химические агенты и вирусы. Общей чертой этих факторов является способность изменять ДНК. Злокачественная трансформация нормальной клетки происходит при накоплении онкогенов, кодирующих белки, которые участвуют в процессах клеточного деления и дифференцировки, в сочетании с инактивацией генов-супрессоров, ответственных за синтез белков, тромозящих клеточное деление и индукцию апоптоза (процесс запрограммированной гибели клетки, позволяющий организму избавляться от дефектных структур).

В клетках млекопитающих клеточный ответ на повреждающие факторы выполняет ген р53, который называют «блюстителем генома». Получив информацию о повреждении ДНК, он индуцирует репарацию или, если повреждение существенно и необратимо, направляет клетку по пути апоптоза, чтобы предотвратить размножение клеток, имеющих протяжённую мутацию. Функциональная инактивация ЭТОГО гена белками онковирусов в нормальных клетках вызывает нарушение контроля клеточного цикла и накопление генетических аномалий, активирующих онкогены и инактивирующих гены-супрессоры опухолей. Приблизительно 50% первичных опухолей человека несёт мутации гена р53. Эти опухоли клинически более агрессивны.

В настоящее время невозможно выделить какую-либо одну причину возникновения рака желудка. Злокачественный процесс развивается под влиянием нескольких факторов. Определённую роль в возникновении аденокарциномы желудка играет наследственность, хотя её значение до конца не определено. Более сильным представляется воздействие окружающей среды.

В конце 60-х годов XX века были обнаружены канцерогенные свойства нитрозаминов. Ряд этих соединений, таких как диметилнитрозамины, постоянно выявляются в воздухе предприятий резиновой, кожевенной и других отраслей промышленности. Особенно настораживают данные о спонтанном синтезе нитрозосоединений в организме человека за счёт нитратов, которыми так богаты пищевые продукты. Важную роль в развитии рака желудка играет потребление консервов, копчёностей и консервированных пищевых продуктов. Многие эмульгаторы, которые используются в качестве консервантов продуктов, не просто вредны, но и обладают канцерогенным действием.

Потребление больших количеств соли также является фактором риска, а наличие в рационе свежих фруктов и овощей оказывает защитное действие. Витамин С и другие антиоксиданты, содержащиеся в значительных количествах в «зелёных» овощах (салате, капусте) и фруктах, препятствуют преобразованию нитритов в мутагенные вещества. Наиболее наглядный пример роли диеты в развитии рака желудка демонстрируют США, где за последние 70 лет пропаганда рационального питания многократно снизила заболеваемость населения раком желудка. Важно отметить, что при этом в 3 раза уменьшилась заболеваемость раком желудка у эмигрантов первого поколения из Японии, постоянно проживающих в США.

Колонизация ахлоргидрического желудка бактериями также способствует преобразованию пищевых нитратов в нитриты и превращению пищевых аминов в присутствии нитратов в канцерогенные нитрозамины. В последнее время при определении причины возникновения рака желудка огромное внимание уделяют роли Helicobacter pylori, признанному ведущим в этиологии хронического неиммунного антрального гастрита. В 1994 г. Международное агентство по изучению рака включило этот микроорганизм в список явных канцерогенов, который последовательно вызывает поверхностный гастрит, атрофический гастрит, кишечную метаплазию, дисплазию, карциному in situ и, в конечном счёте, инвазивную карциному. Долю случаев рака желудка, связанную с наличием этой бактерии, оценивают в 42%. Тяжёлая дисплазия указывает на неизбежный или уже имеющийся рак желудка и должна служить показанием для резекции желудка.

Рак желудка с повышенной частотой встречается при некоторых заболеваниях желудка, которые рассматривают как фоновые. К ним относят хронический атрофический гастрит, кишечную метаплазию и гиперпластическую гастропатию.

Риск развития рака желудка повышен у пациентов, имеющих аденоматозные полипы желудка. В отличие от гиперпластических полипов, содержащих разрастание гистологически нормального желудочного эпителия (они составляют 80% общего их количества), аденоматозные в 10-20% наблюдений трансформируются в рак. Особенно часто злокачественному перерождению подвергаются множественные аденоматозные полипы, а также те, диаметр которых превышает 2 см.

У пациентов, страдающих пернициозной анемией свыше 5 лет, риск развития рака желудка повышается в 2 раза.

Длительно существующая язва желудка увеличивает риск рака в 1,8 раза. Отмечено, что у пациентов, перенёсших резекцию желудка по поводу доброкачественного заболевания, повышается риск развития рака в культе органа. В течение 15 лет после такой операции риск не увеличен, и лишь через 25 лет после резекции желудка он повышается в 3 раза. В то же время язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки и ахлоргидрия, вызванная использованием антагонистов Н2-рецепторов и ингибиторов желудочного протонного насоса, не увеличивают частоту развития рака желудка.

Савельев В.С.

Хирургические болезни

ЭТИОЛОГИЯ

Причины возникновения колоректального рака не изучены в достаточной степени. Однако данные о частоте этого заболевания в различных странах и у разных групп населения свидетельствуют об этиологической роли факторов наследственности, внешней среды, питания. Отмечен более высокий уровень заболеваемости среди тех групп населения, пища которых богата животными жирами, белками, легко усвояемыми углеводами и содержит мало клетчатки. Предполагается, что возникновение опухолей толстой кишки связано с изменением секреции желчи, состава желчных кислот и кишечной флоры под влиянием отдельных компонентов пищи. Основным пищевым ингредиентом, определяющим количество выделенных желчных кислот, а также степень их превращения во вторичные желчные кислоты являют​ся жиры. Содержание клетчатки в пище влияет не только на концентрацию, но и на количество и метаболизм желчных кислот в кишечнике. Выделение желчных кислот в просвет кишечника контролируется также уровнем эстрогенов в крови. Процесс превращения первичных желчных кислот во вторичные зависит от количества витамина «К» в содержимом ки​шечника. Все эти факторы, возможно, наряду с другими, нам еще не известными, влияя на процесс выделения и метаболизм желчных кислот и таким образом определяя их содержание в толстой кишке, оказывают влияние на риск заболеваемости раком толстой кишки.

Генетические факторы: генетические изменения, сопровождающие колоректальный рак, широко исследованы. Считается, что мутации гена аденоматозного полипоза толстой кишки (APC), который участвует в клеточной адгезии, возникают рано, поскольку их обнаруживают в 60% всех аденом и карцином. Мутации гена K-ras, который, вероятно, стимулирует рост клетки путем активации передачи сигнала фактора роста, одинаково часто происходит при карциномах и аденомах. Однако, они, по-видимому, возникают на поздних стадиях, поскольку чаще встречаются при крупных аденомах, чем при мелких. При колоректальном раке отсутствует ген (DDC), который является опухоль-супрессорным геном, и, возможно, отвечает за взаимодействие между клетками или клеткой и матриксом, а его отсутствие может иметь значение при дальнейшем прогрессировании в злокачественную опухоль. Мутация гена p53 – частая причина при инвазивном раке толстой кишки, но она редка при аденомах, поэтому предполагают, что мутация возникает поздно, сопровождая развитие инвазивного фенотипа. Это важно, поскольку белок p53 играет роль в репарации ДНК и индукции апоптоза. При спорадическом колоректальном раке наблюдают многие другие генетические изменения, и во всех случаях рака видят не одно изменение, поэтому ряд мутаций, инактиваций и делеций широк и какая-либо одна модель развития неприменима ко всем опухолям. Тем не менее, знания спецефических генетических изменений, возникающих при колоректальном канцерогенезе хороши для диагноза, прогноза и в особенности для генной терапии. Например, в настоящее время получены данные, что мутации гена K-ras сопровождают не только поздние стадии в момент проявления, но также означают плохой прогноз для адъювантной химиотерапии.

Наиболее постоянным фактором риска возникновения колоректального рака оказывается содержание протеина в диете. Относительный риск рака прямой кишки при превышении суточной нормы потребления протеина повышается в 2 - 3 раза.

В исследованиях показано, что изменение характера питания: использование свежего мяса, большого количества овощей и фруктов приводит к снижению образования канцерогенных нитросоединений в кишечнике и уменьшению числа случаев колоректального рака. Большое количество канцерогенных нитросоединений образуется в животном белке в результате термической обработке: на открытом огне в результате сгорания, а также в результате процесса копчения.

Среди факторов, увеличивающих риск заболевания раком толстой кишки, являются алкогольные напитки, в первую очередь пиво, курение, и малая физическая активность. В США проведено клинико-статистическое исследование, посвященное выявлению зависимости между потреблением пива и частотой возникновения ра​ка толстой кишки. В 47 штатах отмечено увеличение числа случаев заболевания раком толстой кишки за последние 30 лет, причем выявлена зависимость между частотой этого заболевания и такими факторами, как социально-экономическое положение, особенности диеты, частота и количество употребления пива (Enstrom J.Е., 1977).

Достоверно установлено, что одной из причин заболеваемости раком толстой кишки являются химически вредные вещества, такие, как асбест, афлотоксин и др. В некоторых исследованиях по изучению злокачественных опухолей отмечена связь между низким содержанием аскорбиновой кислоты (антиоксиданта) в диете больших групп населения и возникновением различных форм рака. Многолетнее изучение особенностей питания 250 000 жи​телей Японии показало, что ежедневное употребление в пищу овощей, богатых - каротином и витамином «С», снижает риск развития рака желудка и толстой кишки (Lugnmsky М. et al., 1985). Влияние витамина «С» объясняется способностью аскорбиновой кислоты блокировать образование канцерогенных нитросоединений. Имеющиеся данные, несмотря на их общий характер и про​тиворечивость, позволяют наметить программу профилактики рака толстой кишки, изменив рацион питания:

1.​ ограничение калорийности питания;

2.​ борьба с избыточным весом

3.​ повышенное потребление клетчатки;

4.​ снижение потребления животных жиров и белков;

5.​ снижение потребления алкогольных напитков;

6.​ отказ от курения;

7.​ достаточное поступление витаминов, и микроэлементов

(«А», «С», «Са++ », «К+ »);

Среди близких родственников больных раком толстой кишки эта форма рака встречается в 2 - 3 раза чаше, чем в других популяциях.

В результате генеалогического обследования показано, что частота рака толстой кишки среди родственников I степени родства составила 9%, что превышает таковую не только в популяции (в 70 раз), но и среди родственников пробандов, болеющих раком толстой кишки (в 3,4 раза). Частота наследственных факторов, влияющих на развитие рака толстой кишки, составила 73,5 %.

Наследственно-генетические факторы, предшествующие раку толстой кишки, можно подразделить на следующие категории.

1.​ Наследственные: синдромы Гарднера, Пейтца - Егерса, семейный полипоз.

2.​ Генетико-эпидемиологические и молекулярно-генетические.

Указанные факторы влияют на возникновение злокачественных новообразований толстой кишки и наследуются по доминантному типу. Взаимодействие их с факторами внешней среды и приводят, вероятно, к развитию злокачественных новообразований.

Важное значение на развитии колоректального рака имеют полипы и полипоз кишечника. При этом частота малигнизации полипов колеблется от 10 до 50 %, а при диффузном полипозе она достигает 100 %. Частота малигнизации зависит от размеров полипов, их локализации, длительности заболевания, а также от их морфологической структуры.

Частота малигнизации аденоматозных полипов составляет - 8,6 %, а ворсинчатых, или виллезных -50,6 %.

Изучение патологии опухолей толстой кишки показало, что процесс образования рака в этом органе проходит через несколько стадий. Одна группа исследователей предполагает, что рак в толстой кишке образуется в предшествующем аденоматозном полипе, другие настаивают на появлении дисплазии в неизмененной слизистой оболочке с последующим развитием карциномы in situ и инвазивного рака. Однако, несмотря на это различие в понимании патогенеза рака толстой кишки, многостадийность процесса образования злокачественной опухоли в толстой кишке не оспа​ривается.

К числу предопухолевых заболеваний могут быть отнесены также неспецифический язвенный колит, болезнь Крона и другие хронические воспалительные заболевания толстой кишки, а боль​ные, страдающие этими заболеваниями, должны относиться к группам риска.

Несмотря на повышение операбельности и резектабельности, снижение послеоперационной летальности, 5-летняя выживаемость при чисто хирургическом лечении рака ободочной и прямой кишки стабильно держится на уровне 50-60 %. Причиной тому - поздняя диагностика этой формы рака.

Выделяют следующие заболевания и состояния, с которыми связан повышенный риск возникновения колоректального рака:

1.​ полипоз -100 %;

2.​ одиночные и групповые полипы -20 %;

3.​ язвенный колит -4-5 %;

4.​ предшествующая операция по поводу рака толстой кишки - 15 %;

5.​ предшествующая операция на молочной железе и яичниках -8 %;

6.​ уретероколостомия - 8 %.

Важную роль в распознавании ранних форм рака ободочной и прямой кишки призваны сыграть профилактические осмотры,

Проблема колоректального рака может решиться только путем, раннего выявления и лечения предраковых заболеваний. Программа скрининга рака толстой кишки должна включать колоноскопию (1 раз в 1,5 – 2 года после 40 лет при отсутствии жалоб со стороны желудочно-кишечного тракта, а при наличии жалоб, хронических заболеваний толстой кишки каждые 6 – 12 мес; исследование уровня онкомаркеров крови: РЭА, СА 19.9.