Передача возбуждения в вегетативных синапсах. Передача возбуждения в синапсах вегетативной нервной системы

Все функции организма условно делят на соматические и вегетативные. Первые связаны с деятельностью мышечной системы, вторые выполняются внутренними органами, кровеносными сосудами, кровью, железами внутренней секреции и т.д. Однако это деление условно, так как такая вегетативная функция, как обмен веществ, присуща скелетным мышцам. С другой стороны, двигательная активность сопровождается изменением функций внутренних органов, сосудов, желез.

Вегетативной нервной системой (ВНС) называют совокупность нервных клеток спинного, головного мозга и вегетативных ганглиев, которые иннервируют внутренние органы и сосуды. Дуга вегетативного рефлекса отличается тем, что ее эфферентное звено имеет двухнейронное строение т.е. от тела первого эфферентного нейрона расположенного в ЦНС, идет преганглионарное - волокно, которое заканчивается на нейронах вегетативного ганглия, расположенного вне ЦНС. От этого второго эфферентного нейрона идет постганглионарное волокно к исполнительному органу. Нервные импульсы по вегетативным рефлекторным дугам распространяются значительно медленнее, чем по соматическим. Во-первых, это обусловлено тем, что даже простейший вегетативный рефлекс является полисинаптическим, а большинство вегетативных нервных центров включает огромное количество нейронов и синапсов. Во-вторых, преганглионарные волокна относятся к группе В, а постганглионарные С. Скорость проведения возбуждения по ним наименьшая. Все вегетативные нервы имеют значительно меньшую избирательность (вагус), чем соматические.

Вегетативная нервная система делится на 2 отдела: симпатический и парасимпатический. Тела преганглионарных симпатических нейронов лежат в боковых рогах грудных и поясничных сегментов спинного мозга. Аксоны этих нейронов выходят в составе передних корешков и оканчиваются в паравертебральных ганглиях симпатических цепочек. От ганглиев идут постганглионарные волокна, иннервирующие гладкие мышцы органов и сосудов головы, грудной, брюшной полостей, малого таза, а также пищеварительные железы. Существует симпатическая иннервация не только артерий и вен, но и артериол. В целом функция симпатической нервной системы состоит в мобилизации энергетических ресурсов организма за счет процессов диссимиляции, повышении его активности, а том числе и нервной системы.

Тела преганглионарных парасимпатических нейронов находятся в сакральном отделе спинного мозга, продолговатом и среднем мозге в области ядер III, VII, IX и Х пар черепно-мозговых нервов. Идущие от них преганглионарные волокна заканчиваются на нейронах парасимпатических ганглиев. Они расположены около иннервируемых органов (параорганно) или в их толще (интрамурально). Поэтому постганглионарные волокна очень короткие. Парасимпатические нервы, начинающиеся от стволовых центров, также иннервируют органы и небольшое количество сосудов головы, шеи, а также сердце, легкие, гладкие мышцы и железы ЖКТ. В ЦНС парасимпатических окончаний нет. Нервы идущие от крестцовых сегментов иннервирую тазовые органы и сосуды. Обшей функцией парасимпатического отдела является обеспечение восстановительных процессов в органах и тканях, за счет усиления ассимиляции. Таким образом, сохранение гомеостаза.

Высшие центры регуляции вегетативных функций находятся в гипоталамусе. Однако на вегетативные центры влияет КБП. Это влияние опосредуется лимбической системой и центрам гипоталамуса.

Многие внутренние органы имеют двойную, т.е. симпатическую и парасимпатическую иннервацию. Это сердце, органы ЖКТ, малого таза и др. В этом случае, влияние отделов ВНС носит антагонистический характер. Например, симпатические нервы усиливают работу сердца, тормозят моторику органов пищеварения, сокращают сфинктеры выводных протоков пищеварительных желез и расслабляют мочевой пузырь. Парасимпатические нервы влияют на функции этих органов противоположным образом. Поэтому в физиологических условиях, функциональное состояние этих органов определяется преобладанием влияния того или иного отдела ВНС. Однако для организма их воздействие является синергичным. Например, такая функциональная синергия возникает при возбуждении барорецепторов сосудов, когда повышается артериальное давление. В результате их возбуждения повышается активность парасимпатических и снижается симпатических центров. Парасимпатические нервы уменьшают частоту и силу сердечных сокращений, а торможение симпатических центров приводит к расслаблению сосудов. Артериальное давление снижается до нормы. Во многих органах, имеющих двойную вегетативную иннервацию, постоянно преобладают регуляторные влияния парасимпатической нервной системы. Это железистые клетки ЖКТ, мочевой пузырь и др. Есть органы, имеющие только одну иннервацию. Например, большинство сосудов иннервируются только симпатическими нервами, которые постоянно поддерживают их в суженном состоянии, т.е. тонусе.

В 80-х годах А.Д. Ноздрачевым сформулирована концепция метасимпатической нервной системы. Согласно ей, интрамуральные ганглии вегетативной нервной системы, образующие нервные сплетения, являются простыми нейронными сетями, аналогичными ядрам ЦНС. В этих небольших нейронных скоплениях, преимущественно находящихся в стенке органов пищеварительного канала, происходит восприятие раздражения, переработка информации и передача к эффекторным нейронам, а затем исполнительным органам. Ими являются гладкомышечные клетки пищеварительного канала, матки, кардиомиоциты т.е. ганглии достаточно автономны от ЦНС. Однако сигналы от них поступают и в ЦНС перерабатываются в ней, а затем через экстрамуральные парасимпатические нервы передаются на эффекторные нейроны ганглия, а от него на исполнительный орган т.е. эфферентные нейроны ганглиев являются общим конечным путем и для экстармуральных парасимпатических нервов и для других нейронов ганглиев.

В стенке пищевода, желудка, кишечника имеется 3 связанных между собой сплетения: подсерозное межмышечное (ауэрбахово), подслизистое (мейснерово). Клетки, составляющие сплетения относятся по классификации А.С. Догеля к трем типам:

1 тип - нейроны с многочисленными короткими дендритами и длинным аксоном. Аксон заканчивается на ГМК и железистых клетках пищеварительного канала. Эти нейроны являются зффекторными.

2 тип - более крупные нейроны, имеющие несколько дендритов и короткий аксон, образующий синапс на нейронах первого типа. Окончания дендритов находятся подслизистой и слизистой оболочках т.е. эти клетки являются чувствительными.

3 тип - служат для передачи сигналов между другими нейронами ганглиев. Их можно считать ассоциативными, т.е. интернейронами. Их меньше других.

Кроме того, в сплетениях выделяют так называемые нейроны-генераторы. Они обладают автоматией и задают частоту ритмической активности гладким мышцам ЖКТ.

Таким образом отличительной особенностью метасимпатической нервной системы является то, что все эфферентные нейроны всегда расположены интрамурально и регулируют частоту ритмических сокращений сердца, кишечника, матки и т.д. Поэтому даже после перерезки всех экстрамуральных нервов, идущих к этим органам, их нормальная функция сохраняется.

Наличие метасимпатической системы способствует освобождению ЦНС от излишней информации, так как метасимпатические рефлексы замыкаются в интрамуральных ганглиях. Она обеспечивает поддержание гомеостаза, управляя работой тех внутренних органов, которые имеют ее.

Регуляция функций вегетативной нервной системой осуществляется по рефлекторному принципу т.е. раздражение периферических рецепторов приводит к возникновению нервных импульсов, которые после анализа и синтеза в вегетативных центрах поступают на эфферентные нейроны, а затем исполнительные органы. Поэтому все вегетативные рефлексы, в зависимости от участия рецепторного и эффекторного, звена делятся на следующие группы:

1-Висцеро-висцеральные. Это рефлексы, которые возникают вследствие раздражения интерорецепторов внутренних органов и проявляются изменениями их функций. Например, при механическом раздражении брюшины или органов брюшной полости происходит урежение и ослабление сердечных сокращений. Рефлекс Гольца.

2-Висцеро-дермальные. Раздражении интерорецепторов внутренних органов, приводит к изменению потоотделения, просвета сосудов кожи, кожной чувствительности.

З.Сомато-висцеральные. Действие раздражителя на соматические рецепторы, например рецепторы кожи приводит к изменению деятельности внутренних органов. К этой группе относится рефлекс Данини-Ашнера.

4. Висцеро-соматические, раздражение интерорецепторов вызывает изменение двигательных функций. Возбуждение

хеморецепторов сосудов углекислым газом, способствует усилению сокращений межреберных дыхательных мышц. При нарушении механизмов вегетативной регуляции возникают изменения висцеральных функций. В частности психосоматические заболевания.

Механизмы синоптической, передачи в вегетативной нервной системе.

Синапсы ВНС имеют в целом такое же строение, что и центральные. Однако отмечается значительное разнообразь хеморецепторов постсинаптических мембран. Передача нервных импульсов с преганглионарных волокон на нейроны всех вегетативных ганглиев осуществляется Н-холинергическими синапсами, т.е. синапсами на постсинаптячестой мембране которых расположены никотинчувствительныё холинорецепторы. Постганглионарные холинэргические волокна образуют на клетках исполнительных органов (желез, ГМК органов пищеварения, сосудов и т.д.) М-холинергические синапсы. Их постсинаптическая мембрана содержит мускаринчувствительные рецепторы (блокатор-атропин). И в тех и других синапсах передача возбуждения осуществляется ацетилхолином. М-холинергические синапсы оказывают возбуждающее влияние на гладкие мышцы пищеварительного канала, мочевыводящей системы (кроме сфинктеров), железы ЖКТ. Однако они уменьшают возбудимость, проводимость и сократимость сердечной мышцы и вызывают расслабление некоторых сосудов головы и таза. Постганглионарные симпатические волокна образуют 2 типа адренергических синапсов на эффекторах- а-адренергические и р-адренергические. Постсинаптическая мембрана первых содержит а.2 -адренорецепторы. При воздействии НА на аi-адренорецепторы происходит сужение артерий и артериол внутренних органов и кожи, сокращение мышц матки, сфинктеров ЖКТ, но одновременно расслабление других гладких мышц пищеварительного канала. Постсинаптические р-адренорецепторы также делятся на рi- и а.2- типы, р.i-адренорецепторы расположены в клетках сердечной мышцы. При действии на них НА повышается возбудимость, проводимость и сократимость кардиомиоцитов. Активация р2-адренорецепторов приводит к расширению сосудов легких, сердца и скелетных мышц расслаблению гладких мышц бронхов, мочевого пузыря, торможению моторики органов пищеварения. Кроме того, обнаружены Постганглионарные волокна, которые образуют на клетках внутренних органов гистаминергические, серотонинергические, пуринергические (АТФ) синапсы.



Холинергические и адренергические нервные волокна (классификация).
Все преганглионарные нервные волокна (т.е. симпатические и парасимпатические) являются холинэргическими. Следовательно, ацетилхолин, в ганглии вызывает возбуждение постганглионарного нейрона как в узлах симпатической нервной системы, так и парасимпатической нервной системы.
Симпатические и парасимпатические постганглионарные нервные волокна секретирует один из двух медиаторов: ацетилхолин или норадреналин. Симпатические постганглионарные волокна, главным образом, адренэргические, а парасимпатические -холинэргические. Однако некоторые постганглионарные волокна СНС являются холинэргическими. К ним относятся волокна, которые иннервируют потовые железы, m.piloerector, кровеносные сосуды кожи и скелетных мышц.

Основные виды рецепторных субстанций.
До того, как медиатор изменит функцию эффекторной клетки он должен связаться с рецептором, расположенным на мембране клетки. После чего, он либо возбуждает, либо затормаживает клетку. Чаще всего это происходит 2-мя путями:
вызывая изменение проницаемости клеточной мембраны для одного или более ионов;
активируя или инактивируя фермент, соединенный с рецепторным белком.
Холинорецепторы подразделяются на мускариновые (М) и никотиновые (Н)
М-холинорецепторы обнаружены во всех эффекторных клетках, иннервируемых постганглионарными парасимпатическими волокнами, а также в органах, которые активируются холинергическими симпатическими нервными волокнами.
Адренорецепторы . При помощи адреномиметиков было показано, что адренорецепторы подразделяются на 2 основных типа: альфа-адренорецепторы и бета-адренорецепторы.
Норадреналин (НА) и адреналин (А), которые выделяются из симпатических окончаний, оказывают несколько различные эффекты, поскольку связываются преимущественно либо с бета-, либо альфа-адренорецепторами. НА – главным образом, связывается с альфа-адренорецепторами, но также он способен слабо стимулировать и бета-адренорецепторы. С другой стороны, А связывается как с альфа, так и с бета-адренорецепторами. Можно сделать вывод, что эффект А или НА на эффекторный орган будет зависеть от типа рецепторов, которые располагаются на мембране клеток. Если на мембране клетки присутствует только бета-адренорецепторы, то НА на этот орган оказывает менее сильный эффект, чем А.

137. Что такое адренорецепторы и их классификация ?

Адренорецепторы. При помощи адреномиметиков было показано, что дренорецепторы имеют 2 основных типа: альфа-адренорецепторы и бета-адренорецепторы.

Норадреналин (НА) и адреналин (А), которые выделяются из симпатических окончаний, оказывают несколько различные эффекты, поскольку связываются преимущественно либо с бета-, либо альфа-адренорецепторами. НА - главным образом, связывается с альфа-адренорецепторами, но также он способен слабо стимулировать и бета-адренорецепторы. С другой стороны, А связывается как с альфа, так и с бета-адренорецепторами. Можно сделать вывод, что эффект А или НА на эффекторный орган будет зависеть от типа рецепторов, которые располагаются на мембране клеток. Если на мембране клетки присутствует только бета-адренорецепторы, то НА на этот орган оказывает менее сильный эффект, чем А.

138. В чем состоит механизм саморегуляции выделения медиатора в синапсах вегетативной нервной системы ?

В последнее время установлено, что рецепторы располагаются не только на постсинаптической мембране, но и на пресинаптической мембране. Так, например, на постсинаптической мембране адренергических синапсов располагаются, главным образом, альфа1-адренорецепторы, альфа2- на пресинаптической мембране. При накоплении большого количества медиатора (НА) или при наличии высокой концентрации адреналина, продиффун-дировавшего в ткань из крови, они связываются с альфа2 пресинаптическими рецепторами, а их активность препятствует высвобождению медиатора из симпатических терминалей. Таким образом, осуществляется по принципу обратной связи блокада высвобождения медиатора.

Если на пресинаптической мембране располагаются преимущественно бета-адренорецепторы, то их возбуждение облегчает высвобождение медиатора. М-холинорецепторы, расположенные на пресинаптической мембране блокируют высвобождение медиатора.

139. Что такое холинорецепторы и их классификация ?

Холинорецепторы подразделяютсяна мускариновые (М) и никотиновые (Н)

Ацетилхолин активирует оба типа холинорецепторов.

М-холинорецепторы обнаружены во всех эффекторнык клетках, которые иннервируются постганглионарными парасимпатическими волокнами, а также в органах, которые активируются холинергическими симпатическими нервными волокнами.

Н-холинорецепторы расположены на постсинаптической мембране постганглионарных нейронов как в симпатических, так и парасимпатических ганглиях. Н-холинорецепторы также расположены на постсинаптических мембранах нейромоторных единиц (нервномышечных синапсов).

140. Что такое метасимпатическая нервная система ?

После перерезки симпатических и парасимпатических нервов многие органы способны продолжать присущие им функции без изменений. Например, всасывательная и перистальтическая функции кишки, сократительная способность сердца, изолированные полоски матки, мочеточника, желчного пузыря продолжают сохранять свою сократительную активность.

Во многом функциональная автономия этих органов объясняется наличием в ее стенках ганглиозной системы. Эта система обладает собственным автоматизмом, а также имеет свои местные рефлекторные дуги, которые состоят из чувствительного, вставочного и двигательного звена и медиатора. Становится понятным, что в этих органах управление их работой обеспечивается не только симпатическим и парасимпатическим отделами автономной нервной системы, но и рефлекторными дугами, замыкающимися в пределах стенки самих органов.

Эта местная система имеет ряд черт, которые делают ее похожей на автономную нервную систему:

1) общность структурной и функциональной организации

2) общность онто- и филогенеза

3) общность конечных эффектов и т.д.

Это позволило А.Д. Ноздрачеву ввести термин метасимпатической нервной системы.

Однако, метасимпатическая нервная система имеет ряд особенностей:

1)она иннервирует только полые внутренние органы, обладающие собственной моторной активностью;

2)она находится под контролем симпатической и парасимпатической нервной системы;

3) она имеет собственные чувствительные клетки;

4) она более независима от ЦНС, чем симпатический или парасимпатический отделы автономной нервной системы;

5) устранение метасимпатической регуляции приводит к потере координированной ритмической моторной функции;

6) метасимпатическая нервная система имеет собственное медиаторное звено.

141. Укажите медиаторы, высвобождающиеся из преганглионарных и постганглионарных симпатических и парасимпатических нервных волокон .

Симпатические и парасимпатические постганглионарные нервные волокна секретирует один из двух медиаторов: ацетилхолин или норадреналин. Симпатические постганглионарные волокна, главным образом, адренэргические, а парасимпатические -холинэргические. Однако некоторые постганглионарные волокна СНС являются холинэргическими. К ним относятся волокна, которые иннервируют потовые железы, m.piloerector, кровеносные сосуды кожи и скелетных мышц

Норадреналин и его производное адреналин выделяются не только большей частью постганглионарных симпатических нейронов, но также секреторными клетками мозгового слоя надпочечников. Эти клетки, иннервируемые преганглионарными симпатическими волокнами, родственны постганглионарным симпатическим нейронам и сходны с ними по эмбриогенезу.

142. В чем состоит адаптационно-трофическая функция симпатической нервной системы ?

Дж.Ленгли предполагал, что симпатическая н.с. иннервирует только гладкие мышцы и железы. Однако, оказалось, что симпатические импульсы могут оказать влияние и на скелетные мышцы. Если стимуляцией двигательного нерва довести мышцу лягушки до утомления, а затем одновременно раздражать симпатический ствол, то работоспособность утомленной мышцы повышается. Это явление получило название феномена Орбели-Гинецинского. Следовательно, сама по себе симпатическая стимуляция не вызывает сокращения мышцы, но изменяет состояние мышечной ткани, повышает ее восприимчивость к передаваемым по соматическим волокнам импульсам. Это повышение работоспособности мышцы является результатом стимуляции обменных процессов в мышце: увеличивается потребление кислорода, увеличивается содержание АТФ, креатинфосфата, гликогена.

Предполагают 1) что местом действия медиатора, выделяемого из симпатических нервных окончаний является нервно-мышечный синапс 2) выделившийся НА попадает в кровь (т.к. симпатические нервные волокна густо оплетают кровеносные сосуды) с кровью попадает к нервно-мышечному синапсу и действует прямо на мембрану мышечных волокон.

Также было показано, что стимуляция СНС значительно изменяет возбудимость рецепторов и даже функциональные свойства ЦНС. Например, при раздражении симпатических волокон языка возрастает вкусовая чувствительность.

Эти факты были обобщены Л.А.Орбели в теории адаптационно-трофической функции симпатической нервной системы. Согласно этой теории симпатические влияния не сопровождаются непосредственно видимым действием, но значительно изменяют функциональную реактивность или адаптационные свойства тканей.

Таким образом, ясно, что в процессе эволюции СНС превратилась в особый инструмент мобилизации всех ресурсов организма как целого. Следовательно, под контролем СНС в основном находятся процессы, связанные с расходом энергии в организме. В то же время под контролем ПНС находятся процессы, связанные с накоплением энергии.

143. Что такое электромиография ?

Регистрацию биоэлектрических потенциалов можно производить от мышцы

144. Что такое лабильность? Сравнить лабильность нерва, мышцы и синапса .

. Под лабильностью понимают способность ткани отвечать на определённое ритмическое раздражение. Мерой лабильности является максимальное количество импульсов, которое ткань способна воспроизвести в единицу времени без трансформации навязанного ритма

145. Что такое гомеостаз и гомеокине з?

Для внутренней среды организма характерно относительное постоянство состава и физико-химических свойств, т.е. гомеостаз (homoios , греч. – подобный, сходный; + stasis , греч. – состояние). Этот термин предложен в 1929 г. канадским физиологом Уолтером Кэнноном, но сама концепция гомеостаза разработана Клодом Бернаром в 70-х г.г. 19 в., который первым указал, что «постоянство внутренней среды организма – условие свободной жизни». Благодаря этому свойству клетки функционируют в стабильных условиях даже при значительных изменениях внешней среды. Гомеостаз – не статический, а динамический процесс, поскольку в ходе жизнедеятельности непрерывно происходит отклонение его параметров от константного значения. Это включает реакции, возвращающие их к исходному уровню. Совокупность механизмов, поддерживающих гомеостаз, называют гомеокинезом (kinesis, греч. – движение).

У позвоночных животных в автономной нервной системе имеется три вида синаптической передачи: электрическая, химическая и смешанная. Органом с типичными электрическими синапсами является цилиарный ганглий птиц, лежащий в глубине глазницы у основания глазного яблока. Передача возбуждения здесь осуществляется практически без задержки в обоих направлениях. К редко встречающимся можно отнести и передачу через смешанные синапсы, в которых одновременно соседствуют структуры электрических и химических синапсов. Этот вид также характерен для цилиарного ганглия птиц. Основным же способом передачи возбуждения в автономной нервной системе является химический. Он осуществляется по определенным закономерностям, среди которых выделяют два принципа. Первый (принцип Дейла) заключается в том, что нейрон со всеми отростками выделяет один медиатор. Как стало теперь известно, наряду с основным в этом нейроне могут присутствовать также другие передатчики и участвующие в их синтезе вещества. Согласно второму принципу, действие каждого медиатора на нейрон или эффектор зависит от природы рецептора постсинаптической мембраны.

В автономной нервной системе насчитывают более десяти видов нервных клеток, которые продуцируют в качестве основных разные медиаторы: ацетилхолин, норадреналин, серотонин и другие биогенные амины, аминокислоты, АТФ. В зависимости от того, какой основной медиатор выделяется окончаниями аксонов автономных нейронов, эти клетки принято называть холинергическими, адренергическими, серотоиинергическими, пуринергическими и т. д. нейронами.

Каждый из медиаторов выполняет передаточную функцию, как правило, в определенных звеньях дуги автономного рефлекса. Так, ацетилхолин выделяется в окончаниях всех преганглионарных симпатических и парасимпатических нейронов, а также большинства постганглионарных парасимпатических окончаний. Кроме того, часть постганглионарных симпатических волокон, иннервирующих потовые железы и, по-видимому, вазодилататоры скелетных мышц, также осуществляют передачу с помощью ацетилхолина. В свою очередь норадреналин является медиатором в постганглионарных симпатических окончаниях (за исключением нервов потовых желез и симпатических вазодилататоров) - сосудов сердца, печени, селезенки.

Медиатор, освобождающийся в пресинаптических терминалах под влиянием приходящих нервных импульсов, взаимодействует со специфическим белком-рецептором постсинаптической мембраны и образует с ним комплексное соединение. Белок, с которым взаимодействует ацетилхолин, носит название холинорецептора, адреналин или норадреналин - адренорецептора и т. д. Местом локализации рецепторов различных медиаторов является не только постсинаптическая мембрана. Обнаружено существование и специальных пресинаптических рецепторов, которые участвуют в механизме обратной связи регуляции медиаторного процесса в синапсе.

Помимо холино-, адрено-, пуринорецепторов, в периферической части автономной нервной системы имеются рецепторы пептидов, дофамина, простагландинов. Все виды рецепторов, вначале обнаруженные в периферической части автономной нервной системы, были найдены затем в пре- и постсинаптических мембранах ядерных структур ЦНС.

Характерной реакцией автономной нервной системы является резкое повышение ее чувствительности к медиаторам после денервации органов. Например, после ваготомии орган обладает повышенной чувствительностью к ацетилхолину, соответственно после симпатэктомии - к норадреналину. Полагают, что в основе этого явления лежит резкое возрастание числа соответствующих рецепторов постсинаптической мембраны, а также снижение содержания или активности ферментов, расщепляющих медиатор (ацетилхолин-эстераза, моноаминоксидаза и др.).

В автономной нервной системе, помимо обычных эффекторных нейронов, существуют еще специальные клетки, соответствующиепостганглионарным структурам и выполняющие их функцию. Передача возбуждения к ним осуществляется обычным химическим путем, а отвечают они эндокринным способом. Эти клетки получили название трансдукторов. Их аксоны не формируют синаптических контактов с эффекторными органами, а свободно заканчиваются вокруг сосудов, с которыми образуют так называемые гемальные органы. К трансдукторам относят следующие клетки: 1) хромаффинные клетки мозгового слоя надпочечников, которые на холинергический передатчик преганглионарного симпатического окончания отвечают выделением адреналина и норадреналина; 2) юкста-гломерулярные клетки почки, которые отвечают на адренергический передатчик постганглионарного симпатического волокна выделением в кровяное русло ренина; 3) нейроны гипоталамических супраоптического и паравентрикулярного ядер, реагирующие на синаптический приток разной природы выделением вазопрессина и окситоцина; 4) нейроны ядер гипоталамуса.

Действие основных классических меадиаторов может быть воспроизведено с помощью фармакологических препаратов. Например, никотин вызывает эффект, подобный эффекту ацетилхолина, при действии на постсинаптическую мембрану постганглионарного ней­рона, в то время как сложные эфиры холина и токсин мухомора мускарин - на постсинаптическую мембрану эффекторной клетки висцерального органа. Следовательно, никотин вмешивается в меж­нейронную передачу в автономном ганглии, мускарин - в нейро-эффекторную передачу в исполнительном органе. На этом основании считают, что имеется соответственно два типа холинорецепторов: никотиновые (Н-холинорецепторы) и мускариновые (М-холинорецепторы). В зависимости от чувствительности к различным катехоламинам адренорецепторы делят на α-адренорецепторы и β-адренорецепторы. Их существование установлено посредством фармакологических препаратов, избирательно действующих на определенный вид адренорецепторов.

В ряде висцеральных органов, реагирующих на катехоламины, находятся оба вида адренорецепторов, но результаты их возбуждения бывают, как правило, противоположными. Например, в кровеносных сосудах скелетных мышц имеются α- и β-адреноре­цепторы. Возбуждение α-адренорецепторов приводит к сужению, а β-адренорецепторов - к расширению артериол. Оба вида адрено­рецепторов обнаружены и в стенке кишки, однако реакция органа при возбуждении каждого из видов будет однозначно характеризоваться торможением активности гладких мышечных клеток. В сердце и бронхах нет α-адренорецепторов и медиатор взаимодействует толь­ко с β-адренорецепторами, что сопровождается усилением сердечных сокращений и расширением бронхов. В связи с тем что норадреналин вызывает наибольшее возбуждение β-адренорецепторов сердечной мышцы и слабую реакцию бронхов, трахеи, сосудов, первые стали называть β1-адренорецепторами, вторые - β2-адренорецепторами.

При действии на мембрану гладкой мышечной клетки адреналин и норадреналин активируют находящуюся в клеточной мембране аденилатциклазу. При наличии ионов Mg2+ этот фермент катализирует образование в клетке цАМФ (циклического 3" ,5" -аденозинмонофосфата) из АТФ. Последний продукт в свою очередь вызывает ряд физиологических эффектов, активируя энергетический обмен, стимулируя сердечную деятельность.

Особенностью адренергического нейрона является то, что он обладает чрезвычайно длинными тонкими аксонами, которые разветвляются в органах и образуют густые сплетения. Общая длина таких аксонных терминалей может достигать 30 см. По ходу терминалей имеются многочисленные расширения - варикозы, в которых синтезируется, запасается и выделяется медиатор. С приходом импульса норадреналин одновременно выделяется из многочисленных расширений, действуя сразу на большую площадь гладкомышечной ткани. Таким образом, деполяризация мышечных клеток сопровождается одновременным сокращением всего органа.

Различные лекарственные средства, оказывающие на эффекторный орган действие, аналогичное действию постганглионарного во­локна (симпатического, парасимпатического и т.п.), получили название миметиков (адрено-, холиномиметики). Наряду с этим имеются и вещества, избирательно блокирующие функцию рецепторов постсинаптической мембраны. Они названы ганглиоблокаторами. Например, аммониевые соединения избирательно выключают Н-холинорецепторы, а атропин и скополамин - М-холинорецепторы.

Классические медиаторы выполняют не только функцию передатчиков возбуждения, но обладают и общебиологическим действием. К ацетилхолину наиболее чувствительна сердечнососудистая система, он вызывает и усиленную моторику пищеварительного тракта, активируя одновременно деятельность пищеварительных желез, сокращает мускулатуру бронхов и понижает бронхиальную секрецию. Под влиянием норадреналина происходит повыше­ние систолического и диастолического давления без изменения сер­дечного ритма, усиливаются сердечные сокращения, снижается секреция желудка и кишки, расслабляется гладкая мускулатура кишки и т. д. Более разнообразным диапазоном действий характеризуется адреналин. Посредством одновременной стимуляции ино-, хроно- и дромотропной функций адреналин повышает сердечный выброс. Адреналин оказывает расширяющее и антиспазматическое действие на мускулатуру бронхов, тормозит моторику пищеварительного тракта, расслабляет стенки органов, но тормозит деятельность сфинктеров, секрецию желез пищеварительного тракта.

В тканях всех видов животных обнаружен серотонин (5-окситриптамин). В мозге он содержится преимущественно в структурах, имеющих отношение к регуляции висцеральных функций, на периферии продуцируется энтерохромаффинными клетками кишки. Серотонин является одним из основных медиаторов метасимпатической части автономной нервной системы, участвующей преимущественно в нейроэффекторной передаче, и выполняет также медиаториую функцию в центральных образованиях. Известно три типа серотонинергических рецепторов - Д, М, Т. Рецепторы Д-типа локализованы в основном в гладких мышцах и блокируются диэтиламидом лизергиновой кислоты. Взаимодействие серотонина с этими рецепторами сопровождается мышечным сокращением. Рецепторы М-типа характерны для большинства автономных ганглиев; блокируются морфином. Связываясь с этими рецепторами, передатчик вызывает ганглиостимулирующий эффект. Рецепторы Т-типа, обнаруженные в сердечной и легочной рефлексогенных зонах, блокируются тиопендолом. Действуя на эти рецепторы, серотонин участвует в осуществлении коронарных и легочных хеморефлексов. Серотонин способен оказывать прямое действие на гладкую мускулатуру. В сосудистой системе оно проявляется в виде констрикторных или дилататорных реакций. При прямом действии сокращается мускулатура бронхов, при рефлекторном - изменяются дыхательный ритм и легочная вентиляция. Особенно чувствительна к серотонину пищеварительная система. На введение серотонина она реагирует начальной спастической реакцией, переходящей в ритмические сокращения с повышенным тонусом и завершающейся торможением активности.

Для многих висцеральных органов характерной является пуринергическая передача, названная так вследствие того, что при стимуляции пресинаптических терминален выделяются аденозин и инозин - пуриновые продукты распада. Медиатором же в этом случае является А Т Ф. Местом его локализации служат пресинаптические терминалы эффекторных нейронов метасимпатической части авто­номной нервной системы.

Выделившийся в синаптическую щель АТФ взаимодействует с пуринорецепторами постсинаптической мембраны двух типов. Пуринорецепторы первого типа более чувствительны к аденозину, второго - к АТФ. Действие медиатора направлено преимущественно на гладкую мускулатуру и проявляется в виде ее релаксации. В механизме кишечной пропульсии пуринергические нейроны являются главной антагонистической тормозной системой по отношению к возбуждающей холинергической системе. Пуринергические нейроны участвуют в осуществлении нисходящего торможения, в механизме рецептивной релаксин желудка, расслабления пищеводного и анального сфинктеров. Сокращения кишечника, возникающие вслед за пуринергически вызванным расслаблением, обеспечивают соответствующий механизм прохождения пищевого комка.

В числе медиаторов может быть гистамин. Он широко распространен в различных органах и тканях, особенно в пищеварительном тракте, легких, коже. Среди структур автономной нервной системы наибольшее количество гистамина содержится в постганглионарных симпатических волокнах. На основании ответных реакций в некоторых тканях обнаружены и специфические гистаминовые (Н-рецепторы) рецепторы: Н1- и Н2-рецепторы. Классическим действием гистамина является повышение капиллярной проницаемости и сокращение гладкой мускулатуры. В свободном состоянии гистамин снижает кровяное давление, уменьшает частоту сердечных сокращений, стимулирует симпатические ганглии.

На межнейронную передачу возбуждения в ганглиях автономной нервной системы тормозное влияние оказывает ГАМК. Как медиатор она может принимать участие в возникновении пресинаптического торможения.

Большие концентрации различных пептидов, особенно субстанции Р, в тканях пищеварительного тракта, гипоталамуса, задних корешков спинного мозга, а также эффекты стимуляции последних и другие показатели послужили основанием считать суб­станцию Р медиатором чувствительных нервных клеток.

Помимо классических медиаторов и «кандидатов» в медиаторы, в регуляции деятельности исполнительных органов участвует еще большое число биологически активных веществ - местных гормонов. Они регулируют тонус, оказывают корригирующее влияние на деятельность автономной нервной системы, им принадлежит существенная роль в координации нейрогуморальной передачи, в механизмах выделения и действия медиаторов.

В комплексе активных факторов видное место занимают простагландины, которых много содержится в волокнах блуждающего нерва. Отсюда они выделяются спонтанно либо под влиянием стимуляции. Существует несколько классов простагландинов: Е, G, А, В. Их основное действие - возбуждение гладких мышц, угнетение желудочной секреции, релаксация мускулатуры бронхов. На сер­дечно-сосудистую систему они оказывают разнонаправленное дей­ствие: простагландины класса А и Е вызывают вазодилатацию и гипотензию, класса G - вазоконстрикцию и гипертензию.

Синапсы ВНС имеют в целом такое же строение, что и центральные. Однако отмечается значительное разнообразие хеморецепторов постсинаптических мембран. Передача нервных импульсов с преганглионарных волокон на нейроны всех вегетативных ганглиев осуществляется Н-холинергическими синапсами, т.е. синапсами на постсинаптической мембране которых расположены никотинчувствительные холинорецепторы. Постганглионарные холинергические волокна образуют на клетках исполнительных органов (желез, ГМК органов пищеварения, сосудов и т.д.) М-холинергические синапсы. Их постсинаптическая мембрана содержит мускаринчувствительные рецепторы (блокатор-атропин). И в тех и других синапсах передача возбуждения осуществляется ацетилхолином. М-холинергические синапсы оказывают возбуждающее влияние на гладкие мышцы пищеварительного канала, мочевыводящей системы (кроме сфинктеров), железы ЖКТ. Однако они уменьшают возбудимость, проводимость и сократимость сердечной мышцы и вызывают расслабление некоторых сосудов головы и таза.

Постганглионарные симпатические волокна образуют 2 типа адренергических синапсов на эффекторах – a-адренергические и b-адренергические. Постсинаптическая мембрана первых содержит a1-и a2 – адренорецепторы. При воздействии НА на a1-адренорецепторы происходит сужение артерий и артериол внутренних органов и кожи, сокращение мышц матки, сфинктеров ЖКТ, но одновременно расслабление других гладких мышц пищеварительного канала. Постсинаптические b-адренорецепторы также делятся на b1 – и b2 – типы. b1-адренорецепторы расположены в клетках сердечной мышцы. При действии на них НА повышается возбудимость, проводимость и сократимость кардиомиоцитов. Активация b2-адренорецепторов приводит к расширению сосудов легких, сердца и скелетных мышц, расслаблению гладких мышц бронхов, мочевого пузыря, торможению моторики органов пищеварения.

Кроме того, обнаружены постганглионарные волокна, которые образуют на клетках внутренних органов гистаминергические, серотонинергические, пуринергические (АТФ) синапсы.

2. учение Павлова о 1 и 2 сигнальной системах .

Сигнальная система - система условно- и безусловнорефлекторных связей высшей нервной системы животных (включая человека) и окружающего мира. Различаютпервую и вторую сигнальные системы.

Термин введен академиком И. П. Павловым.

Первая сигнальная система развита практически у всех животных, тогда как вторая система присутствует только у человека и, возможно, у некоторых китообразных. Это связано с тем, что только человек способен формировать отвлечённый от обстоятельств образ. После произнесения слова «лимон» человек может представить, какой он кислый и как обычно морщатся, когда едят его, то есть произнесение слова вызывает в памяти образ (срабатывает вторая сигнальная система); если при этом началось повышенное отделение слюны, то это работа первой сигнальной системы.

Является предметом изучения физиологии высшей нервной деятельности человека.

Вторая сигнальная система - специальный тип высшей нервной деятельности человека, система «сигналов сигналов», идущих от общей (но не одинаковой) с животными первой сигнальной системы - ощущений, представлений, относящихся к окружающему миру. Речь, как вторая сигнальная система, как семиотическая система значимостей - это «идущие в кору от речевых органов есть вторые сигналы, сигналы сигналов. Они представляют собой отвлечение от действительности и допускают обобщение, что и составляет наше личное, специально человеческое, высшее мышление, создающее сперва общечеловеческий эмпиризм, а, наконец, и науку - орудие высшей ориентировки человека в окружающем мире и в самом себе». И. П. Павлов (1932).

Мозг животного отвечает лишь на непосредственные зрительные, звуковые и другие раздражения или их следы; возникающие ощущения составляют первую сигнальную систему действительности.

В процессе эволюции животного мира на этапе становления и начального развития вида Homo sapiens произошло качественное видоизменение системы сигнализации, обеспечивающее активное и коллективное адаптивное приспособительное поведение, создавшее многообразные, принятые в группе системы сигнализации и языки: слово, по выражению И. П. Павлова, становится «сигналом сигналов». Появление второй сигнальной системы - возникновение речи и языков, сигнальных систем человека с сородичами, где условные (произвольные) сигналы индивида приобретают определенные, принятые группой значения и значимости, преобразуются в знаки языка в прямом смысле этого слова - это один из важнейших результатов многомиллионнолетней эволюции социальной жизни рода Homo, передающиеся через речевую деятельность из поколения в поколение.

В изучении В. с. с. вначале преобладало накопление фактов, характеризующих значение обобщающей функции словесных сигналов, а затем - вскрытие нервных механизмов действия слова. Установлено, что процесс обобщения словом развивается как результат выработки системы условных связей (см. Условные рефлексы); при этом имеет значение не только количество связей, но и их характер: связи, выработанные во время деятельности ребёнка, облегчают процесс обобщения. При воздействии словесных сигналов наблюдаются стойкие изменения возбудимости, большая сила, частота и длительность электрических разрядов в нервных клетках определённых пунктов коры мозга. Развитие В. с. с. - результат деятельности всей коры больших полушарий; связать этот процесс с функцией какого-то ограниченного отдела мозга невозможно. В исследованиях В.с.с. в лаборатории высшей нейродинамики и психологии высших когнитивных процессов Е. И. Бойко показана плодотворность учения И. П. Павлова о динамических временных связях В.с.с. В развитие идей И. П. Павлова и Е. А. Бойко в школе Е. А. Бойко разработана общая когнитивистская модель целостного рече-мысле-языкового процесса, найдены решения сложнейших теоретических проблем психологии в ее взаимосвязях с лингвистикой, такие как вопросы соотношения языка и речи в процессах речепроизводства и речепонимания; характер связей речи с мыслью, речи с личностью говорящего; особенности развития детской речи и др. Здесь разработаны новые методы анализа публичных выступлений (интент-анализ), позволяющий в известной мере реконструировать «картину мира» говорящего - его целевые и предметные направленности, их динамику, особенности в конфликтной ситуации, в свободных условиях общения, в публичных выступлениях и др.

Существенным резервом для дальнейших исследований остаются проблемы типологии колоссальных индивидуальных различий во взаимосвязях общего и специального типов ВНД, неокортекса и эмоционально-волевой и непроизвольной регуляции деятельности и общения, пока что слабо представленных как в физиологии ВНД, так и в психолингвистических исследованиях и в антропологической лингвистике.

Синапсы вегетативной нервной системы имеют в целом такое же строение, что и центральные.

Передача нервных импульсов с преганглионарных волокон на нейроны всех вегетативных ганглиев осуществляется Н-холинергическими синапсами, т.е. синапсами, на постсинаптической мембране которых расположены никотинчувствительные холинорецепторы.

Постганглионарные холинергические волокна образуют на клетках исполнительных органов М-холинергические синапсы. Их постсинаптическая мембрана содержит мускаринчувствительные рецепторы (блокатор - атропин).

И в тех, и в других синапсах передача возбуждения осуществляется ацетилхолином. М-холинергические синапсы оказывают возбуждающее влияние на гладкие мышцы пищеварительного канала, мочевыводящей системы (кроме сфинктеров), железы ЖКТ. Однако они уменьшают возбудимость, проводимость и сократимость сердечной мышцы и вызывают расслабление некоторых сосудов головы и таза.

Постганглионарные синаптические волокна образуют 2 типа адренергических синапсов на эффекторах: альфа-адренегрические и бета-адренергические. Постсинаптическая мембрана первых содержит бета1- и бета2- адренорецепторы.

постгаплионарными волокнами иннервируются клетки подкожно-жировой клетчатки и печени и, возможно, канальцы почек и лимфатические образования (например, вилочковая железа, селезенка, пейеро-вы бляшки и лимфатические узлы). Постганглионарные симпатические волокна, иннервирующие потовые железы и сосуды скелетных мышц, выделяют ацетилхолин, являются холинергическими.

Медиаторы:

Норадреналин - нейромедиатор адренергической системы. Другая важная составляющая ВНС - адренергическая система. До сих пор неизвестно, какой нейромедиатор использовался в этой системе первоначально - эпинефрин или норэпинефрин. Сейчас известно, что за исключением надпочечников, которые секретируют эпинефрин (адреналин), нейроме-диатором в адренергической системе является норэпинефрин. Ацетилхолин - ганглионарный медиатор для холинергической и адренергической систем. Эфферентные нервы и для холинергической, и для адренергической систем происходят из соответствующих частей ствола мозга и спинного мозга. Эфферентные нервы образуют синапс в ганглии, расположенном вне органа.

32. Холинэргические и адренэргические нервы. Биохимический механизм передачи возбуждения в холинэргических и адренэргических нервах. М- и Н-холинореактивные системы.

Симпатические и парасимпатические нервные волокна секретируют в основном один из двух синаптических медиаторов - ацетилхолин или норадреналин. Волокна, секретирующие ацетилхолин, называют холинергическими, волокна, секретирующие норадреналин, называют адренергическими (термин, происходящий от адреналина, - альтернатива эпинефрину).

Все преганглионарные нейроны (и симпатической, и парасимпатической нервных систем) являются холинергическими. Ацетилхолин или подобные ему вещества при действии их на ганглии возбуждают симпатические и парасимпатические постганглионарные нейроны. Все или почти все постганглионарные нейроны парасимпатической системы - также холинергические.

С другой стороны, большинство постганглионарных симпатических нейронов являются адренергическими. Однако постганглионарные симпатические нервные волокна, идущие к потовым железам, мышцам, поднимающим волосы, и к очень небольшому числу кровеносных сосудов, являются холинергическими.

Холинергические механизмы нервной системы - это вещества, которые обеспечивают передачу возбуждения в холинергическом синапсе.

Медиатор ацетилхолин (эфир холина и уксусной кислоты) образуется из аминокислоты холина и ацетил-СоА на пресинаптическом окончании нервноего волокна. Образующийся медиатор поступает в везикулы, а частично может остаться в свободном состоянии. При возбуждении медиатор выделяется из везикул. Процесс выделения медиатора С-зависим. Для нормальной работы синапса необходим запас медиатора, поэтому на пресинаптической мембране идёт ресинтез ацетилхолина. Для этого аминокислота холин выделяется из постсинаптической мембраны, частично из синаптической щели (возврат медиатора). Для образования медиатора необходима энергия метехондрий.

Фермент, способствующий синтезу ацетилхолина - ацетилхолинтрансфераза или холинацетилаза. Этот фермент образуется в теле нейрона и поступает в нервные окончания. Для нормального образования медиатора необходима целостность тела нейрона. Изолированное нервное волокно не может долго выделять медиатор.

Фермент, расщепляющий ацетилхолин - ацетилхолинэстераза. Этот фермент обладает высоким сродстворм к ацетилхолину, который находится в виде комплекса и Х-рецептором. Различают истинную ацетилхолинэстеразу (находится в синапсах и эритроцитах), которая расщепляет ацетилхолин в физиологических концентрациях и ложную ацетилхолинэстеразу (в жидкостях организма - слюне, плазме и т. д.), которая расщепляет ацетилхолин в высоких концентрациях и разрушает еще и различные производные ацетилхолина (курарекодовые препараты). Освобождённый холин с помощью переносчиков поступает на пресимпатическую мембрану, а уксусная кислота и глюкоза поступают в кровь через межтканевую жидкость.

Адренергические механизмы нервной системы осуществляются за счет норадреналина - составляет 90 % и других катехоламинов - 10 %.

Предшественник норадреналина - изопропилнораденалин, дофамин. Для синтеза необходимы аминокислоты тиронин, фениламин, которые поступают с постсинапсической мембраны и из тела нейрона. Любые структуры могут образовывать норадреналин, но 95 % его образуется на пресимпатической мембране.

Ферменты синтеза норадреналина - трансаминазы.

Ферменты разрушения ноадреналина - группа катехоламинтрансфераз, часто моноаминоуксусная кислота и моноаминооксидант.

Адренорецепторы - белковые молекулы, обладающие сродством к норадреналину и его производным. Эти рецепторы - наружная субъединица крайней белковой молекулы, внутренняя субъединица может быть ферментом (адемилат- и гуанилатциклазы). При взаимодействии с рецептором изменяется структура молекулы белка и, как следствие, изменяется активность фермента.

Существует 2 вида холинорецепторов - М и Н.

М-холинорецепторы - чувствительны к мускалину (яду мухомора) - расположены в основном во внутренних органах, эндокринных железах, сердце, сосудах, дыхательных путях, желудочнокишечном тракте. Они обладают медленным, но продолжительным действием, могут суммировать возбуждение. Существуют 2 вида М-холинорецепторов: одна - во внутренних органах, другая - в эндокринных железах. При возбуждении М-холинорецепторв происходит торможение сердечной деятельности, раширение сосудов, активация деятельности желудочно-кишечного тракта, изменяется секреция некоторых эндокринных желёз.

Н-холинорецепторы - чувствительны к никотину. Располагаются в вегетативных ганглиях, мионевральных синапсах, в хлорофильной ткани надпочечников. Эти рецепторы обладают быстрым, кратковременным действием, не могут суммировать возбуждение. Существует 3 разновидности. За счёт наличия разновидностей рецепторы могут блокироваться различными веществами. В центральной нервной системе больше Н-холинорецепторов. М-холинорецепторы преобладают в области ствола мозга, подкорковых узлах, лимбической системе, ретикулярной формации, гипоталамусе.

33. Химическая передача возбуждения в ганглиях симпатической нервной системы. Ацетинхолин как передатчик возбуждения в ганглиях. Роль холиностеразы. Ганглиоблокирующие вещества и их роль в лекарственной терапии.

Основным же способом передачи возбуждения в ав­тономной нервной системе является химический. Он осуществляется по определенным закономерностям, среди которых выделяют два принципа. Первый (принцип Дейла) заключается в том, что нейрон со всеми отростками выделяет один медиатор. Как стало теперь известно, наряду с основным в этом нейроне могут присутствовать также другие передатчики и участвующие в их синтезе вещества. Согласно второму принципу, действие каждого медиатора на нейрон или эффектор зависит от природы рецептора постсинаптической мембраны.В автономной нервной системе насчитывают более десяти видов нервных клеток, которые продуцируют в качестве основных разные медиаторы: ацетилхолин, норадреналин, серотонин и другие био­генные амины, аминокислоты, АТФ.Каждый из медиаторов выполняет передаточную функцию, как правило, в определенных звеньях дуги автономного рефлекса.Так, ацетилхолин выделяется в окончаниях всех преганглионарных симпатических и парасимпатических нейронов, а также большинства постганглионарных парасимпатических оконча­ний. Кроме того, часть постганглионарных симпатических волокон, иннервирующих потовые железы и, по-видимому, вазодилататоры скелетных мышц, также осуществляют передачу с помощью ацетилхолина.Медиатор, освобождающийся в пресинаптических терминалах под влиянием приходящих нервных импульсов, взаимодействует со специфическим белком-рецептором постсинаптической мембраны и об­разует с ним комплексное соединение. Белок, с которым взаимо­действует ацетилхолин, носит название холинорецептора, адрена­лин или норадреналин - адренорецептора и т. д. Местом локализации рецепторов различных медиаторов является не только постсинаптическая мембрана. Обнаружено существование и специ­альных пресинаптических рецепторов, которые участвуют в меха­низме обратной связи регуляции медиаторного процесса в синапсе.Ацетилхолинэстераза играет ключевую роль в процессах нейрогуморальной и синаптической передачи: в холинэргических синапсах катализирует гидролиз ацетилхолина, и, как следствие, прекращает влияние данного медиатора на холинорецептор, отвечающий за возбуждение нервного волокна. При ингибировании АХЭ освобождение рецепторов от ацетилхолина происходит очень медленно (только посредством диффузии), и передача нервных импульсов заблокирована на уровне (нейротрансмиттер <-> постсинаптическая мембрана). Это вызывает дезорганизацию процессов организма, а при тяжелых отравлениях (в частности фосфорорганическими боевыми отравляющими веществами) может привести к летальному исходу.Ганглиоблокирующие вещества обладают способностью блокировать н-холинорецепторы вегетативных нервных узлов и в связи с этим тормозить передачу нервного возбуждения с преганглионарных на постганглионарные волокна вегетативных нервов. Современные ганглиоблокаторы угнетают или полностью выключают проведение нервного импульса в симпатических и парасимпатических узлах, синокаротидном клубочке и хромафинной ткани надпочечников, что приводит к временной искусственной денервации внутренних органов и изменению их функции. Однако разные препараты могут обладать различной активностью по отношению к разным группам ганглиев. Первым ганглиоблокатором, получившим практическое применение в медицине в начале 50-х годов, был гексаметоний (гексоний). Затем был получен целый ряд других ганглиоблокаторов; некоторые из них, подобно гексаметонию, являются четвертичными аммониевыми соединениями, а часть является третичными аминами.

34. Значение вегетативной нервной системы в деятельности целого организма. Адаптационно-трофическое значение вегетативной нервной системы организма.

Главной функцией автономной нервной системы является регулирование процессов жизнедеятельности органов тела, согласование и приспособление их работы к общим нуждам и потребностям организма в условиях окружающей среды. Выражением этой фун­кции служит регуляция метаболизма, возбудимости и других сторон деятельности органов и самой ЦНС. В этом случае управление работой тканей, органов и систем осуществляется посредством двух типов влияний - пусковых и корригирующих.Влияние автономной нервной системы на висцеральные функ­ции. Все структуры и системы организма иннервируются волокнами автономной нервной системы. Многие из них имеют двойную, а полые висцеральные органы даже тройную (симпатическую, пара­симпатическую и метасимпатическую) иннервацию. Изучение роли каждой из них обычно осуществляют с помощью электрического раздражения, хирургического или фармакологического выключения, химической стимуляции и т. д.Основная функциональная роль метасимпатической части авто­номной нервной системы состоит в осуществлении механизмов, обес­печивающих гомеостаз - относительное динамическое постоянство внутренней среды и устойчивость основных физиологических фун­кций. В отличие от нее симпатическая часть автономной нервной системы рассматривается как система тревоги, мобилизации защит­ных сил и ресурсов для активного взаимодействия с факторами среды. Задачу восстановления и поддержания этого постоянства, нарушенного в результате возбуждения симпатической части авто­номной нервной системы, берет на себя метасимпатическая и отчасти парасимпатическая части автономной нервной системы.Адаптационно-трофическая функция симпатической части ав­тономной нервной системы. Эффекты адаптационно-трофи­ческого влияния, полученные сначала при раздражении симпати­ческих волокон, полностью воспроизводятся раздражением гипоталамической области. Следовательно, в целом организме адаптаци­онно-трофические влияния могут осуществляться рефлекторно (по­средством стимуляции рецепторов чувствительных путей), а также и путем непосредственного раздражения гипоталамических центров, нейроны которых могут возбуждаться образуемыми местно или при­носимыми с кровью биологически активными веществами. Таким образом, адаптационно-трофическое влияние симпатической части автономной нервной системы, не являясь пусковым, модулирует функциональную активность того или иного органа - рецепцию, проведение возбуждения, медиацию, сокращение, секрецию и др. и приспосабливает его к потребностям организма.

35. Участие вегетативной нервной системы в формировании целостных поведенческих реакций.

Благодаря нейронам, вегетативная нервная система участвует в осуществлении рефлекторных реакций, которые называются вегетативными рефлексами. Вегетативные рефлексы вызываются раздражением экстерорецепторов и интерорецепторов. При вегетативных рефлексах импульсы передаются из ЦНС к периферическим органам по симпатическим или парасимпатическим нервам.Рефлексы, замыкающиеся на уровне ганглиев вегетативной нервной системы, называются рефлексами метасимпатического отдела ВНС. Ганглии вегетативной системы являются вытесненными на периферию рефлекторными центрами. В ганглиях вегетативной системы имеются все нейроны, необходимые для выполнения рефлекторного переключения (афферентные, эфферентные, вставочные и тормозные).«Местные» периферические рефлексы, осуществляются интрамуральными вегетативными ганглиями, и регулируют работу сердца, перильстатику кишечника, осуществляют взаимосвязь отделов желудка и некоторых других органов. Нейроны, которые входят в эти ганглии, их отростки, синапсы и окончания формируют внутриорганные рефлекторные структуры, регулирующие работу органа внутриорганными периферическими рефлексами. В число структур метасимпатической нервной системы входят пейсмекеры, которые обладают способностью к самопроизвольной деполяризации, которая обеспечивает ритм сокращения гладкомышечных клеток органа.Импульсы, которые приходят к органу по преганглионарным волокнам парасимпатических нервов, взаимодействуют с импульсами, которые осуществляют процессы внутриорганной рефлекторной регуляции. Ответная реакция органа определяется результатом указанного взаимодействия. По этой причине эффект раздражения преганглионарных волокон не однозначен. На органы, в которых находятся интрамуральные рефлекторные механизмы регуляции, постганглионарные парасимпатические волокна оказывают (в зависимости от функционального состояния иннервируемого органа) как возбуждающее, так и тормозящее действие. Они способны включать или выключать, усиливать или ослаблять ту или иную функцию органа, таким образом, осуществляя многообразные регуляторные влияния, необходимые для поддержания нормальной текущей деятельности.

Симпатическая нервная система наряду с парасимпатической яв­ляется составной частью вегетативной (эффекторной) нервной систе­мы, регулирующей непроизвольную активность внутренних органов животных и человека.
Симпатическая нервная система, как и парасимпатическая, состо­ит из двигательных нейронов, иннервирующих гладкую мускулатуру эффекторных органов, и включает нейроны 2 типов - преганглионар- ные и постганглионарные.
Тела преганглионарных нейронов вегетативной нервной системы лежат в головном или спинном мозге, а их немиелинизированные ак­соны покидают центральную нервную систему (ЦНС) в составе перед­них корешков сегментарного нерва и образуют синапсы с дендрита- ми постганглионарных нейронов. Тела постганглионарных нейронов находятся в ганглии, а немиелизированные аксоны направляются к органу-эффектору. Общий контроль активности вегетативной нервной системы осуществляется центрами, расположенными в спинном и продолговатом мозге, а также гипоталамусе.
К симпатической нервной системе относят волокна (симпатиче­ские нервные волокна), берущие начало от нейронов, расположенных в грудино-поясничном отделе спинного мозга. Выделяют пре- и пост­ганглионарные симпатические волокна.
По образующимся в синапсах вегетативной нервной системы медиаторам все эфферентные нервы вегетативной нервной системы можно разделить на адренергические (медиатор норадреналин) и хо­линергические (медиатор ацетилхолин).
Из всех синапсов вегетативной нервной системы, расположенных в ганглиях и в области окончаний постганглионарных волокон, нора­дреналин является медиатором только в окончаниях постганглионар­ных волокон, которые соответствуют преганглионарным волокнам, выходящим из пределов грудино-поясничного отдела спинного мозга.
Приведенные физиологические данные лежат в основе современной классификации веществ, действующих в области синаптической пере­дачи нервных импульсов, как адренергических и холинергических.
Помимо симпатической нервной системы, адренергическая ре­гуляция внутренних органов реализуется с участием структур, ана­томически с ней не связанных, например внесинаптических (неин- нервируемых) адренорецепторов, которые реагируют в основном на катехоламины, циркулирующие в кровеносном русле.
Если экзогенные адренергические вещества активируют адренер­гическую регуляцию внутренних органов, их называют адреномиме­тическими средствами (адреномиметиками)> если же они ее угнета­ют, то их называют антиадренергическими средствами (веществами) (ранее использовавшийся термин - адренолитики).
Адреномиметики воспроизводят, а антиадренергические вещества блокируют в организме полностью или частично эффекты основных эн­догенных катехоламинов организма - адреналина и норадреналина.
Термин «норадреналин» происходит от условного немецкого со­кращения «NOR», которое расшифровывается как Nohne Radikale, т.е. адреналин без радикала (метильного) при атоме азота.
В литературе наряду с термином «адреналин» и «норадреналин» упо­требляются термины «эпинефрин» (от греч. ерЬ - на, над и перкгов - почка) и «норэпинефрин» соответственно.
По химическому строению катехоламины, адреналин и норад­реналин являются аминами, у которых МН 2 -группа через этильный радикал связана с пирокатехином (катехолом, ортодиоксибензолом), т.е. адреналин и норадреналин - это производные пирокатехинэти- ламина(рис. 4.1).
он
пирокатехинэтидамин (катехоламин)
По химическому строению адреналин и норадреналин близки друг к другу; оба вещества содержат в p-положении гидроксильную группу и отличаются лишь наличием дополнительной метильной группы у адреналина при атоме азота аминогруппы.
Основной мишенью действия адренергических веществ являются адренергические синапсы.
Синапс (от греч. synapsis - соединение) представляет собой структурное образование на месте контакта одного нейрона с дру­гим нейроном или на месте контакта окончания эфферентного нерва с клеткой эффекторного органа.
Синапс состоит из 3 основных элементов: пресинаптической мембраны, синаптической щели и постсинаптической мембраны, выполняющих определенные функции.
В области пресинаптической мембраны синтезируется и выде­ляется медиатор (в случае адренергического синапса норадреналин), оказывающий возбуждающее действие на постсинаптическую мем­брану иннервируемой клетки.
В случае адренергического синапса постсинаптическая мембрана обладает избирательной чувствительностью к химическому агенту - норадреналину и практически нечувствительна к электрическим раз­дражениям.
Избирательная чувствительность постсинаптической мембра­ны к определенным химическим веществам и медиаторам связана с наличием на ее поверхности рецепторов - молекул, обладающих свойствами специфического взаимодействия с молекулами медиато­ра. Рецепторы к медиатору, помимо постсинаптической мембраны, могут находиться и в отдаленных от синапса областях на поверхности мембраны.
Синапсы, в которых медиатором является норадреналин, получи­ли название адренергических (более точно - норадренергических) синапсов, а рецепторные структуры, реагирующие на норадреналин и адреналин, называют адренорецепторами.
Норадреналин (НА) - основной медиатор (нейромедиатор, ней­ротрансмиттер) адренергических синапсов синтезируется в области пресинаптической мембраны синапса в ходе многоступенчатого про­цесса (рис. 4.2) из аминокислоты тирозина, получаемой либо из пищи, либо из незаменимой аминокислоты фенилаланина, которая в печени окисляется путем гидроксилирования в тирозин. Тирозин из пече­ни с током крови приносится к нервным окончаниям, захватывается ими, и в аксоплазме начинается цепь превращений, приводящая к образованию из тирозина НА. Синтез катехоламинов является фер­ментативным процессом. Ферменты, принимающие участие в синтезе катехоламинов, синтезируются в эндоплазматическом ретикулуме тела нервной клетки. С естественным током аксоплазмы они пере­носятся по аксону к нервному окончанию, где происходят все этапы синтеза катехоламинов, вплоть до образования НА.
На стадии образования норадреналина заканчивается процесс биосинтеза катехоламинов в симпатических нервных окончаниях. В хромаффинных клетках мозгового слоя надпочечника он продол­жается до образования адреналина. Процесс превращения нора­дреналина в адреналин катализируется цитозольным ферментом фенилэтаноламин-М-метилтрансферазой, который, помимо мозгового слоя надпочечников, в небольших количествах может присутствовать в нервных окончаниях.
НА находится в симпатических нервных окончаниях в 2 основных формах - свободной и связанной.
Свободный НА, не связанный с какими-либо структурами, состоит из вновь синтезированного в цитоплазме нервных клеток и обратно захваченного из синаптической щели. Его количество составляет 10-20% от всего НА, находящегося в нервных окончаниях.
Связанный НА включает прочно связанный НА, локализованный в крупных синаптических пузырьках (везикулах), и НА, лабильно связанный, локализованный в малых синаптических пузырьках.
Связанный НА в синаптических пузырьках, как и свободный НА, состоит из вновь синтезированного и захваченного из аксоплазмы нервных клеток.
Синаптические пузырьки играют центральную роль в процессах образования, хранения и выброса медиатора в синаптическую щель.
В крупных синаптических пузырьках происходит заключитель­ный этап биосинтеза НА. Малые синаптические пузырьки в основном накапливают НА и участвуют в его секреции в синаптическую щель.
Значительная разница в концентрации НА в синаптических пузырьках и окружающей аксоплазме свидетельствует о том, что в синаптических пузырьках существуют специальные механизмы для поглощения НА. Предполагают, что существует два механизма поступления НА в малый синаптический пузырек: пассивный, по градиенту концентрации, и активный, направленный против гра­диента концентрации, захват НА. Последний механизм захвата НА реализуется в присутствии АТФ с участием фермента Н + -АТФ-азы неспецифичным белковым переносчиком (переносит НА, дофамин, адреналин, серотонин).
Процесс высвобождения НА из нервных окончаний через пре- синаптическую мембрану в синаптическую щель осуществляется не путем диффузии через пресинаптическую мембрану, а путем эк- зоцитоза, т.е. без предварительного выхода в цитоплазму нервной клетки.
Полагают, что увеличение содержания Са 2+ в адренергических окончаниях под влиянием нервного импульса индуцирует секрецию НА из синаптических пузырьков через пресинаптическую мембра­ну. Са 2+ поступает в нервную клетку из внеклеточной жидкости (его концентрация снаружи примерно в 10 000 раз больше) после того, как нервный импульс вызывает деполяризацию нервного оконча­ния. При этом уменьшается разность потенциалов на его мембране и открываются зависимые от разности потенциалов кальциевые каналы.
Поступивший в ходе деполяризации в нервное окончание Са 2+ вызывает высвобождение НА из синаптических пузырьков в синап­тическую щель путем экзоцитоза.
После слияния синаптических пузырьков с пресинаптической мембраной и выброса их содержимого в синаптическую щель участ­ки пресинаптичекой мембраны, встроившиеся в нее в ходе экзоци­тоза, подвергаются «вырезанию» и эндоцитозу, после чего пре- синаптическая мембрана восстанавливает свои прежние размеры.
При этом поступившие обратно в аксоплазму синаптические пу­зырьки либо повторно используются, либо подвергаются в аппарате Гольджи частичной реконструкции или разрушаются в фаголизосо- мах.
Выделившийся под влиянием нервного импульса из нервного окон­чания НА:
взаимодействует с пре- и постсинаптическими адренорецепто­рами в синаптической области и внесинаптическими адреноре­цепторами;
метаболизируется в постсинаптической клетке, в синаптической щели, а также после диффузии в кровоток в печени;
обратно захватывается нервными окончаниями с последующим повторным использованием и частичной ферментативной инак­тивацией; обратный захват присущ также различным ненейро­нальным тканям.
Суть обратного захвата заключается в уменьшении концентрации, выделившегося в ходе нервного импульса или экзогенно введенного медиатора норадреналина в синаптической щели за счет его поглоще­ния нейрональными или клеточными мембранами других тканей.
При этом полагают, что примерно 80% НА, провзаимодейство- вавшего с адренорецепторами, удаляется (инактивируется) из синап­тической щели за счет механизма обратного захвата. Необходимость быстрого удаления НА из синаптической щели диктуется чисто регу­ляторными причинами. Медиатор должен исчезнуть из рецепторной области достаточно быстро, так как в противном случае его влияние было бы слишком продолжительным и точная регуляция была бы не­возможной.
Процесс нейронального обратного захвата является -зависимым
и действует с участием нескольких избирательных белковых пере­носчиков не только в отношении НА, но и адреналина, дофамина, се­ротонина и ряда близких по химическому строению синтетических и природных аналогов, например амфетамина.
Ферментативная инактивация КА осуществляется в основном за счет 2 ферментов - моноаминоксидазы (МАО) и катехол-О-ме- тилтрансферазы (КОМТ), локализованных в различных органах, особенно в печени и почках (рис. 4.3). МАО и КОМТ разрушают около 10% выделившегося медиатора. В ЦНС ферментативное разрушение норадреналина и других К А в большей степени осуществляется МАО, чем КОМТ; в периферической нервной системе существуют обратные отношения.
МАО является мембраносвязанным ферментом, локализован­ным во внешних мембранах митохондрий, которые непроницаемы для аминов. Субстратом МАО тканей животных являются первич­ные, вторичные и третичные амины. Четвертичные амины МАО не окисляются. Различают изоферменты МАО типа А (МАО А) и МАО типа В (МАО В), отличающиеся чувствительностью к субстратам и ингибиторам. МАО А дезаминирует преимущественно норадрена­лин и серотонин и чувствительна к ингибитору хлоргилину. МАО В дезаминирует фенилэтиламины и бензиламины и ингибируется ди­фенилом.
КОМТ - преимущественно растворимый цитозольный фермент, кофактором КОМТ является Mg 2+ . Существенной активности КОМТ во фракциях синаптических пузырьков, синаптических мембран и митохондрий не обнаружено. КОМТ - внутриклеточный фермент и не локализуется на внешней стороне постсинаптической мембраны, но может проникать в синаптическую щель. Существуют противо­речивые данные о наличии КОМТ в плазме крови. Функциональ­ная роль КОМТ состоит в инактивации свободных катехоламинов в эффекторных клетках, особенно иннервируемых периферической нервной системой. Находящиеся в крови эндогенные и экзогенные катехоламины в основном инактивируются КОМТ печени. КОМТ ка­тализирует О-метилирование катехоламинов. О-метилированные про­изводные катехоламинов обладают в 100 раз меньшей биологической активностью, чем катехоламины. Этот путь более эффективен в плане снижения активности КА, чем дезаминирование.
Результат совместного действия МАО и КОМТ - образование дезаминированного и метилированного продукта - З-метокси-4- гидроксиминдальной кислоты.
Основным объектом воздействия выделившегося в синаптическую щель НА являются адренергические рецепторы (адренорецепторы), расположенные на постсинаптической мембране и, в меньшей степе­ни, расположенные вне синапса (неиннервируемые); последние реа­гируют в основном на катехоламины, циркулирующие в кровеносном русле (адреналин).
Классификация адренорецепторов основана на следующих их свойствах (Теппермен Дж., Теппермен X., 1989): 1) интенсивность ре­акции на разные агонисты (активаторы адренорецепторов), «предпо­чтение» некоторых эмпирически открытых синтетических агонистов;
2) степень их блокады отдельными синтетическими антагонистами (блокаторами адренорецепторов); 3) механизм трансформации (сти­муляция или ингибирование аденилатциклазы, стимуляция круго­оборота фосфатидилинозитолполифосфатов и др.).
С помощью этих критериев в настоящее время выделяют два основ­ных типа адренергических рецепторов - а и р и несколько их под­типов - с^, а 2 , Р 1? Р 2 , Р 3 , а также, по последним данным, Р 4 (рис. 4.4).

Рис. 4.4. Типы и подтипы адренорецепторов

Более детальное исследование, в том числе с помощью методов мо­лекулярного клонирования, позволило выявить в каждом подтипе а-адренорецепторов еще несколько разновидностей - а 1А, а 2А и др.
Адренорецепторы являются представителями большого семейства рецепторов плазматических мембран клеток, реагирующих на вне­клеточные сигнальные молекулы.
Это семейство помимо а- и р-адренорецепторов включает также М-холинорецепторы, серотониновые рецепторы и др.
По своей структуре рецепторы этого семейства имеют большое сходство в строении и запускают клеточную реакцию с помощью нуклеотидсвязывающих белков (в-белков) (см. ниже).
Адренергические рецепторы широко распространены в организме. По локализации различают центральные и периферические адрено­рецепторы.
Центральные адренорецепторы находятся в различных областях мозга и участвуют в регуляции функции ЦНС.
Периферические адренорецепторы регулируют функции внут­ренних органов и исследованы более подробно (табл. 4.1).
Основной вклад в реакцию того или иного органа на катехоламины и адренергические вещества вносят пост- и внесинаптически располо­женные адренорецепторы.
В большинстве случаев пост- и внесинаптические адренорецеп­торы локализованы на поверхности гладкомышечных или секре­торных клеток органов и тканей, и их возбуждение приводит либо к усилению сокращения (или секреции), либо к расслаблению (умень­шению секреции).
с^- и р^Адренорецепторы в периферических органах обычно имеют постсинаптическую локализацию и поэтому реагируют главным образом на выделяющийся из адренергических нервных окончаний НА.
а 2 -, Р 2 -Адренорецепторы являются пресинаптическими, пост- и внесинаптическими рецепторами. В последнем случае они часто располагаются на форменных элементах крови и на гладкомышечных клетках сосудов и реагируют в первую очередь на катехоламины, на­ходящиеся в кровеносном русле.
Адренорецепторы и их подтипы неравномерно распределены по от­дельным органам. В одних органах и тканях могут находиться адрено­рецепторы нескольких типов и подтипов (сердце, сосуды, ЖКТ и др.), в других - рецепторы только одного типа.
Безусловно, наличие в органе или ткани различных подтипов адренорецепторов облегчает тонкую регуляцию функций органов и тканей. С другой стороны, наличие рецепторов одинаковых типов и подтипов в различных тканях не позволяет получить избирательного эффекта в отношении того или иного органа.
Фармакологический ответ всегда будет представлять собой ре­зультат взаимодействия лекарственного вещества с рецепторами, расположенными в различных органах и тканях. Такая ситуация в области фармакотерапии будет продолжаться до тех пор, пока не будет установлено различие в строении адренорецепторов отдельных органов (если они вообще есть) и не будут синтезированы вещества, избирательно взаимодействующие с адренорецепторами отдельных органов и тканей организма.

			Таблица 4.1 Топография и основные эффекты периферических а- и р- адренорецепторов в организме Орган, ткань Адренорецепторы (АР) а-адренорецепторы |3-адренорецепторы Сердце а 1 - повышение силы сердечных сокращений (^(преобладает), Р 2 (25% от р -АР сердца), Р 4 - повышение силы и частоты сердечных сокращений Легкие Р 2 (преобладает), Р 1 (25% от р-АР легких) - расслабление гладких мышц трахеи и бронхов Сосуды: артериолы и системные вены с^, а 2 - сужение сосудов в различных сосудистых областях Р 2 - расширение сосудов в различных сосудистых областей ЖКТ а х - расслабление гладких мышц кишечника, сокращение сфинктеров ЖКТ (желудка и кишечника) а 2 (пресинаптические АР в окончаниях холинергических нервов) - расслабление гладких мышц кишечника Р1, Р 2 - расслабление гладких мышц ЖКТ Матка: небеременная, беременная а х - сокращение беременной матки Р 2 - расслабление небеременной и беременной матки Предстательная железа 0^(70% относится к подтипу а 1А) - сокращение гладких мышц предстательной железы Поджелудочная железа а 2 - угнетение секреции инсулина Р 2 - усиление секреции инсулина Печень а 1 - усиление гликогенолиза и глюконеогенеза Р 2 - усиление гликогенолиза и глюконеогенеза Щитовидная железа Р 2 - усиление секреции йодсодержащих гормонов

Орган, ткань	Адренорецепторы (АР)
	а-адренорецепторы	(3-адренорецепторы
Скелетные мышцы		Р 2 - повышение сократительной активности (тремор)
Желчный пузырь и внепеченочные желчные протоки		Р 2 - расслабление
Мочевой пузырь и мочеточники	а 1 - усиление тонуса мочеточников а х - сокращение сфинктера мочевого пузыря	Р 2 - расслабление стенок мочевого пузыря
Жировая ткань (липоциты)	а 2 - угнетение липолиза	Р1,Р 2 ,Р 3 - усиление липолиза
Селезенка	а 1 - сокращение капсулы селезенки	Р 2 - расслабление капсулы селезенки
Глаза	а 1 - сокращение радиальной мышцы радужки (расширение зрачка)
Кожа, пиломотор­ные мышцы	с^ - сокращение мышц, поднимающих волосы (пилоэрекция)
Тромбоциты	а 2 - стимуляция агрегации тромбоцитов
Тучные клетки		Р 2 - угнетение высвобождения гистамина

Примечание. Если не оговорено особо речь идет о пост- и внесинаптических адренорецепторах. При стимуляции обоих типов адренорецепторов (а и Р) конечный эффект определяется их относительной плотно­стью в тканях (например, сужение или расширение сосудов зависит от преобладания в отдельных сосудах сосудосуживающих с^-АР или сосудорасширяющих Р 2 -АР.Пресинаптические рецепторы непосредственно на функции ор­ганов и тканей не влияют.
Будучи локализованными в области пресинаптической мембра­ны, они по принципу обратной связи регулируют выброс медиатора в синаптическую щель.
Так, активация норадреналином пресинаптических ^-адреноре­цепторов уменьшает выделение НА из адренергических нервных окончаний за счет ингибирования активности аденилатциклазы и угнетения входа ионов Са 2+ в нервное окончание в период генерации потенциала действия, а также усиления калиевого тока.
В зависимости от типа (а 2 или Р 2) при активации они могут либо ослаблять, либо усиливать выделение НА в синаптическую щель, уменьшая или увеличивая тем самым действующую на адренорецеп­торы концентрацию медиатора и соответственно оказывая угнетающее или возбуждающее действие на функцию эффекторных клеток.
а-Адренорецепторы делятся на 2 основных подтипа: с^- и аз-адре­норецепторы, отличающиеся по своей локализации, функции и ме­ханизму реализации биологического сигнала.
По расположению в организме различают центральные и пери­ферические а-адренорецепторы. По локализации в синапсе пре-, пост- и внесинаптические а-адренорецепторы.
В последние годы методами молекулярного клонирования было показано наличие 3 подгрупп адренорецепторов в каждом из под­типов а-адренорецепторов (соответственно а 1А, а 1В, а ш и а 2А, а 2В а 2С). Изучение их распределения в организме, структуры и фармакологи­ческих свойств продолжается. Избирательная активация или угнете­ние отдельных из них (а 2А в нейронах головного мозга и а 1А в гладких мышцах предстательной железы) находит практическое применение в клинике для лечения заболеваний сердечно-сосудистой системы и предстательной железы.
Широкая распространенность а-адренорецепторов обусловлива­ет многообразие биологических эффектов, возникающих при их воз­буждении или фармакологической блокаде.
а 1 -Адренорецепторы преимущественно локализованы на постси­наптической мембране эффекторных клеток; лишь в последние годы получены доказательства наличия пресинаптических а 1 -адренорецеп­торов.
Топография постсинаптических а^ и а 2 -адренорецепторов, их роль в организме и механизм функционирования различаются.
В сердечно-сосудистой системе найдены а-адренорецепторы (а-АР) обоих типов. В ткани сердца обнаружено значительное число постси­наптических с^-АР; при их возбуждении наблюдается усиление силы и частоты сердечных сокращений.
Находящиеся в артериях и венах с^- и а 2 -АР вызывают сокращение сосудов.
В большинстве случаев в артериальных гладкомышечных клет­ках постсинаптические сц-АР расположены на постсинаптической мембране. а 2 -АР расположены на гладкомышечных клетках внеси- наптически, т.е. в областях, непосредственно не примыкающих к адренергическому синапсу.
Полагают, что о^-АР реагирует на НА, высвобождающийся из адренергических нервных окончаний, а внесинаптически располо­женные а 2 -АР взаимодействуют с катехоламинами, циркулиру­ющими в кровеносном русле.
Считают, что при гипертонической болезни происходит длительная ак­тивация а 2 -АР, приводящая к увеличению сосудистого сопротивления.
Помимо сердечно-сосудистой системы о^-АР расположены и в ряде других органов и тканей, где их возбуждение приводит к усилению сокращений гладких мышц и увеличению секреции.
сц-АР вызывают сокращение капсулы селезенки, мигательной перепонки, пиломоторов, матки, дистальных отделов дыхательных путей легких, сфинктеров желудка, кишечника, мочевого пузыря. Возбуждение а,-АР кишечника вызывает его расслабление.
В печени под влиянием сц-АР активируется фермент глико- генфосфорилаза, усиливается гликогенолиз. Под влиянием с^-АР, находящихся в бурой жировой ткани, усиливается липолиз.
Широко распространены в организме а 2 -адренорецепторы (а 2 -АР), которые бывают 2 видов - пре- и постсинаптические. Пре- синаптические а 2 -АР, расположенные по ходу холинергических не­рвов, иннервирующих ЖКТ, вызывают задержку выделения ацетил- холина, что приводит к его расслаблению и угнетению секреторной функции. а 2 -АР, находящиеся в жировых клетках, угнетают липо­лиз, в р-клетках поджелудочной железы уменьшают высвобождение инсулина (последнее может служить основанием для использования а 2 -адреноблокаторов в антидиабетической терапии).
Активация а 2 -АР циркулирующих в крови тромбоцитов вызывает их агрегацию.
В различных областях ЦНС присутствуют с^- и а 2 -АР, функции которых уточняются.
Центральные а 2 -АР - мишень для гипотензивных препаратов кло- нидина, гуанфацинаи а-метилдофы (действующей через а-метилнор- адреналин).
Центральные а 2 -АР в большом количестве локализованы в пон- томедуллярной области, в которой наблюдается высокая плотность (нор)адренергических синапсов. Основные ядрае этой области: вазомо­торный центр, ядра солитарного тракта и блуждающего нерва. а 2 -АР присутствуют во всех трех ядрах.
При действии агонистов а 2 -адренорецепторов на пресинаптические а 2 -АР происходит задержка выделения медиаторов ЦНС, в частности, таких как серотонин, ацетилхолин и дофамин. Контроль а 2 -АР за вы­делением нескольких медиаторов объясняет разнообразие изменений в ЦНС под влиянием агонистов а 2 -АР.
Активация а 2 -АР может быть причиной развития седативного эф­фекта, анальгезии, брадикардии, гипотензии и других явлений.
р-адренорецепторы (р-АР) подразделяют на два основных подти­па - р^ и р 2 -подтипы.
В настоящее время синтезировано значительное количество более или менее избирательных в отношении р-АР агонистов и антагонистов.
В отличие от рецепторов других типов, веществ, являющихся из­бирательными агонистами р^АР, сравнительно мало. Наиболее из­вестное из них - добутамин. По сравнению с блокаторами Р^АР также невелико число соединений избирательно блокирующих р 2 -АР. Наи­более известное из них бутоксамин.
Исследования по определению подтипов р г АР и Р 2 -АР пока не выявили наличия гетерогенности внутри р^АР и р 2 -АР, хотя не ис­ключено, что она существует.
В настоящее время выделяют наличие 3 подтипов р-адренорецеп- торов в организме: р^, р 2 - и Р 3 -АР.
Подтипы р-АР различаются как по локализации в пределах синап­сов, так и по распределению в организме.
Как и для а-АР, различают центральные и периферические р-АР. В отличие от а-АР, р-АР по отношению к синапсу в основном располо­жены постсинаптически (р^АР) или внесинаптически (р 2 -АР). В пери­ферической части нервной системы найдены пресинаптические р-АР, (по-видимому, подтипа р 2 -АР). Их возбуждение по принципу положи­тельной обратной связи приводит к высвобождению НА, а блокада пресинаптического р 2 -АР соответствующими антагонистами тормо­зит выделение НА в синаптическую щель. В ЦНС пресинаптические р-АР пока не выявлены.
Так же как и для а-АР, широкая распространенность и гетероген­ность р-АР в организме обусловливают многообразие биологических эффектов, возникающих при их возбуждении или блокаде фармако­логическими средствами.
Р*АР и их подтипы встречаются практически во всех тканях и ор­ганах организма. При этом в клетках одного типа могут быть р-АР различных подтипов.
В разных отделах сердца преобладают Р^АР. Их возбуждение при­водит к увеличению силы и частоты сердечных сокращений, прово­димости, повышению возбудимости и автоматизма, активации гли- когенолиза, расширению коронарных сосудов.
Активация Р,-АР, находящихся в ЖКТ, вызывает его расслабле­ние; в белой и бурой жировой ткани они усиливают липолиз.
По сравнению с Р^АР Р 2 -АР более распространены в организ­ме. В силу своей внесинаптической локализации они реагируют в первую очередь на катехоламины, циркулирующие в кровеносном русле.
р 2 -АР находятся в легких, кровеносных сосудах, матке, а также в сердце, жировой ткани, печени, скелетных мышцах, поджелудочной железе, щитовидной железе, семенниках, слезных железах.
Их возбуждение приводит к расширению бронхов и сосудов, рас­слаблению матки, увеличению секреции ренина, инсулина и йодсо­держащих гормонов, активации гликогенолиза в скелетных мышцах и печени, липолиза в жировой ткани.
Пресинаптические р 2 -АР расположены на окончаниях перифери­ческих симпатических и холинергических нервов. При их активации увеличивается высвобождение норадреналина и ацетилхолина.
р 3 -АР участвуют в регуляции липолиза в жировой ткани, что при­водит к повышению теплопродукции. Они обладают гораздо более высоким сродством к НА, чем к адреналину; в отличие от р^АРи р 2 -АР слабо реагируют на р-блокаторы типа пропранолола и не подвержены десенситизации. В настоящее время разрабатываются синтетические агонисты Р 3 -АР, которые, повышая интенсивность обменных процес­сов в организме, могли бы использоваться при ожирении.
По химическому строению а- и р-АР являются гликопротеинами с молекулярной массой 70 000-90 000 дальтон, содержащими не­сколько сотен аминокислот (например, р,-АР, р 2 -АР и р 3 -АР человека содержат 477,413 и 408 аминокислот соответственно).
Белковая цепь рецептора состоит из 7 гидрофобных доменов, каж­дый из которых образует трансмембранную а-спираль, с находящи­мися между ними гидрофильными доменами (петлями), расположен­ными попеременно по обе стороны клеточной мембраны.
Концевая область белковой цепи рецептора, содержащая амино­группу (МН 2), расположена внеклеточно, а содержащая карбоксиль­ную (СООН) группу - внутриклеточно.
Трансмембранные гидрофобные домены примерно одинаковы по размерам и содержат по 20-25 аминокислотных остатков, гидрофиль­ные домены (петли) более вариабельны по длине. Семь трансмембран­ных доменов расположены в мембране в форме «кармана» (pocket).
Трансмембранные домены различных адренорецепторов име­ют сходные участки аминокислотных последовательностей. Так, а- и р-АР сходны между собой на 40%. Большее сходство в строении имеют отдельные подтипы адренорецепторов (подтипы ctj-AP и а 2 -АР сходны между собой на 75%). Аминокислотные последовательности трансмембранных доменов, связывающих эндогенные катехоламины, сходны на 60% для всех трех подтипов p-адренорецепторов.
Различные области рецептора функционально гетерогенны: вы­делены зоны, ответственные за взаимодействие рецептора с адренер­гическими веществами (в дальнейшем - адренергические лиганды или просто лиганды) и G-белками.
Сравнительный анализ химической структуры и активности адре­нергических лигандов выявил их структурные особенности, необходи­мые для взаимодействия с рецепторами. В частности, для проявления максимальной активности в отношении всех типов адренорецепторов необходимо наличие катехолового кольца (бензольное кольцо, содержа­щее 2 гидроксильные группы в 3-м и 4-м положениях), которое образует водородные связи и вступает в гидрофобные взаимодействия с аминокис­лотными боковыми цепями в лигандсвязывающей зоне рецептора.
Эксперименты с заменой аминокислот в белковой цепочке рецеп­тора показали важную роль отдельных аминокислот для лиганд- рецепторного взаимодействия.
Так, замена или даже удаление отдельных участков в гидрофиль­ных петлях адренорецепторов не влияет на лиганд-рецепторное свя­зывание.
В то же время замена отдельных аминокислот в трансмембранных гидрофобных доменах оказывает на него существенное влияние, на­пример замена аспарагиновой аминокислоты под номером 113 (Asp 113) в 3 гидрофобном домене приводит к резкому снижению связывающей способности р 2 -адренорецептора как в отношении агонистов, так и ан­тагонистов.
Аналогичные эксперименты с другими аминокислотами транс­мембранных участков белковой цепочки рецептора позволили вы­сказать предположение о важной роли отдельных аминокислот в его взаимодействии с катехоламинами. Одной из наиболее изученных в этом плане является структура Р 2 -АР, имеющая много общего со струк­турой других типов адренорецепторов (рис. 4.5).
В формировании лигандсвязывающего участка ß-AP участвуют боковые цепи нескольких аминокислот из трансмембранных доменов рецептора, лежащих в его гидрофобной части внутри фосфолипидного бислоя клеточной мембраны.
Среди них аспарагиновая аминокислота под номером 113 (Asp 113), находящейся в 3 трансмембранном гидрофобном домене и имеющая в своем составе несущую отрицательный заряд карбоксильную группу, с которой благодаря электростатическому (ионному) взаимодействию связывается положительно заряженная протонированная аминогруп­па катехоламина.
Гидроксилы катехолового кольца молекулы лиганда образуют во­дородные связи с гидроксильными группами 2 молекул серина под номерами 204 и 207 (Ser 204 и Ser 207), находящимися в 5 трансмембран­ном домене.
Кроме того, катехоловое кольцо лиганда может вступать в гидро­фобное взаимодействие с гидрофобным ароматическим кольцом ами­нокислоты фенилаланина под номером 290 (Phe 290), находящейся в 6-м трансмембранном домене.
Нахождение лигандсвязывающего участка рецептора внутри фосфолипидного бислоя клеточной мембраны объясняет, почему ги­дрофобные ß-адреноблокаторы связываются более прочно, чем эндо­генные гидрофильные катехоламины.
Другой функционально значимый центр ß-AP - область взаимо­действия с G-белками, регулирующими активность эффекторных систем ферментов и ионных каналов (для всех подтипов ß-AP - аде- нилатциклазы). Связывание адренорецептора с G-белками проис­ходит со стороны внутренней поверхности плазматической мембра­ны в месте нахождения самой большой 3-й внутриклеточной петли адренорецептора.
Для связывания с G-белками и активации аденилатциклазы абсо­лютно необходима область петли, состоящая из 8 аминокислот (остат­ки 222-229) и образующая связь между карбоксильным концом 5-го трансмембранного домена и 3-й внутриклеточной петлей.
Модель ß-адренорецептора, представленная на рис. 4.5, рабочая, основана на фармакологическом анализе мутантных рецепторов и ана­лизе зависимости «структура-активность» адренергических лигандов.
Указанная модель взаимодействия разработана для ß 2 -AP, но она универсальна для адренергических рецепторов, так как установ­лено, что все рецепторы, связывающие катехоламины, содержат Asp в позиции, аналогичной Asp 113 в 3 трансмембранном домене ß-адренорецептора, два Ser в 5-м трансмембранном домене и Phe - в 6-м, различия касаются в основном порядкового номера аминокислот в полипептидной цепи рецептора, участвующих в формировании его активного центра.
Помимо обязательных для связывания катехоламинергических лигандов аминокислот, полипептидная цепочка адренорецепторов содержит и другие аминокислотные остатки (аспарагина, тирозина, треонина, триптофана, цистеина и др.), определяющие особенности взаимодействия рецептора с различными адренергическими агони­стами и антагонистами.
Важнейшую роль в изменении функционально-биохимических процессов в клетках при действии катехоламинов и родственных им соединений (агонистов) на адренорецепторы играют G-белки.
Именно G-белки осуществляют трансдукцию (передачу) адренер­гического сигнала с адренорецептора на эффекторные (реализующие эффект) ферменты и ионные каналы.
G-белки - гетеротримеры и состоят из 3 субъединиц (а, ß, у). Важ­нейшую роль из них играет а-субъединица, которая обеспечивает свя­зывание с рецептором и присоединяет ГТФ (гуанозинтрифосфат).
Стимулирующие и ингибирующие Отбелки и &-белки отличаются по строению а-субъединицы (О д содержит а 8 -субъединицу, в. содержит а-субъединицу). р- и у-Субъединицы идентичны у обоих типов белков.
Передача сигнала с рецептора на эффекторные структуры про­исходит в основном с помощью а-субъединицы. На а-субъединице расположен участок, который может связывать либо ГТФ, либо ГДФ (гуанозиндифосфат).
Свободная а-субъединица О-белка - это фермент, обладающий ГТФ-азной активностью, он переводит ГТФ в ГДФ.
Взаимодействие активированного адренергическими лигандами рецептора с О-белками в составе комплекса АР О-белок эффектор- ный фермент (или ионный канал) активирует последние с дальнейши­ми функционально-биохимическими изменениями в клетках. После­довательность событий при этом выглядит следующим образом.
В неактивированном (невозбужденном) состоянии в мембране комплекс рецептора и О-белка находится отдельно от эффекторного фермента или ионного канала.
В невозбужденном состоянии а-субъединица О-белка связана с молекулой ГДФ.
Взаимодействие адренергического лиганда с ответственными за связывание трансмембранными доменами приводит к изменению конформации третьего петлевого домена, с которым за счет карбок­сильного конца связывается О-белок, что сопровождается изменением свойств а-субъединицы О-белка - последняя теряет сродство к ГДФ и связывается с молекулой ГТФ.
Связывание ГТФ с а-субъединицей О-белка приводит к его отще­плению от рецептора и диссоциации на а- и прочно связанные между собой (Зу-субъединицы.
После диссоциации активированная ГТФ а-субъединица и комплекс Ру-субъединиц О-белка действуют на различные эффекторные системы (ферменты и ионные каналы), что далее через систему вторичных мес­сенджеров (посредников) изменяет внутриклеточные процессы.
Если объектом регуляции О-белков является аденилатциклаза (например, для всех подтипов р-АР), то при ее активации в клетке из АТФ синтезируется цАМФ - вторичный мессенджер, запускающий процессы, лежащие в основе активации клетки.
Существует несколько основных типов О-белков стимулирующие (О з) и ингибирующие (О) аденилатциклазу, активирующие фосфоли­пазы (О ч), влияющие на ионные каналы (О о). Каждый основной под­тип адренорецептора отдает предпочтение специфическому классу
О-белков: а^АР - а 2 -АР - 0 /о, р-АР - О в.
Объектом регуляции О-белков помимо аденилатциклазы могут быть и другие ферментативные белки - гуанилатциклаза, фосфоли­паза С, фосфолипаза А 2 , ионные каналы (К + и Са +) и др.
Так как а-субъединица обладает внутренней ГТФ-азной ак­тивностью, то в последующем происходит гидролиз связанного с а-субъединицей ГТФ с образованием ГДФ и Р. и реассоциацией а-субъединицы с Ру-субъединицами. В конечном итоге а-субъединица отщепляется от эффекторного фермента и присоединяется к рецепто­ру. Система приходит в исходное состояние.
Для каждого из подтипов адренорецепторов существует определен­ный механизм трансформации химического сигнала в биологическую реакцию клетки, который реализуется при связывании с рецептором соответствующего адренергического агониста.
Так, основным механизмом, ответственным за работу а^АР, яв­ляется активация О-белками (О ч -белок) фосфолипазы С, которая гидролизует мембранный фосфолипид фосфатидилинозитол-4,5- бифосфат до инозитол-1,4,5-трифосфата (1Р 3 , ИТФ) и диацилглице- рина (ДАГ). 1Р 3 , связываясь со специфичными Са 2+ -каналами эн­доплазматического ретикулума, вызывает высвобождение из него Са 2+ , что приводит к повышению содержания Са 2+ в цитоплазме и активирует кальцийзависимые процессы - сокращение гладких мышц и секрецию желез. Под влиянием ДАГ в присутствии кальция активируется протеинкиназа С. В желудочно-кишечном тракте сти­муляция а^АР и увеличение содержания Са 2 ^ в клетках, наоборот, вызывают расслабление гладких мышц из-за гиперполяризации, развивающейся при открывании зависимых от кальция калиевых каналов (Са 2+ -зависимых калиевых каналов).
Активация каждого из подтипов р-адренорецепторов - р^ р 2 и р 3 - приводит к возрастанию опосредованной через О д -белок активности аденилатциклазы, к повышению уровня цАМФ, к последующей активации цАМФ-зависимой протеинкиназы (про­теинкиназа А), которая за счет фосфорилирования различных белков, в частности ферментативных, изменяет функционально­метаболические процессы в клетке.
В развитии клеточной реакции на активацию адренорецепторов могут участвовать и другие механизмы, связанные с О-белками.
Как известно, при длительном воздействии катехоламинов (КА) и их аналогов происходит постепенное снижение к ним чувствитель­ности тканей. Механизмы снижения реакции тканей на КА разно­образны. Одним из них может быть так называемая десенситизация рецепторов, хорошо изученная в случае р-адреноретдепторов. При свя­зывании адренергических агонистов с (3-АР последний активируется в течение нескольких секунд. Длительное взаимодействие агониста с р-АР приводит к прогрессирующему уменьшению способности р-АР реагировать на связанный агонист. Это явление и носит название десен- ситизации адренорецепторов и на молекулярном уровне заключается в отщеплении адренорецептора от комплекса О д -белок-аденилатциклаза. Процесс десенситизации адренорецепторов развивается в течение не­скольких минут в ходе непосредственного взаимодействия рецептора с агонистом и обусловлен конформационными изменениями в области внутриклеточного карбоксильного (-СООН) конца рецептора, созда­ющими условия для фосфорилирования его отдельных аминокислот­ных остатков. Рецепторы, связывающие О-белки, содержат богатые сериновыми и треониновыми (Эег/ТЬг) аминокислотными остатками области на карбоксильном конце и в 3-й внутриклеточной петле, гидро­ксильные группы (-ОН) которых могут фосфорилироваться под влия­нием протеинкиназ, среди которых цАМФ-зависимая протеинкиназа (протеинкиназа А) и киназа (3-адренорецепторов. Фосфорилированные киназой (3-адренорецепторов аминокислотные остатки адренорецепто­ра связываются со специфическим белком р-аррестином, что ослабляет взаимодействие между рецептором и 0 8 -белком и усиливает десенсити- зацию. Таким образом, фосфорилированный р-АР становится функ­ционально независимым от О д -белка и аденилатциклазы, что умень­шает ее стимуляцию. Десенситизация, как правило, обратима. После удаления адренергического лиганда под влиянием клеточных фосфа­таз происходит отщепление фосфатных групп от рецептора (дефосфо­рилирование), и он возвращается в исходное состояние. В отличие от р-АР данные о возможности десенситизации а-АР противоречивы.
При длительной стимуляции р-адренорецепторов может прекра­титься и синтез новых молекул рецептора.
Теоретически каждый процесс, протекающий в ходе функциониро­вания адренореактивных структур, может быть объектом стимулиру­ющего или угнетающего воздействия, но практически в настоящее время наиболее изучен и клинически значим процесс влияние лекар­ственных веществ на следующие адренергические процессы и струк­туры:
синаптические и внесинаптические адренорецепторы;
высвобождение медиатора из нервного окончания;
нейрональный или экстранейрональный захват КА;
депонирование и высвобождение КА из синаптических пузырьков;
ферментативный распад КА.