Агонисты адренорецепторов в лечении глаукомы.

Центральная стимуляция деятельности сердечно-сосудистой системы осуществляется посредством симпатической нервной системы через адренергические альфа2- и имидазолиновые рецепторы. Адренергические альфа2-рецепторы локализованы во многих отделах головного мозга, но наибольшее их число находится в ядрах солитарного тракта. Имидазолиновые рецепторы локализованы главным образом в ростральной вентролатеральной части продолговатого мозга, а также в хромаффинных клетках мозгового слоя надпочечников.

Преимущественным стимулирующим действием на а2-адренорецепторы обладают метилдопа и гуанфацин. Моксонидин и рилменидин стимулируют в основном имидазолиновые рецепторы. Среди антигипертензивных ЛС этой группы только клонидин имеет форму для папаэнтерального введения и применяется в анестезиологической практике и в пред-, и в постоперационном периоде. К высокоселективным стимуляторам альфа2-адренорецепторов относится зарубежные агонисты альфа2-адренорецепторов - дексмедетомидин, оказывающее антигипертензивное действие, но применяющееся в основном в качестве седативного средства во время анестезиологического обеспечения (долгое время - лишь в ветеринарии, но не так давно внедрено в клиническую практику у людей).

Агонисты альфа2-адренорецепторов: место в терапии

Клонидин с успехом можно использовать для купирования гипертензионных реакций во время и после оперативного вмешательства, для профилактики гипердинамической реакции организма в ответ на стрессорные воздействия (интубация, пробуждение и экстубация больного).

Для премедикации клонидин назначается внутрь или в/м. При в/в введении клонидина первоначально возникает кратковременный подъем АД, который сменяется более продолжительной гипотензией. Вводить агонисты альфа2-адренорецепторов в/в желательно методом титрования.

Клонидин может использоваться в периоперационном периоде в качестве анальгетического и седативного компонента общей анестезии. При этом уменьшается гемодинамическая реакция на интубацию трахеи. В качестве компонента общей анестезии он позволяет стабилизировать гемодинамику, уменьшить потребности в ингаляционных анестетиках (на 25-50%), гипнотиках (примерно на 30%) и опиоидах (на 40-45%). Послеоперационное введение альфа2-агонистов также снижает потребность в опиоидах, предотвращая развитие к ним толерантности.

Из-за ряда побочных эффектов, малой управляемости, возможности развития выраженной гипотонии во время индукции и поддержания анестезии клонидин не получил широкого распространения. Однако в ряде клинических ситуаций его охотно используют для целей премедикации, а также потенцирования эффектов некоторых средств для анестезии в целях сокращения их дозировок на этапе ее поддержания, а также для купирования трудно поддающихся терапии эпизодов интраоперационной гипертензии. Также его применяют в послеоперационном периоде с целью купирования послеоперационной гипертензии.

Клонидин может использоваться для купирования озноба в послеоперационном периоде.

Угнетение дыхания сопровождается миозом и напоминает действие опиоидов. Лечение острого отравления включает вентиляционную поддержку, введение атропина или симпатомимети-ков для контроля брадикардии и волемическую поддержку. При необходимости назначают допамин или добутамин. Для альфа2-агонистов существует специфический антагонист - атипамезол, введение которого быстро обращает их седативный и симпатолитический эффекты.

Механизм действия и фармакологические эффекты

В результате стимуляции центральных а2-адренорецепторов, вызываемой ЛС этой группы и, в частности, клонидином, происходит угнетение вазомоторного центра, уменьшение симпатической импульсации из ЦНС и подавление активности адренергических систем на периферии. Результирующим эффектом является уменьшение ОПС и в меньшей степени СВ, что проявляется снижением АД. Агонисты альфа2-адренорецепторов урежает ЧСС и уменьшает выраженность барорецепторного рефлекса, направленного на компенсацию снижения АД, что является дополнительным механизмом развития брадикардии. Клонидин уменьшает образование и содержание ренина в плазме крови, что также вносит свой вклад в развитие гипотензивного эффекта при длительном приеме. Несмотря на снижение АД, уровень почечного кровотока не изменяется. При длительном применении клонидин вызывает задержку в организме натрия и воды и увеличение ОЦП, что является одной из причин снижения его эффективности.

В больших дозах агонисты альфа2-адренорецепторов активируют периферические пресинаптические а2-адренорецепторы в окончаниях адренергических нейронов, через которые осуществляется регуляция высвобождения норадреналина на основе отрицательной обратной связи и таким образом вызывает кратковременное повышение АД за счет сужения сосудов. В терапевтических дозах прессорное действие клонидина не выявляется, но при передозировке может развиться выраженная гипертензия.

В отличие от ГГБ и фентоламина клонидин снижает АД, не вызывая выраженной постуральной реакции. Клонидин вызывает также понижение внутриглазного давления за счет уменьшения секреции и улучшения оттока водянистой влаги.

Фармакологические эффекты альфа2-адренергических агонистов не ограничиваются антигипертензивным действием. Клонидин и дексмедетомидин используются также в связи с их отчетливыми седативным, анксиолитическим и анальгетическим свойствами. Седативный эффект связывают с депрессией основного адренергического ядра головного мозга - locus ceruleus в области ромбовидной ямки продолговатого мозга. В результате подавления аденилатциклазного и протеинкиназного механизмов уменьшается нейрональная импульсация и выброс нейротрансмиттеров.

Клонидин оказывает выраженный седативный эффект и подавляет гемодинамическую реакцию организма на стресс (например, гипердинамическую реакцию на интубацию, травматичный этап операции, пробуждение и экстубацию больного). Проявляя седативный эффект и потенцируя действие анестетиков, клонидин не оказывает существенного влияния на картину ЭЭГ (что очень важно во время операций на брахиоцефальных артериях).

Хотя собственная анальгетическая активность клонидина недостаточна для достижения периоперационной аналгезии, ЛС способно потенцировать действие общих анестетиков и наркотических веществ, особенно при интратекальном его введении. Этот положительный эффект позволяет существенно уменьшить используемые во время общей анестезии дозы анестетиков и наркотических ЛС. Важной особенностью клонидина является его способность уменьшать соматовегетативные проявления опиатной и алкогольной абстиненции, что, вероятно, также обусловлено снижением центральной адренергической активности.

Клонидин увеличивает длительность региональной анестезии, а также оказывает прямое влияние на постсинаптические альфа2-рецепторы задних рогов спинного мозга.

Фармакокинетика

Клонидин хорошо всасывается из ЖКТ. Биодоступность клонидина при приеме внутрь составляет в среднем 75-95%. Его максимальная концентрация в плазме достигается через 3-5 ч. ЛС на 20% связывается с белками плазмы. Являясь липофильным веществом, он легко проникает через ГЭБ и имеет большой объем распределения. Т1/2 клонидина составляет 8-12 ч и может удлиняться при почечной недостаточности, т.к. примерно половина ЛС выводится из организма почками в неизмененном виде.

Противопоказания и предостережения

Клонидин не следует использовать у больных с гипотонией, кардиогенным шоком, внутрисердечной блокадой, синдромом слабости синусового узла. При парентеральном применении ЛС необходимо проводить тщательный мониторный контроль за уровнем АД, что позволит своевременно диагностировать выраженную гипотонию и своевременно корригировать развившееся осложнение.

Переносимость и побочные эффекты

Клонидин в целом хорошо переносится больными. При его использовании, как и при применении любых гипотензивных средств, возможно развитие чрезмерной гипотонии. У некоторых больных развивается выраженная брадикардия, которая может быть устранена М-холиноблокаторами. При назначении клонидина с целью премедикации у больных может отмечаться сухость во рту.

Агонисты альфа2-адренорецепторов обладают выраженным седативным действием, и заторможенность, которую принято считать побочным эффектом при терапии артериальной гипертонии, при проведении премедикации является целью назначения ЛС. Недостатком клонидина является его плохая управляемость, возможность развития выраженной гипотонии после его применения как во время индукции, так и во время анестезии, а также развитие синдрома отмены, что клинически проявляется развитием выраженной гипертензии через 8-12 ч после его отмены. Это важно учитывать в предоперационной подготовке пациентов, систематически получающих клонидин. После однократного использования клонидина синдром отмены наблюдается редко.

АЛЬФА- 2 АДРЕНОМИМЕТИКИ
И АНЕСТЕЗИЯ

Toshiki Mizobe, Mervyn Maze:
// New Drugs in Anesthesia Vol. 33,
N. 1, 1995, P. 81-103

Клонидин, агонист 2 адренорецепторов (А2АР), был введен в клиническую практику в качестве антигипертензивного препарата более 25 лет назад. Кроме использования в качестве антигипертензивного препарата, клонидин использовался при многих состояниях, начиная от психиатрической патологии и кончая лечением детей с задержкой роста. В ветеринарной практике в течение нескольких лет он использовался в качестве анестетика. Экспериментальные и клинические исследования привели к тому, что в течение последних лет внимание анестезиологов сфокусировано на использовании препаратов этого класса в качестве препаратов для анестезии. Последней тенденцией является разработка и использование таких суперселективных препаратов, как дексометедомидин.

Основы фармакологии.

Классификация адренорецепторов .
Alquist дифференцировал адренорецепторы на альфа и бета подклассы, причем эта классификация лежит в основе деления по механизму действия и мощности современных препаратов синтетических и естественных катехоламинов. Интенсивность действия катехоламинов на бета- адренорецепторы позволила выделить два подкласса бета 1 и бета 2 адренорецепторы. Что касается альфа-адренорецепторов, то следующим шагом было определение их как адренорецепторов, регулирующих выброс нейротрансмиттеров. В результате этих физиологических исследований было выяснено, что альфа-2 аренорецепторы располагаются в пресинапсе, а альфа 1 в постсинапсе. Эта красивая анатомическая классификация была, однако, бесполезной, поскольку были обнаружены такие альфа-2 адренорецепторы, которые располагались постсинаптически или даже вне синапса, и поэтому их довольно-таки сложно назвать регуляторами выброса нейротрансмиттеров. Синтез селективных антагонистов альфа-адренорецепторов привел к тому, что альфа-адренорецепторы теперь классифицируются на две подгруппы по фармакологическому принципу. Современная фармакологическая классификация на альфа-1 и альфа-2 адренорецепторы основана на реакции, возникающей в ответ на селективные агонисты для альфа-1 это празозин, а для альфа-2 это йохимбин.

Классификация альфа-2 адренорецепторов
Имеются две отдельные номенклатуры этих рецепторов, одна основана на фармакологических признаках (альфа 2 А, В или С) а вторая на величине молекулярного веса, причем разработка этих двух номенклатур дала окончательный результат альфа 2 адренорецепторы, в свою очередь, делятся на три подгруппы. В соответствии с молекулярно- генетической классификацией, которая основывается на локализации гена, ответственного за синтез белка рецептора в хромосоме, выделены следующие подгруппы: альфа-2 С2 во второй хромосоме, альфа-2 С4 в четвертой и альфа-2 С10 в десятой хромосоме. В разных областях мозга, как и в разных органах, обычно содержатся разные подтипы рецепторов, однако это совсем не является обязательным.

Структура альфа-2 адренорецептора
Структура этих рецепторов идентична таковой других нейротрансмиттерных рецепторов, в том числе и других адренергических рецепторов альфа 1 и бета, структуре мускариновых, допаминовых. опиатных, аденозиновых и серотониновых рецепторов. Эти белки состоят из одной полипептидной цепочки, которая насквозь проникает через клеточную мембрану семь раз подряд. Гидрофобные домены рецепторов, связанные с мембраной, очень сходны по своей первичной структуре. Итак, считается, что гидрофобные участки распознают такие эндогенные лиганды, как адреналин и норадреналин. Разные адренорецепторные белки имеют разную структуру цитоплазматических участков. Это является основой реакции рецептора, также на этот процесс влияет состав цитозоля. Особенно четко это можно проследить на примере того как рецепторы образуют “точки контакта“ с эффекторными механизмами, начиная с белков, связывающих гуанин (G-протеины).

G-протеины.
Эти связывающие белки обеспечивают передачу трансмембранного потенциала на эффекторный механизм, который может быть трансмембранным ионным каналом или внутриклеточным каскадом вторичных мессенджеров. Выделено около 20 видов G-протеинов, которые разнятся по аминокислотному составу в одной из трех субъединиц, а именно альфа. Это и обеспечивает специфичность реакции, осуществляемой через каждый тип адренорецепторов. G-протеины могут быть также классифицированы в соответствии с их чувствительностью к бактериальным токсинам холерному и коклюшному токсинам. Имеется по крайней мере четыре типа G-протеина, чувствительного к коклюшному токсину, которые связываются с альфа2 адренорецепторами и осуществляют реализацию ответной физиологической реакции через эффекторные механизмы.

Эффекторные механизмы.
Все альфа-2 адренорецепторы при активации способны ингибировать аденилатциклазу. В результате уменьшается накопление циклического аденозинмонофосфата (цАМФ), снижается стимуляция цАМФ- зависимой протеинкиназы, и, в конце концов, это угнетает фосфорилирование регуляторных белков-мишеней. Однако, во многих случаях снижения накопления цАМФ недостаточно, чтобы осуществлять альфа-2 адренергические реакции. Другим эффекторным механизмом является вход калия в клетку через активируемые кальцием калиевые каналы. Эти изменения проницаемости клеточной мембраны для отдельных ионов вызывает гиперполяризацию мембраны и может эффективно угнетать нейроны. Активация альфа 2 адренорецепторов также угнетает механизмы входа кальция в клетку через вольтаж - зависимые кальциевые каналы в нервных окончаниях. Это может объяснить ингибирующий эффект альфа-2 адренорецепторов на внеклеточный выброс нейротрансмиттеров.

Прикладная фармакология

Альфа-2 адреномиметики могут быть разделены на три основных класса: фенилэтиламины (например, альфа-метилнорадреналин), имидазолины (например, клонидин) и оксалоазепины (например, азепексол).
Клонидин производное имидазолина, является селективным частичным агонистом альфа-2 адренорецепторов с отношением примерно 200:1 (альфа-1 к альфа-2) Клонидин быстро и практически полностью абсорбируется после пер орального назначения и пик его концентрации в плазме отмечается через 60-90 минут после приема. Клонидин также можно использовать в такой лекарственной форме, как длительная пролонгированная форма в виде трансдермального пластыря. В этом случае терапевтическая концентрация в крови достигается примерно через двое суток. Время полуэлиминации клонидина составляет от 9 до 12 часов, причем примерно 50% препарата метаболизируется в печени до неактивных метаболитов, тогда как остальное выделяется почками в неизмененном виде.
Альфа-метилдофа метаболизируется до альфа-метилнорадреналина, который является полным агонистом альфа-2 адренорецепторов и примерно в 10 раз более селективен для альфа-2 , чем для альфа 1 адренорецепторов. Поскольку необходима трансформация препарата в активную субстанцию, и она происходит довольно медленно (4-6 часов) и не всегда предсказуема, то пока создана единственная парентеральная лекарственная форма препарта. Она называется гуанабенц (Guanabenz) и практически идентична клонидину по клиническим эффектам, однако препарат менее активен, чем клонидин и имеет гораздо меньшую продолжительность действия, поскольку время полуэлиминации препарата составляет 6 часов. У гуанфацина наиболее длительное время полужизни (14-18 часов) из всех применяемых в клинической практике альфа-2 агонистов. Последние два из названных препаратов являются производными гуанидина.
Медетомидин (4- - имидазол) является прототипом суперселективных агонистов альфа-2 адренорецепторов нового поколения. Он примерно на порядок более селективен, чем клонидин и является полным агонистом данного класса рецепторов. Медетомидин обладает высокой активностью и активен в очень низких (наномолярных) концентрациях. Он широко используется в ветеринарной практике в Европе. С тех пор, как стало известно, что только D-энанциомер данного рацемата является активным ингредиентом, дексмедетомидин был введен в клиническую практику. Исследования III ступени позволили обеспечить введение данного препарата в Европе и США для использования в периоперационный период.
Некоторые лиганды, имеющие в своей структуре имидазольное кольцо могут соединяться с неадренергическими имидазол предпочтительными рецепторами, также, как и с альфа-2 адренорецепторами. Влияние лигандов альфа-2 адренорецепторов на сердечно-сосудистую систему зависит от того, активируются ли при этом имидазоловые рецепторы.

Клиническая фармакология альфа-2 адреномиметиков

Фармакологическое действие альфа-2 адреномиметиков на различные органы и системы.
Центральная нервная система .
Наиболее значимым из действий, оказываемых альфа-2 адреномиметиками на ЦНС, является седативное. Хотя это их свойство является нежелательным, когда клонидин назначают больным с артериальной гипертензией, это может быть очень важным, когда все тот же клонидин используют для премедикации. Это действие альфа-2 адреномиметиков значительно потенцируется при их одновременном назначении с бензодиазепинами. Недавно было локализовано место реализации седативного эффекта данных препаратов в ЦНС. На молекулярном уровне- это действие альфа-2 адреномиметиков на постсинаптические альфа-2 адренорецепторы и G- протеин, чувствительный к коклюшному токсину, что в результате приводит к угнетению активности аденилатциклазы, что, в свою очередь, дает изменение фосфорилирования белков, образующих ионные каналы.
Другим очень важным эффектом альфа-2 адреномиметиков является анксиолитический, который сравним с таковым эффектом бензодиазепиновых производных. Клонидин также может купировать панические приступы у человека. Однако, более высокие дозы альфа-2 адреномиметиков могут вызвать наоборот, анксиогенное действие через стимуляцию альфа-1 рецепторов.
Активация альфа-2 адренорецепторов дает мощный обезболивающий эффект как на спинальном, так и на супраспинальном уровне. В эксперименте на животных, клонидин давал более выраженный аналгетический эффект, чем морфин. Более того, при совместном назначении опиатов и альфа-2 адреномиметиков отмечается синергизм их аналгетической активности. Комбинация клонидина с наркотиками выгодна тем, что для достижения адекватного обезболивания необходима меньшая доза каждого препарата, в свою очередь, это снижает как частоту, так и тяжесть побочных эффектов. Ossipov с соавт. исследовали взаимодействия между клонидином и опиатами на крысах. Тип взаимодействия зависел от пути введения (системный или интратекальный), соотношения доз вводимых препаратов и уровня болевой стимуляции (спинальный или супраспинальный). Синергизм был обнаружен только тогда, когда препараты вводились интратекально и только в тех случаях, когда рефлекторная дуга замыкалась на спинальном уровне (тест раздавливания хвоста у крыс).
Eisenach c соавт. провели клиническое исследование для того, чтобы определить, как взаимодействуют клонидин и фентанил при эпидуральном введении то есть является ли их взаимодействие суммацией или синергизмом при обезболивании в послеоперационном периоде. Хотя изоболографический анализ показал одинаковое суммационное взаимодействие, группы пациентов были слишком малы для выявления истинного суммационного синергизма, если таковой на самом деле присутствовал.
Мощное аналгетическое действе клонидина не может быть прервано введением налоксона, антагониста опиатов, таким образом, аналгезия, которую дают опиаты и клонидин имеют разные механизмы действия, но точка приложения этих препаратов одна и та же и они имеют один и тот же пострецепторный механизм. Поэтому к этим препаратам может развиваться перекрестная толерантность. Альфа-2 агонисты применимы в случаях, когда наблюдается синдром отмены опиатов.
Недавно альфа-2 адреномиметики были использованы для лечения других синдромов отмены, например, при отмене алкоголя и бензодиазепинов. У человека дексмедетомидин может снимать ишемическую боль, а также регулировать аффективный компонент ишемической боли. Однако в эксперименте введение этого препарата в дозе 25-50 мкг/кг в эксперименте не влияло на восприятие боли.
Одним из очень важных свойств этой группы препаратов является их способность снижать потребность в ингаляционных анестетиках. Kaukinen и Pyykko продемонстрировали снижение на 15% минимальной альвеолярной концентрации фторотана во время подострого эксперимента на крысах при введении им клонидина. Bloor и Flacke отметили, что клонидин может снижать МАС для фторотана более, чем на 50% в зависимости от назначаемой дозы. Это снижение МАС обратимо при назначении альфа-2 антагонистов. Ограничивающим фактором является аффинитет клонидина к альфа-1 адренорецепторам и их активация. При этом наблюдается функциональный антагонизм в центральной нервной системе. Более селективные альфа-2 адреномиметики могут снижать МАС для ингаляционных анестетиков еще больше. Азепексол снижает МАС для изофлюрана у собак на 85%, тогда как дексметедомидин, наиболее селективный альфа-2 адреномиметик, снижает МАС для фторотана у животных более, чем на 95 %. Это доказывает, что сам по себе этот препарат может выступать в качестве анестетика. В этом случае не активируются опиатные рецепторы Это снижение потребности в анестетике также отмечается у людей не ограничивается только ингаляционными анестетиками (см. ниже).
Альфа-2 адреномиметики могут также снижать внутриглазное давление, поэтому эти препараты могут быть использованы для предупреждения подъема внутриглазного давления во время ларингоскопии и интубации. Сообщается, что эти препараты снижают внутриглазное давление как путем снижения выработки водянистой влаги, так и облегчая отток водянистой влаги глаза. Однако, рецепторный механизм остается пока спорным, поскольку некоторые авторы считают, что скорее имидазольные, чем альфа-2 адренорецепторы отвечают за реализацию этого действия.
Экспериментальное применение альфа-2 агонистов и антагонистов в исследованиях относительно защиты тканей мозга при ишемии привело к получению спорных данных.
Hoffman с соавт. сообщили, что клонидин и дексмедетомидин могут улучшить исход при их использовании при неабсолютной глобальной ишемии мозга. Недавно нейропротективный эффект дексмедетомидина был подтвержден в эксперименте на кроликах при фокальной ишемии, даже, когда препарат назначался после начала ишемии. С другой стороны, Gustafson и соавт. продемонстрировали, что идазоксан, антагонист альфа-2 адренорецепторов, также может служить церебропротектором при глобальной ишемии. Этот парадокс может быть разрешен недавним сообщением Maiese и соавт. Они показали, что и идазоксан, и рилменидин, агонисты и антагонисты альфа-2 адренорецепторов имеют аффинитет к имидазоловым рецепторам, через которые реализуется церебропротективный эффект. Таким образом, в этом механизме альфа-2 адренорецепторы не задействованы. Тем не менее, вне зависимости от механизма действия, мы считаем, что он не связан с сосудами головного мозга, хотя дексмедетомидин может снижать скорость церебрального кровотока зависимости от дозы.
Сердечно- сосудистая система.
Действие альфа-2 адреномиметиков на сердечно-сосудистую систему может быть классифицировано на периферическое и центральное. Альфа-2 агонисты угнетают выброс норадреналина из периферических пресинаптических нервных окончаний и это свойство этой группы препаратов дает брадикардию. До сих пор постсинаптических альфа-2 адренорецепторов в миокарде не обнаружено поэтому маловероятно, что альфа-2 адреномиметики оказывают прямое воздействие на миокард. Постсинаптические альфа-2 адренорецепторы имеются как в артериальном, так и в венозном русле, поэтому там возможна вазоконстрикция.
С клинической точки зрения, действие альфа-2 адреномиметиков на коронарный кровоток важнее всего в действии этих препаратов на сосудистое русло. Их сосудосуживающее действие на коронарные сосуды может вызвать ишемию. Однако, любое прямое сосудосуживающее действие может быть нивелировано уменьшением симпатического тонуса. Более того, альфа-2 адреномиметики также способствуют выбросу фактора расслабления- производного эндотелия (оксида азота) в коронарных артериях и увеличивать коронарный кровоток через механизм эндогенного и экзогенного аденозина в модели in vivo.
Интратекальное введение клонидина приводит к развитию двухфазного действия на артериальное давление, причем маленькая доза (150 мкг) вызывает гипотонию, тогда как большая доза (450 мкг) вызывает гипертензию, в основном из-за периферической вазоконстрикции. Умеренная доза (300 мкг) оказывает незначительное действие на артериальное давление, в основном вследствие уравнивания периферического и центрального эффектов.
Клонидин вызывает гипотонию и брадикардию через структуры ЦНС. Механизм этих эффектов может включать в себя ингибирование симпатического тонуса и потенциацию парасимпатического тонуса. Однако, точный механизм действия неизвестен. Тогда как ядро tractus solitaruis (известно, что эта структура способна регулировать активность парасимпатической нервной системы) является очень важной центральной точкой приложения действия клонидина. Известны и другие ядра: locus coeruleus, заднее моторное ядро блуждающего нерва и nucleus reticularis lateralis, которые также могут участвовать в реализации таких эффектов, как гипотония и брадикардия. Брадикардия особенно часто возникает у больных, у которых имеется исходно низкая частота сердечных сокращений, и когда в качестве миорелаксанта используется бромид векурония, поскольку он имеет атропиноподобный эффект.
Недавно Tibricia и Bousquet с соавт. подтвердили, что имидазоловые рецепторы играют важную роль в развитии гипотензивного эффекта при применении альфа-2 адреномиметиков. Они также предположили, что гипотензивный и седативный эффекты альфа-2 адреномиметиков реализуются через разные рецепторы.
У альфа-2 адреномиметиков существует также и антиаритмический эффект. Дексмедетомидин купирует аритмии, вызванные адреналином, во время фторотанового наркоза. Как центральные альфа-2 адренорецепторы, так и имидазоловые рецепторы вовлекаются в антиаритмическое действие препарата. Антиаритмического эффекта в эксперименте на животных отмечено не было, что позволяет сделать предположение о том, что данное действие реализуется через блуждающий нерв.
Действие альфа-2 адреномиметиков на мозговой кровоток во время анестезии также не обойдено вниманием. Zornow и соавт. и Karlsson с соавт. показали, что дексмедетомидин снижает церебральный кровоток у собак во время наркоза изофлюраном и фторотаном. Эта идея может быть привлекательной, поскольку позволяет защитить мозг от избыточного кровенаполнения. Недавно это предположение было подтверждено сообщением McPherson и Traystman, которые показали, что дексмедетомидин облегчает реакцию тканей мозга на гипоксию во время изофлуранового наркоза.

Система дыхания.
Угнетающее действие клонидина на дыхание незаметно до тех пор, пока не применяются большие его дозы. Eisenach сообщил, что при внутривенном введении клонидина оказывает гипоксическое действие и связал с этим изменения агрегации тромбоцитов. Хотя альфа-2 адреномиметики могут вызывать умеренное угнетение дыхания, действие клонидина в этом плане значительно слабее, чем действие многих наркотических аналгетиков. В клинически применяемых дозах, угнетение дыхания не может быть зарегистрировано за исключением очень чувствительных тестов, например исследования с применением вентиляции газовой смесью с повышенным содержанием СО2. Клонидин не усиливает угнетения дыхания, которое может быть вызванном опиатами. Вдобавок, клонидин в ингаляциях может снимать бронхоконстрикцию у больных бронхиальной астмой и также может применяться у больных с синдромом сонного апноэ.
Эндокринная система .
Альфа-2 адреномиметики усиливают секрецию гормона роста. Хотя точный механизм этого явления до сих пор не выяснен, Devsea с соавт. предположили, что альфа-2 адренорецепторы могут активировать рилизинг-фактор гормона роста. Альфа-2 агонисты, которые имеют в своем составе имидазольные структуры, угнетают стероидогенез. Однако, при использовании среднетерапевтических доз этот эффект не может иметь серьезного значения. Эти препараты снижают симпатический тонус, поэтому они могут купировать так называемый “хирургический стресс”. Хотя исследования in vitro показали, что что эти препараты регулируют выработку катехоламинов в мозговом слое надпочечников, это их действие оспаривается другими авторами. Также альфа-2 агонисты могут угнетать выработку инсулина бета-клетками островков Лангерганса поджелудочной железы прямым образом. Опять же, это их действие не приведет к тяжелой гипогликемии, если препарат применяют в среднетерапевтических дозах.

Пищеварительная система.
Альфа-2 агонисты угнетают выработку слюны, что оказывается полезным, когда их используют для премедикации. Альфа-2 агонисты могут влиять на секрецию соляной кислоты в желудке через пресинаптические механизмы, хотя у человека существенного изменения кислотности желудочной среды не отмечается. Эти препараты также могут блокировать секрецию воды и электролитв в просвет тонкой кишки, поэтому они эффективны для лечения водянистой диареи.

Мочевыделительная система.
Альфа-2 адреномиметики обладают диуретическим действием, особенно у животных. Угнетение выработки антидиуретического гормона (АДГ) и увеличение клубочковой фильтрации являются главными механизмами реализации этого эффекта. Недавно было сделано предположение и том, что эти препараты стимулируют выброс предсердного натрийуретического фактора.

Система крови.
Агрегация тромбоцитов под влиянием альфа-2 адреномиметиков увеличивается. В клинических условиях это действие уравнивается путем уменьшения концентрации циркулирующих катехоламинов.

Использование альфа-2 адреномиметиков в анестезиологической практике.
Использование для премедикации.
Поскольку седативный, анксиолитический и антисиалогенный эффекты являются привлекательными преимуществами для премедикации, то неудивительно, что эти препараты стоит применять для премедикации. Недавно Doak и Duke сообщили, что применение клонидина в дозе 5 мкг перорально нивелировало гиперкинетические эффекты индукции кетамином. Другим преимуществом альфа-2 агонистов в качестве препаратов для премедикации является их способность потенцировать обезболивающий эффект других препаратов, а также их способность снижать потребность в других анестетиках во время хирургического вмешательства. Это их действие отмечается всегда, вне зависимости от типа анестетика внутривенный ли, ингаляционный ли это анестетик или регионарная блокада. Например, Ghignone с соавт. сообщили, что премедикация клонидином пер орально в дозе 5 мкг/кг снижала потребность в фентаниле на индукцию и интубацию на 45% во время аортокоронарного шунтирования с искусственным кровообращением. В той же группе больных, Flacke с коллегами отметили, что клонидин снижал потребность в суфентаниле на 40%. Engleman с соавт. показали, что премедикация клонидином в дозе 5 мкг/кг снижает дозу дроперидола, необходимую для поддержания стабильной гемодинамики во время хирургических вмешательств на аорте. Также сообщается о снижении дозы тиопентала и пропофола для индукции при использовании клонидина или дексомедетомидина для премедикации. Эти характеристики позволяют потом больному быстрее выйти из наркоза. Используя методику вызванных потенциалов для оценки выхода из седативного эффекта клонидина и диазепама, Kumar с соавт. обнаружили, что у леченых клонидином пробуждение происходит быстрее. В дополнение к этому, пер оральное применение клонидина в дозе 150 мкг может продлевать спинномозговую анестезию тетракаином.
Альфа-2 адреномиметики сглаживают стрессовые реакции, реализующиеся через катехоламиновые механизмы. Это является очень важным в анестезиологической практике. Carabine с соавт. предположили, что наиболее подходящей для премедикации является доза клонидина в 200 мкг, причем при повышении дозы никаких преимуществ от этого мы иметь не будем. Другие исследователи рекомендуют более высокие дозы. Эффективность декмедетомидина активно изучается в Финляндии. Внутривенное применение препарата в дозах от 0.3 до 0.6 мкг/кг обеспечивало оптимальный эффект премедикации. Aantaa и соавт. также проводили исследования эффективности внутримышечного введения препарата, поскольку этот путь его использования более пригоден в клинических условиях. Они показали, что при внутримышечном введении препарата в дозе 1 мкг/кг премедикация будет адекватной. Однако, при коротких хирургических вмешательствах длительность седативного эффекта превосходит длительность самой операции.
Flacke с соавт. сообщили, что гемодинамические параметры у больных во время аортокоронарного шунтирования с АИКом были лучше, а доза наркотика при этом снижалась. Ghignone с соавт. сообщил о таких же результатах в аналогичной группе пациентов. Хотя эти преимущества подтверждены на примере больных, которым производилось аорто- коронарное шунтирование, это существенное преимущество не было отмечено у больных, которым выполнялись вмешательства на сонных артериях. Альфа-2 адреномиметики с успехом использовались и в гериатрической анестезиологии.
Недавно альфа-2 адреномиметики стали применять для премедикации в педиатрической анестезиологии. Подтвердилось, что клонидин для этой цели более эффективен, чем диазепам у больных в возрасте от 4 до 12 лет. Более того, у детей, леченых клонидином, во время интубации гемодинамика была более стабильна, без существенной гипотонии и брадикардии.
Одним из существенных недостатков пер орального применения клонидина для премедикации в дозе 300 мкг является то, что препарат никак не влияет на дыхательный объем, частоту дыхания, или напряжение углекислоты в конце выдоха. Тем не менее, препарат влияет на реакции на СО2, что позволяет предположить, что препарат потенциально угнетает дыхание. С другой стороны, Bailley с соавт. показали, что при пер оральном применении клонидина в дозе от 4 до 5 мкг/кг эти реакции не угнетаются. Подобные же находки были опубликованы Jarviss с соавт. Более того, эти два сообщения продемонстрировали, что клонидин не потенцирует угнетения дыхания, вызванного опиатами. Другим широко известным недостатком клонидина является брадикардия и гипотония. Эти осложнения были описаны в нескольких сообщениях. Атропин является препаратом выбора для лечения брадикардии, однако при дозах клонидина (более 5 мкг/кг) действие атропина может наступить позже, чем обычно. С другой стороны, клонидин потенцирует прессорный эффект эфедрина.
Интраоперационное применение .
Хотя альфа-2 адреномиметики и обладают седативным и аналгетическим эффектом, они практически не используются в качестве единственного препарата в анестезии. Мы располагаем несколькими сообщениями, описывающими использование их во время операции. Segal с соавт. исследовали эффективность парентерального введения клонидина в периоперационном периоде. Они сообщили о снижении потребности в анестетике, большей стабильности гемодинамики, более быстром пробуждении и меньшей потребности в морфине для обезболивания в послеоперационном периоде у больных с хирургическими вмешательствами на нижнем этаже брюшной полости. Quintin сообщает о тех же преимуществах клонидина при вмешательствах на брюшной аорте, в дополнение к этому снижается концентрация норадреналина, адреналина и вазопрессина в крови больных после операции (внутривенная инфузия клонидина в периоперационном периоде в дозе 7 мкг/кг в течение 120 мин) Также при этом снижалась потребность в наркотических аналгетиках после хирургического вмешателства.
Другой путь применения альфа-2 адреномиметиков это их введение в субарахноидальное или эпидуральное пространство для потенцирования местных анестетиков. Racle с соавт. сообщили, что при интратекальном введении клонидина в дозе 150 мкг у пожилых больных усиливается и пролонгируется спинномозговая анестезия бупивакаином, причем этот метод превосходил по эффективности комбинацию бупивакаина с норадреналином (200 мкг). Bonnett с соавт. показали, что клонидин в зависимости от дозы пролонгирует спинномозговую анестезию тетракаином. Что касается эпидуральной анестезии, то добавление клонидина к лидокаину увеличивает эффективность обезболивания. Другим преимуществом является большая стабильность гемодинамики и седативный эффект клонидина по сравнению с лидокаином или комбинацией лидокаина с адреналином. Как при эпидуральном, так и при внутривеноом введении клонидин снижает потребность в наркотических аналгетиков в послеоперационном периоде.

Использование в послеоперационном периоде.
Мощное аналгетическое действие альфа-2 агонистов позволяет применять их в послеоперационном периоде. Наиболее удобным в этом случае является эпидуральный путь введения. Эффективность клонидина в этом случае зависит от интенсивности боли. Многие авторы подтвердили эффективность препарат при его использовании в ортопедии, гинекологии, торакальной и брюшной хирургии. Они применяли разные дозы клонидина (в среднем 3 мкг/кг эпидурально). Наиболее серьезными побочными эффектами при введении болюсных доз были угнетение дыхания, гипотония и брадикардия.
Для того, чтобы избежать всех этих проблем, было предложено длительное непрерывное эпидуральное введение очень маленьких доз клонидина (800 мкг - болюс, а затем- 20 мкг/час) В этом случае выгодно сочетать клонидин с местными анестетиками и наркотическими аналгетиками, причем такая методика особенно оправдана в акушерской практике во время и после операции кесарева сечения. Интересно, что если бупивакаин заменить 2- хлорпрокаином, то наблюдается антагонизм между ним и клонидином в отношении аналгетического действия, такая же ситуация отмечена и с опиатами. В дополнение к вышесказанному стоит отметить, что клонидин эффективен в качестве монопрепарата (150 мкг однократно эпидурально) для достаточно надежного обезболивания после операции кесарева сечения.
Имеются также данные о том, что клонидин эффективен для обезболивания после малых хирургических вмешательств при внутримышечном введении (2 мкг/кг). Несмотря на то, что при этом концентрация препарата в плазме выше, чем при эпидуральном введении, частота таких побочных эффектов как гипотония, брадикардия и ознобы неизменна.
Другим способом введения может быть внутривенный. Сообщается об одинаковой эффективности 150 мкг клонидина и 5 мг морфина после ортопедических вмешательств. Однако, после холецистэктомии такого эффекта отмечено не было.
Спорным остается применение клонидина у больных с патологией коронарных артерий вследствие того, что возможно снижение потребления кислорода и угнетение дыхания.

Другие области применения.
Поскольку альфа-2 агонисты обладают мощным аналгетическим действием, то их применение оправданно не только в послеоперационном периоде. Эпидуральное применение клонидина в дозе 100-900 мкг эффективно у больных с нейропатической болью. Эпидуральное применение клонидина может также быть эффективно при лечении больных с рефрактерной рефлекторной симпатической дистрофией. Гипералгезию у таких больных также удается снять и при использовании трансдермальных форм клонидина. Эти формы хороши также и для купирования болей при диабетической нейропатии. Скорее всего, реализация эффекта здесь происходит по периферическому принципу.
Довольно анекдотичными кажутся сообщения о том, что интратекальное введение клонидина вместе с морфином или гидроморфоном являются прекрасной альтернативой для лечения болевого синдрома у терминальных онкологических больных. В одном сообщении говорится об успешном интратекальном применении клонидина при развитии толерантности к морфину. Это, безусловно заслуживает внимания, поскольку поможет таким больным.

Выводы
В данном обзоре мы попытались снабдить студентов и практических врачей рабочим материалом относительно механизма действия, физиологии и фармакологии нового класса анестетиков - альфа-2 адреномиметиков. Сейчас их преимущества стали еще яснее, поскольку синтезированы суперселективные препараты этого класса. Недавние революционные открытия в области молекулярной биологии позволили идентифицировать подклассы рецепторов и синтезировать наиболее селективные и безопасные препараты для анестезии.

Наши американские коллеги подсчитали, что с учетом дженериков офтальмологи располагают 56 тысячами комбинаций лекарственных средств для лечения глаукомы (рис.1). Тем не менее, существует всего два способа снизить ВГД: можно увеличить отток внутриглазной жидкости, для чего у нас имеются миотики, агонисты адренорецепторов и простагландины, либо снизить секрецию водянистой влаги, и для этого предназначены бета-адреноблокаторы, агонисты адренорецепторов и ингибиторы карбоангидразы. Как мы видим, агонисты адренорецепторов попадают в обе группы препаратов, осуществляя снижение ВГД одновременно обоими способами.

Альфа-адреномиметики впервые стали использоваться в офтальмологии с 1923 года (рис.2). Первым препаратом этой группы был эпинефрин. Позже появился дипивефрин. Его липофильность в 100-600 раз выше, чем у эпинефрина, и за счет этого он легко проходит через роговицу, а в передней камере это вещество превращается в эпинефрин. Неселективные альфа-адреномиметики вызывают сокращение дилататора и мидриаз, сужают сосуды цилиарного тела, тем самым уменьшая синтез ВГЖ, а также расслабляют волокна цилиарной мышцы, за счет чего усиливается увеосклеральный отток.

Клонидин был первым избирательным агонистом адренорецепторов и действовал только на альфа-2-адренорецепторы. Согласно последним исследованиям альфа-адреномиметики увеличивают увеосклеральный отток еще и путем усиления продукции эндогенных простагландинов в глазу. Кроме того, они способствуют синтезу цАМФ, что ведет к улучшению трабекулярного оттока, а образование ВГЖ снижается за счет стимуляции постсинаптических альфа-2-аденорецепторов и сужения кровеносных сосудов цилиарного тела.

Для селективных альфа-2-адреномиметиков характерно минимальное количество побочных эффектов. Они могут вызвать жжение, зуд, дискомфорт в глазу или затуманивание зрения; брадикардия, сонливость, депрессия маловероятны. Неселективные альфа- и бета-агонистов помимо перечисленных побочных эффектов могут спровоцировать мидриаз, светобоязнь, блефарит, а также тахикардию, экстрасистолию, повышение артериального давления, цереброваскулярные расстройства, тремор конечностей и тошноту.

Апраклонидин схож с клонидином по механизму действия, но в отличие от него оказывает менее выраженное системное действие: не влияет существенно на сердечно-сосудистую систему и не проявляет значительного седативного эффекта.

Новейший препарат из этой группы - бримонидин - появился в 1996 году, и в наши дни он является наиболее современным и актуальным агонистом альфа-2-адренорецепторов. Он обладает самой высокой селективностью в группе. Оптимальная дозировка бримонидина - 0,2% - присутствует в препарате Люксфен фирмы Bausch+Lomb (рис.3). Его гипотензивный эффект сопоставим с действием 0,5% тимолола (рис.4). Препарат обладает хорошим профилем системной безопасности (рис.5). В ходе испытаний выяснилось, что бримонидин эффективен и как добавочное лекарственное средство: при сочетании с другими антиглаукомными препаратами бримонидин усиливает их гипотензивное действие.

Другой очень важным положительной особенностью бримонидина является его нейропротекторное влияние. Воздействуя на альфа-2-адренорецепторы, бримонидин предотвращает избыточный выброс и/или повышает резорбцию глутамата, значительно снижая его уровень в стекловидном теле. Кроме того, препарат воздействует на NMDA-рецепторы и кальциевые каналы в сетчатке, сохраняя транспорт веществ в условиях ишемии. Нейропротекторные свойства Люксфена (бримонидина) не зависят от его гипотензивного действия и сохраняются даже на фоне высокого ВГД.

Таким образом, Люксфен - это эффективный препарат для монотерапии, снижающий уровень ВГД до 25% от исходного уровня. Он обеспечивает дополнительный гипотензивный эффект при совместном назначении с препаратами другой группы. Люксфен обладает прямым нейропротекторным действием и удобен в применении. Препарат содержит поливиниловый спирт, увлажняющий глазную поверхность и способствующий регенерации клеток.

Бета-адренорецепторы

АД Р Е Н О М И М Е Т И К И

а-АДРЕНОМИМЕТИКИ

α 1 - адреномиметики

Эффекты

Кровеносные сосуды

Сосуды кожи и слизистых оболочек (в большей степени)

Органов брюшной полости

Скелетных мышц

Мозга и сердца (меньше, т.к. в них преобладают в2 -рецепторы расширяющие сосуды)

Мезатон

Не является катехоламином (содержит только 1 гидроксильную группу в ароматическом ядре). Мало подвержен действию КОМТ - более длительный эффект. Преобладает действие на сосуды.

1.Сужение кровеносных сосудов.

2. Расширение зрачка (активирует а1-рецепторы радиальной мышцы радужки)

3. Понижение внутриглазного давления(Увеличивает отток внутриглазной жидкости).

Применение

1.Лечение острых гипотоний 0,1-0,5 мл 1% р-р в 40 мл 5-40%р-ра глюкозы

2. Риниты, конъюнктивиты. 0,25 %-0,5% р-ры

3. С местными анестетиками (для уменьшения резорбтивного эффекта)

4. Осмотр глазного дна

расширение зрачка (менее продолжительно, чем атропин)

5. Лечение открытоугольной формы глаукомы.

α 2 - адреномиметики

Механизм действия

Стимуляция пресинаптических α 2 -адренорецепторов в ЦНС (тормозные).

Эти рецепторы, стабилизируя пресинаптическую мембрану, уменьшают выброс медиаторов

(норадреналина, дофамина, и возбуждающих аминокислот – глутаминовой, аспарагиновой).

Гипотензивный эффект обусловленуменьшением выделения норадреналина к прессорным нейронам СДЦ .

Это снижает центральный симпатический тонус и повышает тонус блуждающего нерва.

Локлизация α 2 - рецепторов и эффекты их стимуляции

Продолговатый мозг – снижение тонуса симпатической нервной системы, повышение тонуса блуждающего нерва.

Кора больших полушарий – седация, сонливость.

Тромбоциты – агрегация

Поджелудочная железа – торможение секреции инсулина.

Пресинаптическая мембрана - уменьшают выделение норадреналина из окончаний симпатических нервов. Увеличение выделения ацетилхолина из окончаний парасимпатических нервов.

Побочные эффекты агонистов α 2 - рецепторов

В последние годы эти препараты применяются редко, что объясняется их плохой переносимостью.

Сухость во рту,

Седативный эффект (сонливость, общая сла­бость, нарушение памяти),

Депрессия,

Заложенность носа,

Ортостатическая гипотония,

Задержка жидкости,

Нарушение половой функции.

Клиника экспериментальной терапии НИИ КО РОНЦ имени Н.Н. Блохина РАМН с Ветеринарной клиникой «Биоконтроль», Анестезиологическое ветеринарное общество – ВИТАР.
А.И. Гимельфарб, Д.А. Евдокимов, Д.А. Вдовина, Е.А. Корнюшенков

Агонисты альфа2-адренорецепторов (альфа2-адреномиметики, альфа2-агонисты) оказывают множество эффектов на организм, среди которых наиболее значимыми являются седация и анальгезия. Одним из первых препаратов группы альфа2-агонистов является клонидин, который до настоящего времени применяется в гуманной медицине в качестве гипотензивного средства. Ксилазин как гипотензивное средство не прижился в гуманной медицине в связи с выраженными седативными свойствами, но благодаря именно этим свойствам заработал большую популярность в ветеринарии. Тогда, в конце 1960-х г.г. механизм его действия был неизвестен, позже было выяснено, что он является специфическим агонистом альфа2-адренорецепторов. Несколько позже медицинские специалисты обратили внимание на новые свойства альфа2-агонистов и началось активное изучение этих препаратов у людей. В медицинской анестезиологии сейчас разрешен для использования только один препарат этой группы – дексмедетомидин, зато в ветеринарной анестезии сразу несколько препаратов группы альфа2-агонистов нашли самое широкое применение. Кроме ксилазина в ветеринарной медицине используются такие альфа2-агонисты как детомидин, медетомидин, дексмедетомидин и ромифидин. Медетомидин представляет собой смесь двух изомеров – левомедетомидина и дексмедетомидина, из которых только второй обладает активностью в отношении альфа2-адренорецепторов. Медетомидин и дексмедетомидин считаются наиболее перспективными препаратами и наиболее активно изучаются в настоящее время.

Основными эффектами альфа2-адреноагонистов являются анксиолизис, седация, симпатолизис и анальгезия. Альфа2-агонисты не являются анестетиками в прямом смысле этого слова и имеют ограниченное применение в качестве монокомпонента для анестезии и анальгезии, но их использование в комбинации с другими седативными препаратами, анальгетиками и анестетиками в ряде случаев повышает качество анестезии и существенно снижает потребность в последних. Альфа2-адренорецепторы находятся в различных частях организма как в ЦНС, так и за ее пределами. Они могут располагаться пресинаптически и постсинаптически, известны также внесинаптические альфа2-адренорецепторы. Естественным лигандом альфа2-адренорецепторов является норадреналин. Анксиолизис и седация связаны главным образом со стимуляцией постсинаптических альфа2-адренорецепторов голубого пятна (locus coeruleus) ствола головного мозга (Lemke, 2004). Анальгетический эффект опосредован в первую очередь активацией пресинаптических норадренэргических альфа2-рецепторов дорсальных рогов спинного мозга. Активация альфа2-адренорецепторов медуллярного вазомоторного центра приводит к снижению выброса норадреналина и снижению центральной симпатической активности, что проявляется урежением сердечного ритма и снижением кровяного давления (Mizobe and Maze, 1995). Различные альфа2-агонисты отличаются друг от друга главным образом по длительности действия, а также по специфичности и избирательности действия по отношению к альфа2-адренорецепторам. Так, относительная специфичность ксилазина к альфа2/альфа1-рецепторам равняется 160, в то время как специфичность клонидина, детомидина и дексмедетомидина – 220, 260 и 1620, соответственно (Virtanen, 1989). С другой стороны, у разных видов животных наблюдаются существенные различия в чувствительности к различным альфа2-агонистам. Так, например, крупный рогатый скот в 10 раз более чувствителен к ксилазину, по сравнению с лошадьми и собаками, но имеет такую же чувствительность к медетомидину как и собаки, и почти одинаковую или даже меньшую чувствительность к детомидину по сравнению с лошадьми. В то же время свиньи очень устойчивы к действию альфа2-агонистов (Adams, 2001). Возможно, что различная реакция у разных видов животных связана с особенностями экспрессии и функции различных подтипов альфа2-адренорецепторов, а также со специфичностью различных препаратов по отношению к альфа2 и к альфа1- адренорецепторам.

Анальгетическое действие альфа2-агонистов наиболее ярко проявляется при эпидуральном или субарахноидальном введении (Sabbe et al., 1994). При системном введении альфа2-агонисты также проявляют анальгетическую активность, но зачастую бывает трудно отличить истинную анальгезию от невозможности ответить на болевой стимул.

На сердечно-сосудистую систему альфа2-агонисты оказывают двухфазное действие, которое особенно ярко проявляется после болюсного введения препарата. Первая фаза характеризуется временным повышением артериального давления сразу после введения альфа2-агониста в результате вазоконстрикции и возрастания периферического сосудистого сопротивления, что связывают с активацией постсинаптических альфа2-адренорецепторов гладкомышечных клеток кровеносных сосудов. Повышение АД в свою очередь увеличивает активность барорецепторов, что вызывает рефлекторную вагусную брадикардию. Далее, по мере прохождения препарата через ГЭБ и развития центральных эффектов, наблюдается постепенное снижение артериального давления, хотя периферическое сосудистое сопротивление остается повышенным (Pypendop and Verstegen, 1998; Kuusela et al., 2000); брадикардия при этом сохраняется, что считается следствием симпатолизиса. Интересно, что по мере увеличения дозы медетомидина с 1 мкг/кг до 5 мкг/кг брадикардия становится более выраженной, а с увеличением дозы с 5 мкг/кг до 20 мкг/кг сердечный ритм почти не изменяется (Pypendop and Verstegen, 1998). Недавние исследования позволяют предположить, что и в начале действия центральные эффекты альфа2-агонистов могут вносить вклад в развитие брадикардии (Hankavaara, 2009).

Сердечный выброс на фоне действия альфа2-агонистов снижается вследствие снижения сократимости и замедления сердечного ритма. В одном исследовании у собак при снижении сократимости на 10 % и урежения сердечного ритма на 33% сердечный выброс снижался на 50 %, а при снижении сократимости на 20%, а ЧСС на 60% СВ снижался на 70% (Carter at al., 2010). Считается, что альфа2-агонисты не оказывают прямого отрицательного инотропного влияния на миокард, и снижение сократимости опосредовано симпатолизисом с одной стороны, и увеличением периферического сосудистого сопротивления с другой стороны. При инфузии малых доз альфа2-агонистов без вводного болюсного введения препарата перед началом инфузии двухфазность выражена в меньшей степени. Уже в начале инфузии у собак наблюдается постепенное урежение сердечного ритма и снижение сердечного выброса, которые продолжают снижаться по мере возрастания концентрации препарата в крови. Артериальное давление в начале инфузии возрастает незначительно или остается неизменным, после чего начинает постепенно снижаться, при этом периферическое сосудистое сопротивление продолжает увеличиваться и остается повышенным на протяжении всего периода инфузии (Carter at al., 2010). Это не согласуется с высказанным ранее предположением о том, что снижение давления связано с вазодилатацией, развивающейся во вторую фазу.

Повышенное периферическое сопротивление увеличивает постнагрузку на миокард и может усугубить регургитацию у животных с эндокардиозом митрального клапана (Pascoe, 2009). Кроме того у собак альфа2-адреноагонисты часто вызывают атриовентрикулярние блокады 1 и 2 степени (Haskins et al., 1986), также сообщалось о случаях желудочковой экстрасистолии (Moens and Fargetton, 1990). У кошек по данным Lamont et al. (2001), медетомидин приводит к снижению сократимости и сердечного выброса, и одновременному повышению периферического сосудистого сопротивления и центрального венозного давления; при этом артериальное давление, рН, напряжение кислорода и диоксида углерода не меняется. По мнению этих же авторов применение альфа2-агонистов может играть положительную роль у животных с гипертрофической кардиомиопатией и обструкцией выносящего тракта левого желудочка (Lamont et al., 2002).

Альфа2-агонисты могут вызывать депрессию дыхания, степень которой сильно варьирует и зависит как от дозы препарата, так и от одновременного применения других препаратов. В некоторых случаях гиповентиляция может стать выраженной. У собак после болюсного внутривенного введения медетомидина или дексмедетомидина может наблюдаться кратковременное апноэ и небольшой цианоз, что обычно не сопровождается выраженной гипоксемией (Kuusela et al., 2000). Введение кетамина собакам, предварительно получившим ксилазин может приводить к выраженной гиповентиляции и снижению рН артериальной крови на фоне дыхательного ацидоза (Haskins et al., 1986). Гипоксемия на фоне применения альфа2-агонистов является нередким осложнением у овец и особенно сильно проявляется при бысторм внутривенном введении препарата; также у этого вида животных нередки случаи развития отека легких при использовании альфа2-агонистов (Kästner, 2006).

Haskins et al. (1989), среди прочих эффектов альфа2-агонистов отмечают уменьшение мертвого пространства, снижение легочного сопротивления и увеличение дыхательного объема; однако транспорт О 2 к тканям по данным этих авторов снижается. Benson et al. (1985), анализируя причины необъяснимой гибели собак после анестезии на основе ксилазина с кетамином предполагают, что снижение тканевой перфузии лежит в основе фатальных изменений.

К прочим побочным эффектам альфа-2-адреноагонистов относятся: гипергликемия, гипотермия, рвота, полиурия, снижение моторной и секреторной функции ЖКТ, уменьшение саливации, снижение внутриглазного давления, мидриаз, повышение агрегации тромбоцитов, снижение синтеза стероидных гормонов. Гипергликемия является следствием прямого угнетения выработки инсулина бета-клетками островков Лангергаганса поджелудочной железы, степень ее зависит от дозы. Полиурия связана с угнетением выработки антидиуретического гормона и увеличением клубочковой фильтрации (Adams 1). По мнению Pascoe (2009), этот эффект может играть негативную роль у гиповолемичных животных, однако данных об этом пока на достаточно. Рвота является нередким осложнением у собак и особенно у кошек, которое наблюдается как правило после внутримышечного введения альфа2-агониста (Vainio, 1989; Haskins et al., 1986;). У собак через несколько часов после применения ксилазина может развиваться острое расширение желудка, особенно склонны к этому некоторые породы, среди которых бассет, немецкий дог и сеттеры. Повышенное скопление газов в желудке и кишечнике может мешать интерпретации результатов различных диагностических исследований (Adams, 2001).

Альфа2-адреноагонисты применяются как в качестве самостоятельных препаратов для обеспечения седации и анальгезии, так и в комбинации с другими препаратами для премедикации, индукции и/или поддержания анестезии. При системном использовании препараты вводят в/в болюсно или в виде постоянной инфузии. Постоянная в/в инфузия альфа2-агонистов в очень малых дозах может использоваться для обеспечения длительной седации, анальгезии и анксиолитического эффекта. У кошек однократная в/м инъекция медетомидина в дозе 80 мкг/кг или дексмедетомидина 40 мкг/кг позволяет выполнить такие малоинвазивные процедуры как рентгенография, лучевая терапия, вскрытие абсцесса, стрижку и т.п.; это же исследование продемонстрировало, что при использовании в монорежиме даже в высоких дозах альфа2-агонисты не подходят для выполнения более инвазивных манипуляций, таких, например, как кастрация, ларингоскопия или даже чистка зубов (Granholm, 2006). Kuo et al. (2004), показали, что добавление буторфанола или гидроморфона к медетомидину позволяет повысить степень анальгезии и уровень седации без усиления побочных эффектов на сердечно-сосудистую систему у собак. Значительное возрастание седативного эффекта с относительно небольшими изменениями со стороны сердечно-сосудистой системы также было продемонстпировано при совместном введении минимальных доз медетомидина (1 мкг/кг) с буторфанолом (0,1 мг/кг) (Girar et al., 2010). Ультра-малые дозы высокоселективных альфа2-агонистов можно использовать для послеоперационного обезболивания в комбинации с опиоидами, а также для снятия возбуждения и дисфории у собак и кошек (Lemke, 2004). Снижение минимальной альвеолярной концентрации изофлюрана на 18 % и на 59 % было продемонстпировано при инфузии дексмедетомидина в дозах 0,5 мкг/кг/ч и 3 мкг/кг/ч, соответственно (Pascoe et al., 2006). Во время анестезии изофлюраном у собак на фоне инфузии дексмедетомидина кардиореспираторные эффекты дексмедетомидина выражены в меньшей степени, чем при анестезии пропофолом (Lin, 2008). Анестезия на основе альфа2-агониста с кетамином характеризуется быстрой и как правило спокойной индукцией, хорошей миорелаксацией и анальгезией, позволяющей проводить высокоинвазивные манипуляции. Рядом исследований было показано, что кетамин частично нивелирует брадикардию и ЭКГ-изменения, возникающие в результате действия альфа2-агонистов у собак (Haskins et al., 1986; Moens and Fargetton (1990), дозозависимо снижает вероятность возникновения рвоты при введении альфа2-адреноагонистов у кошек (Verstegen et al., 1990). Это же исследование подтвердило полученные ранее данные об усилении дыхательной депрессии с увеличением дозы кетамина на фоне альфа2-агонистов.

При эпидуральном и субарахноидальном введении альфа2-агонистов развивается анальгезия, опосредованная активацией пресинаптических и постсинаптических альфа2-адренорецепторов расположенных в дорсальных рогах спинного мозга. По данным Campagnol et al. (2007), эпидуральное введение дексмедетомидина собакам дает дополнительный анальгетический эффект, в результате чего снижается минимальная альвеолярная концентрация изофлюрана. Rector et al. (1997), показали, что эпидуральное введение ксилазина собакам в большей степени снижает ответ на соматическую болевую стимуляцию, чем ответ на висцеральную стимуляцию. Однако зачастую при эпидуральном введении альфа2-агонистов наблюдаются те же негативные кардио-респираторные эффекты, что и при системном введении. Vesal et al. (1996), показали что у собак, послеоперационная анальгезия после эпидурального введения медетомидина сравнима с таковой после эпидурального введения оксиморфона, но сопровождается брадикардией, у некоторых животных наблюдается атрио-вентрикулярная блокада 2 степени. В другом исследовании у собак добавление медетомидина к морфину лишь незначительно улучшало качество эпидуральной анальгезии после операций в области коленного сустава по сравнению с одним морфином (Pacharinsak, 2003). Таким образом, место альфа2-агонистов в качестве препаратов для эпидуральной/субарахноидальной анестезии/анальгезии пока еще не определено.

Продолжительность действия различных альфа2-агонистов варьирует, тем не менее все они оказывают довольно длительный эффект. Однако, действие альфа2-агонистов может быть прекращено введением специфических антагонистов альфа2-адренорецепторов, таких как атипамезол и йохимбин, которые приводят к быстрой реверсии кардио-респираторных эффектов, однако они также устраняют седацию и анальгезию. Йохимбин является менее избирательным и менее специфичным альфа2-антагонистом и его применение часто вызывает возбуждение, поэтому применение более избирательного и высокоспецифичного атипамезола считается предпочтительным (Lammintausta, 1991). Возможно, что скоро в клинической практике появятся альфа2-антагонисты нового поколения, не проникающие через ГЭБ и оказывающие только периферическое действие. Недавнее исследование продемонстрировало, что эти препараты способны уменьшать негативное влияние дексмедетомидина на сердечно-сосудистую систему, не оказывая значительного влияния на уровень седации (Honkavaara et al., 2009).

Согласно инструкциям к препаратам относящимся к группе альфа2-адреноагонистов, применение их у животных с заболеваниями сердечно-сосудистой системы противопоказано. Это однако не согласуется с тем, что в гуманной медицине эти препараты исследовались именно на кардиологических больных. У людей активно велось изучение трех препаратов – клонидина, мивазерола и дексмедетомидина. Основное внимание уделялось кардиопротекторным свойствам альфа2-агонистов. Так, несколько исследований показали, что пациенты, принимавшие в предоперационном периоде клонидин, реже подвергались ишемии миокарда. Другое исследование, в котором пациенты продолжали получать препарат во время операции и в течение нескольких дней после, 30-дневная и 2-летняя выживаемость в группе клонидина была выше по сравнению с плацебо. Ряд исследований показал, что периоперационная инфузия мевазерола у пациентов ИБС не только снижает частоту возникновение ишемии миокарда, но и уменьшает количество осложнений и улучшает исход в послеоперационном периоде. Инфузия дексмедетомидина во время хирургического вмешательства помогает избежать эпизодов тахикардии и повышения АД, но при этом как правило увеличивается объем инфузии и количество вазопрессоров (Fleisher, 2009). В связи с неоднозначностью действия альфа2-агонистов считается, что они не должны применяться (или применяться с осторожностью) у животных с серьезными системными заболеваниями. Возможно, что с появлением новых научных данных эта позиция будет пересмотрена.

БИБЛИОГРАФИЯ

1. Adams H.R. Veterinary pharmacology and therapeutics. 8 th edition. Blackwell Publishing Professional, p.313-424, 2001

2. Benson G.J., Thurmon J.C., Tranquilli W.J., Smith C.W. Cardiopulmonary effects of an intravenous infusion of guaifenesin, ketamine, and xylazine in dogs. Am J Vet Res, Vol 46, No. 9, September 1985

3. Campagnol D., Teixeira N., Giordano T., et al. Effects of epidural administration of dexmedetomidine on the minimum alveolar concentration of isoflurane in dogs. Am J Vet Res 2007; 68 (12):1308-1318.

4. Carter J.E., Campbell N.B., Posner L.P., Swanson C. The hemodynamic effects of medetomidine continuous rate infusions in the dog. Vet Anaest Analg, Vol 37 , Issue 3, p.197–206, May 2010

5. Fleisher L.A. Evidence-Based Practice of Anesthesiology, 2 nd Edition. Elsevier Health Sciences, p.240-243, 2009

6. GirardN.M., Leece E.A., Cardwell J.M., Adams V.J., Brearley J.C. The sedative effects of low-dose medetomidine and butorphanol alone and in combination intravenously in dogs. Vet Anaest Analg, Vol 37 , Issue 1, p. 1–6, January 2010

7. Granholm M., McKusick B.C., Westerholm F.C., Aspegrén J.C. Evaluation of the clinical efficacy and safety of dexmedetomidine or medetomidine in cats and their reversal with atipamezole. Vet Anaest Analg, Vol 33, 214–223, 2006

Summery:

The general characteristic of alpha2-adrenergic drugs used in veterinary anaesthesia

Alpha2-adrenergic agonists, such as xylazine, medetomidine and other are widely used in veterinary anaesthesia because of their anxiolytic, sedative and antinociceptive properties. They are used alone as sedative/analgesic agents, combined with other anaesthetic agents, or administered as constant rate infusions. Although, use of alpha2-agonists seems to be very beneficial, they have adverse dose-dependent cardiovascular effects, which include increased systemic vascular resistance, bradycardia, decreased cardiac autput, hyper- and hypotention. On the other hand, the most selective alpha2-adrenoagonist, dexmedetomidine, is exploit in human patients for sedation in the intensive care unit and perioperatively with rare adverse effects. Dexmedetomidine is available for small animals now, but there are still a lot of questions concerning the safe administration of alpha2-agonists in veterinary practice. In the present review we are trying to summarise the old knowledge and the results of latest studies of alhpa2-agonists, in order to optimise the exploitation of these drugs.