Клиническая картина и лечение миелодиспластического синдрома. Анемии, патология гемостаза, онкогематология Что такое mds в медицине

Когда ставят диагноз "миелодиспластический синдром", то всегда помнят о том, что существует множество других болезней, способных ухудшить кровь и изменить костный мозг: это хронические инфекции (туберкулез, токсоплазмоз…), аутоиммунные заболевания (системная красная волчанка, ревматоидный артрит…), разнообразные опухоли. Вот почему пациента нужно всесторонне обследовать, а МДС является, скорее, диагнозом исключения, то есть его ставят тогда, когда все другие причины изменения крови исключены. МДС – болезнь пожилых, средний возраст пациентов составляет 70 лет.

Всем клеткам крови человека дает начало стволовая клетка. По мере взросления ее потомков выделяются 3 основных ветви, или ростка: красный росток (эритроидный), белый росток (лейкоцитарный) и тромбоцитный (тромбоцитарный). И хотя ростков всего три, весь процесс кроветворения очень сложен и многогранен. Воспроизводство крови подобно «оркестру», который в течение всей жизни человека, подстраиваясь под нужды организма, играет, тем не менее, по очень точным и сложным нотам.

Термин «миелодиспластический » состоит из трех частей: «миело-» – греческая приставка, обозначающая связь с костным мозгом, «дис-» – приставка, обозначающая «нарушение», и «-плазия» – конечная часть сложных слов, обозначающая «развитие». Термином «синдром» называют совокупность связанных между собой признаков. Таким образом, из самого названия следует, что в организме произошла какая-то поломка, которая привела к тому, что нарушено созревание (развитие) клеток костного мозга. Причины ученым еще предстоит выяснить, но из-за нарушения на тех или иных этапах взросления клеток кровь начинает меняться. Вначале страдает один росток крови, чаще всего эритроидный. У человека постепенно в крови снижается гемоглобин, больной начинает чувствовать слабость, нарастающее недомогание, привычная работа оказывается не по силам, а отдых не приносит облегчения. Это происходит потому, что, когда в крови уменьшается количество гемоглобина (основного переносчика кислорода) и вдыхаемый из воздуха кислород не попадает в органы и ткани, у них начинается кислородное голодание. Пациент чувствует слабость.

Диагноз «миелодиспластический синдром » (МДС) поставить довольно сложно. Здесь лечащий врач, как никогда, нуждается в помощи врачей-лаборантов: цитолога и цитогенетика с хорошей лабораторией. Врач-цитолог, глядя в микроскоп, тщательно анализирует костный мозг, капелька которого нанесена на специальное маленькое стекло и делает заключение о том, есть ли внешние признаки нарушения работы костного мозга. Этот метод относится к одному из самых технически простых, однако специалистов-цитологов, способных выявить и оценить «неправильные» клетки, в городе очень мало. Врач-цитогенетик с помощью сложной аппаратуры анализирует делящиеся клетки костного мозга и ищет типичные изменения в генах, которые очень важны для диагноза, прогноза, выбора лечения и контроля за ним.

Когда ставят диагноз МДС, то всегда помнят о том, что существует множество других болезней, способных ухудшить кровь и изменить костный мозг: это хронические инфекции (туберкулез, токсоплазмоз…), аутоиммунные заболевания (системная красная волчанка, ревматоидный артрит…), разнообразные опухоли. Вот почему пациента нужно всесторонне обследовать, а МДС является, скорее, диагнозом исключения, то есть его ставят тогда, когда все другие причины изменения крови исключены. МДС – болезнь пожилых, средний возраст пациентов составляет 70 лет.

Чем же опасен миелодиспластический синдром, кроме низкого гемоглобина? Одним из самых неприятных и опасных следствий является постепенное накапливание поломок в кроветворении, поскольку первая поломка в зрелых клетках «тянет» за собой другие поломки и уже в более молодых клетках. Со временем заболевают все более и более активные клетки, и возникает болезнь «острый лейкоз ». Наблюдая за пациентами, а также анализируя картину их болезни, врачи научились примерно предсказывать его появление. Риск перехода МДС в острый лейкоз записывают специальными прогностическими индексами (IPSS, WPSS и другими), которые обычно указывают в диагнозе.

Миелодисплатический синдром существует в нескольких видах:

Мировая статистика показывает, что в зависимости от разных факторов пациенты с МДС живут от одного-двух месяцев до нескольких лет.

Рефрактерная цитопения с однолинейной дисплазией (рефрактерная анемия, рефрактерная нейтропения, рефрактерная тромбоцитопения)

Слово «цитопения » на медицинском языке означает снижение гемоглобина, лейкоцитов или тромбоцитов в крови, а «рефрактерная », или устойчивая, означает, что никакими витаминами, препаратами железа, диетой исправить ситуацию нельзя. Слово «однолинейная» говорит о том, что произошло нарушение взросления одного ростка крови.

Рефрактерная цитопения с однолинейной дисплазией (РЦОД) – это один из видов миелодиспластического синдрома, при котором нарушается созревание клеток одного ростка крови. Если неправильно созревают клетки эритроидного (красного) ростка, то снижается количество гемоглобина. Если изменился лейкоцитарный (белый) росток, то уменьшается количество нейтрофилов. Если расстроен процесс в тромбоцитарном ростке, то в крови не хватает тромбоцитов.

РЦОД – болезнь пожилых людей, средний возраст которых 65-70 лет. Рефрактерная тромбоцитопения и рефрактерная нейтропения встречаются чрезвычайно редко. Чаще всего пожилые люди заболевают рефрактерной анемией, которая составляет 10-20% всех случаев миелодиспластического синдрома. О ней речь и пойдет далее. Поставить диагноз рефрактерной анемии непросто, и обычно до того, как такой больной попадает на прием к гематологу, он длительно лечится у терапевта с диагнозами «идиопатическая анемия», «анемия смешанного генеза» и подобными.

Диагноз

Диагноз «рефрактерная анемия » ставят, если у пациента отсутствует другая причина изменения крови и есть типичные изменения в костном мозге. Больного всесторонне обследуют: делают цитологическое , цитогенетическое и гистологическое исследование костного мозга, другие специальные анализы. Рефрактерная анемия – это диагноз исключения, иначе говоря, его ставят тогда, когда все другие причины снижения гемоглобина исключены.

Лечение

Если гемоглобин пациента снижен незначительно, и он чувствует себя в целом нормально, то с лечением можно повременить. Когда гемоглобин становится ниже порогового (а «порог» у каждого человека свой и зависит от того, как больной ощущает низкий гемоглобин), то врач начинает лечение. Сейчас основным методом лечения рефрактерной анемии является регулярное переливание крови. Иногда пациентам с рефрактерной анемией помогает систематический прием препаратов эритропоэтина. Эритропоэтин - это вещество, которое делает более активными здоровые, незатронутые болезнью клетки красного ростка, что позволяет поддерживать гемоглобин на приемлемом уровне и уменьшить потребность в переливании крови. Если болезнь со временем перешла в острый лейкоз (таких пациентов около 2%), то лечение врач проводит по схемам острых лейкозов. Обычно пациенты с рефрактерной анемией, если своевременно переливать кровь, живут годы и чувствуют себя в целом хорошо.

Рефрактерная цитопения с мультилинейной дисплазией

Слово «цитопения» на медицинском языке означает снижение гемоглобина, лейкоцитов или тромбоцитов в крови, а «рефрактерная», или устойчивая, означает, что никакими витаминами, препаратами железа, диетой исправить ситуацию нельзя. В кроветворении выделяют 3 основных ветви, или ростка: красный росток (эритроидный), белый росток (лейкоцитарный) и тромбоцитный (тромбоцитарный). Слово «мультилинейная» говорит о том, что произошло нарушение взросления (созревания) двух или всех трех ростков крови.

Рефрактерная цитопения с мультилинейной дисплазией (РЦМД) – один из видов миелодиспластического синдрома, при котором из-за нарушения созревания ростков крови у пациента снижены два или все три основных составляющих элемента крови: гемоглобин, лейкоциты и тромбоциты. РЦМД – одна из самых частых видов миелодиспластического синдрома. Около 30% всех пациентов с МДС – это больные с таким заболеванием. Чаще всего заболевают люди в возрасте 70-79 лет.

Диагноз:

Диагноз «рефрактерная цитопения с мультилинейной дисплазией » ставят, если у пациента нет других причин для ухудшения состава крови и обнаружены типичные изменения в костном мозге. Причин изменений в анализах крови может быть много, поэтому РЦМД – это диагноз исключения, то есть его ставят тогда, когда все другие причины таких неблагоприятных изменений в крови исключены. Чтобы поставить диагноз РЦМД пациента всесторонне обследуют: делают цитологическое, цитогенетическое и гистологическое исследование костного мозга, другие специальные анализы. Это заболевание опасно тем, что оно постепенно может перейти (трансформироваться) в острый лейкоз, поэтому тщательное обследование нужно еще и для того, чтобы понять, как быстро произойдет эта трансформация и каковы в настоящий момент лечебные возможности для данного пациента.

Лечение

Если кровь обратившегося к врачу человека изменена незначительно и пациент чувствует себя в целом нормально, то с лечением можно повременить. Потом по необходимости делают переливания крови или ее компонентов. Если со временем у пациента появились предвестники перехода РЦМД в острый лейкоз, то лечение проводят по схемам . Если болезнь уже перешла в острый лейкоз (таких пациентов около 10%), то больного лечат от острого лейкоза. Молодых пациентов можно полностью вылечить с помощью пересадки стволовых (материнских) клеток крови. По данным мировой статистики, больные рефрактерной цитопенией с мультилинейной дисплазией живут в среднем около трех лет после того, как болезнь обнаружили и начали лечение.

Рефрактерная анемия с кольцевидными сидеробластами

Слово «анемия» на медицинском языке означает снижение гемоглобина или малокровие, а «рефрактерная» или устойчивая, означает, что никакими витаминами, препаратами железа, диетой исправить ситуацию и поднять гемоглобин нельзя. Бласты - это самые молодые клетки крови, а сидеробласты – это бласты с нарушенным внутренним обменом железа, который наблюдают как особое кольцо вокруг ядра клетки.

Рефрактерная анемия с кольцевидным сидеробластами (РАКС) – это один из видов миелодиспластического синдрома, при котором из-за нарушения созревания красных кровяных телец у пациента снижается гемоглобин и появляются сидеробласты в костном мозге. РАКС заболевают 3-11% всех пациентов с миелодиспластическим синдромом. Обычный возраст больных от 60 до 73 лет.

Диагноз

Диагноз «рефрактерная анемия с кольцевидными сидеробластами » ставят, если у больного не находят других причин для изменения состава крови и в то же время обнаруживают типичные изменения в костном мозге (в первую очередь видят кольцевидные сидеробласты). Пациента всесторонне обследуют: делают цитологическое , цитогенетическо е и гистологическое исследование костного мозга, другие специальные анализы, чтобы понять, как быстро произойдет переход анемии в острый лейкоз и каковы в настоящий момент лечебные возможности для данного пациента. РАКС – это диагноз исключения, то есть его ставят тогда, когда все другие причины снижения гемоглобина и изменения костного мозга исключены.

Лечение

Если кровь больного изменена незначительно, и он чувствует себя в целом нормально, то с лечением можно повременить. Затем по необходимости делают переливание крови или ее компонентов. Если со временем у пациента появились предвестники перехода анемии в острый лейкоз, то лечение проводят по схемам рефрактерной анемии с избытком бластов . Если болезнь перешла в острый лейкоз, то лечат уже острый лейкоз . Молодых пациентов можно вылечить с помощью пересадки стволовых (материнских) клеток крови. Мировая статистика показывает, что в среднем больные со времени постановки диагноза живут до девяти лет. Это зависит от различных факторов.

5q- синдром (пять ку минус синдром, синоним: миелодиспластический синдром с делецией длинного плеча пятой хромосомы )

5q- синдром – это достаточно редкий вид , при котором есть рефрактерная (устойчивая) анемия и выявляется характерная (типичная) генетическая поломка. Других отклонений от нормы состава крови нет. Слово «анемия» на медицинском языке означает снижение гемоглобина, или малокровие, а «рефрактерная», или устойчивая, указывает, что никакими витаминами, препаратами железа, диетой исправить ситуацию и поднять гемоглобин нельзя. 5 q- синдромом чаще заболевают женщины, средний возраст пациентов 67 лет.

Диагноз

Чтобы определить заболевание, пациента всесторонне обследуют: делают цитологическое, цитогенетическое и гистологическое исследование костного мозга, другие специальные анализы. Диагноз «5q- синдром» ставят, если у пациента отсутствует другая причина снижения гемоглобина, есть типичные изменения в костном мозге и при цитогенетическом исследовании выявлена потеря одного фрагмента (длинного плеча) пятой хромосомы.

Лечение

Если гемоглобин снижен незначительно и пациент чувствует себя в целом нормально, то с лечением можно повременить. Когда гемоглобин снижается ниже порогового (а «порог» у каждого свой в зависимости от того, как пациент переносит снижение гемоглобина), то основным методом лечения анемии сейчас является регулярное переливание крови. Иногда пациентам с рефрактерной анемией помогает систематический прием препаратов эритропоэтина. Это вещество заставляет лучше работать здоровые, незатронутые болезнью клетки красного ростка организма. Обычно люди с рефрактерной анемией живут годы и за исключением необходимости в регулярных переливаниях крови чувствуют себя в целом хорошо. Если со временем у пациента появились предвестники перехода РЦМД в острый лейкоз, то лечение проводят по схемам рефрактерной анемии с избытком бластов , а если болезнь перешла в уже острый лейкоз (таких пациентов менее 10%), то лечение проводят по схемам острых лейкозов. В последние годы в лечении этого редкого вида миелодисплатического синдрома используют препарат «леналидомид». Он способен «уцепившись» за поломку в хромосоме, полностью восстановить картину крови, уменьшить риск перехода болезни в лейкоз и существенно увеличить продолжительность жизни.

Миелодиспластический синдром неклассифицируемый (Миелодиспластический синдром неспецифированный)

Миелодиспластический синдром (МДС) – нарушение созревания (взросления) клеток костного мозга, которое приводит к рефрактерной цитопении.

Слово «цитопения» на медицинском языке означает снижение гемоглобина, лейкоцитов или тромбоцитов в крови, а «рефрактерная» или устойчивая, означает, что никакими витаминами, препаратами железа, диетой исправить ситуацию нельзя.

МДС существует в нескольких видах, которые мы рассматривали в предшествующих разделах. Если же у пациента есть некоторые признаки от каждого вида или типичные генетические поломки, которые не позволяют поставить конкретный вид МДС, а только подтверждают само по себе наличие миелодиспластического синдрома, то ставят диагноз «миелодиспластический синдром неклассифицируемый».

Диагноз

Поставить диагноз «миелодиспластический синдром неклассифицируемый» довольно сложно. Для этого необходимо выполнить цитологическое, цитогенетическое, гистологическое исследование костного мозга, крови, а также другие специальные анализы. Пациенты с таким диагнозом нуждаются в регулярном наблюдении и контрольном обследовании, чтобы вовремя заметить переход болезни в острый лейкоз или в конкретный вид миелодиспластического синдрома.

Рефрактерная анемия с избытком бластов

Слово «анемия» на медицинском языке означает снижение гемоглобина, или малокровие, а «рефрактерная», или устойчивая, означает, что никакими витаминами, препаратами железа, диетой исправить ситуацию и поднять гемоглобин нельзя. Бласты являются самыми молодыми клеткам крови. Их очень мало, но если их количество превышает норму, значит, объявились первые предвестники опухоли крови.

Рефрактерная анемия с избытком бластов (РАИБ) – один из самых частых видов миелодиспластического синдрома, при котором из-за нарушений в созревании крови снижается гемоглобин и появляются признаки скорого острого лейкоза. Этой анемией болеют примерно 40% всех пациентов с миелодиспластическим синдромом. Чаще всего заболевают люди старше пятидесяти лет.

Откуда же берется РАИБ? Все, в том числе и болезни человека, развивается. Если, например, своевременно не вылечить кариес, то будет дупло, боль и флюс. РАИБ – это промежуточный этап между рефрактерной анемией и острым лейкозом, поэтому раньше эту болезнь называли даже «предлейкоз». Как правило, момент, когда появляется слишком много бластов, проходит для больного незаметно. Основным симптом остается слабость из-за снижения гемоглобина.

Диагноз

Диагноз «рефрактерная анемия с избытком бластов (РАИБ)» ставят, если у больного не находят других причин для изменения крови и одновременно видят типичные изменения в костном мозге. Пациента всесторонне обследуют: делают цитологическое, цитогенетическое и гистологическое исследование костного мозга , другие специальные анализы, чтобы понять, как быстро болезнь перейдет в острый лейкоз и каковы в настоящий момент возможности для лечения этого пациента.

Лечение

Главная цель в лечении РАИБ максимально затормозить переход болезни в острый лейкоз. Для этого проводят химиотерапию по разнообразным схемам. Переносимость лечения зависит от общего состояния больного. Если он до болезни крови был в целом здоров, то терапия РАИБ обычно переносится хорошо: пациент может продолжать работать, находится в семье, живет полноценной жизнью. Однако, несмотря на то, что возможности лечения есть, быстрый переход болезни в острый лейкоз ограничивает выживаемость больных. Статистический анализ показывает, что среднее время жизни пациентов (без пересадки стволовых клеток крови) от момента постановки диагноза составляет от 1-2 месяцев до полутора лет. Это зависит от различных факторов. Если пациент молод, то уже на стадии РАИБ, не дожидаясь острого лейкоза, можно выполнить пересадку стволовых (материнских) клеток крови и вылечить человека полностью.

Миелодиспластический синдром (МДС ) – группа гематологических заболеваний, обусловленных нарушением работы костного мозга по воспроизведению одного или более типов клеток крови: тромбоцитов, лейкоцитов, эритроцитов. У людей, страдающих МДС, костный мозг, компенсируя естественный процесс уничтожения клеток крови селезенкой, не в состоянии воспроизвести их в нужном количестве. Это приводит к увеличению риска инфекций, кровоточивости и анемии, которая также проявляется усталостью, одышкой или сердечной недостаточностью. Развитие МДС может носить как спонтанный характер (без видимых причин), так и быть обусловленным использованием химиопрепаратов, облучения. Последний вариант МДС часто называют «вторичным», и хотя встречается он гораздо реже, хуже поддается лечению. Подавляющее большинство случае «первичного» МДС развивается у людей старше 60 лет, в детском возрасте болезнь встречается редко.

Клиническая картина МДС

В подавляющем большинстве пациенты обращаются за помощью с жалобами на усталость, утомляемость, одышку при физической нагрузке, головокружения – симптомами, связанными с развитием анемии. Остальным же пациентам диагноз устанавливается случайно, при лабораторном тестировании анализов крови, сделанных по другим причинам. Реже диагноз устанавливается при лечении инфекции, геморрагического синдрома, тромбоза. Такие признаки, как потеря веса, немотивированная лихорадка, болевой синдром, также могут быть манифестацией МДС.

Диагноз МДС

Диагностика МДС базируется, прежде всего, на лабораторных данных, которые включают:

• полный клинический анализ крови;
• цитологическое и гистологическое исследования костного мозга;
• цитогенетический анализ периферической крови или костного мозга для выявления хромосомных изменений.

Обязательные диагностические мероприятия при МДС

В обязательный перечень диагностических мероприятий входят:

1. Каждому пациенту должно быть проведено морфологическое исследование аспирата, взятого из костного мозга. Это требуется, однако, не является необходимым у пожилых пациентов, у которых установление диагноза МДС не изменяет тактику лечения или тяжесть состояния не позволяет провести исследование. Только на основании морфологического исследования диагноз МДС поставить невозможно – минимальные диагностические критерии не всегда ясны. Трудности возникают, потому что множество реактивных нарушений связано с дисплазией кроветворения, а умеренные диспластические изменения часто отмечаются у здоровых людей с нормальной кровью.
2. Каждому пациенту должна быть выполнена трепанобиопсия костного мозга. Гистология костного мозга служит дополнением к уже полученной морфологической информации, следовательно, биопсия должна быть выполнена во всех случаях подозрения на МДС.
3. У всех пациентов должен быть выполнен цитогенетический анализ.

Хромосомные нарушения подтверждают присутствие патологического клона и являются определяющими при решении вопроса о наличии МДС или реактивных изменений.

Классификация МДС основывается на количестве и типе бластных клеток, а также наличии хромосомных изменений, при этом тип МДС у пациента по мере развития заболевания может изменяться в сторону прогрессирования, вплоть до развития острого миелобластного лейкоза у 10% пациентов. Это система классификации используется ВОЗ.

Возможно, самая полезная система клинической классификации для МДС – Международная Прогностическая Система (IPSS). Эта модель была разработана для оценки таких переменных категорий как возраст, тип бластных клеток, генетические изменения. На основании этих критериев было выявлено 4 группы риска – низкий, промежуточный 1, промежуточный 2 и высокого риска.

Рекомендации по лечению основываются именно на отношении пациента к какой-либо из групп риска. Так пациент с низким уровнем риска может жить много лет прежде, чем потребуется лечение МДС, в то время как человек с промежуточным или высоким риском обычно нуждается в немедленном начале лечения.

Классификация МДС

Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ), основываясь на уровнях доказательности, издала предложения о новой классификации МДС.

1. Рефрактерная анемия (РА)
2. Рефрактерная цитопения с мультилинейной дисплазией (РЦМД)
3. Миелодиспластический синдром с изолированной del (5q)
4. Миелодиспластический синдром неклассифицируемый (МДС-Н)
5. Рефрактерная анемия с кольцевидными сидеробластами (РАКС)
6. Рефрактерная цитопения с мультилинейной дисплазией и кольцевыми сидеробластами (РЦМД-КС)
7. Рефрактерная анемия с избытком бластов-1 (РАИБ-1)
8. Рефрактерная анемия с избытком бластов-2 (РАИБ-2)

Лечение МДС

В настоящее время нет никакого иного способа радикального лечения МДС кроме пересадки костного мозга, хотя существует множество схем для контроля симптомов, осложнений и улучшения качества жизни.

• Высокоинтенсивная терапия требует стационарного лечения и включает интенсивную полихимиотерапию и трансплантацию стволовых клеток.
• Лечение низкой интенсивности включает методы, не требующие длительного стационарного лечения, проводящиеся в амбулаторных условиях или в условиях дневного стационара, – низкодозная химиотерапия, иммунодепрессивная, заместительная терапии.
• Пациенты моложе 61-летнего возраста с минимальными признаками и находящиеся в группе промежуточного риска 2 или высокого риска (ожидаемое выживание 0.3-1.8 года) требуют высокоинтенсивной терапии.
• Пациенты низкой или промежуточной 1 категории (ожидаемое выживание 5-12 лет) лечатся терапией с низкой интенсивностью.
• Пациенты моложе 60-летнего возраста с хорошим статусом и ожидаемым выживанием между 0.4 и 5 годами обычно лечатся схемами низкой интенсивности, хотя могут рассматриваться как кандидаты для высокоинтенсивной терапии, включая трансплантацию.
• Для пациентов с ограниченным сроком жизни рекомендуются поддерживающая и симптоматическая терапии и/или методы лечения низкой интенсивности.

Лечение низкой интенсивности

Поддерживающая терапия является важной частью лечения, и учитывает, как правило, пожилой возраст пациентов, она включает симптоматическую терапию, направленную на поддержание уровня лейкоцитов, тромбоцитов, эритроцитов. Эта терапия призвана улучшить качество жизни и продлить её продолжительность.

• Трансфузия эритроцитарной массы необходима для купирования анемического синдрома. При необходимости неоднократных и массивных трансфузий возникает риск перегрузки железом, что требует использование хелатной терапии.
• Переливание тромбоцитов требуется для профилактики или купирования кровоточивости и, как правило, не ведёт к отдаленным осложнениям.
• Гемопоэтические ростовые факторы – белки, способствующие росту и развитию клеток крови, их использование позволяет сократить потребность в заместительных трансфузиях. Однако много пациентов с МДС не отвечают на ростовые факторы. Гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (G-CSF) или гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (GM-CSF) могут увеличивать количество нейтрофилов, однако терапия только ими одними не рекомендуется. Рекомбинантный эритропоэтин (EPO, Procrit ® , Epogen ®) способствует увеличению числа эритроцитов и уменьшает зависимость от гемотрансфузий приблизительно у 20% пациентов с МДС.

Комбинированная химиотерапия, используя G-CSF наряду с EPO, может быть более эффективной, чем использование одного только EPO, особенно у людей из низкой группы риска при пониженном фоновом уровне EPO в сыворотке.

Иммунодепрессивные препараты могут быть эффективны у пациентов с гипопластическим типом кроветворения. Некоторые из этих пациентов, особенно молодые с ранней стадией болезни и гипоплазией, отвечают на иммунодепрессивные методы лечения, которые противостоят иммунной атаке на костный мозг. Использование иммунодепрессивной терапии может позволить 50-60% пациентам с HLA DR2 типом ткани прекратить заместительную терапию.

Схемы иммунодепрессивных методов лечения включают антитимоцитарный глобулин (ATG) и циклоспорин. ATG обычно используется в качестве внутривенной инфузии один раз в день в течение 4 дней, в то время как циклоспорин обычно назначает перорально (приём таблеток) на длительное время, до развития тяжелых осложнений или прогрессирования МДС на фоне лечения. Наиболее частыми осложнениями терапии ATG можно считать сывороточную болезнь, купируемую назначение стероидных гормонов.

Производные талидомида – препарата, стимулирующего иммунную систему и его аналоги (Revlimid ® , lenalidomide), – успешно используются в лечении других гемобластозов (лимфомы, множественная миелома).

Lenalidomide особенно эффективен у пациентов с анемией из низкой или промежуточной 1 групп МДС с повреждением 5 хромосомы (синдром 5q минус).

Химиотерапия

Низкие дозы цитостатиков в монорежиме могут быть рекомендованы для людей с промежуточным или высоким риском, которые не являются кандидатами для высокодозной терапии в силу различных причин.

• Цитарабин – наиболее широко изученный препарат, хотя частота достижения полной ремиссии при его использовании ниже 20%.
• Децитабин (Dacogen ®) – современный, весьма эффективный препарат, использование которого сопряжено с высоким риском осложнений.

Терапия МДС высокой интенсивности

Пациенты с промежуточным или высоким риском при МДС подлежат терапии режимами химиотерапии аналогично используемым для лечения острого миелобластного лейкоза ОМЛ. Однако это лечение рекомендуется относительно молодым людям (моложе 60 лет), с хорошим жизненным статусом и при отсутствии HLA-идентичного донора. Этот тип лечения лучше не применять у лиц старше 60 лет, а также при низком жизненном статусе или большом числе цитогенетических нарушений, так как сопряжен с тяжелыми осложнениями.

У некоторых пациентов поддерживающая терапия может обеспечить тот же результат, что и химиотерапия, но с более низким риском осложнений или токсичности. Некоторые пациенты добиваются большего успеха при проведении только симптоматической терапии осложнений МДС (анемии, инфекции, кровоточивости), не пытаясь излечить саму болезнь.

Как ранее упоминалось, трансплантация стволовых клеток является единственным видом лечения, который может привести к длительной ремиссии. Однако осложнения терапии могут превалировать над возможным эффектом. В прошлом пациентов старше 50 лет не рассматривали как кандидатов для такого лечения. Достижения последних пятнадцати лет позволили отодвинуть возрастную планку до 60 лет и старше. Однако приблизительно 75% пациентов с МДС на момент установки диагноза уже старше 60 лет, таким образом, обычная трансплантация может быть предложена только малой части пациентов.

Трансплантация рекомендуется для людей с промежуточным 1, промежуточными 2 и высоким риском моложе 60 лет и наличием идентичного донора, но не для пациентов с низкой группой риска. Хотя есть существенный шанс на получение ремиссии у пациентов из группы риска (60%), весьма высоки (более 40%) связанные с пересадкой смертельные случаи и частота рецидивирования в течение 5 лет. Возможно использование неродственных доноров, но в этой ситуации возраст пациента является важным фактором в успехе лечения.

Использование режимов пониженной интенсивности при трансплантации расширяет категории пациентов, которым можно провести это лечение, но долгосрочные результаты еще нуждаются в оценке. Пока создается впечатления о повышенной частоте рецидивов по сравнению со стандартной подготовкой к трансплантации.

У пациентов с МДС средняя продолжительность жизни зависит от категории риска и возраста. Есть значительные вариации течения болезни от пациента к пациенту, особенно в группе низкого риска.

Руководитель отделения гематологии
Медицинского центра Банка России,
кандидат медицинских наук
Колганов Александр Викторович

РЦРЗ (Республиканский центр развития здравоохранения МЗ РК)
Версия: Клинические протоколы МЗ РК - 2015

Миелодиспластические синдромы (D46)

Онкогематология

Общая информация

Краткое описание

Рекомендовано
Экспертным советом
РГП на ПХВ «Республиканский центр
развития здравоохранения»
Министерства здравоохранения
и социального развития
Республики Казахстан
от «9» июля 2015 года
Протокол № 6

Классификация

Клиническая классификация :

Характеристики различных типов МДС по классификации ВОЗ, 2001 год.

Диагностика

Перечень основных и дополнительных диагностических мероприятий:

Основные (обязательные) диагностические обследования, проводимые на амбулаторном уровне:
· общий анализ крови (подсчет лейкоформулы, ретикулоцитов, тромбоцитов в мазке);
· миелограмма;

· исследование методом FISH и молекулярно-генетическое исследование (-7/7q-; EGR1(5q); +20q; -Y).

Дополнительные диагностические обследования, проводимые на амбулаторном уровне:
· биохимический анализ крови (общий белок, альбумин, общий билирубин, прямой билирубин, креатинин, мочевина, АЛаТ, АСаТ, глюкоза, ЛДГ, С-реактивный белок, щелочная фосфотаза), исследования обмена железа, содержание витамина В-12 и фолиевой кислоты;
· коагулограмма;
· группа крови и резус-фактор;

· ИФА на маркеры ВИЧ;
· ИФА на маркеры вирусов герпес-группы;


· общий анализ мочи;
· гистологическое исследование трепанобиоптата гребня подвздошной кости;
· ЭКГ;

Минимальный перечень обследования, который необходимо провести при направлении на плановую госпитализацию:

· биохимический анализ крови (общий белок, альбумин, общий билирубин, прямой билирубин, креатинин, мочевина, АЛаТ, АСаТ, глюкоза, ЛДГ, С-реактивный белок);
· миелограмма;

· УЗИ органов брюшной полости и селезенки;
· УЗИ органов малого таза - для женщин.

Основные (обязательные) диагностические обследования, проводимые на стационарном уровне:
· общий анализ крови (подсчет лейкоформулы, тромбоцитов в мазке);
· биохимический анализ крови (белок, альбумин, АЛаТ, АСаТ, билирубин, щелочная фосфатаза, ГГТП, креатинин, мочевина, мочевая кислота, электролиты, ЛДГ, глюкоза, С-реактивный белок, иммуноглобулин G, A, M, ферритин, сывороточное железо);
· коагулограмма;
· определение антитромбина III в плазмекрови;
· количественное определение уровня D - димеров в плазме крови;
· миелограмма;
· цитохимическое исследование бластных клеток (МПО, гликоген, альфа-
· НЭ, судан черный);
· иммунологические пробы (иммунофенотипирование для исключения пароксизмальной ночной гемоглобинурии);
· иммунофенотипирование «панель для острых лейкозов» методом проточной цитофлуориметрии;
· стандартное цитогенетическое исследование;
· исследование методом FISH и молекулярно-генетическое исследование;
· группа крови и резус фактор;
· ИФА на маркеры вирусных гепатитов;
· ИФА на маркеры на ВИЧ;
· общий анализ мочи;
· проба Реберга;
· рентгенография органов грудной клетки.

Дополнительные диагностические обследования, проводимые на стационарном уровне:
· pro-BNP (предсердный натрийуретический пептид) в сыворотке крови;
· ПЦР на вирусные инфекции (вирусные гепатиты, цитомегаловирус, вирус простого герпеса, вирус Эпштейна-Барр, вирус Varicella/Zoster);
· HLA - типирование;
· бактериологическое исследование биологического материала;
· цитологическое исследование биологического материала;
· иммунограмма;
· гистологическое исследование биоптата (лимфоузел, гребень подвздошной кости);
· иммуногистохимическое исследование биоптата (гребень подвздошной кости);
· исследование спинномозговой жидкости;
· эхокардиография;
· УЗИ органов брюшной полости (печень, селезенка, поджелудочной железа, желчный пузырь, лимфатические узлы, почки), у женщин - малого таза;
· рентгенография придаточных пазух носа;
· рентгенография костей и суставов;
· КТ грудного сегмента, брюшного сегмента, головы, малого таза;
· ЯМРТ грудного сегмента, брюшного сегмента, головы, малого таза;
· ФГДС;
· УЗДГ сосудов;
· бронхоскопия;
· колоноскопия;
· суточное мониторирования АД;
· суточное мониторирование ЭКГ;
· спирография.

Диагностические мероприятия, проводимые на этапе скорой медицинской помощи:
· сбор жалоб и анамнеза заболевания;
· физикальное обследование (определение ЧД, ЧСС, оценка кожных покровов, определение размеров печени и селезенки).

Диагностические критерии постановки диагноза:
Жалобы на :
- слабость;
- потливость;
- утомляемость;
- субфебрилитет;
- познабливание;
- снижение массы тела;
- геморрагические высыпания в виде петехий и экхимозов на коже;
- эпистаксис;
- меноррагии;
- повышенная кровоточивость.

Анамнез : следует обратить внимание на:
- длительно сохраняющуюся слабость;
- быструю утомляемость;
- частые инфекционные заболевания;
- повышенную кровоточивость;
- появление геморрагических высыпаний на коже и слизистых оболочках.

Физикальное обследование [ 5 ] :
- бледность кожных покровов;
- геморрагические высыпания - петехии, экхимозы;
- одышка;
- тахикардия;
- увеличение селезенки.

Диагностические критерии постановки диагноза :
Минимальные диагностические критерии МДС включают обязательные диагностические условия (цитир. по NCCN, 2.2015):
· стабильная цитопения не менее 6 месяцев, (за исключением случаев, когда цитопения сопровождается специфическим кариотипом или дисплазией двух ростков кроветворения — в этих случаях длительность стабильной цитопении должна составлять не менее 2 месяцев);
· исключение других заболеваний, которые могут стать причиной развития дисплазии или/и цитопении.

В дополнение к этим двум диагностическим условиям для установления диагноза МДС необходимо соответствие хотя бы одному из трех основных критериев :
· дисплазия (≥ 10 % клеток одного или более из трех основных ростков кроветворения в костном мозге);
· содержание бластов в костном мозге 5-19 %;
· специфический кариотип, например, делеция (5q-), делеция (20q-), +8 или −7/делеция (7q-).

Лабораторные исследования :
Морфологическое исследование: морфологические признаки дисплазии элементов различных ростков кроветворения являются определяющим фактором в распознавании МДС. Наиболее типичными для диагностики МДС являются следующие диспластические проявления:
· Присутсвие гипо- или гипергранулированных нейтрофилов и вытекающий отсюда дефицит активности перокидазы на всех стадиях созревания клеток миелопоэза;
· пельгероидность клеток нейтрофильного и эозинофильного ряда;
· наличие более 15% кольцевых сидеробластов;
· PAS - положительный материал в мегалобластоидных клетках;
· микромегакариоциты с одним пикнотическим ядром или гигантские мегакариоциты с множеством раздельными ядрами округлой формы.
Иммунофенотипирование: При иммунофенотипических исследованиях не обнаружено каких-либо специфических маркеров МДС. Данное исследование при МДС проводиться для исключения пароксизмальной ночной гемоглобинурии (при МДС в 10-15% случаях ПНГ-клон - положителен), а также ИФТ позволяет более точно подсчитать количество бластов.
Гистологическое исследование: характерно нарушение костно-мозговой топографии всех ростков кроветворения. Гистологически выделяются два варианта:
МДС с повышенной клеточностью КМ/Гиперцеллюлярный КМ: отмечается некоторое усиление эритропоэза с увеличением количества незрелых клеток эритробластическогоряда, в основном проэритробластов. Незрелые клетки эритробластического ряда образуют островки, содержащие не менее 10 клеток. Эти небольшие очаги эритропоэза сочетаются с относительно равномерно расределенными в срезах клетками гранулоцитарного ряда. Увеличивается количество мегалобластоидных клеток.
МДС с пониженной клеточностью КМ/Гипоцеллюлярный КМ: В мегакариоцитарном ростке- скопления микромегакариоцитов, нарушение синусоидальной ориентации и паратрабекулярной локализации диспластических и пикнотичных мегакариоцитов. Для миелоидного ростка характерным признаком является патологическая локализация незрелых клеток - ALIP (abnormal localization of immature precursors). Со стороны эритропоэза выявляются участки с блоком созревания, располагающиеся как в интра-, так и в паратрабекулярных областях
Стандартное цитогенетическое исследование: специфический кариотип, например, делеция (5q-), делеция(20q-), +8 или −7/делеция (7q-).
Молекулярно-генетическое исследование : для МДС исследовании методом FISH харатерны - (-7/7q-; EGR1(5q); +20q; -Y) .

Инструментальные исследования :
УЗИ органов брюшной полости: увеличение размеров селезенки.
КТ грудного сегмента: инфильтративные изменения легочной ткани.
ЭКГ : нарушение проводимости импульсов в сердечной мышце.
ЭхоКГ: признаки сердечной недостаточности (ФВ <60%), снижение сократимости, диастолическая дисфункция, легочная гипертензия, пороки и регургитации клапанов.

Показания для консультации узких специалистов:
· врач по рентгенэндоваскулярной диагностике и лечению - установка центрального венозного катетера из периферического доступа (PICC);
· гепатолог- для диагностики и лечения вирусного гепатита;
· гинеколог - беременность, метроррагии, меноррагии, консультация при назначении комбинированных оральных контрацептивов;
· дерматовенеролог- кожный синдром
· инфекционист -подозрение на вирусные инфекции;
· кардиолог - неконтролируемая АГ, хроническая сердечная недостаточность, нарушения сердечного ритма и проводимости;
· невропатолог острое нарушение мозгового кровообращения, менингит, энцефалит, нейролейкоз;
· нейрохирург-острое нарушение мозгового кровообращения, дислокационный синдром;
· нефролог (эфферентолог) - почечная недостаточность;
· онколог - подозрение на солидные опухоли;
· оториноларинголог- для диагностики и лечения воспалительных заболеваний придаточных пазух носа и среднего уха;
· офтальмолог - нарушения зрения, воспалительные заболевания глаза и придатков;
· проктолог - анальная трещина, парапроктит;
· психиатр - психозы;
· психолог -депрессия, анорексия и т.п.;
· реаниматолог - лечение тяжелого сепсиса, септического шока, синдрома острого легочного повреждения при синдроме дифференцировки и терминальных состояний, установка центральных венозных катетеров.
· ревматолог - синдром Свита;
· торакальный хирург -экссудативный плеврит, пневмоторакс, зигомикоз легких;
· трансфузиолог- для подбора трансфузионных сред при положительном непрямом антиглобулиновом тесте, неэффективности трансфузий, острой массивной кровопотере;
· уролог - инфекционно-воспалительные заболевания мочевыделительной системы;
· фтизиатр - подозрение на туберкулез;
· хирург - хирургические осложнения (инфекционные, геморрагические);
· челюстно-лицевой хирург-инфекционно-воспалительные заболевания зубо-челюстной системы.

Дифференциальный диагноз

Дифференциальный диагноз

Дифференциальная диагностика миелодиспластического синдрома проводится с:
· Мегалобластными анемиями (заболевания, характеризующиеся изменениями морфологии клеток костного мозга вследствие нарушения синтеза ДНК. Более 90 % — В-12 и фолиево-дефицитные анемии). После начала терапии витамином В-12 или фолиевой кислотой в анализе крови выявляется ретикулярный криз на 5-7 сутки и повышение показателей красной крови, что нехарактерно для больных рефрактерной анемией. Изменения кариотипа клеток костного мозга не встречаются при мегалобластных анемиях.
· Апластическая анемия может быть врожденной, приобретенной и идиопатической. Врожденная апластическая анемия — анемия Фанкони сочетается с другими генетическими аномалиями (кожная пигментация, гипоплазия почек, микроцефалия), приобретенная связана с действием химических и физических агентов, инфекциями, нарушениями обмена веществ. Для апластической анемии нехарактерны изменение кариотипа, гиперклеточный костный мозг.
· Анемии при хроническом гепатите характерно выявление маркеров вирусных инфекций, гепатоспленомегалия, клиническая картина хр. гепатита, изменения биохимических показателей крови (метаболизма билирубина, функции печени).

Лечение за рубежом

Пройти лечение в Корее, Израиле, Германии, США

Получить консультацию по медтуризму

Лечение

Цели лечения:
· достижение полного или частичного ответа (критерии ответа см.п.15);
· снижение зависимости от трансфузий и регресс перегрузки железом, в случаях, когда не удается получить ответ (критерии ответа см.п.15).

Тактика лечения :
Немедикаментозное лечение:
Режим: общеохранительный.
Диета: Стол №15. Нейтропеническим пациентам не рекомендуется соблюдать определенную диету (уровень доказательности В ).

Медикаментозное лечение :

Согласно рекомендациям NCCN (2.2015) выбор режима терапии основывается на прогностической категории пациента (IPSS, IPSS-R, WPSS). На основании стратификации пациентов по группам риска, выделяются две основные терапевтические группы:
· Терапевтическая группа «низкого риска» :
IPSS: Низкий, Промежуточный -1;
IPSS-R: Очень низкий, Низкий, Промежуточный;
WPSS: Низкий, Очень низкий, Промежуточный.
· Терапевтическая группа «высокого риска»:
IPSS: Промежуточный-2, Высокий;
IPSS-R: Промежуточный, Высокий, Очень высокий;
WPSS: Высокий, Очень высокий.

Иммуносупрессивная терапия при МДС (уровень доказательности В):
МДС может развиваться одновременно с некоторыми нарушениями иммунной системы. У пациентов с МДС часто наблюдаются нарушения в иммунной системе: аутоантитела, дисглобулинемия, аутореактивные клоны Т-клеток, дисбаланс между различными популяциями Т-клеток, NK-клеточные нарушения, увеличение популяции Т-регуляторов (CD4+25+; FoxP3+), увеличение продукции ИЛ-17 Т-клетками (провоспалительный, проапоптотический цитокин). У некоторых пациентов NK-клетки и другие лимфоциты принадлежат к МДС-клону.
Иммунная дисрегуляция может предшествовать или предрасполагать к развитию клональных гематологических заболеваний. Иммунные реакции, направленные против стволовых клеток костного мозга, могут сопровождать или лежать в основе МДС. Активированные цитотоксические лимфоциты и нарушение функции Т-клеток могут играть роль в развитии МДС. Цитотоксические лимфоциты могут вызывать апластические или диспластические изменения костного мозга, могут запускать апоптоз и могут вызывать хромосомные поломки.
При гипопластическом (гипопролиферативном) варианте МДС по аналогии с апластической анемией используется иммуносупрессивная терапия. Основными показаниями к использованию ИСТ является подтверждение гипоплазии кроветворения данными гистологического исследования костного мозга, низкий или промежуточный I риск по IPSS.

Основные препараты ИСТ при МДС:
Циклоспорин;
Иммуноглобулин антитимоцитарный.

Терапия Циклоспорином:
1) 3-5 мг/кг/ день в 2 приема per os;
2) Оптимальная концентрация циклоспорина в крови до 300 нг/мл;
3) Эффект у больных с гипоплазией костного мозга поликлональными скоплениями лимфоидных элементов в КМ, с нормальным кариотипом: 53- 83%.

Иммуноглобулин антитимоцитарный.
Представляют собой очищенные гамма-глобулины , в основном мономерные IgG , из сыворотки лошадей, кроликов и коз, иммунизированных соответственно тимоцитами или лимфоцитами человека.
Иммуноглобулин антитимоцитарный применяется в виде внутривенных капельных инфузий, как правило, в дозе 10-20-40 мг/кг массы тела в 500-1000 мл изотонического раствора натрия хлорида в течение 3-18 ч на протяжении 5 суток. При невысокой активности иммунокомпетентных клеток крови и костного мозга возможно применение АТГ в дозах 5-10 мг/кг.

МДС с делецией 5q-.
5q- был описан Vanden Berghe и соавт. в 1974 году. К клиническим признакам 5q-синдрома, описанным в первом сообщении, относились: макроцитоз, анемия, нормальное или повышенное количество тромбоцитов, гиполобулярные мегакариоциты в костном мозге.

Леналидомид.
Применение Леналидомида в лечении больных с МДС 5q- (уровень доказательности В) . Леналидомид обладает как иммуномодулирующими, так и антиангиогенными свойствами. Рекомендуемая начальная доза составляет 25 мг 1 раз в день в 1-21-й дни повторных 28-дневных циклов. У 67% пациентов с МДС отмечено уменьшение зависимости от переливания крови.

Децитабин (уровень доказательности А) . Из группы ингибиторов гиперметиллирования для пожилых пациентов с низким и промежуточным-1 рисками (по шкале IPSS) предпочтительно использование децитабина. Как показали исследования, препарат увеличивает время до трансформации МДС в ОМЛ, уменьшает зависимость от трансфузий, однако, не влияет на общую выживаемость. Отмечена достаточно хорошая переносимость препарата.

Режимы дозирования Децитабина (DACO-022)
*Равная рандомизация до 45 пациентов. Цикл каждые 4-6 недель.

Также показанием для назначения гипометилирующих препаратов в группе «низкого риска» является отсутствие ответа на ИСТ.

Ингибиторы гиперметилирования.
Согласно проведенным исследованиям, из ингибиторов гиперметилирования для пациентов группы высокого риска (по шкале IPSS), и пациентам старше 75 лет, более предпочтителен азацитидин, поскольку, применение препарата в данной группе, не только положительно влияет на общую выживаемость (до 24 месяцев), но и увеличивает время трансформации МДС в ОМЛ (до 21 месяца).
Азацитидин (уровень доказательности А) предназначен для лечения пациентов с различными типами МДС высокого риска с избытком бластов. Согласно исследованиям, в группе высокого риска он не только увеличивает время до трансформации, но и общую выживаемость (до 6 месяцев).
Для первого цикла терапии рекомендуемая начальная доза независимо от гематологических показателей составляет 75 мг/м 2 п/к или в/в, в течение 7 дней ежедневно. Для предотвращения тошноты и рвоты следует проводить премедикацию.
Последующие циклы терапии следует проводить каждые 4 недели. Дозу можно увеличить до 100 мг/м2 при отсутствии терапевтического эффекта после первых 2 циклов терапии и при отсутствии проявлений токсичности (кроме тошноты и рвоты). Рекомендуется проведение 4-6 циклов терапии. При полной или частичной эффективности препарата можно проводить дополнительные циклы терапии. Лечение можно продолжать до тех пор, пока будет наблюдаться терапевтический ответ.
Перед проведением повторных циклов терапии следует контролировать значение абсолютного числа нейтрофилов (АЧН) и количества тромбоцитов, а также токсические реакции (особенно со стороны почек) и соответственно корректировать дозу препарата.
В случае необъяснимого уменьшения содержания бикарбоната натрия до уровня <20 мэкв/л при проведении очередного цикла терапии дозу азацитидина следует уменьшить на 50%.
В случае необъяснимого увеличения содержания азота мочевины (BUN) или сывороточного креатинина при проведении очередного цикла терапии дозу азацитидина следует уменьшить на 50% и сохранять на этом уровне и до тех пор, пока данные показатели не восстановятся до исходных (до лечения) или нормальных значений.
После неудачи лечения азацитидином нет смысла в использовании децитабин, поскольку последний существенно не влияет как на продолжительность ремиссии, так и на общую выживаемость.

Химиотерапия. В лечении МДС «высокого риска» используются: химиотерапия по схеме «малые дозы цитозара» и терапия по программам острых лейкозов (в рамках клинических исследоаваний). У пациентов пожилого возраста или пациентам с тяжелой сопутствующей патологией показано применение ХТ по схеме «малые дозы цитазара».

Малые дозы Ara-C (уровень доказательности В).
Цитарабин назначают по 10 мг/м2 (не более 20 мг) 2 раза в день п/к 14-28 дней. Полная ремиссия достигается у 15% пациентов, частичная - у 20%. В 10% - летальный исход на фоне инфекционных осложнений при миелотоксическом агранулоцитозе.

Терапия по программам острых лейкозов.
Согласно NCCN (2.2015) не рекомендуется проводить интенсивную терапию пациентам с МДС, в т.ч. высокого риска вне рамок клинических исследований. Проведение цитостатической терапии по программе острых лейкозовпроводится при прогрессировании заболевания, в некоторых случаях при РАИБ с нормо- или гиперклеточным КМ.
Химиотерапия может использоваться как подготовка к проведению аллогенной ТКМ. (уровень доказательности C ) .

Сопроводительная терапия

Принципы адекватной сопроводительной терапии при МДС

Препараты (действующие вещества), применяющиеся при лечении

Группы препаратов согласно АТХ, применяющиеся при лечении

Госпитализация

Показания для госпитализации:
Показания для экстренной госпитализации:
· впервые выявленный миелодиспластический синдром;
· геморрагический и анемический синдромы с выраженными клиническими проявлениями;
· фебрильная нейтропения.

Показания для плановой госпитализации:
· Проведение иммуносупрессивной терапии АТГ;
· Проведение химиотерапии;
· Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток.

Профилактика

Профилактические мероприятия: нет.

Информация

Источники и литература

1. Протоколы заседаний Экспертного совета РЦРЗ МЗСР РК, 2015
   1. Список использованной литературы: 1. Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN). SIGN 50: a guideline developer’s handbook. Edinburgh: SIGN; 2014. (SIGN publication no. 50). . Available from URL: http://www.sign.ac.uk. 2. Волкова М.А. Клиническая онкогематология. – М.: Медицина, 2007. – 1120 с. 3. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines) Myelodysplastic Syndromes. www.nccn.org 4. Greenberg P., Cox C., LeBeau MM et al. International scoring system for evaluating prognosis in myeloblastic syndromes // Blood. – 1997. – Vol. 89. – P. 2088–2089. 5. Гематология; Новейший справочник. Под общей редакцией доктора медицинских наук. Профессора К.М. Абдулкадырова. Москва: Издательство Эксмо; Санкт-Петербург: Издательство Сова, 2004; 601-683 6. Kurzrock R. Myelodysplastic syndrome overview // SeminHematol. – 2002. – Vol. 39. – P. 18–25. 7. Carr SE, Halliday V. Investigating the use of the neutropenic diet: a survey of UK dietitians. J Hum Nutr Diet. 2014 Aug 28. 8. Boeckh M. Neutropenic diet--good practice or myth? Biol Blood Marrow Transplant. 2012 Sep; 18(9):1318-9. 9. Trifilio, S., Helenowski, I., Giel, M. et al. Questioning the role of a neutropenic diet following hematopoetic stem cell transplantation. Biol Blood Marrow Transplant. 2012; 18: 1387–1392 10. Greenberg PL. Myelodysplastic syndromes: iron overload consequences and current chelating therapies. J Natl Compr CancNetw 2006;4:91-96 11. Jensen PD, Jensen FT, Christensen T, et al. Relationship between hepatocellular injury and transfusional iron overload prior to and during iron chelation with desferrioxamine: a study in adult patients with acquired anemias. Blood 2003;101:91-96. 12. Jensen PD, Jensen FT, Christensen T, et al. Evaluation of myocardial iron by magnetic res onance imaging during iron chelation therapy with deferrioxamine: indication of close relation between myocardial iron content and chelatable iron pool. Blood 2003;101:4632-4639 13. Passweg JR, Giagounidis AA, Simcock M, et al. Immunosuppressive therapy for patients with myelodysplastic syndrome: a prospective randomized multicenter phase III trial comparing antithymocyte globulin plus cyclosporine with best supportive care--SAKK 33/99. J Clin Oncol 2011; 29:303-309. 14. Stadler M, Germing U, Kliche KO, et al. A prospective, randomised, phase II study of horse antithymocyte globulin vs rabbit antithymocyte globulin as immune-modulating therapy in patients with low-risk myelodysplastic syndromes. Leukemia 2004; 18:460-465. 15. Saunthararajah Y, Nakamura R, Nam JM, et al. HLA-DR15 (DR2) is overrepresented in myelodysplastic syndrome and aplastic anemia and predicts a response to immunosuppression in myelodysplastic syndrome. Blood 2002;100:1570-1574 16. Sloand EM, Wu CO, Greenberg P, et al. Factors affecting response and survival in patients with myelodysplasia treated with immunosuppressive therapy. J Clin Oncol 2008;26:2505-2511 17. Jadersten M, Saft L, Pellagatti A, et al. Clonal heterogeneity in the 5q- syndrome: p53 expressing progenitors prevail during lenalidomide treatment and expand at disease progression. Haematologica 2009;94:1762-1766 18. Mallo M, Del Rey M, Ibanez M, et al. Response to lenalidom ide in myelodysplastic syndromes with del(5q): influence of cytogenetics and mutations. Br J Haematol 2013;162:74-86 19. Greenberg PL, Lee SJ, Advani R, et al. Mitoxantrone, etoposide, and cytarabine with or without valspodar in patients with relapsed or refractory acute myeloid leukemia and high-risk myelodysplastic syndrome: a phase III trial (E2995). J Clin Oncol 2004;22:1078-1086 20. McClune B, Weisdorf D, DiPersio J, et al. Non-myeloablative hematopoietic stem cell transplantation in older patients with AML and MDS: Results from the center for International Blood and Marrow Transplant Research (CIBMTR) . Blood 2008;112: 21. Lubbert M, Bertz H, Ruter B, et al. Non-intensive treatment with low-dose 5-aza-2"-deoxycytidine (DAC) prior to аllogeneic blood SCT of older MDS/AML patients. Bone Marrow Transplant 2009;44:585-588 22. . McClune BL, Weisdorf DJ, Pedersen TL, et al. Effect of age on outcome of reduced-intensity hematopoietic cell ransplantation for older patients with acute myeloid leukemia in first complete remission or with myelodysplastic syndrome. J Clin Oncol 2010; 28:1878-1887. 23. Kantarjian H, Oki Y, Garcia-Manero G, et al. Results of a randomized study of 3 schedules of low-dose decitabine in higher-risk myelodysplastic syndrome and chronic myelomonocytic leukemia. Blood 2007; 109:52-57. 24. Saba H, Lubbert M, Wijermans PW. Response rates of phase 2 and phase 3 trials of decitabine (DAC) in patients with myelodysplastic syndromes (MDS) . Blood 2005;106: 25. Saba H, Rosenfeld C, Issa J, et al. First report of the phase III north American trial of decitabine in advanced myelodysplastic syndrome (MDS) . Blood 2004; 104:Abstract 67. 26. Fili C, Malagola M, Follo MY, et al. Prospective phase II Study on 5-days azacitidine for treatment of symptomatic and/or erythropoietin unresponsive patients with low/IN T-1-risk myelodysplastic syndromes. Clin Cancer Res 2013; 19:3297-3308. 27. Gore SD, Fenaux P, Santini V, et al. A multivariate analys is of the relationship between response and survival among patients with higher-risk myelodysplastic syndromes treated within azacitidine or conventional care regimens in the randomized AZA-001 trial. Haematologica 2013; 98:1067-1072. 28. Silverman LR, Demakos EP, Peterson BL, et al. Randomized controlled trial of azacitidine in patients with the myelodysplastic syndrome: a study of the cancer and leukemia group B. J Clin Oncol 2002;20:2429-2440. 29. Della Porta MG, Alessandrino EP, Bacigalupo A, et al. Predictive factors for the outcome of allogeneic transplantation in patients with MDS stratified according to the revised IPSS-R. Blood 2014; 123:2333-2342. 30. Damaj G, Duhamel A, Robin M, et al. Impact of azacitidine before allogeneic stem-cell transplantation for myelodysplastic syndromes: a study by the Societe Francaise de Greffe de Moelle et de Therapie-Cellulaire and the Groupe-Francophone des Myelodysplasies. J Clin Oncol 2012;30:4533-4540 31. Scott BL, Sandmaier BM, Storer B, et al. Myeloablative vs nonmyeloablative allogeneic transplantation for patients with myelodysplastic syndrome or acute myelogenous leukemia with multilineage dysplasia: a retrospective analysis. Leukemia 006;20:128-135 32. Peter L. Greenberg, Guillermo Garcia-Manero, Michael Moore, Lloyd Damon, Gail Roboz, Kuolung Hu, Allen S. Yang, and Janet Franklin A randomized controlled trial of romiplostim in patients with low- or intermediate-risk myelodysplastic syndrome receiving decitabine. Leuk Lymphoma. 2013 Feb;54(2):321-8 33. Mixue Xie, Qi Jiang, Yanhui Xie Comparison Between Decitabine and Azacitidine for the Treatment of Myelodysplastic Syndrome: A Meta-Analysis With 1392 ParticipantsClin Lymphoma Myeloma Leuk.2015 Jan;15(1):22-8 34. Tricot G, Boogaerts MA. The role of aggressive chemotherapy in the treatment of the myelodysplastic syndromes. Br J Haematol. 1986 Jul;63(3):477-83 35. Aul C1, Schneider W. The role of low-dose cytosine arabinoside and aggressive chemotherapy in advanced myelodysplastic syndromes. Cancer. 1989 Nov 1;64(9):1812-8. 36. Hellstrom-Lindberg E. Efficacy of erythropoietin in the myelodysplastic syndromes: a meta-analysis of 205 patients from 17 studies. Br J Haematol 1995;89:67-71 37. Tamura H, Ogata K, Luo S, et al. Plasma thrombopoietin (TPO) levels and expression of TPO receptor on platelets in patients with myelodysplastic syndromes. Br J Haematol 1998;103:778-784 38. Harel S, Cherait A, Berthon C, Willekens C, Park S, Rigal M, Brechignac S, Thépot S, Quesnel B, Gardin C, Adès L, Fenaux P, Braun T. Outcome of patients with high risk Myelodysplastic Syndrome (MDS) and advanced Chronic Myelomonocytic Leukemia (CMML) treated with decitabine after azacitidine failure. Leuk Res. 2015 May;39(5):501-4. doi: 10.1016/j.leukres.2015.02.004. Epub 2015 Feb 16.

Информация

Список разработчиков протокола с указание квалификационных данных:

1) Кемайкин Вадим Матвеевич- кандидат медицинских наук, АО "Национальный научный центр онкологии и трансплантологии", заведующий отделением онкогематологии и трансплантации костного мозга.
2) Клодзинский Антон Анатольевич - кандидат медицинских наук, АО "Национальный научный центр онкологии и трансплантологии", врач гематолог отделения онкогематологии и трансплантации костного мозга.
3) Рамазанова Райгуль Мухамбетовна - доктор медицинских наук, профессор АО "Казахский медицинский университет непрерывного образования", заведующая курсом гематологии.
4) Габбасова Сауле Телембаевна - РГП на ПХВ «Казахский научно-исследовательский институт онкологии и радиологии» заведующая отделением гемобластозов.
5) Каракулов Роман Каракулович - доктор медицинских наук, профессор, Академик МАИ РГП на ПХВ «Казахский научно-исследовательский институт онкологии и радиологии» главный научный сотрудник отделения гемобластозов.
6) Табаров Адлет Берикболович - Начальник отдела инновационного менеджмента РГП на ПХВ "Больница медицинского центра Управление делами Президента Республики Казахстан" клинический фармаколог

Указание на отсутствие конфликта интересов:
Авторы не имеют конкурирующих финансовых интересов.

Рецензенты:
1) Афанасьев Борис Владимирович - Доктор медицинских наук, директор Научно-Исследовательского Института Детской онкологии, гематологии и трансплантологии имени Р.М. Горбачевой, Заведующий кафедрой гематологии, трансфузиологии и трансплантологии Государственного бюджетного общеобразовательного учреждения высшего профессионального образования Первого Санкт-Петербургского Государственного Медицинского Университета им. И.П. Павлова.
2) Рахимбекова Гульнар Аяпбеккызы - доктор медицинских наук, профессор, АО «Национальный научный медицинский центр», руководитель отдела.
3) Пивоварова Ирина Алексеевна - Medicinae Doctor, Master of Business Administration, Главный внештатный гематолог Министерства здравоохранения и социального развития Республики Казахстан.

Указание условий пересмотра протокола: Протокол пересматривается каждые 3 года или при появлении новых доказательных данных.

Прикреплённые файлы

Внимание!

• Занимаясь самолечением, вы можете нанести непоправимый вред своему здоровью.
• Информация, размещенная на сайте MedElement и в мобильных приложениях "MedElement (МедЭлемент)", "Lekar Pro", "Dariger Pro", "Заболевания: справочник терапевта", не может и не должна заменять очную консультацию врача. Обязательно обращайтесь в медицинские учреждения при наличии каких-либо заболеваний или беспокоящих вас симптомов.
• Выбор лекарственных средств и их дозировки, должен быть оговорен со специалистом. Только врач может назначить нужное лекарство и его дозировку с учетом заболевания и состояния организма больного.
• Сайт MedElement и мобильные приложения "MedElement (МедЭлемент)", "Lekar Pro", "Dariger Pro", "Заболевания: справочник терапевта" являются исключительно информационно-справочными ресурсами. Информация, размещенная на данном сайте, не должна использоваться для самовольного изменения предписаний врача.
• Редакция MedElement не несет ответственности за какой-либо ущерб здоровью или материальный ущерб, возникший в результате использования данного сайта.

МИЕЛОДИСПЛАСТИЧЕСКИЕ СИНДРОМЫ:

механизмы развития, симптомы, лечение

Что такое МДС?

Миелодиспластические синдромы (МДС) представляют собой группу заболеваний с первичным поражением костного мозга, проявляющихся в том, что костный мозг не вырабатывает достаточного количества здоровых клеток крови.

Миелодиспластическими синдромами страдают, главным образом, пожилые люди (возраст большинства больных от 60 до 85 лет), однако ими могут заболеть и люди более молодого возраста (от 30 лет). По типам МДС различаются на первичные (идиопатические) – 80-90% случаев, вторичные (вследствие предшествующей химиотерапии и др. факторов) – 10-20%. Спорадические, фамильные – редко встречаются, но в этом случае надо исключать анемию Фанкони или др. варианты фенотипа с мутаторными генами. 5-летняя выживаемость при МДС не превышает 60%.

За небольшими исключениями, причины возникновения МДС неизвестны. У некоторых людей описан врожденный МДС. Если такой внешний фактор установить невозможно, то заболевание называют «первичным МДС».

Факторами риска первичного МДС считаются контакт с токсинами (бензин, органические растворители, пестициды), ионизирующее излучение, курение, врожденные и наследственные заболевания (анемия Фанкони, тяжелая врожденная нейтропения, синдром Швахмана-Даймонда, анемия Даймонда-Блэкфана), пожилой возраст. Вторичный МДС может развиваться после предшествующей химиотерапии онкологического заболевания (лимфома Ходжкина, рак молочной железы и др.) или после трансплантации клеток крови в результате мутагенного воздействия ряда лекарственных препаратов (мехлоретамин, прокарбазин, хлорамбуцил и др.).

Убедительных данных, свидетельствующих о том, что МДС могут вызывать какие-либо вирусы, отсутствуют, поэтому МДС не может передаваться окружающим людям. Поскольку члены семьи не находятся в группе повышенного риска, они не должны проходить дополнительное обследование.

МДС развивается в результате нарушения нормальной деятельности костного мозга.

Основной функцией костного мозга является выработка клеток крови, к которым относятся эритроциты, тромбоциты и лейкоциты. Каждая из этих клеток после выхода из костного мозга выполняет важные, сохраняющие жизнь, функции. От них зависит обеспечение тканей и органов кислородом (эритроциты), остановка кровотечения (тромбоциты) и защита от инфекций (лейкоциты). В здоровом костном мозге находятся незрелые клетки крови, называемые стволовыми клеткам или клетками-предшественниками которые, по мере необходимости превращаются в зрелые эритроциты, лейкоциты и тромбоциты, выполняющие свои функции.

При МДС эти стволовые клетки могут не достигать зрелости и (или) иметь сокращенный жизненный цикл, погибая в костном мозге до своего выхода в кровь, что приводит к уменьшению количества зрелых циркулирующих клеток крови (так называемая цитопения) и, соответственно, снижению их функции. Кроме того, зрелые клетки крови, циркулирующие в периферической крови, могут неправильно функционировать из-за, так называемой, дисплазии - аномалиях формы или морфологии клеток крови, находящихся в костном мозге и/или периферической крови.

Неспособность костного мозга вырабатывать здоровые зрелые клетки возникает постепенно, а потому пациенты могут длительно страдать от последствий заболевания, таких как анемия, кровоточивость и сниженная сопротивляемость инфекциям. Кроме того, у 30% пациентов МДС может развиваться острый миелоидный лейкоз (ОМЛ).

Клинические проявления МДС

Многие больные на ранних стадиях заболевания не испытывают никаких симптомов, т.к. в крови находится достаточное количество зрелых клеток. Одним из самых характерных симптомов в начале болезни является анемия (пониженное количество эритроцитов, гемоглобина и гематокрита).

Больные, страдающие анемией, обычно испытывают постоянное чувство усталости, слабость, снижение работоспособности, неспособность к концентрации внимания. Лучше переносят анемию женщины, чем мужчины. По мере нарастания анемии присоединяется учащение сердцебиения, затруднение дыхания, сонливость, головокружение. Возможно развитие обмороков. Особенно тяжело анемию переносят пожилые пациенты и люди с заболеваниями сердца и легких: у них может развиться стенокардия (боли в области сердца), инфаркт миокарда, нарасти одышка, снизиться переносимость физических нагрузок, могут развиться нарушения ритма сердца.

При поражении сосудов нижних конечностей усиливаются проявления так называемой перемежающей хромоты (появления болей в ногах при ходьбе на небольшие расстояния). Поэтому часто об изменениях в анализах крови узнают во время обследования по поводу терапевтической патологии .

Часто больные проходят лечение анемии под наблюдением терапевта, который использует с этой целью препараты железа, витамин В12, фолиевую кислоту, но не достигает успеха, т.е. анемия является «рефрактерной» (устойчивой) к этим стандартно применяемым препаратам, что может послужить поводом для консультации врача-гематолога.

Анемия может сопровождаться снижением количества нейтрофилов (нейтропения) и тромбоцитов (тромбоцитопения). Низкое количество лейкоцитов в крови (норма от 4000 до 10000 лейкоцитов в 1 микролитре крови) снижает сопротивляемость организма, прежде всего, к бактериальной инфекции. Больные нередко страдают рецидивирующими кожными инфекциями, инфекциями уха, горла и носа, бронхо-легочным инфекциям (бронхиты, пневмонии) и инфекциями мочевыводящих путей, полости рта (стоматиты) и зубов, сопровождаемые повышением температуры.

При тромбоцитопении (нормальное содержание в крови от 130000 до 450000 тромбоцитов в 1 микролитре крови) у больных отмечается повышенная кровоточивость со склонностью к образованию синяков и возникновение кровотечений даже в результате незначительных ударов и царапин. Для остановки кровотечения даже при небольших порезах может требоваться больше времени, чем обычно. Тяжелая тромбоцитопения, что наблюдается в редких случаях, наступает при уменьшении числа тромбоцитов ниже уровня 20 000 в 1 мкл или 20х10 9 /л и сопровождается кровотечениями.

Кровоподтеки могут быть значительными, некоторые размером с ладонь. Нередкими являются носовые кровотечения, и больные жалуются на кровоточивость десен, например, во время стоматологических процедур, а у женщин могут отмечаться более обильные менструальные кровотечения.

Пациенту с МДС рекомендуется консультироваться с врачом-гематологом прежде, чем обратиться за стоматологической помощью, учитывая риск возникновения кровотечений и инфекций. Более того, по показаниям могут быть назначены лекарственные препараты (профилактический прием антибиотиков, др.).

Диагностика МДС

1.Первым шагом в диагностике МДС является проведение клинического анализа крови путем взятия пробы крови из вены. В пробе крови определяется количество клеток крови (эритроцитов, лейкоцитов и их подтипов, а также тромбоцитов), форма и размер эритроцитов и лейкоцитов.

2. Для исключения наиболее часто встречающихся анемий проводят исследование сыворотки крови, где определяют уровень железа и ферритина (оценка запасов железа в организме), витамина В 12 и фолиевой кислоты, эритропоэтина (белок, который вырабатывается в почках в ответ на низкий уровень содержания кислорода в тканях организма, стимулирует образование эритроцитов в костном мозге).

3.Если причина поражения костного мозга признается вероятной, показано проведение исследования костного мозга. Исследование костного мозга включает исследование аспирата костного мозга (анализ миелограммы, цитологическое исследование), получаемого путем взятия пробы жидкого костного мозга, и трепанобиоптата костного мозга (пробы костной составляющей костного мозга).

В процессе исследования костного мозга определяются:

1) процентное содержание бластов и клеток с признаками дисплазии;

3) хромосомные аномалии, как например, отсутствующие или дополнительные хромосомы в клетках костного мозга. Любые аномалии описываются в отчете о результатах гематологического исследования, а хромосомные аномалии (отсутствие или делеция хромосом, а также наличие измененных или дополнительных хромосом или частей хромосом) включаются в отчет о результатах цитогенетического исследования. В дальнейшем у больных МДС проводятся повторные исследования костного мозга для того, чтобы определить клинический статус МДС с течением времени (ремиссия, стабилизация, прогрессия) и оценить эффект проводимой терапии.

Определение степени тяжести МДС у человека.

На основании полученной информации не только устанавливается диагноз МДС, но и определяется подтип болезни и прогноз течения у конкретного пациента. Для этого разработаны различные системы классификации. Согласно последней из предложенных классификаций, известной под названием «Классификация Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ)», существует шесть различных подтипов МДС, разделение которых основано на анализе крупных международных баз данных и на лучшем понимании процессов течения болезни.

В прошлом широко применялась франко-американо-британская система классификации (ФАБ-классификация). Некоторые гематологи продолжают пользоваться этой системой и в настоящее время.

ФАБ-классификация была разработана в начале 80-х годов прошлого века группой врачей из Франции, Соединенных Штатов Америки и Великобритании, специализировавшихся на диагностике МДС. Основным критерием в данной классификации являлось процентное содержание бластных клеток в костном мозге, при этом процентное содержание этих клеток менее 2% считалось нормальным для здорового костного мозга. Согласно ФАБ-классификации различаются следующие пять подтипов МДС:

· рефрактерная анемия (РА);

· рефрактерная анемия с кольцевыми сидеробластами (РАКС);

· рефрактерная анемия с избытком бластов (РАИБ);

· рефрактерная анемия с избытком бластов в трансформации (РАИБ-Т);

· хронический миеломоноцитарный лейкоз (ХММЛ).

Система классификации ВОЗ для МДС у взрослых больных сохраняет некоторые элементы системы ФАБ-классификации и расширяет категории подтипов МДС. Основные характеристики шести подтипов МДС, различаемых системой классификации ВОЗ, освещены в приведенной ниже таблице.

Заслуживающие внимания изменения в системе классификации ВОЗ, по сравнению с системой ФАБ-классификации, заключаются в следующем:

· разделение подтипа РАИБ на два подтипа;

· исключение ХММЛ как самостоятельного подтипа;

· включение МДС с хромосомной аномалией «синдром 5 q -» как отдельного подтипа;

· исключение подтипа рефрактерная анемия с избытком бластов в трансформации (РАИБ-Т), который в настоящее время рассматривается как подлежащий включению в ОМЛ;

· введение категории «МДС неклассифицируемый».

Рефрактерная анемия (РА). Больные этой категории страдают анемией, которая не отвечает на лечение препаратами железа или витаминами, то есть является рефрактерной по отношению к такому лечению. Анемия может сопровождаться тромбоцитопенией и нейтропенией легкой или средней тяжести.

Рефрактерная анемия с кольцевыми сидеробластами (РАКС). У больных с данным видом анемии отмечается дисплазия только в эритроидном ряду. Сидеробласты – это клетки эритроидного ряда, содержащие гранулы железа; кольцевые сидеробласты являются аномальными. Рефрактерная анемия с кольцевыми сидеробластами или без них (РАКС) считается наиболее доброкачественным подтипом в системе классификации ВОЗ.

Рефрактерная цитопения с мультилинейной дисплазией (РЦМД). В эту категорию включаются больные, страдающие рефрактерной цитопенией (устойчивым низким количеством клеток крови какого-либо типа, например, рефрактерной нейтропенией или рефрактерной тромбоцитопенией) и имеющие минимальную дисплазию, по меньшей мере, в двух типах клеток крови, а также количество бластов 5% и менее, либо количество кольцевых сидеробластов менее 15%. Если количество кольцевых сидеробластов у больного с РЦМД превышает 15%, ставится диагноз РСМД-КС.

Рефрактерная анемия с избытком бластов (РАИБ). Эта категория делится на две подкатегории, которые различаются количеством бластов в костном мозге. У больных, имеющих РАИБ-1, количество бластов составляет от 5% до 9%, а у больных с РАИБ-2 – от 10% до 19%.

Миелодиспластический синдром/миелопролиферативное заболевание (МДС/МПЗ). Больные с МДС/МПЗ включают тех, которые страдают хроническим миеломоноцитарным лейкозом (ХММЛ), который является отдельной категорией в системе ФАБ-классификации.

5 q - (5 q минус) синдром. Синдром 5 q -, в настоящее время выделяемый в отдельный подтип МДС, впервые был описан более 30 лет тому назад. Название этого синдрома связано с хромосомой номер 5, а именно с хромосомной аномалией (делецией) в длинном плече (q ) хромосомы 5. Делеция в пределах длинного плеча хромосомы N о 5 является единственной хромосомной аномалией у больных МДС с диагнозом «синдром 5 q -».

Обычно этот синдром наблюдается у женщин среднего возраста, как правило, в возрасте 65 лет, и сопровождается анемией легкой или средней тяжести, низким количеством лейкоцитов (лейкопения) и зачастую нормальным или повышенным количеством тромбоцитов. Синдром 5 q - характеризуется благоприятным прогнозом, длительностью жизни более пяти лет со времени постановки диагноза (критерий, принятый в медицине для оценки тяжести заболевания).

Неклассифицируемый МДС. Данная категория включает больных с цитопенией в одном типе клеток крови (например, тромбопенией или нейтропенией) и какими-либо необычными характеристиками (например, фиброзом костного мозга), не более 1%- 2% всех случаев МДС.

Еще одной системой, используемой для характеристики активности МДС и составления прогноза для пациента, является Международная прогностическая балльная система ( IPSS ).

Для оценки степени тяжести МДС используется Международная прогностическая балльная система (IPSS ), заболевание оценивается в баллах, исходя из опасности, которую оно представляет для больного, то есть времени вероятного прогрессирования болезни или ее трансформации в ОМЛ. Прогностический балл определяется на основании процентного содержания бластов, присутствующих в костном мозге, результатов цитогенетического исследования, а также показателей количества клеток крови и других результатов анализа крови.

Прогностический балл определяется путем сложения индивидуальных балов по процентному содержанию бластов, по результатам цитогенетического исследования и анализов крови и используется для оценки исхода болезни для больного МДС. Прогностический балл показывает, к какой из групп риска относится больной.

Лечение МДС

Целями лечения являются восстановление показателей периферической крови, уменьшение клинических проявлений МДС, снижение зависимости от переливаний компонентов крови, отсрочка трансформации в ОМЛ, увеличение продолжительности жизни, улучшение качества жизни пациентов.

Методы лечения пациентов с МДС зависят от типа заболевания, прогностических факторов, возраста больного, а также сопутствующей патологии и могут подразделяться на потенциально излечивающие терапевтические методы и поддерживающую терапию.

Поддерживающая и симптоматическая терапия

Основу лечения МДС составляет поддерживающая терапия, которая включает применение ростовых факторов, лечение интеркуррентных инфекций и заместительную терапию компонентами крови.

Одним из аспектов поддерживающей терапии пациентов с МДС является применение гемопоэтических ростовых факторов, которые воздействуют на костный мозг, усиливая продукцию одного или нескольких ростков кроветворения. В последние годы появилось несколько человеческих рекомбинантных ростовых факторов, включающих эритропоэтины (ЭПО: эпоэтины α и β, дарбепоэтин), гарнулоцитарные и гранулоцитарно-макрофагальные колониестимулирующие факторы (Г-КСФ и ГМ-КСФ: филграстим, молграмостим), агонисты тромбопоэтиновых рецепторов (ромиплостим, элтромбопаг), которые стимулируют выработку эритроцитов, гранулоцитов и тромбоцитов соответственно. На лечение ростовыми факторами, приводящее к снижению необходимости в заместительной терапии, отвечают только 20-30% пациентов с МДС. Прогностическими факторами ответа на терапию являются исходный уровень ЭПО, выраженность трансфузионной потребности, длительность заболевания, тип заболевания по классификации FAB или ВОЗ, группа риса по шкале IPSS .

Несмотря на то, что стоимость терапии гемопоэтическими факторами роста в 3-4 раза превышает стоимость трансфузионной терапии, первая остается предпочтительным видом лечения. Успешное лечение гемопоэтическими ростовыми факторами позволяет избежать или, в некоторых случаях, снизить потребность в многократных трансфузиях компонентов крови и сопутствующий риск перегрузки железом.

В основе поддерживающей терапии пациентов с МДС лежит заместительная терапия компонентами крови. У пациентов с низким риском развития ОМЛ анемия может быть основной клинически значимой проблемой. Заместительная терапия облегчает симптомы анемии и, следовательно, является важным методом лечения. Частота переливаний зависит от состояния больного, тяжести анемии, а также сопутствующей патологии. Некоторые больные могут нуждаться в переливаниях эритроцитарной массы каждые одну-две недели, в то время как другим может быть достаточно всего лишь одного переливания каждые шесть-двенадцать недель. Результатом заместительной терапии является повышение уровня гемоглобина, которое, как показывают исследования, имеет положительную корреляцию с показателем качества жизни. Переливание тромбоцитарной массы проводятся редко и только в тех случаях, когда количество тромбоцитов крайне низкое и/или имеются опасные для жизни кровотечения. Однако преимущества трансфузионной терапии следует сопоставлять с риском инфекционных осложнений, иммунологических побочных эффектов, а также перегрузки организма пациента железом.

Накопление в организме избыточного железа представляет собой серьезную клиническую проблему, которая, если ее не решать, может привести к повреждению органов. Повторные переливания эритроцитов, содержащих железо в составе гемоглобина, приводят к депонированию избытка железа в клетках ретикулоэндотелиальной системы, прежде всего в печени, селезенке, железах внутренней секреции и сердце, а также в небольшом количестве в тканях мозга или скелетных мышцах. Поэтому главными осложнениями перегрузки железом являются заболевания сердца, печени и эндокринные нарушения. С целью профилактики перегрузки организма железом используется лабораторный контроль за его запасами (ферритин сыворотки), а также препараты, которые хелатируют, или связывают железо, способствуют его выводу из организма.

В настоящее время имеются два препарата для борьбы с перенасыщением железом у больных, зависящих от переливания крови - дефероксамин и деферасирокс.

Препарат дефероксамин (Десферал) задерживает токсическое действие накопления избыточного количества железа в организме. Он назначается в дополнение к переливанию крови и вводится посредством инъекции обычно 3-7 раз в неделю. Некоторые больные получают подкожные инъекции препарата 2 раза в день. Препарат деферасирокс (Эксиджад), хелатор, принимается перорально. Лечение этими препаратами следует начинать пациентам, получившим 20-30 единиц донорских эритроцитов, которым предстоит постоянная трансфузионная терапия, а также пациентам с уровнем ферритина сыворотки крови, постоянно превышающим 1000 мкг/л.

Потенциально излечивающие терапевтические методы

Для контроля над симптомами болезни или излечения МДС у молодых пациентов МДС высокого риска применяют интенсивную химиотерапию, чтобы максимально уничтожить клон патологических клеток и достигнуть длительной ремиссии.

Пациентам моложе 55 лет с МДС высокого или промежуточного 2 риска по шкале IPSS , не имеющим возможности трансплантации стволовых клеток, может подойти химиотерапия аналогичная той, что применяется для лечения ОМЛ. Данный метод лечения имеет значительные побочные эффекты, такие как выпадение волос, появление стоматита ротовой полости, тошнота, рвота, появление жидкого стула. Кроме этих побочных явлений, химиотерапия оказывает неблагоприятное воздействие на здоровые клетки наряду с клетками, подвергшимися диспластическим воздействиям, что требует длительного пребывания в условиях гематологического отделения. В это время пациенту производятся переливания эритроцитарной и тромбоцитарной массы, назначаются антибактериальные препараты для борьбы с инфекцией. Если индукционная химиотерапия обеспечивает адекватный контроль над патологическими клетками (состояние ремиссии), то восстановление нормальных клеток крови должно начаться в течение нескольких недель. К сожалению, вероятность контроля МДС с помощью индукционной химиотерапии составляет около 30%. Даже в случаях успешного лечения болезнь может возвращаться - рецидивировать.

1. Единственным известным методом лечения, способным излечить МДС, является трансплантация аллогенных (донорских) гемопоэтических стволовых клеток. Следует иметь в виду, что это сложная процедура, связанная с риском ранних и поздних осложнений. Исход лечения зависит от степени совместимости (HLA -совместимости) донора и пациента (реципиента), а также от доступности подходящих донорских клеток (наличие совместимых кровных братьев и/или сестер, доступность банка доноров). Таким образом, есть строгие показания и противопоказания для данного вида лечения: оно подходит для тех случаев, когда пациенты в состоянии перенести трансплантацию стволовых клеток и имеют подходящего донора. Недавно предложенные методы трансплантации с режимами кондиционирования пониженной интенсивности имели определенный успех у пациентов с МДС старше 55 лет. Исследования в этой области продолжаются.

2. Участие иммунных механизмов в развитии патологии костного мозга при МДС стало причиной разработки методов лечения с применением иммуносупрессоров. Из этой группы препаратов в лечении МДС используются антитимоцитарный глобулин (АТГ) и антилимфоцитарный глобулин (АЛГ) и циклоспорин А. Лечение АЛГ/АТГ более эффективно у пациентов молодого возраста с наличием антигена HLA - DR 15, получавших трансфузии эритроцитов в течение непродолжительного времени. Такое лечение позволяет добиться независимости от переливаний эритроцитов у 33% пациентов; у 56% пациентов с тяжелой тромбоцитопенией наблюдалось значительное повышение уровня тромбоцитов, а у 44% пациентов с нейтропенией уровень нейтрофилов повысился более 1х10 9 /л. Циклоспорин А оказался наиболее эффективным у пациентов, имеющих менее 5% бластных клеток в костном мозге, нормальный кариотип, гипоклеточный костный мозг и скопления лимфоидных клеток в трепанобиоптате.

3. Изучение механизмов развития МДС, предпринятое в последние годы показало, что для данной патологии характерно гиперметилирование промоторной области некоторых генов-онкосупрессоров, что приводит к «молчанию» этих генов и пролиферации опухолевых клеток и трансформации в ОМЛ. На основе этих знаний были разработаны так называемые гипометилирующие агенты, которые содействуют гипометилированию ДНК, вызывая экспрессию ранее «выключенных» генов.

В мае 2004 года Управление США по контролю за продуктами питания и лекарственными препаратами (Food and Drug Administranion , FDA ) выдало разрешение на применение инъекционного препарата азацитидин (Вайдаза) для лечения всех типов МДС. В РФ препарат был одобрен к применению в 2010 году для лечения МДС, ОМЛ И ХММЛ. Результаты исследования показали, что азацитидин достоверно продлевает жизнь пациентам с миелодиспластическим синдромом (МДС) промежуточного и высокого риска, а также с острым миелоидным лейкозом 20-30% бластов (ранее относился к МДС высокого риска), которым не показана трансплантация стволовых клеток/интенсивная химиотерапия.

Согласно принятым в России протоколам, лечение пациентов МДС промежуточного-2/высокого риска и ОМЛ, которые не подходят для интенсивной химиотерапии, осуществляется низкими дозами цитарабина и/или с помощью поддерживающей терапии. Такое лечение позволяет облегчить симптомы болезни, улучшить качество жизни пациентов, но не имеет других существенных преимуществ в сравнении с естественным течением болезни. В то же время продолжительность жизни пациентов с МДС высокого риска, получающих азацитидин, увеличивается в 3 раза по сравнению с принятым лечением. При этом различия группы азацитидина с группами поддерживающей терапии и низких доз цитарабина статистически достоверны (р=0,045), независимо от возраста или кариотипа (анализ данных исследования III фазы AZA -001)

Азацитидин увеличивает количество больных МДС, не нуждающихся в гемотрансфузиях, в 4 раза. Кроме того, азацитидин показан в качестве временной терапии у пациентов, ожидающих донора для трансплантации (рекомендации по терапии МДС, NCCN , 2010).

К нежелательным явлениям 3-4 степени, развивающимся на фоне лечения азацитидином, относятся гематологические (71.4%), включая тромбоцитопению (85%), нейтропению (91%) и анемию (57%). Фебрильная нейтропения встречалась у 8.0% пациентов, крайне редко (<2%) регистрировались нейтропенический сепсис, пневмония, тромбоцитопения и геморрагические нежелательные явления.

Азацитидин вводится подкожно 75 мг/м 2 1 р/день 7 дней через 21 день (цикл), не менее 6 циклов. Он имеет благоприятный профиль безопасности и может применяться амбулаторно.

В мае 2006 года комитет FDA одобрил применение для лечения всех подтипов МДС еще одного гипометилирующего препарата – децитабина (Дакогена). К применению для лечения МДС в РФ препарат был одобрен в 2006 году.

В открытом рандомизированном исследовании III фазы с участием 170 пациентов, сравнивавших децитабин с поддерживающей терапией, частота достижения ремиссии составила 17%, гематологическое улучшение было отмечено еще у 13% пациентов. Децитабина уменьшает риск трансформации в лейкоз и у пациентов, которые достигают ответа, увеличивает выживаемость. Вероятность трансформации в острый миелоидный лейкоз или смерти была в 1,68 раза выше в группе поддерживающей терапии по сравнению с группой с применением децитабина.

При проведении терапии децитабином наиболее частыми были следующие побочные эффекты: нейтропения-90%, тромбоцитопения-89%, анемия-82%, лихорадка -53%, тошнота-42%.

Децитабин вводится внутривенно (15 мг/м2 путем 3-часовой внутривенной инфузии каждые 8 часов в течение 3 последовательных дней каждые 6 недель на протяжении 10 циклов).

Терапия как азацитидином, так и децитабином должна проходить под контролем врача-гематолога, имеющего опыт лечения больных МДС и ОМЛ.

4. В декабре 2005 года FDA США одобрило применение иммуномодулирующего препарата леналидомид для лечения пациентов из группы низкого или промежуточного -1 риска с МДС, в том числе с del (5 q ). Препарат применяется перорально в капсулах, обладает иммуномодулирующим, антиангиогенным и противоопухолевым эффектом. Вместе с этим у него отсутствует нейротоксичность, свойственная другим препаратам из данной химической группы. Частота достижения ремиссии на фоне лечения леналидомидом составила 83% у пациентов с клональной интерстициальной делецией хромосомы 5 q 31.1, в то время как у пациентов с нормальным кариотипом частота достижения ремиссии составила 57%, а у пациентов с другими аномалиями кариотипа – 12%. В исследовании II фазы с участием 146 пациентов с МДС низкого или промежуточного 1 риска с del (5 q 31), нуждающихся в постоянной трансфузионной терапии, 64% пациентов перестали нуждаться в трансфузиях. Частота достижения трансфузионной независимости была выше среди пациентов с изолированной del (5 q ) (69%), чем у остальных пациентов (49%; Р=0,003).

В феврале 2012 файл по леналидомиду был принят в Европейском Медицинском Агентстве для регистрации этого показания – «для лечения пациентов с МДС низкого/промежуточного-1 риска, вариант трансфузионно зависимой анемии с del (5 q ) с/без других цитогенетических аномалий» .

Таким образом, миелодиспластические синдромы (МДС) представляют собой гетерогенную группу заболеваний костного мозга, для которых характерен неэффективный гемопоэз и различная степень риска трансформации в острый лейкоз. Диагностика МДС может представлять трудность, ввиду наличия у них общих черт с другими гематологическими заболеваниями, включая ОМЛ, апластическую анемию и наследственную сидеробластную анемию. Исследования, направленные на раскрытие механизмов болезни, которые ведут к возникновению МДС, помогают нам лучше понять МДС. Не менее важным является то, что лучшее понимание механизмов болезни ведет к созданию новых препаратов для лечения различных подтипов МДС у больных, относящихся к различным группам риска.

Лишь недавно лечение МДС вышло за рамки поддерживающей терапии, проводившейся с целью облегчения симптомов. Единственным потенциально излечивающим методом терапии МДС является аллогенная трансплантация гемопоэтических клеток, которая, однако, возможна не во всех случаях.

В последние годы на основе изучения патогенеза данной патологии разрабатывается большое количество лекарственных препаратов, часть из которых найдет свое место в лечении МДС. В качестве примеров можно привести ингибитор ангиогенеза бевацизумаб (Авастин), ингибитор цитокинов инфликсимаб (Ремикейд), ингибиторы деацетилазы, гистонов -вальпроевая кислота и вориностат, многие другие. Научные данные позволяют полагать, что комбинированная терапия препаратами с различными механизмами действия приведет к искомой эффективности лечения.

Но, какая бы терапевтическая стратегия в конечном итоге не выбиралась, в ней должны учитываться решение пациента.

Основными методами лечения при (МДС) являются цитостатическая и симптоматическая терапия (антибиотики, трансфузии компонентов крови). В ряде случаев может использоваться ТКМ или ТСКК. Тактика лечения зависит от варианта заболевания и международного прогностического индекса (группы риска).

Лечение больных с низким риском и промежутогным риском-1

Общим правилом является начало лечения при наличии клинических симптомов (оссалгии, лихорадка, снижение массы тела, проливные поты, геморрагический синдром, рецидивирующие и тяжелые инфекционные осложнения).

Пациентам моложе 55 лет при наличии HLA-совместимого донора показано проведение ТКМ или забор аутологичных стволовых клеток периферической крови для последующей ТСКК при прогрессировании заболевания.

Больным старше 60 лет или при отсутствии донора костного мозга показана химиотерапия малыми дозами цитостатических препаратов (цитозар - 10 мг/м2 подкожно курсами по 10-12 дней с интервалом 21 день), препаратами, ингибирующими апоптоз (ATRA, весаноид в дозе 30-250 мг/(м2 сут) в течение 4-12 недель), ростовыми факторами (эритропоэтин, в ряде случаев в сочетании с Г-КСФ и интерфероном-а).

При трансформации в острый лейкоз больным в возрасте менее 65 лет показана АТСКК, пациентам моложе 40 лет - АлТКМ/ТСКК от неродственного гистосовместимого донора. У лиц старше 65 лет проводится лечение малыми дозами цитозара и производными ретиноевой кислоты.

В терминальной стадии заболевания и/или при развитии осложнений проводится симптоматическая терапия (гемотрансфузии, антибиотики, сердечные гликозиды, салуретики и т. д.).

Лечение больных с промежутогным риском-2 и высоким риском

У пациентов этой группы лечение проводится с момента диагностики заболевания. Методом выбора у больных моложе 55 лет является АлТКМ/ТСКК; при отсутствии родственного гистосовместимого донора пациентам в возрасте менее 40 лет показана аллогенная ТКМ/ТСКК от HLA-совместимого неродственного донора.

При отсутствии возможности проведения ТКМ/ТСКК у больных моложе 60 лет показана интенсивная ПХТ по программам: 1) «7+3»; 2) ТАД-9; 3) FLAG (флюдарабин 30 мг/м2 1-4-й день, высокие дозы цитозара - 2000 мг/м2 1-4-й день, гранулоцитарный колониестимулирующий фактор до повышения уровня лейкоцитов более 1 109/л); 4) FLAG-IDA (то же + идарубицин 12 мг/м2 в сутки во 2-й и 4-й дни). Возможно лечение высокими дозами цитозара с последующей аутологичной ТСКК.

Больным старше 60 лет с хорошим общесоматическим статусом проводится цитостатическая терапия по одному из перечисленных протоколов. При тяжелых сопутствующих заболеваниях и в терминальной стадии заболевания проводится симптоматическая терапия.

Новые методы лечения миелодиспластического синдрома (МДС)

В связи с неудовлетворительными результатами (МДС), прежде всего в группах высокого риска, в последние годы внедряются новые методы лечения, которые часто дают обнадеживающие результаты (но пока не являются стандартами лечения).

Ингибиторы метилирования . В патогенезе миелодиспластического синдрома (МДС) большое значение имеет гиперметилирование ДНК метилтрансферазой, подавляющее транскрипцию супрессорных генов, в частности гена р15. Разработаны препараты, которые ингибируют ДНК-метилтрансферазу (5-азацитидин, децитабин) и способствуют восстановлению нормальной экспрессии генов-супрессоров опухолевого роста.

Амифостин . Препарат из группы аминотиолов способствует уменьшению выраженности цитопении периферической крови и снижению бластоза костного мозга. Амифостин в сочетании с антиапоптотическими препаратами (пентоксифиллин, ципрофлоксацин, дексаметазон) позволяет в ряде случаев получить ремиссию миелодиспластического синдрома (МДС).

Триоксид мышьяка (трисенокс) . Препарат обладает многосторонним механизмом действия (индукция дифференцировки опухолевых клеток и апоптоза, ингибиция ангиогенеза) и способствует улучшению гематологических показателей независимо от группы риска миелодиспластического синдрома (МДС).

Ингибиторы фарнезилтрансферазы (Zarnestra) обладают антипролиферативным, антиангиогенным и антиапоптотическим эффектом и улучшают результаты лечения больных миелодиспластическим синдромом с плохим прогнозом.

Ингибиторы ангиогенеза (талидомид и его аналоги) ингибируют ангиогенные факторы (сосудистый фактор VEGF и его рецепторы в костном мозге, ФНО-а) и способствуют уменьшению зависимости от трансфузий эритроцитов.

Иммуносупрессивная терапия . Наряду с циклоспорином А, который используется рядом авторов для лечения миелодиспластического синдрома (МДС) с гипоплазией кроветворения, в последние годы изучается эффективность антитимоцитарного глобулина (АТГ), обычно использующегося у больных апластической анемией. Назначение АТГ способствует уменьшению количества CD8+ лимфоцитов и в ряде случаев приводит к ремиссии у больных миелодиспластическим синдромом (МДС) низкого риска.

Для лечения миелодиспластического синдрома (МДС) используются и другие препараты (велкейд, вальпроевая кислота и др.), но опыт их применения крайне незначителен.