Ниманна — Пика болезнь. Болезнь ниманна-пика Болезнь ниманна пика симптомы
Болезнь Нимана-Пика (сфингомиелиноз) – это наследственное заболевание, связанное с избыточным накоплением жиров в различных органах и тканях, в первую очередь в головном мозге, печени, лимфатических узлах, селезенке, костном мозге. Имеет несколько клинических вариантов, у каждого из которых различный прогноз. Специфического лечения в настоящее время нет. Из этой статьи Вы сможете узнать о причине, симптомах и возможностях лечения болезни Нимана-Пика.
Болезнь Нимана-Пика относится к лизосомальным болезням накопления. Это когда в результате недостаточной активности какого-либо фермента в клетках организма накапливаются промежуточные продукты обмена веществ, которые в норме подвергаются дальнейшему расщеплению.
Причины болезни Нимана-Пика
В основе заболевания лежит генетический дефект 11-й хромосомы (типы А и В), 14-й и 18-й хромосомы (тип С). В результате наличия нарушения в структуре гена у человека наблюдается снижение активности фермента сфингомиелиназы, которая расщепляет сфингомиелин. Сфингомиелин – это разновидность жира. Такое биохимическое нарушение приводит к избыточному накоплению сфингомиелина и холестерина в клетках ретикуло-эндотелиальной системы: тканевых макрофагах. В результате нарушается обмен веществ.
Тканевые макрофаги разбросаны по всему организму, но больше всего их в селезенке, печени, костном мозге, лимфатических узлах, центральной нервной системе.
Заболевание носит аутосомно-рецессивный характер, то есть оно не связано с полом, могут болеть как мужчины, так и женщины. При совпадении двух патологических генов (от отца и от матери) недуг протекает наиболее тяжело.
Симптомы
Выделяют несколько клинических вариантов болезни Нимана-Пика. Разделение на варианты обусловлено особенностями течения и биохимическими изменениями.
Всего изучено 4 типа болезни:
- тип А – классическая форма болезни (инфантильная, острая нейропатическая);
- тип В – висцеральная форма (хроническая, без вовлечения нервной системы);
- тип С – ювенильная форма (подострая, хроническая нейропатическая);
- тип D – форма из Новой Скотии (по названию провинции в Канаде, у жителей которой встречается эта форма). В последнее время этот тип объединили с типом С.
Тип А
Это наиболее неблагоприятная в отношении прогноза для жизни форма. Проявляет себя через несколько недель после рождения (при рождении дети выглядят здоровыми). У ребенка ухудшается аппетит, он начинает терять в весе и отставать в росте. Возможны периодические рвоты и поносы. Постепенно увеличивается живот из-за печени и селезенки (печень увеличивается раньше, чем селезенка), развивается асцит. Конечности выглядят тонкими и очень худыми по сравнению с увеличенным животом.
Кожа ребенка становится сухой, теряет свою эластичность, приобретает желтоватый цвет, местами определяются желтовато-серые или желто-коричневые пятна. Увеличиваются все группы лимфатических узлов, что можно определить при прощупывании (пальпации).
При осмотре глазного дна определяется специфический симптом «вишневой косточки» - темно-красного цвета пятнышко на сетчатке. Возможно помутнение роговицы и появление коричневой окраски хрусталика.
Поражение нервной системы заключается вначале в отставании в нервно-психическом развитии от сверстников: детки не держат голову, не переворачиваются с живота на спину, не следят за игрушкой. Повышается мышечный тонус в руках и ногах, развивается мышечная слабость. Сухожильные рефлексы также повышаются. Постепенно утрачивается слух, снижается зрение, могут быть эпилептические припадки. В разгаре заболевания ребенок вял и апатичен, слабо реагирует на происходящие вокруг него события, практически постоянно пребывает с открытым ртом, из-за чего развивается слюнотечение.
Возникают периоды внезапного повышения температуры: гипертермические кризы.
Постепенно развивается истощение, и больные этой формой заболевания погибают в возрасте 2-4 лет.
Тип В
Это форма болезни имеет благоприятное течение. В этом случае нервная система не поражается, накопление сфингомиелина и холестерина происходит только во внутренних органах. Почему нервная система остается нетронутой - до сих пор остается загадкой для врачей.
Вначале увеличивается селезенка, обычно это происходит к 2-6 годам. Позже увеличивается печень. Поражение печени приводит к повышенной кровоточивости из-за нарушения свертывающей системы крови. Часто развивается анемия. Беспокоят боли в животе, периодические нарушения стула, изредка тошнота и рвота. Живот увеличивается в размерах, но не так значительно, как при типе А.
В связи с накоплением жиров в легочной ткани формируются инфильтраты. Это обусловливает частые простудные заболевания у таких детей.
Эта форма характеризуется длительным хроническим течением. Продолжительность жизни значительно дольше, чем при типе А, больные доживают до взрослого возраста.
Тип С
Биохимический дефект при этой форме точно не выяснен. Предполагается нарушение транспорта сфингомиелина. Наблюдается нерезкое накопление сфингомиелина и значительное - холестерина в головном мозге, селезенке и печени.
Заболевание впервые проявляет себя в промежутке от 2 до 20 лет. Увеличение печени и селезенки по сравнению с типами А и В незначительное. Характерен желтушный оттенок кожи. На глазном дне – симптом «вишневой косточки», пигментная дегенерация сетчатки.
Неврологические нарушения начинаются со снижения мышечного тонуса, который затем, наоборот, повышается. Постепенно формируются спастические парезы: слабость мышц с одновременным повышением мышечного тонуса. Нарушается совместная деятельность глазных яблок, становятся невозможными согласованные движения глаз, особенно при взгляде вверх (так называемый вертикальный офтальмопарез).
Развивается нарушение координации, в связи с чем меняется походка. Присоединяются дрожание и непроизвольные движения в конечностях. Характерны насильственные выкручивающие движения в голове и туловище (торсионная дистония). Появляются эпилептические припадки. Нарушается глотание и речь. Умственные нарушения постепенно прогрессируют, дети утрачивают способность к обучению, в конце концов развивается деменция (слабоумие). Нарушается контроль над функцией тазовых органов. Описан довольно специфичный симптом для данной формы болезни Нимана-Пика: это внезапная потеря мышечного тонуса в ногах, челюсти и шее при смехе или других сильных эмоциях. Заболевание постепенно прогрессирует.
После появления развернутой клинической картины заболевания дни таких больных сочтены.
Тип D
Описан среди жителей провинции Канады: Новой Шотландии (Скотии). Четкий биохимический дефект не выявлен, но заболевание развивается в результате небольшого накопления сфингомиелина и значительного - холестерина. По своим клиническим проявлениям практически не отличается от типа С, поэтому некоторые исследователи предпочитают не выделять ее в отдельную форму.
Диагностика
Для подтверждения диагноза определяют активность сфингомиелиназы в культуре фибробластов кожи и лейкоцитах (для типа А и В), обнаруживают накопление неэтерифицированного холестерина в культуре фибробластов кожи (для типа С), проводят поиск генетических дефектов в 11, 14, 18-й хромосомах.
Пункция костного мозга у таких больных обнаруживает специфические «пенистые» клетки Нимана-Пика (они так выглядят из-за накопления жиров).
Лечение
Заболевание неизлечимо. В основном проводится симптоматическое лечение для облегчения страданий больного.
Среди симптоматических средств применяют:
В последние годы для прекращения накопления сфингомиелина в клетках стали использовать Миглустат. Он блокирует фермент, ответственный за синтезирование гликосфинголипидов (предшественники сфингомиелина). Применяют в дозировке от 100 мг 1-2 раза в день до 200 мг 3 раза в день (в зависимости от возраста и площади тела больного). Миглустат предотвращает разрушение нервных клеток и, таким образом, замедляет развитие неврологических симптомов, приводит к увеличению продолжительности жизни. Видимый положительный результат от применения препарата развивается через 6 месяцев- 1 год постоянного приема.
Таким образом, болезнь Нимана-Пика – довольно тяжелая наследственная болезнь накопления сфингомиелинов в клетках организма, которая приводит к поражению печени, головного мозга, лимфатических узлов, легких. Болезнь имеет неуклонно прогрессирующий характер. При некоторых вариантах заболевания больные быстро погибают, другие типы протекают более доброкачественно. Четкого и эффективного лечения в настоящее время не разработано, но успешные шаги в этом направлении уже сделаны.
РЦРЗ (Республиканский центр развития здравоохранения МЗ РК)
Версия: Клинические протоколы МЗ РК - 2015
Другие сфинголипидозы (E75.2)
Орфанные заболевания
Общая информация
Краткое описание
Рекомендовано
Экспертным советом
РГП на ПХВ «Республиканский центр
развития здравоохранения»
Министерства здравоохранения
и социального развития
Республики Казахстан
от «15» сентября 2015 года
Протокол № 9
Определение:
Болезнь
Ниманна-Пика
- редкое наследственное нейровисцеральное заболевание, вызываемое мутациями в генах SMPD1, NPC1 и NPC2 с последующим нарушением внутриклеточного транспорта липидов и накоплению холестерина и гликосфинголипидов в головном мозге и других тканях .
Развитие вариантов А и В болезни Ниманна-Пика (БНП-А, БНП-В) связано с мутациями в гене сфингомиелинфосфодиэстеразы I (SMPD-I), который кодирует фермент - кислую сфингомиелиназу (ASM). Ген SMPD-I картирован на хромосоме 11, в локусе 11p15.4-p15.1.
Развитие типа С болезни Ниманна-Пика - нарушение структуры трансмембранного белка, участвующего в переносе экзогенного холестерина, которое связано с мутациями в гене NPC1 (локус 18q11-q12 хромосомы 18), ведущими к мутациям в гене NPC2 (локус 14q24 хромосомы 14) и приводящими к нарушению структуры холестеринсвязывающего белка .
Название протокола : Болезнь Ниманна-Пика.
Код протокола :
Код(ы) МКБ-10
:
Е 75.2 Болезнь Ниманна-Пика
Сокращения, используемые в протоколе
:
БНП -
болезнь Ниманна-Пика
БНП-А - болезнь Ниманна-Пика, тип А БНП-В - болезнь Ниманна-Пика, тип В БНП-С - болезнь Ниманна-Пика, тип С БХАК - биохимический анализ крови ЖКТ - желудочно-кишечный тракт КТ - компьютерная томография ЛПВП - липопротеины высокой плотности ЛПНП - липопротеины низкой плотности МРТ - магниторезонансная томография ОАК - общий анализ крови ОАМ - общий анализ мочи СРТ - субстрат-редуцирующая терапия УЗИ - ультразвуковое исследование ЭКГ - электрокардиограмма ЭНМГ - электронейромиография ЭЭГ- электроэнцефалография |
Дата разработки протокола: 2015 год.
Пользователи протокола : врачи общей практики, педиатры, терапевты, невропатологи, генетики, физиотерапевты, врачи функциональной диагностики, социальный работник.
Примечание: в данном протоколе используются следующие классы рекомендаций и уровни доказательств:
Классы рекомендаций:
Класс I - польза и эффективность диагностического метода или лечебного воздействия доказана и и/или общепризнаны
Класс II - противоречивые данные и/или расхождение мнений по поводу пользы/эффективности лечения
Класс II а - имеющиеся данные свидетельствуют о пользе/эффективности лечебного воздействия
Класс II b - польза / эффективность менее убедительны
Класс III - имеющиеся данные или общее мнение свидетельствует о том, что лечение неполезно/ неэффективно и в некоторых случаях может быть вредным
А | Высококачественный мета-анализ, систематический обзор РКИ или крупное РКИ с очень низкой вероятностью (++) систематической ошибки результаты которых могут быть распространены на соответствующую популяцию. |
В | Высококачественный (++) систематический обзор когортных или исследований случай-контроль или Высококачественное (++) когортное или исследований случай-контроль с очень низким риском систематической ошибки или РКИ с невысоким (+) риском систематической ошибки, результаты которых могут быть распространены на соответствующую популяцию. |
С |
Когортное или исследование случай-контроль или контролируемое исследование без рандомизации с невысоким риском систематической ошибки (+). Результаты которых могут быть распространены на соответствующую популяцию или РКИ с очень низким или невысоким риском систематической ошибки (++ или +), результаты которых не могут быть непосредственно распространены на соответствующую популяцию. |
D | Описание серии случаев или неконтролируемое исследование или мнение экспертов. |
GPP | Наилучшая фармацевтическая практика. |
Классификация
Клиническая классификация
:
Выделяют клиническую классификации по типам БНП:
· Болезнь Ниманна-Пика, тип А;
· Болезнь Ниманна-Пика, тип В;
· Болезнь Ниманна-Пика, тип С;
· Болезнь Ниманна-Пика, тип Д.
Клинико-генетические исследования позволили разработать современную классификацию БНП по генетическим маркерам :
· Болезнь Ниманна-Пика, связанная с геном SMPD1, которая включает в себя типы А и В;
· Болезнь Ниманна-Пика, тип C, который включает в себя типы C1 (ген NPC1) и C2 (ген NPC2, также обусловило развитие БНП, тип Д).
Диагностика
Перечень основных и дополнительных диагностических мероприятий:
Основные диагностические мероприятия
:
· ОАК (развернутый);
· ОАМ;
· ЭКГ;
· аудиометрия;
· вызванные зрительные потенциалы;
· ЭНМГ;
· МРТ головного мозга;
· биохимический анализ крови (АЛТ, АСТ, билирубин, кальций, холестерин, ЛПНП, ЛПВП, триглицериды);
· определение активности фермента хитотриозидаза в плазме крови;
· флуоресцентная микроскопия клеток тканей;
· окраска филипином культуры фибробластов из биопсии кожи пациента, подтверждающая нарушения внутриклеточного транспорта холестерина;
Основные (обязательные) диагностические обследования, проводимые на амбулаторном уровне
:
· ОАК (развернутый);
· ОАМ;
· ЭКГ;
· УЗИ печени;
· УЗИ поджелудочной железы;
· коагулограмма;
· определение активности фермента хитотриозидаза в плазме крови.
Дополнительные диагностические обследования, проводимые на амбулаторном уровне:
· рентгенограмма печени.
· рентгенограмма легких.
Минимальный перечень обследования, который необходимо провести при направлении на плановую госпитализацию: согласно внутреннему регламенту стационара с учетом действующего приказа уполномоченного органа в области здравоохранения.
Основные (обязательные) диагностические обследования, проводимые на стационарном уровне
:
· офтальмоскопия;
· аудиометрия;
· вызванные слуховые потенциалы;
· ЭЭГ, видео ЭЭГ мониторинг (дневного/ночного сна);
· МРТ головного мозга;
· УЗИ органов брюшной полости (печени, поджелудочной железы);
· биохимический анализ крови (АЛТ, АСТ, билирубин, холестерин, ЛПНП, ЛПВП, триглицериды);
· определение активности фермента сфингомиелиназы методом масс-спектрометрии;
· морфологическое исследование костного мозга (клетки Ниманна-Пика);
· окраски филипином культуры фибробластов из биопсии кожи пациента, подтверждающий нарушения внутриклеточного транспорта холестерина;
· молекулярно-генетическое исследование (секвенирование) мутации в генах SMPDI, NPC1.
Дополнительные диагностические обследования, проводимые на стационарном уровне:
· биопсия костного мозга;
· бинокулярная электроокулография (регистрация саккадических движений глаз);
· вызванные зрительные потенциалы
· аудиография - определение остроты слуха;
· ЭНМГ;
· КТ головного мозга.
Диагностические мероприятия, проводимые на этапе скорой неотложной помощи: не проводятся.
Диагностические критерии постановки диагноза:
Жалобы
:
· спленомегалия, спленогепатомегалия, гепатомегалия, желтуха пролонгированная неонатальная, анорексия у детей первого года жизни, плохая прибавка в весе;
· задержка моторного, речевого, психического развития, регресс речевого развития, атаксия, непроизвольные движения, парезы, судороги, невозможность движения глазных яблок вверх и вниз;
· нарушение поведения, агрессивность, психозы, деменция, бредовые расстройства, дистония, депрессия.
Анамнез:
· первые признаки заболевания могут возникнуть в различные периоды жизни и симптомы возраст зависимы;
· характерно прогрессирующее течение и мультисистемность поражения;
· в неонатальном периоде у пациентов с БНП может отмечаться пролонгированная холестатическая желтуха, эпизоды гепатоспленомегалии;
· в семье могут наблюдаться случаи мертворождения, гибели плода;
· снижение профессиональных навыков, когнитивных функций и школьной успеваемости.
· данные семейного анамнеза о наличие родственников, сибсов со сходными клиническими проявлениями.
Физикальное обследование
:
Форма/возраст дебюта/исхода | Клинические данные |
БНП-А
первые признаки с 3-х месяцев, быстро прогрессирующее течение, летальный исход к 2-м годам. |
соматические нарушения:
анорексия; снижение массы тела; задержка физического развития, роста; гепатоспленомегалия; холестатическая желтуха новорождённых; инфильтраты в легких; анемия, восковидная кожа с жёлто-коричневым цветом на открытых частях тела. |
неврологические нарушения:
снижение остроты зрения, слуха до полной потери; задержка психического, речевого развития; центральные парезы, регресс двигательного развития; на глазном дне вишнёво-красные пятна. |
|
БНП-В
первые признаки в детском возрасте, медленно прогрессирующее течение, летальный исход во взрослом периоде. |
соматические нарушения:
холестатическая желтуха новорождённых; холестаз новорождённых со спонтанным разрешением; постепенное развитие цирроза печени; асцит, увеличение окружности живота; портальная гипертензия; печеночная недостаточность; задержка роста; нарушение функций легких; частые воспалительные заболевания легких. |
БНП-С
(неонатальная форма) до 3 месяцев, летальный исход на первом году жизни. |
соматические нарушения:
водянка плода, пролонгированная желтуха, анорексия, спленогепатомегалия, легочные инфильтраты, печеночная и дыхательная недостаточность. неврологические нарушения: центральная мышечная гипотония, задержка моторного развития, надъядерный вертикальный офтальмопарез, дисфагия, диспноэ. психиатрические нарушения : задержка психического развития. |
БНП-С
(ранняя младенческая форма) от 3 месяцев до 2 лет, летальный исход до пубертатного периода |
соматические нарушения:
гепатоспленомегалия, печеночная недостаточность. неврологические нарушения: центральная мышечная гипотония, спастический синдром, дисфагия, судороги, тремор, нейросенсорная тугоухость, надъядерный офтальмопарез с нарушением вертикального взора. психиатрические нарушения : задержка психического, речевого развития. |
БНП-С
(поздняя младенческая форма) от 2 лет до 6 лет, летальный исход до пубертатного периода |
соматические нарушения:
(гепато) спленомегалия, на поздних стадиях заболевания сердечно-сосудистая и дыхательная недостаточность. неврологические нарушения: неуклюжесть, атактический синдром, нарушение походки, дисметрия, диадохокинез, дизартрия, дисфагия, надъядерный офтальмопарез с нарушением вертикального взора, бульбарный, псевдобульбарный синдром, судороги, спастический терапарез, полиневропатия, катаплексия (геластическая). психиатрические нарушения : задержка/регресс речевого развития, задержка психического развития. |
БНП-С
(юношеская форма) от 6 до 15 лет, летальный исход до 30 лет |
соматические нарушения:
(гепато)спленомегалия. неврологические нарушения: нарушение школьной успеваемости, регресс когнитивных функций, мозжечковая атаксия, нарушение походки, дисметрия, диадохокинез, дизартрия, надъядерный офтальмопарез с нарушением вертикального взора, судороги, дистонические и хореиформные гиперкинезы, дисфагия, децеребрационная ригидность. психиатрические нарушения : личностные нарушения, синдром дефицита внимания с гиперактивностью, нарушение поведения, расстройство экспрессивной речи, деменция, психозы, кататония, распад личности, резистентность к терапии. |
БНП-С
(взрослая форма) 30-40-70 лет. |
соматические нарушения:
спленомегалия. неврологические нарушения: мозжечковая атаксия, дисметрия, диадохокинез, дизартрия, надъядерный офтальмопарез с нарушением вертикального взора, дистония, гиперкинезы. психиатрические нарушения : расстройства торможения, планирования и организации, снижение критической самооценки, нарушение когнитивных функций, деменция, обсессивно-компульсивное расстройство, психозы со зрительной, слуховой галлюцинациями, бредовой симптоматикой, депрессия, резистентность к терапии. |
На современном этапе разработано специфическая, субстрат редуцирующая терапия (СРТ) БНП-С и своевременная диагностика заболевания стала актуальной. С целью существенного облегчения клинической диагностики БНП-С международной группой экспертов по изучению БНП-С под руководством голландского исследователя Ф.А. Вибурга (F.A. Wijburg) в 2011 г. была предложена балльная диагностическая шкала вероятности БНП-С, предназначенная для оценки специфичности отдельных симптомов и их сочетаний, помогающая выделить пациентов с более высокой вероятностью наличия у них заболевания .
Шкала вероятности БНП-С (по Wijburg F.A. et al., 2011) .
Индекс вероятности БНП-С | Висцеральные признаки | Неврологические признаки | Психиатрические признаки |
Очень высокий 40 баллов/пункт |
Вертикальный надьядерный паралич взора; Геластическая катаплексия. |
||
Высокий 20 баллов/пункт |
Затяжная желтуха новорожденных; Изолированная спленомегалия (в анамнезе ±, в настоящее время±) С гепатомегалией или без нее. |
Снижение когнитивных функций или ранняя деменция. | |
Средний 10 баллов/пункт |
Атаксия, неуклюжесть или частые падения; Дизартрияи/или дисфагия; Дистония. |
Симптомы психоза. | |
Низкий 5 баллов/пункт | Приобретенная и прогрессирующая спастичность |
Резистентные к терапии психиатрические симптомы; Другие психиатрические симптомы. |
|
Дополнительно 1 балл/пункт |
Водянка плода; Сибсы с водянкой плода. |
Гипотония; Задержка моторного развития; Судороги (парциальные или генерализованные); Миоклонус. |
Деструктивное или агрессивное поведение в детском или подростковом возрасте. |
Комбинация категорий 40 баллов (висцеральные + психиатрические) | |||
40 баллов (висцеральные + неврологические) | |||
20 баллов (неврологические + психиатрические) | |||
Семейный риск:
40 баллов/ I степени I степени - родители или сибсы с БНП-С; 10 баллов / II степени II степени - двоюродные братья или сестры с БНП-С. |
|||
Прогностический балл | |||
Баллы 40< | Низкая вероятность БНП-С | ||
Баллы 40-69 | Необходимо дальнейшее обследование, свяжитесь с БНП-С центром для обсуждения | ||
Баллы >70 | Необходимо направить больного в БНП-С центр для немедленного тестирования на БНП-С |
Лабораторные исследования :
· ОАК (тромбоцитопения);
· биохимический анализ крови (повышение активности АЛТ, АСТ; уменьшение холестерина ЛПНП и ЛПВП в плазме крови и повышение плазматических триглицеридов), снижение уровня ферментов в культуре фибробластов или лейкоцитах;
· определение активности фермента хитотриозидаза в плазме крови: значительное повышение активности при БНП в детском возрасте;
· определение активности фермента сфингомиелиназы в лейкоцитах крови: при БНП-С нормальный или слегка повышенный уровень; при БНП-А и БНП-В - значительное снижение активности;
· окраски филипином культуры фибробластов из биопсии кожи пациента, мазков красного костного мозга: флуоресцентное свечение перинуклеарных скоплений неэстерифицированного холестерина;
· молекулярно-генетические исследования: прямая ДНК диагностика, секвенирование мутации генов: при БНП-А, БНП-В ген SMPD-I (хромосоме 11, локус 11p15.4-p15.1) и при БНП-С ген NPC1 (хромосома 18, q11-q12) и NPC2 (хромосома 14; q24.3).
Инструментальные исследования
:
· УЗИ печени - гепатомегалия;
· УЗИ поджелудочной железы - спленомегалия;
· аудиометрия - снижение остроты слуха;
· вызванные слуховые, зрительные потенциалы - снижение амплитуды компонентов и/или увеличение межпиковых интервалов;
· офтальмоскопия -
на глазном дне выявляют вишнёво-красные пятна;
· ЭЭГ - нарушения фоновой биоэлектрической активности головного мозга, очаги пароксизмальные активности;
· ЭНМГ - невральный тип нарушения проводимости;
· МРТ головного мозга - области гиперинтенсивного сигнала в режиме Т2, преимущественно в перивентрикулярных отделах полушарий большого мозга, признаки атрофии полушарий большого мозга, червя и полушарий мозжечка;
· КТ головного мозга - симметричный атрофический процесс в лобной, височной долях головного мозга.
· рентгенограмма легких - очаговые изменения, инфильтраты;
· биопсия костного мозга - определяются «пенистые клетки».
Показания для консультации узких специалистов
:
· консультация генетика (подтверждение диагноза, генотипирование);
· консультация невропатолога (оценка неврологического статуса, нервно-психического статуса);
· консультация дерматолога (диагностика кожной патологии при БНП-А);
· консультация психиатра (диагностика психиатрических состояний);
· консультация психотерапевта (коррекция психологических проблем);
· консультация гастроэнтеролога (коррекция нарушений желудочно-кишечного тракта);
· консультация офтальмолога (оценка состояния передних сред глаза, глазного дна, определение остроты зрения);
· консультация сурдолога (определение остроты слуха);
· консультация радиолога (анализ);
· консультация физиотерапевта (определение методов физиотерапевтического лечения).
Дифференциальный диагноз
Дифференциальный диагноз
:
Дифференциально-диагностические критерии при БНП.
Возрастной период | Общие признаки | Нозологические формы |
Пре-перинатальный |
Водянка новорожденных |
Хромосомные нарушения Врожденные мальформации сердца Гемоглобинопатии Внутриутробные инфекции |
Пролонгированная холестатическая желтуха |
Идиопатический неонатальный гепатит Атрезия билиарных путей Галактоземия Дефицит альфа 1 антитрипсина Нарушения синтеза желчных кислот Муковисцидоз Тирозинемия, тип I Болезнь Байлера Периксомальные нарушения |
|
Ранний младенческий период от 3 месяцев до 2 лет и поздний младенческий период от 2 лет до 6 лет |
Изолированная спленомегалия или гепатомегалия |
Мукополисахаридозы Олигосахаридозы Сфинголипидозы (болезнь Гоше) Болезнь накопления липидов (болезнь Wolman) Лизосомальные болезни накопления |
Поздний младенческий период и подростковый период от 6 лет до 15 лет |
Дистония |
Нарушения дыхательной цепи Дефицит пируват дегидрогеназы, Дефицит витамин Е Дефицит глюкозы трансферазы 1 Гомоцистинурия, Болезнь Вильсона-Коновалова Нарушения цикла мочевины Органические ацидурии |
Атаксия |
Митохондриальные расстройства Атаксия Фридрейха Дефицит витамин Е Аутосомно-рецессивные мозжечковые атаксии |
|
Вертикальный супрануклеарный паралич взора |
Прогрессирующий супрануклеарный паралич Множественная системная атрофия Деменция с тельцами Леви Спиноцеребеллярные атаксии Болезнь Тея-Сакса Болезнь Вильсона-Коновалова Дефицит витамина В12 Болезнь Гентингтона |
|
Геластическая катаплексия |
Геластические приступы Нарколепсия |
|
Подростковый период от 6 лет до 15 лет |
Психозы |
Истерия Шизофрения Болезнь Вильсона-Коновалова Нарушения цикла мочевины Острая интермиттирующая порфирия Церебротендинозный ксантоматоз Гомоцистинурия |
Взрослый период старше 18 лет |
Деменция Атактические расстройства Дистония Вертикальный паралич взора |
Болезнь Гентингтона Синдром Герстманна-Штреусслера-Шейнкера Прогрессирующий супрануклеарный паралич Нейродегенеративные заболевания Деменции другой этиологии Энцефалопатия Вернике Болезнь Гентингтона Болезнь Крейтцвельда Якоба Наследственные дистонии |
Лечение за рубежом
Пройти лечение в Корее, Израиле, Германии, США
Получить консультацию по медтуризму
Лечение
Цели лечения
:
· уменьшить скорость прогрессирования заболевания;
· улучшить качество жизни пациента;
· уменьшение выраженности неврологических симптомов;
· уменьшение выраженности симптомов патологии ЖКТ;
· уменьшение выраженности симптомов расстройства психиатрического спектра.
Тактика лечения:
Немедикаментозное лечение
[
1,4,12]
:
· режим дня;
· диета с ограничением дисахаридов (для пациентов с БНП-С получающих СРТ) .
· систематические занятия лечебной физкультурой.
Медикаментозное лечение
:
Для БНП - А, БНП-В применяют симптоматическое лечение. При необходимости, при БНП-В применяют трансплантацию костного мозга, печени (для пациентов без поражения нервной системы) .
Для БНП - С для коррекции прогрессирующих неврологических нарушений разработана субстрат - редуцирующая терапия Завеска, а также применяют симптоматическую терапию .
На уровне стационарной помощи
- первично для подбора скорости введения препарата, оценки переносимости и наличия побочных эффектов:
При БНП-С:
Завеска, капсула 100 мг. Взрослые и дети старше 12 лет принимают по 200 мг 3 раза в день, внутрь, пожизненно; Для детей младше 12 лет доза препарата рассчитывается исходя из площади поверхности тела: более 1,25 м 2 по 200 мг 3 раза в день; более 0,88-1,25 м 2 по 200 мг 2 раза в день; более 0,73-0,88 м 2 по 100 мг 3 раза в день; более 0,47-0,73м 2 по 100 мг 2 раза в день; менее или равно 0,47м 2 по 100 мг 1 раз в день.
На уровне ПМСП:
При БНП-С
Медикаментозное лечение, оказываемое на амбулаторном уровне:
Перечень основных лекарственных средств с указанием формы выпуска (имеющих 100% вероятность применения)
;
СРТ при БНП-С -
Завеска, капсула 100 мг. Взрослые и дети старше 12 лет принимают по 200 мг 3 раза в день, внутрь, пожизненно; Для детей младше 12 лет доза препарата рассчитывается исходя из площади поверхности тела: более 1,25 м 2 по 200 мг 3 раза в день; более 0,88-1,25 м 2 по 200 мг 2 раза в день; более 0,73-0,88 м 2 по 100 мг 3 раза в день; более 0,47-0,73м 2 по 100 мг 2 раза в день; менее или равно 0,47м 2 по 100 мг 1 раз в день
Антиконвульсанты
:
· Вигабатрин, таблетки 500мг; порошок 500 мг. Детям - доза 50-100 мг/кг/сут в 2 приема, длительно (годы). Взрослые - начальная доза препарата 2-3 г/сутки в 2 приема. Максимальная суточная доза составляет 150мг/кг массы тела разделенных на 2 приема.
· Фенитоин, таблетка 100 мг. Максимальная доза 3-10 мг/кг/сут, в 2 приема, длительно (годы).
Антидепрессанты
:
· кломипрамин, таблетки 75 мг. Внутрь 25-75 мг/сут, в 3 приема, 3-6 мес.;
· Дулоксетин кап 30 мг, 60 мг. Взрослые по 60 мг/сут, 2-4 недели.
Нейролептики:
· тиоридазина гидрохлорид, драже 10 мг, 25 мг, 100мг. Детям - от 4-7 лет по 10-20 мг/сут 2-3 раза в день; от 8-14 лет 20-30 мг/сут 2-3 раза в день; от 15-18 лет 30-50 мг/сут 2-3 раза в день. Взрослым 20-200 мг/сут 3-4 раза в день, длительно.
· хлорпротиксен, таблетки 15 мг, 50 мг. Детям (6-12 лет) из расчета 0,5 - 2 мг на 1 кг веса в 2-3 приема/сут. Взрослые - начальная доза 50 - 100 мг/сутки, постепенно наращивая дозу до достижения оптимального эффекта (300 мг/сутки), длительно.
Препараты, для улучшения сна
:
· Мелатонин, таблетки 3 мг. Взрослые по 3 мг 1 раз в день, 1-2 месяца.
При дистонии:
· тригексифенидил, таблетка 2 мг. Взрослым 8-16мг/сут 3-5 раза в день, длительно.
· наком, таблетки 250мг/25 мг. Взрослые 2-6 таб/сут 2 раза в день, длительно.
· акинетон, таблетки 2 мг, 4 мг. Детям по 1-2 мг 2-3 раза в день. Взрослые по 1-4 мг 4 раза в день, 1-2 месяца.
Миорелаксанты:
· баклофен, таблетки 10 мг, 25 мг. Взрослые - 10-25 мг 3 раза в день, 1-2 месяца; Дети из расчета 0,75-2 мг/кг/сут в три приема, 1-2 месяца.
· сирдалуд, таблетки 2мг, 4мг, 6 мг; капсулы 6 мг. Детям - 4-6 мг/сут в три приема; Взрослые 12 мг/сут в два приема, 1-2 месяца.
Ферменты, пробиотики:
· энтерол 250, капсулы 250 мг, лиофилизировнный порошок 250 мг/пакет; по 1-2 пакета 1-2 раза в день.
· линекс, капсулы; по 1-2 капсулы 3 раза в день.
Ноотропная терапия:
Нейропротекторы:
· холина альфосцерат, капсулы, 400 мг. Внутрь по 400 мг 2 раза в день, 1 месяц.
· цитофлавин таблетки; раствор для в/в введения 10 мл. Взрослые по 10 мл 2 раза в день, в/в, № 5, затем по 2 таб. 2 раза в день, внутрь, 1 месяц.
Медикаментозное лечение, оказываемое на стационарном уровне:
Перечень основных лекарственных средств с указанием формы выпуска (имеющих 100% вероятность применения) [
4,5,12-15];
При БНП-С
: Завеска, капсула 100 мг. Взрослые и дети старше 12 лет принимают по 200 мг 3 раза в день, внутрь, пожизненно; Для детей младше 12 лет доза препарата рассчитывается исходя из площади поверхности тела: более 1,25 м 2 по 200 мг 3 раза в день; более 0,88-1,25 м 2 по 200 мг 2 раза в день; более 0,73-0,88 м 2 по 100 мг 3 раза в день; более 0,47-0,73м 2 по 100 мг 2 раза в день; менее или равно 0,47м 2 по 100 мг 1 раз в день.
Перечень дополнительных лекарственных средств с указанием формы выпуска (менее 100% вероятности применения).
Антиконвульсанты
:
· Карбамазепин, таблетка 200 мг; Взрослые и дети рассчитывается доза из расчета 10-30 мг/кг/сут в 3 приема, длительно (годы); (УД - А)
· Вальпроевая кислота (натрия вальпроат), таблетки пролонгированного действия, покрытые оболочкой 300мг, 500 мг; капли для приема внутрь 300мг/мл; гранулы пролонгированного действия по 100 мг, 250 мг, 500 мг, 750 мг или 1000мг; раствор для внутривенного введения 1 мл 100 мг вещества, ампула 5 мл. Дети - начальная доза 15 мг/кг/сут с постепенным повышением по 5-10 мг/кг/нед. до оптимальной эффективной, со средней дозой 20-50 мг/кг/сут, максимальной до 100 мг/кг/сут в 2-3 приема. Взрослые - начальная доза 600 мг/сут с постепенным повышением до 2-2,5 г/сут в 2-3 приема, длительно (годы). Терапия длительная, необходим контроль концентрации препарата в крови при высоких суточных дозах. (УД - А)
· Фенобарбитал, порошок; таблетки по 5 мг; 50 мг и 100 мг; Детям в возрасте до 6 мес. - разовая доза 5 мг, 6 мес.-1 год по 10 и 20 мг, 1-2 года по 20 мг, 3-4 года по 30 мг, 5-6 лет по 40 мг, 7-9 лет по 50 мг, 10-14 лет по 75 мг. Кратность подачи 2-3 раза в день. Взрослые по 50 мг 2 раза в день с постепенным повышением дозы, не более 500 мг/сут, длительно (годы); (УД - В)
· Ламотриджин, таблетка 25 мг, 50 мг. Взрослые и дети - при монотерапии из расчета 2-10 мг мг/кг/сут в 2 приема, длительно (годы); при политерапии в комбинации с вальпроатами 1-5 мг/кг/сут в 2 приема, длительно (годы);
· Топирамат, капсула 25 мг, 50 мг. Взрослые и дети - при монотерапии из расчета 3-10 мг мг/кг/сут в 2 приема, длительно (годы).
· Суксилеп, капсула 250 мг. Максимальная суточная доза 15-30 мг/кг/сут, в 2-3 приема, длительно (годы).
· Леветирацетам, таблетки 500 мг. Максимальная суточная доза 15-30 мг/кг/сут, в 2 приема, длительно (годы).
· Клоназепам, таблетка 0,5 мг, 2 мг. Максимальная доза 0,05-0,15 мг/кг/сут, в 2-3 приема.
· Окскарбамазепин, таблетка 150 мг, 300мг, 600 мг. Максимальная доза для детей 10-60 мг/кг/сут, для взрослых 10-40 мг/кг/сут в 2 приема, длительно (годы).
Нейролептики
:
· Тиоридазина гидрохлорид, драже 10 мг, 25 мг, 100мг. Детям - от 4-7 лет по 10-20 мг/сут 2-3 раза в день; от 8-14 лет 20-30 мг/сут 2-3 раза в день; от 15-18 лет 30-50 мг/сут 2-3 раза в день. Взрослым 20-200 мг/сут 3-4 раза в день, длительно.
· Хлорпротиксен, таблетки 15 мг, 50 мг. Детям (6-12 лет) из расчета 0,5 - 2 мг на 1 кг веса в 2-3 приема/сут. Взрослые - начальная доза 50 - 100 мг/сутки, постепенно наращивая дозу до достижения оптимального эффекта (300 мг/сутки), длительно.
При дистонии
:
· Тригексифенидил, таблетка 2 мг. Взрослым 8-16мг/сут 3-5 раза в день, длительно.
· Комплекс ботулинический токсин типа А-гемагглютинин 500 ЕД/фл. Взрослым 500 ЕД в/м в пораженные мышцы с подбором дозы.
· Наком, таблетки 250мг/25 мг. Взрослые 2-6 таб/сут 2 раза в день, длительно.
Миорелаксанты
:
· Баклофен, таблетки 10 мг, 25 мг; взрослые - 10-25 мг 3 раза в день, 1-2 месяца; дети из расчета 0,75-2 мг/кг/сут в три приема, 1-2 месяца.
· Сирдалуд, таблетки 2мг, 4мг, 6 мг; капсулы 6 мг; детям - 4-6 мг/сут в три приема; взрослые 12 мг/сут в два приема, 1-2 месяца.
· Мидокалм, таблетки 50мг, 150 мг; детям от 3 мес. - 6 лет из расчета 5-10 мг/кг/сут (3 раза в день); от 7-14 лет из расчета 2-4 мг/кг/сут (3 раза в день); взрослые по 150 мг 3 раза в день, 1-2 месяца.
Ферменты, пробиотики
:
· Тилактаза, капсулы, таблетки, капли. 1-2капсулы (5-15 капель, 1-3 таблетки), внутрь с едой, 1-2 мес.
· Бактисубтил, капсулы; по 1капсуле 3-6 раз в день.
· Энтерол 250, капсулы 250 мг, лиофилизировнный порошок 250 мг/пакет; по 1-2 пакета 1-2 раза в день.
· Линекс, капсулы; по 1-2 капсулы 3 раза в день.
Ноотропная терапия
:
· допенезил, таблетка, покрытая оболочкой 5 мг, 10 мг. Взрослые по 5-10 мг/сут 1 раз в день, 3-6 мес.
Медикаментозное лечение, оказываемое на этапе скорой неотложной помощи:
· фуросемид 10 мг/мл. В/м по 10 мг в/м;
· диазепам раствор для инъекций 10 мг/2 мл. В/м по 10 мг при судорогах;
· кломипрамин, таблетки 75 мг. Внутрь 25-75 мг/сут, при катаплексии
Другие виды лечения
:
Другие виды лечения, оказываемые на амбулаторном уровне
:
· физическая реабилитация, включает методы физиотерапии, лечебной гимнастики, дыхательной гимнастики, массаж;
· психическая реабилитация включает психотерапию, психоанализ, психологическую адаптацию, трудотерапию, терапию средой;
· социальная адаптация;
· паллиативная помощь.
Другие виды, оказываемые на стационарном уровне
:
· лечебная физкультура;
· физиотерапия;
· занятия с психологом;
· занятия с логопедом;
· занятия с педагогом;
· коррекция глотания, слюнотечения и профилактика аспирации;
Другие виды лечения, оказываемые на этапе скорой медицинской помощи : не проводятся.
Хирургическое вмешательство:
Хирургическое вмешательство, оказываемое в амбулаторных условиях
: не проводится.
Хирургическое вмешательство, оказываемое в стационарных условиях
:
· пересадка костного мозга (БНП-В);
· пересадка печени (БНП-В);
· гастростомия.
Дальнейшее ведение
:
· пожизненная СРТ при БНП-С;
· динамический контроль 1 раз в 3 месяцев пациентов с БНП-А, БНП-В - невропатолога, врача общей практики, гастроэнтеролога;
· диспансерное наблюдение пациентов с БНП-С на фоне СРТ:
Параметры | Периодичность повторных исследований |
Общие | |
Полное физикальное обследование | Каждые 6 мес. |
Неврологический осмотр | |
Оценка по шкале инвалидности НПС | Каждые 6 мес. |
Видеозапись основных двигательных функций | Каждые 6‒12 мес. |
Видео ЭЭГ мониторинг (дневного или ночного сна) | Каждые 6‒12 мес. |
Другие показатели | |
Оценка психоневрологического статуса | Каждые 6‒12 мес. |
Аудиометрия, слуховые вызванные потенциалы | Каждые 6‒12 мес. |
Зрительные вызванные потенциалы | Каждые 6‒12 мес. |
Бинокулярная электроокулография (регистрация саккадических движений глаз) | Каждые 6‒12 мес. |
Лабораторные показатели | |
Биохимический анализ крови (АСТ, АЛТ, кальций общий) | Каждые 6‒12 мес. |
Общий анализ крови | Каждые 12 мес. |
Исследование активности фермента хитотриозидазы плазмы крови (по возможности) | Каждые 12 мес. |
УЗИ органов брюшной полости | Каждые 12 мес. |
МРТ или КТ головного мозга | Каждые 12 мес. |
· контроль эффективности лечения по шкалам:
Оценка эффективности лечения при БНП на фоне СРТ :
Вид исследования | Кратность исследования |
объективный тщательный осмотр специалистами, центра, имеющими опыт наблюдения за пациентами с метаболическими заболеваниями | 2 раза в год |
оценка моторных функций глаза | 1 раз в год |
мониторинг глотания (у пациентов с дисфагией) | 1 раз в год |
оценка движения при помощи тесты 10-метровой ходьбы | 2 раза в год |
оценка когнитивных функций по тестам: у взрослых - MMSE, АСЕ; у детей - тест Равена, Векслера, Айзенка, психомоторного развития Гриффитс; | 1 раз в год |
описание типа, частоты, интенсивность приступов и ЭЭГ | 2 раза в год |
психиатрическое обследование пациентов с поведенческими и психиатрическими нарушениями | не реже 1 раза в год |
Оценка по шкале инвалидности БНП-С | 1 раз в год |
Индикаторы эффективности лечения
.
· улучшение качества жизни;
· купирование/уменьшение выраженности неврологических нарушений;
· купирование/ уменьшение выраженности эпилептического процесса;
· улучшение/стабилизация сенсорных функций;
· улучшение/стабилизация патологии ЖКТ;
· уменьшение скорости прогрессирования заболевания.
Препараты (действующие вещества), применяющиеся при лечении
Баклофен (Baclofen) |
Бипериден (Biperiden) |
Ботулинический токсин типа А (Botulinum toxin type A) |
Вальпроевая кислота (Valproic Acid) |
Вигабатрин (Vigabatrin) |
Гемагглютинин - комплекс ботулинического токсина типа А (Hemagglutinin - a complex of botulinum toxin type A) |
Диазепам (Diazepam) |
Донепезил (Donepezil) |
Дулоксетин (Duloxetine) |
Инозин (Inosine) |
Карбамазепин (Carbamazepine) |
Карбидопа (Carbidopa) |
Кломипрамин (Clomipramine) |
Клоназепам (Clonazepam) |
Ламотриджин (Lamotrigine) |
Леветирацетам (Levetiracetam) |
Леводопа (Levodopa) |
Мелатонин (Melatonin) |
Миглустат (Miglustat) |
Никотинамид (Nicotinamide) |
Окскарбазепин (Oxcarbazepine) |
Рибофлавин (Riboflavin) |
Тизанидин (Tizanidine) |
Тиоридазин (Thioridazine) |
Толперизон (Tolperisone) |
Топирамат (Topiramate) |
Тригексифенидил (Trihexyphenidyl) |
Фенитоин (Phenytoin) |
Фенобарбитал (Phenobarbital) |
Фуросемид (Furosemide) |
Хлорпротиксен (Chlorprothixene) |
Холина альфосцерат (Choline alfostserat) |
Этосуксимид (Ethosuximide) |
Янтарная кислота (Succinic acid) |
Группы препаратов согласно АТХ, применяющиеся при лечении
Госпитализация
Показания для госпитализации с указанием типа госпитализации
**
Показания для экстренной госпитализации
:
· эпилептические приступы;
· катаплексия;
· психоз по типу шизофрении.
Показания для плановой госпитализации
:
· комплексное обследование в связи с наличием мультисистемных поражений (желудочно-кишечный тракт, легочная, центральная нервная системы, когнитивные и психиатрические расстройства);
· очаговые неврологические синдромы;
· нарушения когнитивных функций;
· снижение остроты слуха;
· расстройства психиатрического спектра (депрессия, психоз, бредовая симптоматика, деменция);
· динамический контроль на фоне СРТ.
Профилактика
Профилактические мероприятия
:
диета для пациентов с БНП-С, получающих СРТ. Для снижения побочных эффектов при приеме препарата Завеска (миглустат) необходимо соблюдение трехступенчатой диеты:1). Строгая диета с исключением дисахаридов; 2). Расширенная диета с постепенным введением продуктов питания, содержащих дисахариды; 3). Практически нормальная диета, за исключением продуктов питания, которые плохо переносятся.
· отказ от курения, приема алкогольных напитков;
· систематические занятия лечебной физкультурой;
· психологическая адаптация;
· социальная адаптация.
Информация
Источники и литература
- Протоколы заседаний Экспертного совета РЦРЗ МЗСР РК, 2015
- Список использованной литературы: 1. Niemann-Pick Disease Group UK 2. Внутренние болезни:учебник: в2 т./под ред.В.С. Моисеева, А.И. Мартынова, Н.А. Мухина.-3-е изд., испр. и доп.-2013.-Т2.-896 с. 3. R.P.Cruse, M.C. Patterson, J.F.Dashe Overview of Niemann-Pick disease http://www.uptodate.com/contents/overview-of-niemann-pick-disease 4. Marc C. Patterson, Christian J. Hendriksz, Mark Walterfang, Frederic Sedel, Marie T. Vanier, Frits Wijburg on behalf of the NP-C Guidelines Working Group Recommendations for the diagnosis and management of Niemann–Pick disease type C: An update //Molecular Genetics and Metabolism xxx (2012) xxx–xxx 5. Marie T.Vanier Niemann-Pick disease type C Orphanet Journal of Rare Diseases 2010, 5:16 (http://www.ojrd.com/content/5/1/16) 6. С.А. Клюшников Алгоритм диагностики болезни Ниманна-Пика, тип С Нервные болезни 2012 .-№ 4.-С. 8-12 7. Hanna Alobaidy Recent Advances in the Diagnosis and Treatment of Niemann-Pick Disease Type C in Children: A Guide to Early Diagnosis for the General Pediatrician.- Hindawi Publishing Corporation, International Journal of Pediatrics.- 2015, Article ID 816593, 10 pages (http://dx.doi.org/10.1155/2015/816593) 8. (3)Wraith JE, Baumgartner MR, Bembi B, et al; Recommendations on the diagnosis and management of Niemann-Pick disease type C. Mol Genet Metab. 2009 Sep-Oct;98(1-2):152-65. Epub 2009 Jun 14. 9. (4) McGovern MM, Wasserstein MP, Giugliani R, et al; A prospective, cross-sectional survey study of the natural history of Niemann-Pick disease type B. Pediatrics. 2008 Aug;122(2):e341-9. Epub 2008 Jul 14. 10. (5). Mendelson DS, Wasserstein MP, Desnick RJ, et al; Type B Niemann-Pick disease: findings at chest radiography, thinsection CT, and pulmonary function testing. Radiology. 2006 Jan;238(1):339-45. Epub 2005 Nov 22. 11. (6) Sevin M, Lesca G, Baumann N, et al; The adult form of Niemann-Pick disease type C. Brain. 2007 Jan;130(Pt 1):120-33. Epub 2006 Sep 26. 12. Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению болезни Ниманна-Пика тип С/П.В.Новиков, А.Н.Семячкина, В.Ю.Воинова, Е.Ю.Захарова –Москва, 2013.- 35 с. 13. Мухин К.Ю., Петрухин А.С., Глухова Л.Ю. Эпилепсия. Атлас электронно-клинической диагностики.-М.:Альварес Паблишинг, 2004.-440 с.
Информация
Список разработчиков протокола:
1) Мухамбетова Гульнар Амерзаевна - кандидат медицинских наук РГП на ПХВ «Казахский национальный медицинский университет имени С.Д. Асфендиярова», профессор кафедры нервных болезней, врач высшей категории по специальности «Невропатология», «Невропатология, детская»
2) Текебаева Латина Айжановна - кандидат медицинских наук, доцент АО «Национальный научный центр материнства и детства» заведующая неврологическим отделением.
3) Абильдинова Гульшара Жусуповна - доктор медицинских наук АО «Национальный научный центр материнства и детства» заведующая отделением лабораторной диагностики.
4) Жанатаева Дина Жумагазыевна - АО «Национальный научный центр материнства и детства» врач-генетик.
5) Сатбаева Эльмира Маратовна - доцент кафедры общей фармакологии РГП на ПХВ «Казахский национальный медицинский университет имени С.Д. Асфендиярова» клинический фармаколог.
Конфликт интересов: отсутствуют.
Рецензенты: Булекбаева Шолпан Адильжановна - доктор медицинских наук, профессор, АО «Республиканский детский реабилитационный центр» председатель правления.
Условия пересмотра протокола:
пересмотр протокола через 3 года после его опубликования и с даты его вступления в действие или при наличии новых методов с уровнем доказательности.
Прикреплённые файлы
Внимание!
- Занимаясь самолечением, вы можете нанести непоправимый вред своему здоровью.
- Информация, размещенная на сайте MedElement и в мобильных приложениях "MedElement (МедЭлемент)", "Lekar Pro", "Dariger Pro", "Заболевания: справочник терапевта", не может и не должна заменять очную консультацию врача. Обязательно обращайтесь в медицинские учреждения при наличии каких-либо заболеваний или беспокоящих вас симптомов.
- Выбор лекарственных средств и их дозировки, должен быть оговорен со специалистом. Только врач может назначить нужное лекарство и его дозировку с учетом заболевания и состояния организма больного.
- Сайт MedElement и мобильные приложения "MedElement (МедЭлемент)", "Lekar Pro", "Dariger Pro", "Заболевания: справочник терапевта" являются исключительно информационно-справочными ресурсами. Информация, размещенная на данном сайте, не должна использоваться для самовольного изменения предписаний врача.
- Редакция MedElement не несет ответственности за какой-либо ущерб здоровью или материальный ущерб, возникший в результате использования данного сайта.
Болезнь Ниманна-Пика - наследственное заболевание, при котором происходит накопление жиров в различных органах, чаще всего в печени, селезёнке, головном мозге и лимфатических узлах. Данное заболевание имеет несколько клинических форм, у каждой из которых свой прогноз. Специфического лечения нет, высокий риск летального исхода. Болезни Ниманна-Пика в одинаковой мере подвержены как особи мужского, так и женского пола.
Этиология
Основной причиной формирования данного заболевания является генетический дефект 11 (тип А), 14 и 18 (тип В) хромосом. Вследствие данного патологического изменения нарушается активность фермента сфингомиелиназы, которая расщепляет такой вид жира, как сфингомиелин. Это нарушение приводит к накоплению жира данного вида и холестерина в тканевых макрофагах, что приводит к нарушению обмена веществ.
Усугубить течение патологического процесса могут такие факторы:
- неправильное питание;
- чрезмерное употребление спиртных напитков;
- практически полное отсутствие физической активности;
- склонность к набору лишних килограммов;
- , постоянное нервное перенапряжение;
- наличие других заболеваний в острой или хронической форме.
Болезнь встречается как у мужчин, так и у женщин. При одновременной мутации нескольких генов недуг протекает с формированием осложнений.
Классификация
Различают три клинические формы данного недуга:
- тип А - классическая инфантильная форма. Симптоматика проявляется уже на первом году жизни, характерны нарушения неврологического характера (судороги, затруднённое глотание, отсутствие реакции). В большинстве случаев дети умирают до 3-х лет;
- тип В – висцеральная форма. Симптоматика может проявляться в возрасте от 2 до 6 лет. Больше всего поражается печень и селезёнка. Риск летального исхода намного ниже, многие больные доживают до преклонного возраста;
- тип С - подростковая неострая форма. Симптоматика проявляется в возрасте 2–5 лет, более интенсивной становится в 15–18 лет. Поражаются внутренние органы, в том числе и головной мозг. Чаще всего пациенты умирают в 15–18 лет.
Наиболее благоприятной считается висцеральная форма заболевания, так как летальный исход диагностируется крайне редко, а клиническая картина менее выражена.
Симптоматика
Общей клинической картины для болезни Ниманна-Пика нет, так как симптоматика будет целиком и полностью зависеть от поражённого органа или системы в целом.
При поражении головного мозга наблюдается следующая клиническая картина:
- нарушение речи;
- судороги;
- нарушение координации движений;
- ухудшение или полная потеря зрения;
- нарушение слуха, вплоть до полной его потери;
- снижение интеллекта;
- резкая смена настроения, раздражительность сменяется полной апатией;
При поражении печени и селезёнки, клиническая картина может проявляться следующим образом:
- увеличивается в размерах живот;
- ухудшение аппетита;
- боли в животе;
- отрыжка, ;
- тошнота, которая нередко дополняется рвотой;
- повышенное кровотечение при механических травмах кожного покрова;
- желтушность кожи.
При поражении лёгких наблюдается следующая симптоматика:
- учащённое дыхание;
- одышка;
- посинение носогубного треугольника;
- больной часто страдает от лёгочных инфекций.
Кроме этого, вне зависимости от локализации патологического процесса, могут наблюдаться такие симптомы:
- гипертонус или гипотонус мышц;
- снижение уровня интеллекта;
- увеличение лимфатических узлов.
Наличие такой клинической картины требует обязательной консультации у педиатра, генетика и иммунолога.
Диагностика
Программа диагностики может включать в себя следующие мероприятия:
- физикальный осмотр больного, уточнение жалоб и сбор семейного анамнеза;
- УЗИ внутренних органов;
- биопсия материала, взятого с поражённого органа;
- биохимический анализ крови;
- генетические исследования.
В этом случае консультация генетика обязательна.
Лечение
Специфического лечения болезни Ниманна-Пика не разработано. Терапия носит паллиативный характер и направлена на торможение развития патологического процесса и улучшение качества жизни больного. В таких целях применяют:
- переливание крови;
- витаминную терапию;
- внутривенное введение белковых растворов.
В качестве симптоматической терапии могут назначаться препараты таких групп:
- противосудорожные;
- антидепрессанты;
- антихолинергические;
- противодиарейные;
- антибиотики;
- бронхолитики;
- для нормализации слюноотделения и др.
Кроме этого, важно питание больного, режим дня и соблюдение всех предписаний врача. В некоторых случаях требуется наблюдение и лечение у психиатра.
Прогноз
При болезни Ниманна-Пика прогноз неблагоприятный. При клинической форме типа А и С пациент редко доживает до 30 лет. В этом случае речь идёт о необратимом патологическом процессе.
Специфических методов профилактики нет. Если у будущих родителей в семье были случаи данного заболевания, то перед планированием ребёнка обязательно нужно посетить генетика. Также следует отметить, что вероятность рождения ребёнка с заболеванием Ниманна-Пика существенно повышается при браке между близкородными людьми.
Болезнь Нимана-Пика (сфингомиелиноз) — это генетическая наследственная болезнь, когда организм накапливает липиды во внутренних органах, а также в лимфе.
Чаще всего накопление холестерина происходит в таких органах:
- В клетках печени;
- В селезёнке;
- В клетках головного мозга;
- В лимфатических узлах.
Болезнь может поражать в разном возрасте, но, чаще всего, поражает в раннем возрасте, и одинаково болеют, как мальчики, так и девочки. От данной патологии высокая степень возникновения летального исхода.
Картинка-формула
Этиология развития патологии Нимана-Пика
Основная причина развитие патологии Нимана-Пика — это дефект в хромосомах:
- В хромосоме №11 (тип патологии А);
- В хромосоме №14 и №18 (тип патологии В).
При нарушении и дефекте в хромосомах, происходит снижение активности молекул сфингомиелиназы, которая расщепляет молекулы жиров сфингомиелина.
При таком нарушении в активности, происходит накапливания молекул жира сфингомиелина совместно с молекулами холестерина в макрофагах, что приводит к нарушению липидного обмена, а также к метаболизму всего организма.
Факторы-провокаторы, которые могут усугубить прогрессирование заболевания Нимана-Пика:
- Неправильное питание с преобладанием в рационе животных жиров;
- Злоупотребление алкоголем;
- Гиподинамия и полностью отсутствуют нагрузки на организм;
- Избыточный вес — ожирение;
- Постоянное перенапряжение нервной системы;
- Частые стрессовые ситуации;
- Хронические патологии в организме.
Если происходит мутирование нескольких генов одновременно, тогда болезнь Нимана-Пика протекает в осложнённой форме.
При нарушении и дефекте в хромосомах, происходит снижение активности молекул сфингомиелиназы
Классификация
Существуют 3 типа развития болезни Нимана-Пика:
- Болезнь типа А — это классическая форма болезни Нимана-Пика, имеющая инфантильный вид. Симптомы начинают проявляться у детей первого года после рождения — это судороги тела и отдельных его органов, отклонения в глотательном рефлексе, отсутствие многих реакций. При данном типе патологии, летальный исход наступает у детей до 3-х летнего возраста;
- Болезнь типа В — это висцеральный вид синдрома Нимана-Пика. Данная патология может возникнуть в возрасте от 2-х лет до 6-ти лет. При типе развития болезни В, преимущественно поражаются клетки печени и селезёнка. При типе В, летальный исход наступает реже, но все равно риск его возникновения — высокий. При патологии данного типа многие больные доживают до зрелого возраста;
- Болезнь типа С — это подростковая форма патологии. Первые симптомы появляются до 5-ти лет, но интенсивнее они проявляются с 15-ти лет до 18-ти лет. При типе С синдрома Нимана-Пика происходит поражение внутренних органов, а также клеток головного мозга. Процент смертности высокий. Многие подростки умирают с15-ти лет до 18-летия.
Висцеральная форма болезни Нимана-Пика — это наиболее благоприятная форма развития патологии, с наименьшим процентом смертности. Диагностируется она достаточно редко и ее проявления не ярко выраженные.
Симптомы патологии Нимана-Пика
Симптоматика болезни Нимана-Пика зависит от органа, который поражается и от масштаба поражения. Общей симптоматики болезни Нимана-Пика — нет.
При поражении молекулами сфингомиелина клеток головного мозга, проявляются такие симптомы:
- Нарушается работа речевого аппарата;
- Проявляются судороги;
- Происходит изменение в координации тела и движений;
- Ухудшается функционирование зрительного органа и происходит потеря зрения;
- Происходят нарушения в слуховом органе, пропадает слух, может наступить глухота;
- Происходит снижение уровня интеллекта;
- Нарушается психико-эмоциональное состояние человека, происходит резкая смена настроения — от веселого настроения до апатии и раздражительности;
- Патология дисфагия.
При поражении молекулами сфингомиелина клеток печени и клеток селезёнки, симптоматика такая:
- Происходит увеличение в размерах живота;
- Ухудшается аппетит, или совсем пропадает;
- Болезненность внутри живота;
- Сильная тошнота, которая провоцирует приступы рвоты;
- Происходит повышение кровоточивости при травмировании кожи;
- Жёлтый оттенок кожных покровов.
При поражении молекулами сфингомиелина клеток лёгких, проявляются такие симптомы:
- Больной часто дышит;
- Одышка;
- Цианоз губ и кожи в носогубных впадинах;
- Пациент часто болеет патологиями системы дыхания и инфекционными заболеваниями лёгких.
Симптомы также зависят от типа развития болезни Нимана-Пика.
Сфингомиелиноз типа А начинает развиваться в начале жизненного пути ребёнка, и проявляется в таких симптомах:
- Опухание живота в первые 3 — 6 месяцев жизни;
- Появляются кровавые пятна на глазном яблоке;
- Происходит потеря навыков и рефлексов.
При патологии Нимана-Пика типа В, симптомы не ярко выраженные, увеличение в объеме живота может проявляться у детей более раннего возраста, а у школьников и подростков, таких симптомов нет.
Могут проявляться рецидивы инфекционных патологий. Головной мозг и центры нервной системы, практически не поражаются при данном типе В.
Патология Нимана-Пика, которая развивается по типу С, поражает, чаще всего, детей в подростковом возрасте и в школьные годы, но может развиваться у грудничков и у взрослых людей, вне зависимости от возраста.
При данном типе патологии, синдромы такие:
- Происходит уменьшение в подвижности нижних конечностей;
- Увеличивается в объеме селезенка;
- Увеличивается в размере печеночный орган;
- Развивается в период рождения желтуха, или же развитие ее происходит в первые дни после рождения младенца;
- У ребенка проблемы с усваиванием учебного материала;
- Происходит деградация интеллектуальных способностей;
- Припадки эпилепсии;
- Происходят нарушения в речевом аппарате;
- Человек резко теряет мышечный тонус, что приводит к его падению;
- Тремор кистей и пальцев на руках;
- Нарушается функция глаз — трудно опускать глазные яблоки и поднимать;
- Походка становится шаткой и неустойчивой, что придает проблемы при движении.
Осложнения болезни Нимана-Пика
Основными осложнениями болезни Нимана-Пика, являются:
- Полная слепота;
- Заторможенность в развитии;
- Интеллектуальная отсталость;
- Полная потеря слуха — глухота;
- Не полное развитие двигательных рефлексов у ребёнка.
Когда необходимо прийти на прием к доктору?
Первый визит к доктору должен быть в тот момент, когда супружеская пара собралась завести ребенка, если есть в семье родственники с генетической патологией Нимана-Пика.
Также необходимо обратиться к врачу-генетику в том случае, если у ребенка существуют признаки патологии сфингомиелиноз:
- Ребёнок отстаёт в развитии;
- Недостаточный аппетит у ребёнка, или полное его отсутствие;
- Малыш не набирает в достаточном количестве массу тела.
Диагностика
Диагностика патологии состоит из таких методик:
- Сбор анамнеза и визуальный осмотр;
- УЗИ внутренних органов и головного мозга;
- Метод биопсии клеток поражённого болезнью органа;
- Генетическое исследование больного.
Лечение патологии Нимана-Пика
Специального лечения патологии Нимана-Пика не существует. Терапия направлена на то, чтобы приостановить прогрессирование развития патологии, и улучшить качество жизни больному.
Болезнь Нимана-Пика неизлечима и проводится симптоматическая терапия такими группами препаратов.
- Группа противосудорожных медикаментов — препарат Депакин;
- Для коррекции слюноотделения — препарат Атропин (капли в рот);
- Антидепрессанты при расстройствах психики — препарат Прозак, лекарство Золофт;
- Препарат Вальпроат при психозе;
- Препараты против диареи — Лоперамид;
- При инфекциях в дыхательных путях — антибактериальные препараты;
- Бронхорасширяющие медикаменты — Беродуал;
- Антихолинергические медикаменты при треморе рук — лекарство Циклодол, препарат Паркопан.
В современной медицинской практике для предотвращения накапливания жира сфингомиелина, применяют медикаментозный препарат Миглустат.
Данный медикамент блокирует синтезирование молекул гликосфинголипидов, которые являются предшественниками молекул жира сфингомиелина.
Данный медикамент используют для лечения 1 — 2 раза в день и дозировка зависит от возраста пациента и степени поражения — от 100,0 миллиграмм до 200,0 миллиграмм.
Медикамент Миглустат предотвращает нервные клетки от разрушения и предохраняет человека от неврологических патологий.
Положительная динамика в лечении болезни Нимана-Пика препаратом Миглустат, после приема от 6 месяцев до 12 месяцев. Также при медикаментозном лечении для больного приписывается диета.
Прогноз на жизнь
При болезни Нимана-Пика прогноз на жизнь — неблагоприятный.
При развитии патологии по типу А и по типу С — больной очень редко доживает до 30-летия. Данный тип патологии приводит к необратимым процессам в организме.
При типе развития В — пациенты могут дожить до зрелого возраста, при условии постоянного контроля болезни и постоянной диеты.
Существует высокая вероятность рождения малыша с болезнью Нимана-Пика, если супруги имеют близкородственную связь.
ПРАВИТЕЛЬСТВО МОСКВЫ ДЕПАРТАМЕНТ ЗДРАВООХРАНЕНИЯ ГОРОДА МОСКВЫ
СОГЛАСОВАНО |
УТВЕРЖДАЮ |
Заместитель председателя Ученого |
Первый заместитель руководителя |
медицинского совета Департамента |
Департамента здравоохранения |
здравоохранения города Москвы |
города Москвы |
Л.Г. Костомарова |
А. И. Хрипун |
«___________»____________________ |
|
«___________»___________________ |
БОЛЕЗНЬ НИМАННА-ПИКА ТИПА С
Главный внештатный детский специалист невролог Департамента здравоохранения города Москвы
Т.Т. Батышева
«_______»________________
Учреждение разработчик: ГБУЗ «Научно-практический центр детской психоневрологии Департамента здравоохранения города Москвы»
Составители: доктор медицинских наук, профессор, директор ГБУЗ «Научно-практический центр детской психоневрологии» Департамента здравоохранения города Москвы Т.Т. Батышева , доктор медицинских наук, заместитель директора по научной работе ГБУЗ «Научно-практический центр детской психоневрологии» Департамента здравоохранения города Москвы О.В. Быкова ; кандидат медицинских наук, врач-генетик ГБУЗ «Научно-практический центр детской психоневрологии» Департамента здравоохранения города Москвы О.Б. Кондакова , кандидат медицинских наук, зав. отделением кабинета ботулинотерапии, врач-невролог, врач функциональной диагностики Л.Я. Ахадова , кандидат медицинских наук, научный сотрудник ГБУЗ «Научно-практический центр детской психоневрологии» Департамента здравоохранения города Москвы Н.Н. Шатилова , ученый секретарь ГБУЗ «Научно-практический центр детской психоневрологии» Департамента здравоохранения города Москвы С.В. Глазкова.
Рецензент: доктор медицинских наук, заведующая отделением медицинской генетики Российской детской клинической больницы С. В. Михайлова
Назначение: специалистов по детской неврологии и генетике, врачей окружных клинико-диагностических центров, стационаров, реабилитационных центров, осуществляющих раннюю диагностику, лечение и реабилитацию детей с патологией центральной нервной системы.
Данный документ является собственностью Департамента Здравоохранения города Москвы, не полежит тиражированию и распространению без соответствующего разрешения.
Предисловие
Редкие заболевания есть в каждой области медицины. Примерно 80 % из них имеют генетическую природу. Всего же, по оценкам экспертов, в мире насчитывается около 5–7 тысяч опасных для жизни редких заболеваний. Среди них встречаются весьма экзотические недуги: синдром кабуки (в Европе зафиксировано около 300 случаев), синдром Паллистера-Киллиана (в Европе - 30 случаев), прогрессирующая костная гетероплазия, болезнь Нимана-Пика, болезнь Гоше. Есть и те, что встречаются чаще: муковисцидоз, гемофилия, различные формы рака, миелома, болезнь Альцгеймера, болезнь Гентингтона и другие.
Наследственные болезни накопления (Lysosomal Storage Diseases) - группа заболеваний, развивающихся при нарушении распада углеводсодержащих соединений и накоплении макромолекул в различных органах и тканях организма в результате генетически обусловленного дефицита ферментов.
Среди них наибольшее значение имеют следующие группы болезней:
мукополисахаридозы (МПС);
муколипидозы;
гликопротеинозы;
сфинголипидозы;
ряд других лизосомных болезней накопления (болезнь Помпе).
К настоящему времени выделено около 100 различных нозологических форм болезней накопления.
До недавнего времени медицина не располагала эффективными средствами лечения больных с наследственными болезнями накопления. Терапия носила паллиативный характер. С 90-х гг. ХХ столетия начата клиническая коррекция лизосомных болезней накопления с помощью практически безопасной и эффективной ферментозаместительной терапии (Enzyme Replacement Therapy). Суть этой терапии - введение в организм пациента фермента с нормальной активностью. Модифицированная форма фермента помогает проникать ему в клетки тканей мишеней, катализируя гидролиз субстратов накопления. Поскольку период полувыведения фермента в клетке составляет несколько десятков часов, необходимо проводить ферментозаместительную терапию в течение всей жизни. Болезни накопления (синоним: тезаурисмозы, накопительные ретикулезы) - общее название большой группы заболеваний, характеризующихся врожденными или приобретенными нарушениями метаболизма и патологическим накоплением в крови и (или) клетках различных органов продуктов обмена веществ.
Болезнь Нимана-Пика относится к группе наследственных дегенеративных заболеваний нервной системы человека, при которых имеет место накопление липидов в головном и костном мозге, лимфатических узлах, селезёнке и печени, т.е относится к сфинголипидозам.
Выделяют три класса сфинголипидов (сфингомиелины, ганглиозиды, цереброзиды) и, соответственно, три группы сфинголипидозов - сфингомиелиноз, ганглиозидозы и цереброзидозы. Сфинголипидозы относятся к тезаурисмозам (болезням накопления)
Наследственным заболеваниям, при которых происходит накопление какого-либо вещества из-за отсутствия или дефекта фермента, метаболизирующего его.
I. Сфингомиелино́з (болезнь Ниманна-Пика). II. Ганглиозидо́зы
Болезнь Те́я-Са́кса Болезнь Сандхо́ффа-Но́рмана-Ла́ндинга Ювенильный ганглиозидоз.
III. Цереброзидо́зы Глюкоцереброзидоз (болезнь Гоше́) Галактоцереброзидоз (болезнь Кра́ббе)
Болезнь Фа́бри - нарушение обмена ди- и тригексозоцереброзидов Сульфатидо́з (болезнь Гри́нфилда-Шо́льца)
Болезнь О́стина - сочетанное нарушение обмена сульфатидов и мукополисахаридов. Ведущими изменениями при всех этих заболеваниях являются поражения:
1. нервной системы,
2. печени
3. селезёнки.
Учитывая тяжесть и полиорганность поражения при этом заболевании в России принят стандарт оказания спциализированной медицинской помощи пациентам с болезнью Нимана Пика тип С. «В соответствии со статьей 37 Федерального закона от 21 ноября 2011 г. N 323-ФЗ "Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации" (Собрание законодательства Российской Федерации, 2011, N 48, ст. 6724; 2012, N 26, ст. 3442, 3446) приказываю: утвердить стандарт специализированной медицинской помощи детям при болезни Нимана-Пика, тип C согласно приложению.»
1. Введение
Болезнь Ниманна-Пика типа С (НП-С) редкое, прогрессирующее наследственное заболевание, болезнь внутрилизосомного накопления липидов, связанное с мутациями в геннах NPC1 и NPC2. НП-С характеризуется широким клиническим полиморфизмом и мультисистемностью проявлений: висцеральные, неврологические и психиатрические симптомы могут выявлятся как изолировано, так и в сочетании друг с другом. Возраст начала заболевания, тяжесть проявлений и скорость прогрессирования также вариабельны и могут отличаться у разных пациентов. Разнообразие и неспецифичность клинических симптомов, а также широкий диапазон возраста манифестации часто приводит к задержке в постановке диагноза в среднем на 5-6 лет, в ряде случаев диагноз не устанавливается совсем.
Наличие патогенетической субрат-редуцирующей терапии (Миглустат) позволяет уменьшить неврологические проявления и замедлить прогрессирование заболевания. Эффективность терапии зависит от времени начала лечения, на более ранних стадиях заболевания лечение более эффективно, в связи с чем, возникает вопрос о более раннем выявлении заболевания.
2. История вопроса
Впервые болезнь Ниманна-Пика типа С была описана в конце 1920 -х годов немецким педиатром Albert Niemann, который описал основные клинические проявления заболевания, и Ludwig Pick, который описал патоморфологические признаки заболевания. В дальнейшем было установлено, что у ряда пациентов патологические проявления связаны с дефицитом кислой сфингомиелиназы, у других же наблюдается нарушение транспорта липидов без ферментного дефекта. В 1958 году A.Crocker и Farber выделил 4 клинические формы болезни Ниманна-Пика: А, В, С и D. Тип А характеризуется тяжелыми висцеральными симптомами с вовлечением ЦНС, тип В характеризуется хроническим течением, гепатоспленомегалией, нервная система обычно не вовлекается. Оба типа (А и В) связаны с мутациями в гене SMPD1 и дефицитом сфингомиелиназы. В 1966 году Brady с соавторами описали отсутствие ферментного дефекта при типе С и Д. В 1994 году была установлена генетическая самостоятельность болезни Ниманна-Пика типа С, тип D в настоящее время рассматривается как подтип НП-С.
3. Эпидемиология
Болезнь Ниманна-Пика типа С – панэтническое заболевание, хотя в некоторых специфических этнических группах может встречаться более часто. Истинная распространенность болезни Ниманна-Пика типа С вероятно недооцениваеся из-за полиморфизма проявлений и трудностей диагностики. На сегодняшний день заболеваемость оценивается между 0,66 и 0, 83 на 100 000 живых новорожденных (1:120 000 -1:150 000). Заболеваемость оценивалась по соотношению выявленных случаев НП-С по отношению к числу новорожденных в период 1988-2002 во Франции, Германии, Великобритании. В то же время, обновленные данные (Франция 2000-2009) показывают, что заболеваемость составила 0,96 на 100 000 новорожденных (1: 104 000), что позволяет предположить более высокую распространенность этого заболевания.
4. Этиология и патогенез
НП-С является аутосомно – рецессивным наследственным заболеванием, связанным с мутациями в геннах NPC1 (˞ 95% случаев) и NPC2 (˞ 4% случаев), у ряда пациентов генетический дефект установить не удается. Ген NPC1 локализован на хромосоме 18q1112, содержит 25 экзонов, ген NPC1 расположен на хромосоме 14q24.3, содержит 5 экзонов. К ноябрю 2012 года было идентифицированно 252 патогенных мутации в гене NPC1 и 18 - в гене NPC2. Для отдельных мутаций описаны гено-фенотипические корреляции, в то же время наблюдаются различные клинические проявления у сибсов с идентичными мутациями. Мутации приводят к нарушению внутрилизосомного транспорта липидов и нарушению эстерификации холестерина, в результате чего происходит внутриклеточное накопление различных типов липидов и нарушение обмена гликосфинголипидов в различных органах и тканях, приводящее к характерным клиническим проявлениям. В печени и селезенке происходит преимущественное накопление неэстерифицированного холестерина и сфингомиелина (превышение концентрации в 2-5 раз по сравнению со здоровыми),фосфатов, гликолипидов (лактозилцерамид и гликозилцерамид), а также свободного сфингозина и сфинганина. В головном мозге в меньшей степени выявляется накопление холестерина и сфингомиелина, преимущественно накапливаются гликосфинголипиды, особенно GM 2 и GM3. Накопление липидов вызывает увеличение размеров клетки с последующей ее гибелью, что и обуславливает клинические проявления.
5. Клинические проявления и дифференциальная диагностика
Болезнь Ниманна-Пика типа С является системным заболеванием с преимущественным поражением селезенки, печени и головного мозга, приводящим к висцеральным, неврологическим и психиатрическим проявлениям (Таб. 1).
Таблица 1.
Классификация проявлений НП-С
Висцеральные |
Изолированная необъяснимая спленомегалия |
||||
Гепатомегалия/спленомегалия |
|||||
Затяжная неонатальная холестатическая желтуха |
|||||
Водянка плода и асцит плода |
|||||
Патология |
(аспирационная |
пневмония, |
|||
альвеолярный липидоз, интерстициальные проявления) |
|||||
Тромбоцитопения легкой степени тяжести |
|||||
Неврологические |
Вертикальный надъядерный паралич взора |
||||
Геластическая катаплексия |
|||||
Дистония |
|||||
Дизартрия |
|||||
Дисфагия |
|||||
Гипотония |
|||||
Неуклюжесть |
|||||
Судороги |
|||||
Нарушения слуха |
|||||
Психиатрические |
Задержка психического развития и пресенильное |
||||
снижение когнитивных функций |
|||||
Органический психоз |
|||||
Деструктивное/агрессивное поведение |
|||||
Прогрессирование |
психиатрических |
симптомов, |
|||
резистентность к терапии |
|||||
Возраст начала манифестации варьирует в широком диапазоне: от перинатального периода до взрослого, с пиком манифестации в детском возрасте (5-8 лет). НП-С
характеризуется сочетанием висцеральных, неврологических и психиатрических симптомов, в то же время гепатоспленомегалия может предшествовать неврологическим и психиатрическим симптомам в течении многих лет. Наиболее четко мультисистемность прослеживается при ранней манифестации заболевания, при позднем начале на первый план выходят прогрессирующие неврологические и психиатрические расстройства. При манифестации в раннем младенческом возрасте часто наблюдается задержка психомоторного развития, при манифестации в более позднем возрасте .
А. Классификация
В зависимости от возраста начала болезни НП-С различают несколько форм болезни, различающиеся по типу течения и продолжительности жизни: неонатальная (манифестация до 3 месяцев), ранняя младенческая (3 месяца -2 года), поздняя младенческая форма (2 – 6 лет), юношеская (6 – 15 лет) и взрослая формы (старше 15 лет) (Таб. 2)
Таблица 2.
Клинические проявления болезни Ниманна-Пика типа С в зависимости от возраста манифестации.
Клинические проявления |
|||||
Перинатальная |
внутриутробная водянка плода |
||||
затяжная желтуха |
|||||
внутрипеченочный холестаз |
|||||
гепатоспленомегалия |
|||||
мышечная гипотония |
|||||
задержка психомоторного развития |
|||||
легочные инфильтраты |
|||||
От 3 месяцев до 2 |
Ранняя младенческая |
гепатоспленомегалия |
|||
задержка психомоторного развития |
|||||
мышечная гипотония |
|||||
прогрессирующие |
мозжечковые |
||||
расстройства |
(атаксия, |
дизартрия, |
|||
дисфагия) |
|||||
От 2 ло 6 лет |
гепатоспленомегалия |
||||||
младенческая |
приобретенных |
||||||
психомоторных навыков |
|||||||
мышечная гипотония |
|||||||
прогрессирующие |
мозжечковые |
||||||
расстройства |
(атаксия, |
дизартрия, |
|||||
дисфагия |
|||||||
эпилептические приступы |
|||||||
вертикальный паралич взора (у детей |
|||||||
старше 3 лет) |
|||||||
Юношеская |
гепатоспленомегалия |
||||||
(классическая) |
утрата ранее приобретенных навыков |
||||||
прогрессирующие |
мозжечковые |
||||||
расстройства |
(атаксия, |
дизартрия, |
|||||
дисфагия |
|||||||
эпилептические приступы |
|||||||
экстрапирамидные |
нарушения |
||||||
вертикальный паралич взора |
|||||||
катаплексия |
|||||||
Старше 15 лет |
Взрослая |
спленомегалия/гепатоспленомегалия |
|||||
утрата ранее приобретенных навыков |
|||||||
когнитивные нарушения |
|||||||
психиатрические симптомы (психозы, |
|||||||
депрессии, |
шизофреноподобные |
||||||
состояния) |
|||||||
прогрессирующие |
мозжечковые |
||||||
расстройства |
(атаксия, |
дизартрия, |
|||||
дисфагия) |
|||||||
эпилептические приступы |
|||||||
экстрапирамидные |
нарушения |
||||||
(гиперкинезы, мышечные дистонии) |
|||||||
вертикальный паралич взора |
|||||||
катаплексия |
|||||||
В. Висцеральные проявления
Изолированная необъяснимая спленомегалия с/без гепатомегалии наблюдается у большинства пациентов с НП-С. Сочетание необъяснимой спленомегалии с неврологическими и психиатрическими симптомами всегда является высоким предиктором НП-С. Выраженность спленомегалии колеблется от незначительной, выявляемой только на УЗИ, до выраженной, более значимое увеличение характерно для раннего детского возраста. Важно, что выраженность спленомегалии не коррелирует с выраженностью и началом манифестации неврологических симптомов, а также тяжестью заболевания. Отсутствие спленомегалии не является причиной для отказа от исключения диагноза НП-С. У подростков и взрослых часто изменения выявляются только при проведении ультразвукового исследования. В отличие от спленомегалии гепатомегалия является менее специфичным симптомом НП-С, обычно наблюдается в сочетании с увеличением селезенки, редко изолированно. Гепатоспленомегалия может наблюдаться и при других наследственных болезнях обмена, таких как мукополисахаридозы, болезнь накопления гликогена, Сандхофф синдром, ганглиозидоз GD3, дефицит лизосомной кислой липазы, а также при болезни Ниманна-Пика типа А и В.
Затяжная холестатическая желтуха новорожденных . Спектр печеночных нарушений в период новорожденности колеблется от транзиторной коньюгационной гипербилирубинемии до тяжелой холестатической гепатопатии с развитием печеночной недостаточности и смерти в первые годы жизни. Наличие затяжной холестатической желтухи новорожденных в анамнезе является высоким предиктором НП-С, более характерно для пациентов с ранней младенческой и поздней младенческой формой. Повышение уровня конъюгированного билирубина составляет до 30% от общего билирубина на период свыше 2 недель, имеет холестатическую природу. У пациентов может наблюдаться ахоличный стул.
Водянка плода или асцит у плода
Водянка плода у пациентов или сибсов часто наблюдается в периоде новорожденности при многих лизосомных болезнях накопления, при НП-С наблюдается реже, чем при других болезнях накопления. Водянка плода при НП-С имеет неиммунную природу и всегда сопровождается асцитом, никогда не проявляется как классическая водянка плода. Обычно диагностируется с помощью ультразвука на дородовом этапе, проявляется